Modul 2:

Optimasi TLD
Tenofovir 300 mg
Lamivudin 300 mg
Dolutegravir 50 mg

Pencegahan dan Pengendalian HIV AIDS dan PIMS 9 November 2020

 • Menjelaskan siklus hidup HIV dan cara kerja masing-
masing kelas obat ARV.
• Menjelaskan bagaimana HIV dapat menjadi resisten
terhadap obat ARV.
• Mendefinisikan dan menjelaskan bagaimana kerja obat
integrase inhibitor (INSTI).
• Mendefinisikan konsep ‘ART yang optimal’.
• Menjelaskan perlunya ‘ART yang optimal’.
Tujuan Pelatihan: • Menjelaskan alasan viral load pasien tidak tersupresi.
Pengenalan TLD, • Menjelaskan rejimen kombinasi dosis tetap (KDT) TLD
KDT yang optimal sebagai ART yang optimal.
• Menjelaskan beberapa karakteristik yang menjadikan
TLD sebagai rejimen ART yang optimal.
2
 Siklus Hidup HIV
• Viral Load (VL) menjadi
tolak ukur jumlah virus yang
dilepaskan ke dalam darah.
• Bila virus baru yang masuk
ke dalam darah, di bawah
dari ambang deteksi alat,
maka VL dikatakan ‘tidak
terdeteksi’.

3
 Reverse Transciptase Inhibitor
(NRTI & NNRTI)
Kerja ARV
Protease Inhibitor
(PI)

Integrase Inhibitor
(INSTI)
4
 OBAT ARV DI INDONESIA - 2020

Nucleos(t)ide RTI Non-nucleoside RTI

1. Tenofovir (TDF)
1. Efavirenz (EFV)
2. Zidovudin (ZDV)
2. Nevirapin (NVP)
3. Lamivudin (3TC)
3. Rilpivirin (RPV)
4. Emtricitabin (FTC)
5. Abacavir (ABC)

Protease inhibitor Integrase Inhibitor

1. Lopinavir (LPV)/ 1. Dolutegravir (DTG)

Ritonavir (RTV)
Kekurangan NNRTI:
• EFV dapat menyebabkan efek
samping neuro-psikiatrik seperti efek
mengantuk, sakit kepala, gangguan
tidur dan mimpi aneh.
• Resistansi virus terhadap NNRTI
dapat muncul sangat cepat.

6
Resistensi ARV
• Virus hanya dapat bereplikasi dalam sel
• Waktu replikasi virus, kadang terjadi kesalahan
yang disebut ‘mutasi’.
• Ketika terjadi mutasi maka virus menjadi resisten
terhadap obat ARV, sehingga virus tersebut akan
terus bereplikasi meskipun pasien minum obat
ARV teratur.
• Bila virus terus bereplikasi saat pasien minum obat
ARV, maka akhirnya terjadi gagal pengobatan. Hal
ini berarti bahwa obat ARV gagal dalam
menghentikan replikasi virus.
7
Penyebab Resistensi ARV
Masalah pribadi/sosial
Potensi kurang Isu terkait regimen
toksisitas
Dosis salah

Faktor genetik Adherens kurang

Absorbsi kurang
Kadar obat kurang dalam darah
Bersihan cepat
Aktivasi kurang
Replikasi virus terus menerus

Interaksi obat

Resistensi virus transmisi

Gagal terapi
Ambang Resistensi dan Potensi ARV
• Ambang resistensi menunjukkan
jumlah mutasi pada virus untuk
menjadi resisten obat

• Hanya dibutuhkan satu mutasi pada

virus untuk menjadi resisten
terhadap NVP, EFV demikian juga
3TC dan FTC.

• Bila obat ARV memiliki ambang

resistensi tinggi seperti kelas PI dan
INSTI, berarti obat akan lebih sulit
resisten.
Tang and Shafer, Drugs 2012

9
Resistensi NNRTI sebelum mulai terapi ARV
(pre-treatment drug resistance)

Belum ada data

resistensi pra-
ARV terbaru di
Indonesia

Beyner C. N Engl J Med 2017; 377:1605-1607

 • Adherens rendah
• Resistensi obat
• Stok obat tidak memadai
• Interaksi obat
Hambatan • Penyerapan yang buruk
Supresi • Dosis yang tidak tepat
Viral Load • Kualitas obat yang buruk
11
 Faktor yang berhubungan dengan rendahnya kepatuhan:
• Lupa minum obat atau tidak tepat waktu,
• Efek samping yang tidak dapat ditolerir oleh pasien,
Faktor • Belum dapat menerima status HIV,
• Sering melakukan perjalanan keluar kota,
Individu/Pasien • Masalah kesehatan mental, misalnya: depresi,
• Pengggunaan narkoba dan mengonsumsi alkohol,
• Kurang pemahaman tentang cara minum obat ARV,
• Rasa takut dan salah paham tentang obat ARV.

Faktor lain yang berhubungan dengan rendahnya ambang

obat ARV:
• Interaksi obat,
• Malabsorbsi,
• Dosis yang kurang tepat.
 • Ketakutan membuka status HIV,
Faktor Sosial/
• Stigma dan diskriminasi,
Komunitas
• Kemiskinan,
• Kurang gizi,
• Kekerasan dalam rumah tangga,
• Informasi yang salah.

13
Faktor
Sistem
Kesehatan
• Stok obat habis atau tidak kontinu.
• Kualitas obat yang buruk
• Palsu,
• Kadaluarsa,
• Penyimpanan obat yang tidak baik.

14
 • Optimasi ART artinya mengoptimalkan
penggunaan ART, seefektif dan seefisien
mungkin.

• ARV yang optimal adalah jenis ARV yang:

Optimasi ART o Poten dan cepat menurunkan VL
o Efek samping dapat ditoleransi baik
o Mudah dikonsumsi (diminum sekali sehari
dan tersedia dalam bentuk KDT)
o Interaksi obat tidak banyak,
o Memiliki ambang resistensi yang tinggi,
o Dapat digunakan untuk semua pasien
o Harga terjangkau program.
15
Mengapa Target pencapaian pada tahun 2030:
Perlu • 90% ODHA: mengetahui statusnya
Optimasi • 90% ODHA yang terdiagnosis: mendapat ART
• 90% ODHA dengan ARV: VL tersupresi
ART?

16
 Integrase inhibitor
menghambat enzim
integrase.

Enzim ini
memasukkan DNA
virus ke dalam DNA
inti sel CD4 sehingga
tidak terbentuk virus
baru

CARA KERJA INTEGRASE INHIBITOR 17

 • Integrase Inhibitor (INSTI) adalah kelas lain
dari obat antiretroviral

• Beberapa contoh INSTI diantaranya:

Generasi pertama Generasi kedua

Raltegravir (RAL) Dolutegravir (DTG)
Elvitegravir (EVG) Bictegravir (BIC)
Cabotegravir (CAB)

Integrase
Inhibitor 18
 Efektivitas DTG serupa dengan EFV (studi ADVANCE)
ITT Observed Data
100 100 96
96
Patients With HIV-1 RNA < 50 c/mL (%)

85 95
80 84 80
79
60 60
DTG + FTC/TAF DTG + FTC/TAF

40 DTG + FTC/TDF 40 DTG + FTC/TDF

EFV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

20 20

0 0
0 44 1212 24
24 3636 48
48 0 44 1212 24
24 3636 48
48
Wk Wk
Venter. N Eng J Med 2019
Efek samping neuropsikiatrik DTG lebih ringan
daripada EFV
Single (144 weeks) Single (144 weeks)
Cases Cases
DTG (n= 414) EFV (n= 419) DTG (n= 414) EFV (n= 419)
Insomnia Depression
Overall 71 (17) 52 (12) Overall 35 (8) 44 (11)
Drug-related 43/71 (61) 28/52 (54) Drug-related 13/35 (37) 19/44 (43)
Severe/grade ¾ 3/71 (4) 0 Severe/grade ¾ 5/35 (14) 8/44 (18)
Led to withdrawal 1/71 (1) 4/52 (8) Led to withdrawal 1/35 (3) 6/44 (14)
Anxiety Sucidality
Overall 28 (7) 30 (7) Overall 3 (<1) 7 (2)
Drug-related 4/28 (14) 11/30 (37) Drug-related 0 4/7 (57)
Severe/grade ¾ 0 3/30 (10) Severe/grade ¾ 2/3 (67) 5/7 (71)
Led to withdrawal 0 4/30 (13) Led to withdrawal 0 1/7 (14)

Wamsley. JAIDS 2015

 Weight gain (ADVANCE study)

Significantly greater weight increase with DTG vs EFV, with TAF vs TDF at Wk 96; plateauing in weight gain after
Wk 48 observed in men but not in women

Hill. IAS 2019

 Pilihan Regimen ARV Lini Pertama Untuk Dewasa &
Remaja Yang Akan Memulai Terapi
Kondisi Regimen Pilihan Regimen Alternatif

TDF+3TC+EFV600 TDF+3TC+DTG dengan penambahan 1 tablet

A. Koinfeksi TBC
DTG 50 mg dengan jarak 12 jam

B. Perempuan yang
TDF+3TC+EFV600 TDF+3TC+DTG dengan memahami kewaspadaan
merencanakan kehamilan dan ibu
TDF+3TC+EFV400 pemakaian DTG pada trimester 1*
hamil trimester 1

TDF+3TC+EFV600
C. Ibu hamil trimester ke-2 dan 3 TDF+3TC+DTG **
TDF+3TC+EFV400
TDF+3TC+EFV600
D. Selain tiga kondisi di atas TDF+3TC+DTG
TDF+3TC+EFV400
* karena belum cukup bukti klinik untuk penggunaan DTG pada trimester 1
** untuk menurunkan viral load lebih cepat

Rekomendasi Panli HIV 2020

 Pada pengguna Rifampisin, DTG 50 mg dua kali sehari
menunjukkan konsentrasi yang sama dengan DTG 50 mg sekali
sehari tanpa Rifampisin
DTG 50 mg QD

7 DTG 50 mg BID
DTG 50 mg BID + rifampicin 600 mg QD
6
DTG concentration (µg/mL)

3 n=11

0 4 8 12 16 20 24
Time (hours)
There were no discontinuations from AEs and no Grade ≥3 clinical or laboratory events

• *For BID dosing, simulations of the concentrations Dooley KE et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62:21−27
after a second dose are provided (dashed lines in figure)
• DTG 2x50 mg selama
pengobatan TB, dilanjutkan
dengan 1x sehari setelah
pengobatan TB selesai
• Efavirenz 1x600 mg
Menunjukkan efektivitas yang
sama

Dooley K. Clin Infect Dis . 2020 Feb 3;70(4):549-556

Neural tube defect (NTD) saat konsepsi
2.5
Tsepamo Study,

PERCENTAGE (95% CI) WITH NEURAL TUBE DEFECT

2 Botswana
1.5

1
0.94

0.5

0.12 0.09
0 0.05 0.00
DTG-CONCEPTION ANY NON-DTG EFV-CONCEPTION DTG STARTED HIV-NEG
ART-CONCEPTION DURING
PREGNANCY
NTDs/Exposu
4/426 14/11,300 3/5,787 0/2.812 61/66,057
res
NEJM Botto 1999
% with NTD 0.94% 0.12% 0.05% 0.00% 0.09%
Tidak ada ibu yang menggunakan (95% CI) (0.37%, 2.4%) (0.07%, 0.21%) (0.02%, 0.15%) (0.00%, 0.13%) (0.07%, 0.12%)
suplemen asam folat SEBELUM Prevalence
-0.82% -0.89% -0.94% -0.85%
kehamilan Difference ref
(-0.24%, -2.3%) (-0.31%,- 2.3%) (-0.35%, -2.4%) (-0.27%, -2.3%)
(95% CI)

Zash, R. AIDS 2018

Tsepamo Update
(March 2019)

Zash, R. IAS 2019

Tsepamo Update
(April 2020)

Conception Pregnancy
NTD Outcome by Analysis, % (95% CI) HIV Negative
DTG Non-DTG EFV DTG
Results as of March 2019 n = 1683 n = 14,792 n = 7959 n = 3840 n = 89,372
0.30 0.10 0.04 0.03 0.08
▪ NTD prevalence
(0.13-0.69) (0.06-0.17) (0.01-0.11) (0-0.15) (0.06-0.10)
0.20 0.26 0.27 0.22
▪ Prevalence difference Ref
(0.01-0.59) (0.07-0.66) (0.06-0.67) (0.05-0.62)
Results as of April 2020 n = 3591 n = 19,361 n = 10,958 n = 4581 n = 119,630
0.19 0.11 0.07 0.04 0.07
▪ NTD prevalence
(0.09-0.40) (0.07-0.17) (0.03-0.17) (0.01-0.16) (0.06-0.09)
0.09 0.12 0.15 0.12
▪ Prevalence difference Ref
(-0.03 to 0.30) (0-0.32) (0-0.36) (0.01-0.32)

Zash, R. IAS 2020

 DTG menurunkan viral load lebih cepat pada ibu hamil yang
baru mulai ARV pada trimester 2-3 (Dolphin-2 study)

VL < 50 pada saat melahirkan (55 hari): VL < 1000 pada saat melahirkan (55 hari):
74,2% DTG vs 42,7% EFV 96 % DTG vs 84 % EFV

Kintu K, et al. Dolutegravir versus efavirenz in women starting HIV therapy in late pregnancy (DolPHIN-2): an open-label, randomized controlled trial. Lancet HIV 2020; 7: 332-9
Kesimpulan telaah sistematik WHO 2019
Luaran utama DTG vs EFV600 Kualitas bukti
Penghentian obat (krn efek samping atau alasan lain) DTG lebih baik tinggi
keamanan dan EFEKTIVITAS

Penurunan VL (4-96 mgg), supresi virus saat DTG mungkin lebih baik Tinggi sd sedang
melahirkan (bumil), transmisi
Pemulihan CD4 (24-144 mgg) DTG mungkin lebih baik Tinggi sd sedang
kematian setara rendah
Gejala neuropsikiatrik, depresi (derajat 3-4), dizziness DTG mungkin lebih baik Sedang sd rendah
resistensi obat
Tolerabilitas,

(semua derajat)
Gangguan tidur (semua derajat) setara Sangat rendah
Peningkatan berat badan EFV mungkin kebih baik sedang
Neural tube defect (NTD) pada BIHA EFV lebih baik rendah
Resistensi ART DTG mungkin lebih baik Tinggi sd sedang

Steve Kanters, for WHO ARV GDG, 5-7 June 2019

Pasien dalam terapi lini 1 minimal 6 bulan dengan klinis
baik, dilakukan pemeriksaan viral load

Hasil viral load Rekomendasi

Lebih dari 1000 kopi/mL Switch (ganti regimen) ke lini 2

200-1000 kopi/mL Teruskan regimen sebelumnya dan ulang viral load dalam 3 bulan

Tak terdeksi sd kurang

Teruskan regimen sebelumnya
dari 200 kopi/mL

Rekomendasi Panli HIV 2020

Pilihan Rejimen ARV Lini Dua Untuk Dewasa & Remaja

Jika ARV Lini 1 Menggunakan HBV Pilihan ARV lini 2

Positif atau TDF+3TC+DTG*

AZT+3TC/FTC+EFV/NVP negatif TDF+3TC/FTC+LPV/r**
AZT+3TC+DTG*
Negatif
AZT+3TC+LPV/r**
TDF+3TC/FTC+EFV/NVP
TDF+AZT+3TC+DTG*
Positif
TDF+AZT+3TC+LPV/r**
Negatif AZT+3TC+LPV/r**
TDF+3TC+DTG
Positif TDF+AZT+3TC+LPV/r**
* penambahan 1 tablet DTG 50 mg dengan jarak 12 jam jika digunakan bersama rifampisin
**dosis ganda LPV/r jika digunakan bersama rifampisin

Rekomendasi Panli HIV 2020

 Pilihan Rejimen ARV Lini Dua Untuk Anak

Usia Rejimen Lini 1 Rejimen Lini 2

Tetap teruskan rejimen berbasis LPV/r dan diganti
2 NRTI + LPV/r
Di bawah 3 tahun dengan 2 NRTI + EFV pada usia 3 tahun
2 NRTI + NVP 2 NRTI + LPV/r
2 NRTI + EFV
2 NRTI + LPV/r
2 NRTI + DTG
Di atas 3 tahun
2 NRTI + LPV/r
2 NRTI + EFV (atau NVP)
2 NRTI + DTG

Rekomendasi Panli HIV 2020

Rekomendasi pencegahan pasca paparan HIV
okupasional dan kekerasan seksual

Rejimen
Pilihan TDF+3TC+DTG
TDF+FTC/3TC+LPV/r
TDF+3TC+EFV
Alternatif AZT+3TC+DTG
AZT+3TC+LPV/r
AZT+3TC+EFV

Rekomendasi Panli HIV 2020

 • Poten dan cepat menurunkan VL
• Efek samping dapat ditoleransi baik: perlu
pengalaman penggunaan lebih banyak di
Apakah TLD Indonesia
• Mudah dikonsumsi (diminum sekali sehari dan
sudah sesuai tersedia dalam bentuk KDT)
dengan tujuan • Interaksi obat tidak banyak: masih tetap perlu
perhatian, terutama dengan Rifampisin
Optimasi ART? • Memiliki ambang resistensi yang tinggi,
• Harga terjangkau program.
• Dapat digunakan untuk semua pasien: keamanan
pada trimester 1 dan perempuan yang
merencanakan kehamilan masih belum dapat
dipastikan
34
Referensi
• World Health Organization (WHO). Updated recommendations on
first-line and second-line antiretroviral regimens.
https://www.who.int/hiv/pub/guidelines/ARV2018update/en/
• Kementerian kesehatan RI, Subdit HIV dan PIMS. Roadmap TLD
Kemenkes RI. 2019.
• Panel Ahli HIV AIDS dan PIMS. Rekomendasi Update Terapi ARV di
Indonesia. Agustus 2020.
• Panel Ahli HIV AIDS dan PIMS. Rekomendasi Utilisasi DTG. Juli 2020
• ICAP, Optimize project. Health care worker training package for
countries transitioning to dolutegravir. 2019.

35
Terima Kasih