Journal Reading Kepaniteraan Klinik Ilmu Kulit dan Kelamin

Update on the
Pathogenesis of Vitiligo
Anais Brasileiros de Dermatologi, Volume 97, Issue 4, July-August 2022,
Pages 478 - 490

Disusun oleh : Evita Zevanya (42220621)

Dosen Pembimbing Klinik : dr. Arum Krismi, Sp.KK., M.Sc
 ABSTRAK
VITILIGO

Penyakit kompleks → interaksi dari komponen genetik, faktor metabolik (stres oksidatif), adhesi melanosit pada epitel, dan
imunitas (bawaan dan adaptif) → merusak melanosit

Melanosit lebih sensitif terhadap kerusakan oksidatif → meningkatkan ekspresi protein pro-inflamasi (HSP70)

Ekspresi molekul adhesi epitel (DDR1 dan E-catherin) yang rendah → memfasilitasi kerusakan melanosit dan paparan antigen
yang memicu proses autoimun

Aktivasi jalur 1-IFN → aksi langsung sel T CD8+ yang melawan melanosit difasilitasi oleh disfungsi sel T regulator

Beberapa gen yang terlibat dalam patogenesis vitiligo telah teridentifikasi.

Yang menjadi tantangan dalam integrasi teori patogenesis vitiligo → hubungan vitiligo dengan faktor lingkungan, stres
psikologis, komorbiditas, dan aspek yang berkaitan dengan kerentanan individu
 LINGKUP PRESENTASI

IX.KESIMPULAN
III. PERUBAHAN V. PERUBAHAN VII. TEORI DAN FUTURE
I. PENDAHULUAN MORFOFUNGSIONAL IMUNOLOGIS NEURAL RESEARCH

II. ASPEK GENETIK IV. PERUBAHAN VI. DIINDUKSI VIII. TERAPI

OKSIDATIF OLEH AGEN KIMIA TERBARU
I. PENDAHULUAN
 DEFINISI DAN MANIFESTASI KLINIS VITILIGO

Kronik

Diskromia didapat (acquired)

Proses autoimun → kerusakan melanosit

Manifestasi klinis : makula dan patch

hipokromik atau akromik pada kulit dan
membran mukosa, bahkan folikel rambut

Manifestasi sistemik : tuli sensorineural, uveitis, tiroiditis

5
 PATOGENESIS VITILIGO
Bersifat multifaktorial dan belum dapat dijelaskan seluruhnya.

Kerentanan Auto-agresi
genetik melanosit

Kegagalan mekanisme
toleransi imun
 EPIDEMIOLOGI VITILIGO
Prevalensi Jenis kelamin
Afrika (0,4%), Eropa (0,4%), Oseania (1,2%), dan ras
Amerika Utara (0,2%), Asia (0,1%), Brazil Tidak spesifik

(0,46 – 0,68%)

Rata-rata usia Konsultasi

onset dermatologis
20 – 30 tahun, bisa pada 1,4 – 1,9%
anak dan lansia Anak-anak : >3,5%

7
 VITILIGO

Tidak menunjukkan Dapat mempengaruhi

01 gejala dan risiko
kesehatan serius
kualitas hidup
02

Stigma sosial → Paling sering

mempengaruhi :
03 hubungan profesional,
harga diri, dan gaya wanita, remaja, dan
pasien dengan penyakit
04
berpakaian
psikiatri
 TERAPI VITILIGO

• Belum ada terapi definitif untuk menyembuhkan

vitiligo.
• Beberapa terapi menunjukkan hasil yang baik
dengan berhasil melakukan repigmentasi pada
> 80% pasien.
• Temuan terbaru patogenesis → terapi baru.
II. ASPEK GENETIK
 ASPEK GENETIK VITILIGO

Polygenic
Kontrobusi Faktor lingkungan
inheritence pattern
komponen genetik → 20%
→ kontribusi varian
diperkirakan 75 – genetik pada tiap
83% individu relatif
rendah

11
 Pemetaan Kerentanan Genetik Vitiligo dengan
Linkage Analysis

Linkage analysis 7 lokus yang berkaitan dengan

kerentanan genetik vitiligo
▪ Mengetahui non-random
segregation pada regio • 4 diperoleh dari populasi di Eropa.
kromosom pada anggota • 3 diobservasi dari populasi di Cina.
keluarga pasien vitiligo.
▪ Diikuti kloning posisional →
gen yang terdapat pada regio
kromosom tersebut.
 Lokus yang berkaitan dengan kerentanan genetik vitiligo
(1)

01 02 03
Kromosom 17p13 Kromosom 22q12 Kromosom 6p21
• Vitiligo berkaitan dengan Ekspresi gen XBP1 (faktor Individu Asia dan Amerika
penyakit autoimun. transkripsi) → gen HLA kelas II, Selatan.
• Gen NLRP1 → sumber sinyal. → respons seluler terhadap
stres dan autoimun.

04 05 06
Kromosom 1p31.3 – Kromosom 7q21.11 Kromosom 8p12
p32.2
• Kerentanan vitiligo populasi • Kerentanan vitiligo populasi • Kerentanan vitiligo populas
di Eropa. di Eropa. di Eropa.
• Kandidat gen – FOXD3. • Kandidat gen (-). • Kandidat gen (-).
 Lokus yang berkaitan dengan kerentanan genetik vitiligo
(2)

07
Kromosom 4q13 - q21
• Kerentanan vitiligo populasi
Asia
• Kandidat gen – PDGFRA.
 Keterkaitan HLA (Human Leukocyte Antigen) dengan
Patogenesis Vitiligo (1)

HLA : gen yang mengkode protein

permukaan sel → meregulasi
sistem imun.

HLA bersifat sangat polimorfik →

memiliki banyak alel yang
berbeda.

Gen yang berhubungan dengan

HLA kelas I dan II → berperan
pada patogenesis vitiligo.
 Keterkaitan HLA (Human Leukocyte Antigen) dengan
Patogenesis Vitiligo (2)
HLA-A*02
Lebih rentan pada populasi di Cina,
India, Slovakia, dan Jerman Utara

HLA-DQB1 HLA-A*02 dan

dan HLA-B HLA-DRB1*07
Risiko tinggi vitiligo pada Lebih rentan pada
populasi di Cina populasi di Brazil
Tenggara

HLA-DRB1*07
Teridentifikasi pada pasien vitiligo di Cina,
India, Slovakia, Italia, Moroko, Turki, dan
16
Oman
 Keterkaitan HLA (Human Leukocyte Antigen) dengan
Patogenesis Vitiligo (3)
Meningkatkan kerentanan vitiligo di Brazil.

HLA-DQB1*06 HLA-A*32
Vitiligo tipe akrofisial dan Vitiligo tipe fokal dan
campuran segmental
Genome-wide Association Study (GWAS) (1)

GWAS
Uji varian lokasi genom → Sebagian besar lokus
mengetahui hubungannya terindentifikasi pada
dengan phenotype of interest populasi di Eropa → etnis
tertentu (?)

5 GWAS - populasi di Eropa dan Asia →

Identifikasi > 50 lokus yang berkaitan
dengan risiko vitiligo

18
 Genome-wide Association Study (GWAS) (2)

Penelitian terkait kandidat gen.

Hipotesis Mekanistik
Dikaitkan dengan autoimun, adhesi
melanosit, dan disfungsi metabolik.
 Genome-wide Association Study (GWAS) (3)

Gen PTPN22
(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22)

Multietnik Juga dikaitkan dengan :

- Artritis reumatoid
- Sistemik lupus
Mengkode protein tirosin eritematosus
fosfatase → signaling sel T - Penyakit Chron

Gen pleiotropik → penyakit

autoimun

20
 Genome-wide Association Study (GWAS) (4)

Gen IKZF4
(IKAROS Family Zinc Finger 4)

Lokasi di kromosom X

Memicu FOX-3-mediated gene silencing → inhibisi T regulator (Tregs)

Faktor risiko vitiligo pada beberapa etnis

Populasi di Eropa dan Cina

 Genome-wide Association Study (GWAS) (5)

Kandidat gen lainnya yang diduga berkaitan dengan vitiligo (beberapa etnis) :

FASLG Anggota dari superfamili TNF.

Gen GZMB Mengkode serin protease → disregulasi apoptosis.

Gen TYR (non-HLA) Regulasi biosintesis melanin pada melanosit.

 Genome-wide Association Study (GWAS) (6)

Kompleks DDR1 +
Mengkode transmembran E-cadherin
reseptor tirosin kinase (dikode gen
CDH1)

E-cadherin : protein utama Gen DDR1

adhesi melanosit - membran Mutasi gen CDH1
basalis, melanosit - – defek adhesi
keratinosit melanosit (Brazil)

Downregulasi reseptor pada vitiligo

III.
PERUBAHAN
MORFOFUNGSIONAL
PERUBAHAN MORFOFUNGSIONAL VITILIGO

Reduksi melanin dan melanosit signifikan → perubahan morfologis

pada epitelium dan dermis bagian atas

Melanin berkurang pada epidermis (78%) dan infiltrat sel inflamasi (>
48%)

Histopatologi (kasus aktif) : lichenoid interface dermatitis pattern,

fokus pada stratum basalis, infiltrate sel radang yang didominasi sel
limfosit T (CD8+)

Infiltrasi sel limfosit T CD8+ → distribusi perivaskular dan perianeksal

→ kulit sekitar lesi → inflamasi
 Histopatologi Vitiligo

Degenerasi Epidermal aggression

vakuolar pada
membran basalis

Infiltrat limfosit
di perivaskular

Pengecatan Hematoxylin & Eosin 26

 UKK Vitiligo

Makula dan patch Distribusi zosteriform

akromik

Leukomelanoderma
band
Repigmentation
point

Vitiligo segmental pada area punggung bawah pada pasien berkulit hitam 27
 Mikroskop elektron :
- Melanogenesis abnormal
- Area perilesi (vitiligo aktif) →melanosom
retraksi dan jumlahnya sedikit
- Jumlah sel Langerhans di epidermis
meningkat
- Penipisan membran basal
- Degenerasi vakuolar pada melanosit
dan keratinosit

Skrining pigmen melanin →

pewarnaan Fontana-Masson →
identifikasi sisa melanin (16%
kasus) dan melanosit pada lesi
(12%)
REPIGMENTASI VITILIGO

Mekanisme melanosit untuk repigmentasi vitiligo

belum diketahui

Fototerapi → repogmentasi perifolikular

(melanoblast migrasi, diferensiasi menjadi
melanosit, dan proliferasi ke epidermis – gen GLI1)

Sumber repigmentasi : melanoblast pada outer

hair root sheath yang tidak diserang oleh sel T
CD8+
 Penebalan stratum korneum pada lesi vitiligo

Penurunan ekspresi Penebalan stratum

Peningkatan
gangliosida D3 → korneum
jumlah korneosit
apoptosis keratinosit

• Mikroskop elektron → perubahan degeneratif pada keratinosit pada kulit dengan

lesi dan non-lesi → selurun bagian kulit terefek.
• Vitiligo → peningkatan tonjolan epidermis dan akantosis.
 Defek adhesi sel di epidermis pada vitiligo
Ekspresi protein IFN-gamma dan TNF-
E-cadherin rendah alfa
• detachment melanosit
• penurunan distribusi E-cadherin
• downregulasi gen CDH1
• ekspresi gen DDR1 dan CCN3
menurun – adhesi
• stimulasi keratinosit → MMP-9
(meningkat)
Protein DKK1 (Dickkopf-
related protein 1 )
• Menurunkan aktivitas
melanogenesis
• Overekspresi pada lesi
• Ekspresi dominan fibronectin
didermis
• Penurunan elastin
31
IV. PERUBAHAN OKSIDATIF
PERUBAHAN OKSIDATIF PADA VITILIGO (1)

Melanosit terletak pada bagian permukaan yang terpapar lingkungan

eksternal (UV dan polutan) → rentan terhadap peningkatan ROS (reactive
oxygen species)

Teori patogenesis vitiligo disebabkan stres oksidatif : produksi ROS

diinduksi oleh berbagai faktor intrinsik, ekstrinsik, atau autoimun (?)

Kegagalan mekanisme antioksidan → mengganggu homeostasis sel →

kerusakan melanosit

Kerusakan melanosit melalui apoptosis dan penderita lebih sensitif

terhadap stres oksidatif
 Representasi SO dan aktivasi sistem imun bawaan pada vitiligo

PERUBAHAN OKSIDATIF
PADA VITILIGO (2)
• Peningkatan ROS (UVR, fenol, trauma)
• Faktor predisposisi genetik : mutasi FOXO3A →
mengganggu mekanisme antioksidan
• Overaktivitas melanosit (?)
• UPr (unfolded protein response) - perubahan RE →
akumulasi defek protein
• Peningkatan ekspresi TPRM2 (transient receptor
potential cation channel subfamily M member 2) →
influks Kalsium → apoptosis
• Autofagi natural
• Pelepasan DAMPS (damage-associated molecular
patterns) → innate immunity (sel dendritic dan NK) 34
PERUBAHAN OKSIDATIF PADA VITILIGO (3)

Fenomena Kobner

▪ Trauma → lesi baru.

▪ Trauma epitel → mediator proinflamasi → inflamasi

→ peningkatan ROS → stres oksidatif → apoptosis
dan defek adhesi melanosit (sudah rentan).
PERUBAHAN OKSIDATIF PADA VITILIGO (4)

Perubahan oksidatif yang sama juga didapati pada

penyakit inflamasi lainnya (psoriasis dan liken planus) →
tidak spesifik, area non-lesi perubahan lebih masif.

Penggunaan antioksidan untuk terapi vitiligo →

kontroversial karena respons yang tidak konsisten.

36
V. PERUBAHAN
IMUNOLOGIS
 IMUNITAS BAWAAN – VITILIGO (1)

Sel dendritik, makrofag, dan sel NK → lesi dan perilesi pasien vitiligo

Pada pemeriksaan darah dan kulit non-lesi pasien → sel NK aktif dan
interferon gamma

Pada serum dan kulit pasien → sitokin proinflamasi – IL-1, IL6, IL8, IL12, IL15,
dan TNF-alfa.

Komunikasi antara melanosit dengan sistem imun bawaan → sekresi

eksosom (melanocyte-specific antigens, miRNAs, HSP, and DAMPs) →
mengantarkan auto-antigen ke sel dendritik.
 IMUNITAS BAWAAN – VITILIGO (2)

HSP70 (heat shock protein 70)

• Protein intraselular
• Ekstraseluler → sitokin pro-inflamasi

Studi in vitro → ekspresi HSP70 pada permukaan sel dendritik pasien

vitiligo.
• Menginduksi maturasi, aktivasi, dan rekrutmen sel dendritik →
inflamasi

NLRP-1 (nuclear localization leucine-rich-repeat

protein 1)
• Aktiviasi inflamosom melalui jalur caspase → pro-IL1-beta menjadi
IL-1-beta aktif → polarisasi sel T → Th17
• Progresi vitiligo
• Inhibitor IL-1-beta (?)
 IMUNITAS ADAPTIF – VITILIGO (1)

Sel T sitotoksik CD8+ memainkan peran utama dalam patogenesis vitiligo.

Sel T sitotoksik CD8+ → TNF alfa, IFN gamma, granzymes, perforin, dan
disfungsi sel T regulator → kerusakan melanosit.

Jumlahnya meningkat pada darah dan kulit penderita.

Titer antibodi anti-melanosit pada pasien meningkat, namun tidak

berkorelasi dengan aktivitas penyakit.

Peran antibodi anti-melanosit → belum jelas.

 IMUNITAS ADAPTIF – VITILIGO (2)

• Peningkatan stres oksidatif → transpresentasi IL-

15.
• Aktivasi sel T CD8+ memori dan produksi sitokin
inflamasi (IFN-gamma) melalui jalur JAK/STAT.
• Aksis IFN-gamma/STAT1/CXCL10 : IFN-gamma
→ reseptor IFN-gamma (keratinosit) → jalur
JAK/STAT → CXCL9 dan CXCL10 → peningkatan
ekspresi CXCR3 → rekrutmen sel T CD8+
autoreaktif.
• Terapi potensial : inhibisi IL-15 dan inhibisi aksis.
Representasi transpresentasi IL-15 pada keratinosit yang diinduksi
SO dan interaksi IFN-gamma dengan jalur JAK/STAT 41
 IMUNITAS ADAPTIF – VITILIGO (3)

• Stres oksidatif pada melanosit

• Aktivasi sistem imun bawaan →
eksosom (HSP70)→ sel dendritik
sekresi IFN-gamma → jalur JAK/STAT
→ CXCL9 (autoreaktif rekrutmen sel T)
dan CLCX10 (aksi efektor) →
rekrutmen sel T CD8+ - CXCR3.
• CD8+ tissue-resident memory T cells
(TRM) → long-lived lymphocyte →
fenomena rekurens – autoimun memori.

Representasi perubahan sistem imun adaptif pada vitiligo

42
IMUNITAS ADAPTIF – VITILIGO (4)
Disfungsi sel T regulator

Fungsi : mempertahankan toleransi

terhadap jaringan sendiri dan
menekan aktivitas sel efektor T.

Jumlahnya berkurang pada vitiligo tipe

non-segmental.

Frekuensi komorbiditas autoimun > pada

pasien vitiligo tipe non-segmental.
 PATOGENESIS DAN TERAPI

Efek terapi kortikosteroid (KS) dan inhibitor calcineurin belum sepenuhnya

dapat dijelaskan → mengurangi infiltrasi limfosit dan ekspresi TNF-alfa.

Fenomena Kobner – terapi KS dan inhibitor calcineurin → mengurangi

infiltrasi sel radang.

Fototerapi :
o Stabilisasi redoks
o Supresi respons inflamasi
o Apoptosis sel T
o Menurunkan sitokin pro –
inflamasi
o Peningkatan IL-10 (induksi sel
Treg)
o Mengurangi ekspresi JAK1
o Deplesi sel Langerhans
VII. VITILIGO DIINDUKSI
OLEH AGEN KIMIA
VITILIGO DIINDUKSI AGEN KIMIA (LEUKODEMA)
Tidak mengalami perubahan autoimun → kerusakan langsung melanosit

Pekerja industri karet (fenol)

Monobenszon (hidrokuinon monobenzin
eter) → kematian sel tanpa kaskade
caspase atau fragmentasi DNA.

Rhododendrol (fenol)
o Treatment pencerah wajah.
o Outbreak leukoderma di Jepang.
o Sitotoksik melalui mekanisme
dependen tirosinase.
Cat rambut (paraphenylenediamine)
Mekanisme depigmentasi belum diketahui.
VII. TEORI NEURAL
 TEORI NEURAL – VITILIGO

Distribusi lesi : tipe segmental – dermatom; non-segmental -- simetris

Vitiligo pasca-nerve injury pada area tertentu (anekdot)

Pengaruh neuro-imunologis (?)

Neuropeptida Y meningkat pada area lesi dan perilesi.

Stres fisik dan psikologis yang esktrem → HPA aksis → sekresi katekolamin →
regulasi sistem imun terganggu (mekanismenya belum diketahui sepenuhnya)
VIII. TERAPI TERBARU
VITILIGO
berdasarkan target patofisiologi
IX. KESIMPULAN DAN FUTURE
RESEARCH
Patogensis vitiligo dipelajari dari genetik – stres oksidatif – respons imun –
peran eksosom

Dikaitkan pula dengan faktor lingkungan, faktor diet, respons terhadap

stress psikologis, paparan zat industrial, polusi udara, dan zat pewangi

Disbiosis intestinal → stres oksidatif dan proses autoimun vitiligo (?) →

future research

Hipovitaminasis vitamin D (?) → future research

KESIMPULAN (2)

“Patogenesis vitiligo merupakan interaksi dari berbagai faktor

(multifaktorial) yaitu, kerentanan genetik, faktor lingkungan,
stres oksidatif, faktor psikologis, dan proses autoimun. Integrasi
dari berbagai teori menjadi tantangan utama untuk mengetahui
patofisiologi vitiligo.”
TERIMA KASIH! ☺