» Organisasi
Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI)
Asian Society for Pediatric Infectious Diseases (ASPID)
European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID)
Pokok bahasan
• Pendahuluan
• Pencegahan infeksi virus dengue
• Tatalaksana
• Kesimpulan
Pendahuluan
• Infeksi virus dengue masih merupakan masalah kesehatan di dunia &
di indonesia
• Pencegahan infeksi virus dengue fokus pada vaksin dengue
• Perjalanan penyakit dinamis dan bervariasi mulai ringan sampai berat
• Tatalaksana infeksi virus dengue tergantung fase penyakit
• Sangat penting untuk mengenali gejala dan tanda setiap fasenya
Epidemiologi Infeksi Virus Dengue di Indonesia
• Usia • Ras
Faktor-faktor • Jenis kelamin • Imunitas
Yang Memengaruhi •
•
Penyakit kronis
Infeksi dnegue sebelumnya
•
•
Faktor genetik
Konteks sosial (pendidikan,
Transmisi Virus Dengue • Status nutrisi • akses sisten kesehatan, dll
Uptodate, 2022
Wang et. al. Journal of Microbiology, Immunology and Infection (2020) 53, 963e978
Beban Infeksi Virus Dengue Pada Anak
• Menurut penelitian pada anak-anak dan remaja
berusia 1-18 tahun: Rata-rata seroprevalensi dengue
– Seroprevalensi nasional = 69,4%1 berdasarkan kelompok usia (N=3198)1*
– Median usia serokonversi = 4,8 tahun1
– 14% anak-anak dan remaja naif demam berdarah
terinfeksi DENV per tahun2
Usia (tahun)
• Data diperoleh antara Oktober dan November 2014
• †Didefinisikan sebagai tingkat di mana infeksi diperoleh pada individu yang rentan
• ‡Ini mewakili usia di mana 50% dan 80% anak-anak menjadi seropositif
• DENV: virus dengue; FOI: kekuatan infeksi
1. Prayitno, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2017;11:e0005621
2. Tam, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2018;12:e0006932
3. Nealon, dkk. J Infect Dis 2020; doi: 10.1093/infdis/jiaa132
Sirkulasi keempat serotipe dan pergeseran dominasi
Distribusi serotipe dengue berdasarkan
• Sejak tahun 1970-an hingga 1990-an, DENV-3
provinsi di Indonesia selama 1996–20132*
bertanggung jawab atas hampir semua wabah
demam berdarah1
• Awal 2000-an: DENV-1 dan DENV-2 dominan1
• 2008–2012: DENV-1 dominan di sebagian
besar wilayah1
• Sejak 2014: DENV-2 mendominasi secara
nasional, tetapi tidak di setiap wilayah1
• Pergeseran serotipe dan pengenalan genotipe
- mungkin disangkut pautkan dengan
perjalanan internasional - telah dikaitkan
dengan berbagai kejadian demam berdarah
dan DBD1
https://www.nature.com/scitable/topicpage/future-dengue-fever-treatments-22404960/
Izmirly, 2020. Front. Immunol. 11:1055. doi: 10.3389/fimmu.2020.01055
Perbandingan 3 kandidat vaksin dengue
tetravalent live-attenuated
CYD-TDV (Dengvaxia/ TAK-003 (Takeda) TV003/TV005 (NIH)
Sanofi Pasteur)
Izin edar Desember 2015 Belum ada Belum ada
Uji Klinis Selesai sampai tahap 3 Tahap 1 dan 2 selesai dan sudah Hasil trial tahap 3 belum dipublikasi
dalam waktu 5 tahun dipublikasikan. Tahap 3 diperkirakan
selesai tahun 2024
Lokasi penelitian 10 negara di Asia dan 8 negara di Asia dan Amerika Latin Brazil
Amerika Latin
Usia subjek 2 - 59 2 - 16 4 - 16
Dosis 3 dosis (jarak 6 bulan 2 dosis (jarak 3 bulan antar dosis), SC 1 dosis, SC
antar dosis), SC
Basis Yellow fever DENV2 Genom lengkap untuk DENV-1, -3,
dan -4. DENV-4 untuk DENV-2
Protein Non Tidak ada dalam DENV-2 DENV1, -3 dan -4
Struktural komposisi vaksin
• *Sebanyak 20.099 peserta diacak, dimana 19.741 di antaranya menerima 2 dosis TAK-003 atau plasebo
• Angka dalam tanda kurung merepresentasikan jumlah lokasi yang berpartisipasi di negara tersebut
Biswal S, et al. Lancet 2020; 395: 1423–1433 Supplementary Appendix
17
TIDES: Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study
Subset Imunogenisitas/Keamanan sebanyak 4.000: reaktogenisitas, kejadian merugikan yang tidak diinginkan,
dan imunogenisitas tambahan
18
Karakteristik baseline populasi penelitian (set keamanan)1
Data serostatus baseline tersedia untuk 6.684 peserta set keamanan kelompok Placebo dan 13.375 peserta set keamanan kelompok TAK-003.
N adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set analisis keamanan. Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe
dengue. Seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih.
SD: standard deviation (deviasi standar)
1. Biswal S, et al. Lancet 2020; 395: 1423–1433 Supplementary Appendix
19
Efikasi terhadap VCD dan VCD rawat inap: secara keseluruhan,
berdasarkan serostatus dan berdasarkan serotipe1
Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)
N adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set keamanan. Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi. Episode berulang tidak dimasukkan ke dalam analisis efikasi terkait
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
CI: confidence interval (selang/interval kepercayaan); DENV: dengue virus (virus dengue); VE: vaccine efficacy (efikasi vaksin); VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864 20
Insidensi kumulatif VCD dan VCD rawat inap hingga 36 bulan setelah dosis kedua1
Analisis subkelompok berdasarkan serostatus saat baseline (set keamanan)
Jika diekstrapolasi menjadi 100.000 resipien vaksin, TAK-003 mencegah: Jika diekstrapolasi menjadi 100.000 resipien vaksin, TAK-003 mencegah:
• 4.664 kasus pada baseline seropositif • 1.606 kasus pada baseline seropositif
• 3.977 kasus pada baseline seronegatif • 1.480 kasus pada baseline seronegatif
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10
terhadap satu serotipe dengue atau lebih. VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864
21
Efikasi terhadap severe dengue
Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864
22
Frekuensi reaksi lokal pada tempat injeksi & reaksi sistemik pada
kedua kelompok1*
Reaksi lokal pada tempat injeksi hingga 7 hari setelah vaksinasi Reaksi sistemik yang dicari hingga 14 hari setelah vaksinasi
40 40
% subjek yang mengalami reaksi
tit an
es h ta nt h p ot
Iri m
y
r
ke
r
ia
ise
a
he
ofnaf ss
ru
e
ow s
ru
pe ak
Le
ve
ve
i
An
An
Dr nes
K a
lgi
er
en
lu
e
g lu kit
apsu m
ac
ala
en
Fe
Fe
se
sin
ya
se Ny
th
Sa
ad
Ke
ss
Ke
M
M
M
As
ise
/fu
am
He
ala
ss ya
m
y
De
lit
Longn
M
bi
a
ita
ur
rk
Irr
Be
am
m
*Sub kelompok dari data set keamanan pada kelompok TAK-003 dan plasebo ditampilkan sebagai persentase dari subjek yang mengalami reaksi
De
tersebut
1. Biswal, et al. N Engl J Med 2019;281:2009–19
23
Serious Adverse Events
(bulan ke 19 - 36 setelah dosis kedua)
Numbers (%) of participants experiencing serious adverse events during first half of Part 3 (approximately Month 22 to Month 39
after the first dose/Month 19 to 36 after the second dose; safety set data)
completed suicide, multiple organ dysfunction secondary to suicide attempt, and traumatic brain injury.
SAEs were reported by 2.9% of TAK-003 recipients and 3.5% of placebo recipients in the first half of part 3.
None of the SAEs were considered related to the study vaccine.
No important safety risks have been identified during the study.
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864
Kandidat vaksin dengue
• Saat ini terdapat beberapa kandidat vaksin dengue dalam uji klinis
fase 3
• Kandidat vaksin TAK-003 menunjukkan perlindungan terhadap anak
usia 2-16 tahun, dengan baseline seronegatif dan seropositif, hingga 3
tahun setelah dosis kedua.
Tatalaksana Infeksi Virus Dengue
The 2009 WHO
dengue clinical classification
Anak-anak
• Mual & muntah mungkin menonjol
1 Lum et al. Quality of Life of Dengue Patients. Am JTrop Med Hyg, 2008.
Perjalanan Klinis Infeksi Virus Dengue: Fase Kritis
Perubahan dari fase demam ke kritis
• Umumnya hari demam ke 4 -7 (dapat pada hari sakit
ke 3 atau hari sakit 7-8)
• Bersamaan dengan terjadinya fever defervescence
• Terjadi kebocoran plasma (24-48 jam)
• Perburukan kondisi pasien
Sumber: European Pediatric Advanced Life Support. ERC Guideline 2015 edition
Syok dengue merupakan rangakaian fisiologis yang berjalan terus
Syok terkompensasi pada tahap awal Syok dekompensasi pada tahap akhir
(tekanan darah normal atau meningkat) (hipotensi & tekanan darah tidak terukur)
Step 1: Anamnesis
• Deteksi dini dan perhatikan
diagnosis banding Step 2: Pemeriksaan fisik
• Identifikasi masalah klinis pada
setiap fase dengue yang berbeda Step 3: Investigasi
• Deteksi syok sedini mungkin
• Pendekatan tata laksana kasus Step 4: Diagnosis
secara rasional
• Rawat jalan dan manajemen Step 5: Keputusan Tatalaksana
dengue dirumah
• Penatalaksanaan rawat inap Grup A Grup B Grup C
infeksi dengue Rawat Jalan Rujuk untuk Rujuk segera untuk
• Manajemen awal syok rawat inap tatalaksana emergensi
Riwayat apa yang penting diketahui pada
pasien infeksi dengue
1. Tanggal onset demam
2. Gejala & keparahan penyakit
3. The 3 Golden Q:
• Asupan cairan oral
WHO. 2009
Tatalaksana Group B
Group B
(any of following)
1. Rawat inap
Ada warning signs
2. Monitor hemodimaik serial
3. Gunakan Hct sebagai petunjuk
Bayi
untuk tatalaksana
Ada kondisi khusus (penyakit komorbid)
4. Gunakan isotonik iv secara
Memiliki keadaan sosial
bijaksana
• Hidup sendiri
5. Koreksi asidosis metabolik &
• Hidup jauh tanpa sarana transportasi
gangguan elektrolit bila perlu
Grup C: Emergency Treatment: Summary
Algoritme
pemberian vasoaktif
pada keadaan syok
WHO, 2011
Komplikasi kelebihan cairan
Penyebab:
• Pemberian cairan iv yang berlebih dan/atau terlalu cepat
• Penggunaan cairan hipotonik yang tidak benar, padahal seharusnya cairan kristaloid
isotonik
• Pemberian cairan iv dalam jumlah besar yang tidak sesuai dengan perdarahan hebat
yang belum bisa diidentifikasi
• Pemberian transfusi FFP, trombosit konsentrat, dan cryoprecipitates yang tidak sesuai
• Pemberian cairan iv setelah fase perembesan plasma berhenti (24–48 jam dari fase
defervescense)
• Adanya penyakit yang menyertai seperti penyakit jantung bawaan, penyakit paru atau
penyakit ginjal.
lanjutan..Komplikasi kelebihan cairan
O2 diberikan segera jika terdapat distres pernapasan
Gejala klinis awal Tata laksana kelebihan cairan bergantung pada fase
• Edema palpebra perjalanan penyakit dan kondisi hemodinamik pasien.
• Distres pernapasan, kesulitan bernapas Bila:
• Nafas cepat a. Kondisi hemodinamik stabil dan sudah melewati fase
• Tarikan dinding dada ke dalam kritis (lebih dari 24– 48 jam dari waktu defervescense)
• Mengi (lebih sering daripada krepitasi) Stop cairan iv, pantau ketat. k/p furosemid 0,1–0,5
• Efusi pleura masif mg/kg/dosis setiap 12 jam atau 24 jam
• Asites yang masif b. Kondisi hemodinamik stabil tapi masih dalam fase
• Peningkatan JVP kritis, kurangi pemberian cairan iv secara bertahap.
Hindari pemberian diuretik
Gejala klinis lanjut c. Pasien masih syok, Hct rendah/normal tapi ada
gejala kelebihan cairan, mungkin perdarahan
• Edema paru (batuk dengan dahak berwarna
tersembunyi transfusi darah segar dengan hati-hati.
merah muda atau kental ± krepitasi, sianosis)
Jika pasien tetap berada dalam kondisi syok dan
• Syok yang tidak teratasi (gagal jantung, tidak
hematokrit meningkat ulangi pemberian cairan
jarang disertai kombinasi hipovolemia).
koloid bolus dalam jumlah sedikit
d. Bila ada gagal napas intubasi
PNPK Dengue Anak & Remaja, 2021
Kriteria pemulangan pasien
Tanda penyembuhan Kriteria pulang rawat
• Nafsu makan membaik • Nafsu makan membaik
• Tidak dijumpai muntah maupun nyeri • Tidak demam minimal 24 jam tanpa
perut antipiretik
• Frekuensi nadi, tekanan darah, dan • Perbaikan klinis yang jelas
frekuensi napas stabil • Jumlah urine cukup
• Suhu badan normal • Tidak tampak distres napas yang
• Diuresis ≥1 ml/kgBB/jam disebabkan efusi pleura dan/atau asites
• Tidak dijumpai perdarahan baik eksternal • Minimal 48 jam setelah syok teratasi
maupun internal • Jumlah trombosit ≥50.000/mm3 dan
• Ruam konvalesens, ditemukan pada cenderung meningkat
20–30% kasus • Tidak dijumpai bradikardia
• Kadar hematokrit stabil pada kadar basal
normal PNPK Dengue, 2021
Kesimpulan
• Dengue masih merupakan masalah di Indonesia
• Pencegahan infeksi virus dengue penting
• Perjalanan infeksi virus dengue sangat dinamis
• Tatalaksana tergantung fase dan keparahan penyakit
Terimakasih
atas perhatiannya
Semoga bermanfaat