Nihms-1034069 en Id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Akses Publik HHS

Naskah penulis
Target Obat Gangguan Neurol SSP. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 13 Juni.
Naskah Penulis
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
Target Obat Gangguan Neurol SSP. 2018 ; 17(3): 216–232. doi:10.2174/1871527317666180412153612.
N-3 (AKHIR-3) ASAM LEMAK: EFEK TERHADAP SISTEM DOPAMIN

OTAK DAN POTENSI PERAN DALAM ETIOLOGI DAN
PENGOBATAN GANGGUAN NEUROPSYCHIATRIC
Michelle Healy-Stoffel, MD, PhD1danBeth Levant, PhD2,*

1Departemen Patologi, University of Wisconsin, Madison, WI, USA
2Departemen Farmakologi, Toksikologi, dan Terapi dan Pusat Penelitian Disabilitas Intelektual
Naskah Penulis
dan Perkembangan Kansas, Pusat Medis Universitas Kansas, Kota Kansas, KS, AS
Abstrak
Sejumlah gangguan neuropsikiatri, termasuk penyakit Parkinson, skizofrenia, gangguan
hiperaktivitas defisit perhatian, dan, sampai batas tertentu, depresi, melibatkan disregulasi sistem
dopamin otak. Etiologi penyakit ini multifaktorial, melibatkan faktor genetik dan lingkungan. Bukti
menunjukkan bahwa tingkat n-3 yang tidak memadai (akhir-3) asam lemak tak jenuh ganda (PUFA)
di otak mungkin merupakan faktor risiko untuk gangguan ini. Asam lemak ini, yang berasal dari
makanan, merupakan komponen utama membran saraf dan sangat penting dalam perkembangan
dan fungsi otak. Rendahnya kadar n-3 PUFA di otak mempengaruhi sistem dopamin otak dan, bila
Naskah Penulis
dikombinasikan dengan faktor genetik dan faktor lain yang sesuai, meningkatkan risiko
mengembangkan gangguan ini dan/atau tingkat keparahan penyakit. Artikel ini mengulas
neurobiologi n-3 PUFA dan efeknya pada fungsi dopaminergik. Studi klinis mendukung peran
mereka dalam etiologi penyakit yang melibatkan sistem dopamin otak dan potensi n-3 PUFA dalam
pengobatan gangguan ini dibahas.
Kata kunci
dopamin; skizofrenia; gangguan perhatian defisit hiperaktif; Penyakit Parkinson; depresi; Omega
3; asam docosahexaenoic
1. Perkenalan
Naskah Penulis
Semakin banyak literatur mendukung pentingnya asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) dalam
fungsi otak. PUFA di n-3 dan n-6 (akhir-3 danakhir-6) keluarga memainkan sejumlah peran
fisiologis penting sebagai komponen membran sel, sebagai mediator pensinyalan, dan sebagai
prekursor mediator pensinyalan. Peran PUFA, khususnya n-3 PUFA, dalam perkembangan otak
telah diketahui dengan baik [1]. Ada juga semakin banyak bukti bahwa suboptimal
*
Penulis koresponden: Beth Levant, Ph.D., Departemen Farmakologi, Pusat Medis Universitas Kansas, MS-1018, 3901 Rainbow
Blvd., Kansas City, KS 66160 USA, Telepon: (913) 588-7527, FAX: (913 ) 588-7501, blevant@kumc.edu.
Konflik kepentingan
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan sehubungan dengan pekerjaan ini.
Healy-Stoffel dan Levant Halaman 2
tingkat n-3 PUFA, sebagai akibat dari diet yang tidak memadai atau defisiensi metabolik,
tampaknya berinteraksi dengan faktor genetik dan lingkungan dalam etiologi berbagai
Naskah Penulis
gangguan neuropsikiatri. Artikel ini mengulas literatur tentang peran n-3 PUFA dalam
modulasi sistem dopamin otak. Bukti keterlibatan asam lemak ini dalam gangguan
neuropsikiatri yang melibatkan sistem dopamin, seperti penyakit Parkinson (PD), skizofrenia,
dan gangguan hiperaktivitas defisit perhatian (ADHD) dibahas, serta efek n-3 PUFA pada
perubahan dopaminergik yang diamati pada depresi. Potensi n-3 PUFA, mediator turunan n-3
PUFA, atau senyawa yang meniru tindakan mereka dalam pencegahan dan pengobatan
gangguan ini juga dibahas.
2. N-3 PUFA dan Otak

PUFA adalah lemak makanan penting yang mengandung lebih dari satu ikatan
rangkap, dan diberi nama sesuai dengan jumlah karbon yang dikandungnya, jumlah
Naskah Penulis
ikatan rangkap, dan posisi ikatan rangkap pertama dari ujung metil. PUFA rantai
panjang, yang panjangnya setidaknya 20 karbon, memiliki peran fungsional penting
sebagai komponen fosfolipid membran dan sebagai molekul pemberi sinyal di semua
jaringan termasuk otak [2, 3]. PUFA rantai panjang yang penting secara biologis
termasuk asam docosahexaenoic (DHA atau 22:6n-3), PUFA 22-karbon dengan enam
ikatan rangkap dan ikatan rangkap pertama pada karbon ketiga dari ujung metil,
merupakan bagian dari kelas n-3 dari PUFA. DHA merupakan sekitar 12-15% berat dari
total asam lemak di otak manusia. Spesies utama n-6 PUFA di otak adalah asam
arakidonat (AA atau 20:4n-6), yang panjangnya 20 karbon,
2.1. Biosintesis PUFA dan akresi otak

Naskah Penulis
Mamalia tidak dapat mensintesis PUFA rantai panjang n-3 dan n-6de novo. Sebagai gantinya, DHA dan
AA harus dikonsumsi dalam makanan, atau prekursor asam lemak esensialnya asam -linolenat (ALA atau
18:3n-3) dan asam linoleat (LA atau 18:2n-6) harus disediakan. ALA dimetabolisme oleh desaturase dan
elongase untuk membentuk DHA (Gbr. 1). Enzim yang sama mengubah LA menjadi AA, dan akhirnya
menjadi asam docosapentaenoic (n-6 DPA atau 22:5n-6) [5]. Dengan demikian, kelimpahan relatif ALA
dan LA mempengaruhi jumlah DHA dan AA yang dihasilkan [6].
DHA berperan penting dalam pertumbuhan dan perkembangan otak. DHA dipasok dari sumber
ibu ke janin melalui plasenta, dan ke bayi dalam ASI. Pada manusia, akumulasi otak DHA terjadi
terutama selama akhir kehamilan dan anak usia dini, dengan pergantian seumur hidup [7, 8].
Pada tikus, akumulasi DHA di otak terjadi pada tiga hari terakhir kehamilan melalui penyapihan [9,
10]. PUFA rantai panjang kadang-kadang disebut "penting bersyarat" karena tidak ada gangguan
Naskah Penulis
defisiensi berat yang diketahui. Namun, defisit visual dan kognitif pada anak-anak yang diberi diet
rendah n-3, dan sebaliknya, manfaat yang diberikan oleh suplementasi dengan n-3 PUFA selama
kehamilan telah dilaporkan [11-13].
2.2. Pengaruh diet dan faktor lain pada komposisi asam lemak otak
Akumulasi DHA otak yang tidak memadai selama perkembangan, yang dapat diakibatkan oleh diet
defisiensi n-3 PUFA atau defisit metabolik, menyebabkan penggabungan n-6 sebagai kompensasi.
Healy-Stoffel dan Levant halaman 3
DPA, sebuah n-6 PUFA yang biasanya hadir hanya dalam jumlah sedikit, sehingga secara kualitatif
mengubah komposisi asam lemak dalam membran sel [14, 15].
Naskah Penulis
Diet juga dapat mempengaruhi komposisi PUFA jaringan pada hewan dewasa. Pada hewan dewasa, jaringan
perifer terpengaruh terlebih dahulu, seperti memberi makan tikus dewasa dengan diet defisiensi n-3-PUFA
selama 7 bulan menurunkan kandungan n-3 PUFA dari beberapa organ, termasuk hati, jantung dan testis, tetapi
tidak pada otak [16 ]. Namun, pada tikus betina dewasa atau tikus jantan dewasa, konsumsi makanan yang
kekurangan n-3 PUFA dalam waktu lama memang menurunkan persentase DHA otak [17, 18]. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa pengaturan komposisi asam lemak otak mungkin berbeda antara jenis kelamin dan/atau
spesies.
Konsumsi makanan manusia dari n-3 PUFA sangat bervariasi. Berbeda dengan beberapa diet di mana
rasio n-6:n-3 bisa serendah 2:1, diet Barat rendah asam lemak n-3, dan memiliki rasio n-6:n-3 setinggi
16,7 :1 [19]. Rasio diet tinggi n-6:n-3 telah terlibat dalam berbagai penyakit manusia seperti penyakit
Naskah Penulis
arteri koroner, hipertensi, diabetes, radang sendi, osteoporosis, gangguan autoimun, kanker dan
gangguan kejiwaan, sedangkan diet rendah n-6:n Suplementasi -3 atau n-3 memiliki efek
menguntungkan [20-27]. Dengan demikian, ada potensi tinggi bagi individu di negara-negara Barat
untuk mendapatkan manfaat dari intervensi nutrisi atau farmakologis yang menargetkan n-3 PUFA atau
turunannya.
Keadaan fisiologis juga dapat mempengaruhi status PUFA otak. Misalnya, kebutuhan untuk memasok
DHA kepada keturunannya selama kehamilan dan menyusui dapat menghabiskan n-3 PUFA dalam
reproduksi betina. Meskipun komposisi asam lemak otak setelah kehamilan belum diperiksa pada
manusia, beberapa penelitian menemukan sebanyak 50% penurunan kadar DHA plasma ibu setelah
kehamilan [28-30]. Studi pada tikus, di mana dimungkinkan untuk memeriksa otak pascapersalinan,
menunjukkan bahwa jika diet mengandung n-3 PUFA yang tidak memadai, komposisi asam lemak dari
Naskah Penulis
otak dan jaringan perifer akan terpengaruh, dan bahwa melahirkan dan menyusui anak tunggal dapat
mengakibatkan pada penurunan kandungan DHA otak sebanyak 25% [17, 31, 32].
Variasi genetik dalam kemampuan untuk mensintesis atau menggunakan PUFA rantai panjang juga
dapat mempengaruhi status PUFA otak. Polimorfisme dalam gen seperti asam lemak desaturase (FADS)
gen FADS1/FADS2 telah diidentifikasi yang menyebabkan berkurangnya biosintesis PUFA rantai panjang
[33, 34]. Polimorfisme lain, seperti polimorfisme fosfolipase A2G4A BanI, dan beberapa SNP dari
arakidonat 12-lipoksigenase (ALOX12), juga mempengaruhi pemanfaatan PUFA rantai panjang [35-38].
2.3. Peran PUFA dalam fungsi sel

Sebagai elemen membran sel, PUFA rantai panjang berkontribusi pada sifat fisikokimia
Naskah Penulis
membran, dan dengan demikian berdampak pada fungsi rakit lipid dan protein terikat
membran, seperti reseptor, transporter, dan saluran ion [6, 39, 40]. Khususnya, manipulasi
komposisi PUFA membranin vitrotelah terbukti mengubah fungsi dan/atau pensinyalan
berbagai reseptor, termasuk reseptor dopaminergik, kolinergik, dan GABAergik, serta Na+/K
+ATPase [41-45].
AA didistribusikan secara merata di antara jenis sel di dalam otak, dan merupakan molekul
pensinyalan penting dalam kaskade inflamasi [46, 47]. Hal ini istimewa dibelah dari
Naskah Penulis
fosfolipid di otak oleh kedua sitosol fosfolipase A2(cPLA2) dan sekretori fosfolipase A2
(sPLA2). Sebagian dari AA yang dilepaskan dapat dimetabolisme oleh siklooksigenase (COX) dan
lipoksigenase (LOX) untuk membentuk kelas senyawa yang dikenal sebagai eikosanoid, yang mencakup
berbagai mediator aktivitas seluler, termasuk prostaglandin, leukotrien, dan lipoksin. Sebagian besar
metabolit turunan AA memiliki fungsi pro-inflamasi, meskipun AA berkontribusi pada mediator dengan
rentang fungsi yang luas dalam pensinyalan, memori, dan modulasi pembelajaran [48, 49].
DHA sangat diperkaya dalam membran neuronal dan sinaptik, menunjukkan peran penting dalam pensinyalan sel saraf [46]. Ini dimasukkan secara istimewa ke dalam
phosphatidylethanolamine dan phosphatidylserine pada lapisan membran bagian dalam sinapsis, dan ketidakcocokan steriknya dengan kolesterol mendorong pembentukan
rakit lipid kaya DHA atau kolesterol. Rakit ini berfungsi sebagai mikrodomain yang dilindungi dan berfungsi dalam kompartementalisasi berbagai molekul pensinyalan sel [46].
DHA juga mempengaruhi fluiditas rantai asam lemak membran, permeabilitas ion, elastisitas, fungsi protein, perilaku fase, dan fusi [50-52]. Selain itu, ia dibelah dari fosfolipid
Naskah Penulis
oleh DHA-selektif kalsium-independen fosfolipase A2(iPLA2) [53]. Setelah tidak teresterifikasi, DHA bertindak sebagai ligan untuk berbagai reseptor, seperti reseptor yang
diaktifkan peroksisom-proliferator (PPAR), reseptor retinoid X (RXR) dan reseptor seperti tol (TLR), serta dimetabolisme oleh COX dan LOX untuk membentuk docosanoids
seperti resolvins, protectins, maresin, neuroprotectin D1 (NPD1), dan electrophile oxo-derivatives (EFOXs) yang baru ditemukan [49, 54-58]. Resolvin adalah kelas senyawa anti-
inflamasi yang diproduksi oleh jalur COX-2 dengan adanya aspirin [59, 60]. NPD1 adalah peptida yang dibentuk oleh PLA2lipoxygenase dari DHA bebas, dan telah terbukti
menginduksi protein anti-apoptosis sel B limfoma-2 (Bcl-2), menghambat protein Bcl-2 pro-apoptosis, dan menekan ekspresi gen inflamasi [61]. Seperti DHA, NPD1
mempengaruhi struktur dan stabilitas membran, dan mengubah keseimbangan n-3 menjadi n-6 PUFA dalam membran, yang pada gilirannya mempengaruhi kaskade AA
dengan menekan COX-2. Maresin, produk metabolisme yang diturunkan dari DHA dengan sifat anti-inflamasi yang mirip dengan resolvin dan NDP1, diproduksi oleh makrofag
dalam kondisi inflamasi [62]. Metabolit COX-2 EFOX bertindak sebagai aktivator Nrf-2 anti-apoptosis, agonis PPAR-γ, dan penghambat produksi sitokin dan oksida nitrat (NO)
[56]. DHA juga memiliki kemampuan untuk menghambat TLR4, faktor pro-inflamasi yang penting, dan berbagai inisiator reseptor nuklir dari faktor nuklir kappa-light-chain-
enhancer dari sel B teraktivasi (Nf-κB)- dimediasi respon anti-inflamasi [54, 63]. Dengan demikian, dalam studi klinis, pengobatan asam lemak n-3 menurunkan produksi sitokin,
dan aktivitas COX-2 [54, 64]. Sebaliknya, di bawah stres oksidatif, DHA dioksidasi menjadi neuroprostan, kelas senyawa mirip prostaglandin yang terbentuk tanpa COX. Senyawa
ini memicu pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) di kedua sisi membran fosfolipid [65]. DHA juga mengaktifkan sintaksin-3, faktor penting dalam pertumbuhan dan
Naskah Penulis
regenerasi neuron, yang dapat berkontribusi pada peran DHA dalam pertumbuhan dan perkembangan otak yang optimal [4]. Stimulasi pertumbuhan yang diinduksi kalsium
yang dimediasi Src dan phosphatidylinositol Dengan demikian, dalam studi klinis, pengobatan asam lemak n-3 menurunkan produksi sitokin, dan aktivitas COX-2 [54, 64].
Sebaliknya, di bawah stres oksidatif, DHA dioksidasi menjadi neuroprostan, kelas senyawa mirip prostaglandin yang terbentuk tanpa COX. Senyawa ini memicu pembentukan
spesies oksigen reaktif (ROS) di kedua sisi membran fosfolipid [65]. DHA juga mengaktifkan sintaksin-3, faktor penting dalam pertumbuhan dan regenerasi neuron, yang dapat
berkontribusi pada peran DHA dalam pertumbuhan dan perkembangan otak yang optimal [4]. Stimulasi pertumbuhan yang diinduksi kalsium yang dimediasi Src dan
phosphatidylinositol Dengan demikian, dalam studi klinis, pengobatan asam lemak n-3 menurunkan produksi sitokin, dan aktivitas COX-2 [54, 64]. Sebaliknya, di bawah stres
oksidatif, DHA dioksidasi menjadi neuroprostan, kelas senyawa mirip prostaglandin yang terbentuk tanpa COX. Senyawa ini memicu pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS)
di kedua sisi membran fosfolipid [65]. DHA juga mengaktifkan sintaksin-3, faktor penting dalam pertumbuhan dan regenerasi neuron, yang dapat berkontribusi pada peran
DHA dalam pertumbuhan dan perkembangan otak yang optimal [4]. Stimulasi pertumbuhan yang diinduksi kalsium yang dimediasi Src dan phosphatidylinositol Senyawa ini
memicu pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) di kedua sisi membran fosfolipid [65]. DHA juga mengaktifkan sintaksin-3, faktor penting dalam pertumbuhan dan
regenerasi neuron, yang dapat berkontribusi pada peran DHA dalam pertumbuhan dan perkembangan otak yang optimal [4]. Stimulasi pertumbuhan yang diinduksi kalsium
yang dimediasi Src dan phosphatidylinositol Senyawa ini memicu pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) di kedua sisi membran fosfolipid [65]. DHA juga mengaktifkan
Naskah Penulis
sintaksin-3, faktor penting dalam pertumbuhan dan regenerasi neuron, yang dapat berkontribusi pada peran DHA dalam pertumbuhan dan perkembangan otak yang optimal
[4]. Stimulasi pertumbuhan yang diinduksi kalsium yang dimediasi Src dan phosphatidylinositol3kinase (PI3Kaskade K)-Akt-protein kinase C (PKC) juga terlibat dalam efek
menguntungkan dari n-3 PUFA di otak [66].
Meskipun tidak dipelajari sebaik DHA, asam eicosapentaenoic (EPA atau 20:3n-3), prekursor 20-
karbon n-3 untuk DHA. Meskipun EPA yang dimasukkan ke dalam fosfolipid otak hanya mewakili
Naskah Penulis
sekitar 1-2% dari total asam lemak otak [67], asam lemak memiliki sejumlah aktivitas biologis
yang penting. Seperti DHA, EPA membentuk eicosanoids, yang sebagian besar kurang inflamasi
dibandingkan rekan-rekan mereka yang berasal dari AA, serta mediator anti-inflamasi seperti
pada resolvin seri-E [68]. EPA bersaing dengan AA untuk enzim yang sama, sehingga rasio n-6:n-3
mempengaruhi produksi metabolit EPA. Dalam kondisi kerusakan membran sel (seperti stres
oksidatif), kalsium intraseluler yang melimpah dan rangsangan inflamasi, PLA2dan transkripsi
COX-2 diregulasi, menyebabkan peningkatan produksi metabolit AA [49]. Ini juga menghambat
ekspresi COX-2 dan juga bertindak sebagai inhibitor COX-2, mengaktifkan PI3Jalur -K-Akt,
merangsang mielinogenesis, dan merupakan ligan PPAR [69-73].
2.4. Mekanisme dimana n-3 PUFA dapat mempengaruhi perkembangan dan pemeliharaan
neuron dopaminergik
Naskah Penulis
DHA adalah salah satu dari sejumlah ligan untuk reseptor nuklir RXR [55], dan dengan demikian,
asupan DHA dari makanan mungkin berperan dalam regulasi RXR. Keluarga RXR terdiri dari tiga
isotipe utama: RXR-α, RXR-β dan RXR-γ. RXR-α diekspresikan di hati, ginjal, limpa, plasenta,
epidermis, dan jaringan viseral; RXR-β diekspresikan di hampir setiap jaringan tubuh; dan RXR-γ
sebagian besar terdapat di otot dan jaringan otak. Peran fisiologis RXR sangat kompleks dan tidak
sepenuhnya dipahami, tetapi isoform RXR diketahui terlibat dalam metabolisme otot, resistensi
insulin, aterosklerosis dan metabolisme kolesterol, apoptosis, dan berbagai proses diferensiasi,
termasuk perkembangan saraf [74].
Dalam sistem dopaminergik, RXR adalah faktor perkembangan dan kelangsungan hidup yang
penting, dan bertindak bersama dengannyaNR4A1protein terkait reseptor nuklir-1 mitra (Nurr1)
dan faktor pertumbuhan saraf 1B (Nur77) [75]. RXR membentuk heterodimer dengan banyak
Naskah Penulis
reseptor nuklir lainnya, melibatkannya dalam beberapa jalur transkripsi. Secara khusus, RXR
heterodimerisasi dengan Nurr1 dan Nur77. Nurr1 sangat penting untuk perkembangan saraf
dopaminergik, serta regulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal [76]. Nurr1 diekspresikan
terutama di substansia nigra, area tegmental ventral, dan area limbik, di mana dopamin
memainkan peran penting. Ekspresi puncak protein ini dalam embrio, namun tetap tinggi di
neuron dopaminergik sepanjang umur, dengan Nurr1 diekspresikan dalam 96% neuron
substansia nigra dewasa [77-79]. Nurr1 mengatur transkripsi tirosin hidroksilase dan transporter
dopamin dengan mengikat urutan elemen respons 1B faktor pertumbuhan saraf (NBRE) di wilayah
5'- yang tidak diterjemahkan, dan berikatan dengan RXR. Heterodimer yang dihasilkan memainkan
peran penting dalam perkembangan neuron [80, 81]. Medan terminal dopaminergik
mengekspresikan isoform RXR-β dan RXR-γ. Tikus yang kekurangan reseptor ini memiliki
gangguan fungsi motorik, dan penurunan transkripsi mRNA D1dan D2reseptor di striatum [82].
Naskah Penulis
Knockout RXR- γ hewan juga telah ditemukan memiliki kelainan pada plastisitas sinaptik dan
pembelajaran [74]. Meskipun peran spesifik n-3 PUFA dalam efek yang dimediasi RXR pada sistem
dopaminergik masih harus dijelaskan, kemungkinan asam lemak ini memengaruhi perkembangan
neuron dopaminergik dan kelangsungan hidup melalui mekanisme ini.
3. N-3 PUFA dan penyakit Parkinson

Naskah Penulis
Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang mempengaruhi 0,1-0,2%

dari populasi umum dan 2% orang di atas 65 tahun [83]. Tanda-tanda klinis utama dari PD adalah
bradikinesia, tremor saat istirahat, kekakuan, ketidakstabilan postural, dan ekspresi wajah
“bertopeng” [84]. Neuropatologi PD secara histologis ditandai dengan hilangnya neuron
berpigmen melanin di daerah dopaminergik otak, terutama substantia nigra pars compacta, dan
adanya badan Lewy yang mengandung agregasi -synuclein yang abnormal. Etiologi sebagian
besar kasus tidak diketahui, tetapi sebagian kecil, terutama kasus onset dini, disebabkan oleh
mutasi familial pada gen seperti Park 1, yang mengkode -synuclein [85-90]. Variabilitas dalam
presentasi klinis, perkembangan penyakit, dan usia onset penyakit menunjukkan etiologi
multifaktorial yang mungkin terjadi sebagai "multiple hits" di mana anomali dan gangguan
perinatal, polimorfisme genetik, dan faktor lingkungan pascakelahiran menyebabkan penurunan
jumlah atau fungsi neuron dopamin, sehingga membuat individu lebih rentan terhadap penyakit.
Naskah Penulis
stresor berikutnya, dan karena itu lebih mungkin untuk mengembangkan PD [91-93]. Beberapa
racun lingkungan, terutama logam dan agen pertanian dapat berkontribusi pada kejadian PD,
serta infeksi virus tertentu. Sejumlah kasus juga disebabkan oleh paparan neurotoksin selektif
nigrostriatal 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) [94-99]. Perawatan saat ini untuk PD
termasuk manajemen farmakologis, terutama dengan obat-obatan yang meniru atau
meningkatkan neurotransmisi dopaminergik [83]. Perawatan bedah, stimulasi otak dalam, dan
terapi fisik juga digunakan; namun, tidak ada obatnya, dan semua perawatan saat ini akhirnya
menjadi tidak efektif dalam mengelola gejala [100, 101]. Oleh karena itu, memahami dasar-dasar
PD, termasuk efek diet pada etiologi dan pengobatan PD, mungkin terbukti penting untuk
mengembangkan perawatan untuk meminimalkan penderitaan pasien PD.
Naskah Penulis
Stres oksidatif tampaknya menjadi pusat patogenesis PD. Metabolisme oksidatif

dopamin dapat menghasilkan hidrogen peroksida dan ROS lainnya, yang
berkontribusi terhadap peroksidasi lipid [102]. Peningkatan konsentrasi produk
peroksidasi lipid malondialdehid dan hidroperoksida telah ditemukan di
substansia nigra pasien PD [103]. Produk lain yang merusak sel dari peroksidasi
lipid, 4-hidroksinonenal, juga telah terdeteksi pada neuron dopaminergik PD
[104]. Substantia nigra, bahkan dalam kondisi ideal, sangat rentan terhadap stres
oksidatif, kaya akan dopamin reaktif dan PUFA yang rentan peroksidasi, yang
dapat mengarah pada pembentukan aduk dopamin. Yang penting, adisi turunan
AA, hexanoyl dopamine, ditemukan terutama sitotoksik pada sel neuroblastoma
SH-SY5Y manusia yang mengekspresikan transporter monoamine [105, 106],
Naskah Penulis
3.1. Studi klinis

Beberapa penelitian telah meneliti keterlibatan PUFA pada pasien PD. Studi prospektif kohort
Rotterdam mengevaluasi 5.289 subjek berusia 55 tahun ke atas untuk menguji hubungan antara
asupan PUFA dan kejadian PD. Dalam penelitian tersebut, asupan PUFA yang tinggi dikaitkan
dengan risiko PD yang lebih rendah [107]. Demikian juga, studi kasus-kontrol konsumsi n-3 PUFA
pada individu dengan dan tanpa paparan pestisida di tempat kerja
menemukan bahwa insiden PD berbanding terbalik dengan kandungan n-3 PUFA dalam
makanan, dan bahwa konsumsi n-3 PUFA yang lebih tinggi mengurangi risiko PD yang terkait
Naskah Penulis
dengan paparan pestisida [108]. Studi kasus-kontrol lain pada populasi Jepang,
bagaimanapun, menemukan bahwa asupan n-3 PUFA dan rasio diet n-6:n-3 tidak
mempengaruhi risiko PD, meskipun peningkatan asupan AA, menariknya, meningkatkan
risiko [109]. Akhirnya, uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo pada pasien PD
menemukan bahwa pengobatan dengan minyak biji rami, sumber n-3 PUFA ALA, ditambah
vitamin E selama 3 bulan meningkatkan skor status peringkat penyakit Parkinson Terpadu,
sebagai serta peningkatan kapasitas antioksidan total dan konsentrasi glutathione, dan
penurunan tingkat protein C-reaktif sensitivitas tinggi [110]. Demikian,
3.2. Studi praklinis

Naskah Penulis
Penelitian pada hewan juga umumnya menunjukkan efek menguntungkan dari n-3 PUFA
pada PD dan mengarah pada mekanisme yang mendasarinya. Sebagai catatan, konsumsi n-3
PUFA yang memadai tampaknya penting untuk kelangsungan hidup dan kesehatan neuron
dopaminergik. Tikus yang dibesarkan dari konsepsi dengan diet defisiensi n-3 PUFA memiliki
33% lebih sedikit neuron di substantia nigra dan area tegmental ventral yang
mengekspresikan penanda dopamin tirosin hidroksilase saat dewasa dibandingkan dengan
kontrol [111]. Demikian pula, sebuah penelitian pada tikus yang dibesarkan dari konsepsi
dengan diet yang menghasilkan penurunan 65% dalam konten n-3 PUFA otak menemukan
penurunan 40% dalam jumlah neuron dopamin di substansia nigra, serta peningkatan
peroksidasi lipid dan penurunan aktivitas katalase di kedua substansia nigra dan striatum
[112]. Penurunan jumlah neuron dopaminergik ini,
Naskah Penulis
Studi dalam model eksperimental PD juga menunjukkan bahwa n-3 PUFA dapat mengurangi efek neurotoksin dopaminergik. Dalam studi tikus menggunakan model lesi 6-hidroksidopamin (6-
OHDA) unilateral dari PD, berbagai perawatan dengan n-3 PUFA mengurangi efek 6-OHDA, menghasilkan penurunan rotasi yang diinduksi agonis. Selain itu, lesi striata pada hewan yang diobati
dengan n-3 PUFA memiliki tingkat ekspresi tirosin hidroksilase, dopamin, dan sinapsin-1 yang lebih tinggi, dan peroksidasi lipid yang lebih rendah, kadar nitrit, kepadatan sel-sel imunoreaktif yang
dapat diinduksi nitric oxide synthase (iNOS). , mikroglia dan reaktivitas astrosit dibandingkan dengan kontrol [113-115]. Demikian juga, perawatan n-3 PUFA pada tikus atau tikus yang diobati dengan
MPTP meningkatkan kinerja motorik, menunjukkan pengurangan yang lebih kecil dalam kehilangan sel dopamin yang diinduksi MPTP, konten dopamin striatal, aktivitas COX-2, Nurr1 dan tingkat
mRNA transporter dopamin, dan jalur Akt dan Bcl-2 termodulasi [116-119]. Suplementasi DHA dalam model MPTP juga meningkatkan glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) dan neurturin,
keduanya merupakan faktor trofik penting yang terlibat dalam kesehatan neuron dopaminergik [120]. Demikian juga, pada monyet cynomolgus yang diobati dengan MPTP, pemberian DHA
mengurangi diskinesia yang diinduksi levodopa ketika diberikan sebelum atau setelah pemberian MPTP [121]. Menariknya, dalam model tikus MPTPprobenecid, pretreatment dengan diet yang
diperkaya etil-EPA menurunkan hipokinesia yang diinduksi MPTP, tetapi tidak mengurangi hilangnya sel dopaminergik [122]. Akhirnya, pemberian resolvin D . yang diturunkan dari DHA
Suplementasi DHA dalam model MPTP juga meningkatkan glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) dan neurturin, keduanya merupakan faktor trofik penting yang terlibat dalam kesehatan
neuron dopaminergik [120]. Demikian juga, pada monyet cynomolgus yang diobati dengan MPTP, pemberian DHA mengurangi diskinesia yang diinduksi levodopa ketika diberikan sebelum atau
setelah pemberian MPTP [121]. Menariknya, dalam model tikus MPTPprobenecid, pretreatment dengan diet yang diperkaya etil-EPA menurunkan hipokinesia yang diinduksi MPTP, tetapi tidak
mengurangi hilangnya sel dopaminergik [122]. Akhirnya, pemberian resolvin D . yang diturunkan dari DHA Suplementasi DHA dalam model MPTP juga meningkatkan glial cell-derived neurotrophic
Naskah Penulis
factor (GDNF) dan neurturin, keduanya merupakan faktor trofik penting yang terlibat dalam kesehatan neuron dopaminergik [120]. Demikian juga, pada monyet cynomolgus yang diobati dengan
MPTP, pemberian DHA mengurangi diskinesia yang diinduksi levodopa ketika diberikan sebelum atau setelah pemberian MPTP [121]. Menariknya, dalam model tikus MPTPprobenecid, pretreatment
dengan diet yang diperkaya etil-EPA menurunkan hipokinesia yang diinduksi MPTP, tetapi tidak mengurangi hilangnya sel dopaminergik [122]. Akhirnya, pemberian resolvin D . yang diturunkan dari
DHA dalam model tikus MPTPprobenecid, pretreatment dengan diet yang diperkaya etil-EPA menurunkan hipokinesia yang diinduksi MPTP, tetapi tidak mengurangi hilangnya sel dopaminergik
[122]. Akhirnya, pemberian resolvin D . yang diturunkan dari DHA dalam model tikus MPTPprobenecid, pretreatment dengan diet yang diperkaya etil-EPA menurunkan hipokinesia yang diinduksi
MPTP, tetapi tidak mengurangi hilangnya sel dopaminergik [122]. Akhirnya, pemberian resolvin D . yang diturunkan dari DHA2pada tikus yang diobati dengan lipopolisakarida neurotoksin
dopaminergik mencegah aktivasi jalur TLR4/Nf-κB [123]. Efek neuroprotektif serupa juga telah diamati pada primer mesencephalic primer
budaya [124]. Secara keseluruhan, bukti dari penelitian pada hewan ini menunjukkan kemampuan n-3 PUFA
Naskah Penulis
untuk memodulasi faktor yang terlibat dalam perlindungan saraf pada model PD, menunjukkan bahwa
peningkatan asupan n-3 PUFA dapat mencegah atau melemahkan kemajuan PD pada manusia.
Studi lain, bagaimanapun, menemukan efek PUFA yang mungkin merugikan pada PD. Ikatan
rangkap dalam PUFA membuat mereka rentan terhadap peroksidasi lipid di lingkungan pro-
oksidatif, dan beberapa penelitian telah melibatkan tingkat n-3 PUFA yang tinggi dengan
peningkatan kerusakan oksidatif pada model PD dan PD. Misalnya, produk peroksidasi lipid yang
diturunkan dari DHA, neuroprostan, meningkat di otak pasien PD lanjut [65]. Juga, dopamin dapat
bereaksiin vitrodengan peroksida asam lemak untuk membentuk 6-OHDA, menyediakan
mekanisme potensial untuk produksi endogen 6-OHDA dalam patogenesis PD [125]. Dalam satu
studi 6-OHDA pada tikus, injeksi intraperitoneal etil ester DHA mengakibatkan peningkatan tingkat
peroksidasi lipid di striatum [126]. Pada tikus mutan -synuclein A53T, akumulasi -synuclein larut
dan tidak larut, cedera neuritik, dan astrositosis meningkat setelah suplementasi DHA, sedangkan
Naskah Penulis
efek ini dilemahkan oleh penurunan kandungan DHA makanan [127]. Selain itu,in vitropercobaan
dengan oligodendrosit yang ditransfeksi dengan -synuclein A53T yang dilengkapi dengan DHA
selama 3 hari sebelum mengalami stres oksidatif menunjukkan peningkatan agregasi -synuclein
[128]. Selanjutnya, PUFA di otak dapat membentuk adukan neurotoksik dengan dopamin [105].
Karena yang paling beracun dari adukan ini dibentuk dari n-6 PUFA, rasio n-6:n-3 dalam makanan
mungkin memiliki efek pada pengembangan adukan ini dan kerusakan yang dapat
ditimbulkannya.
Beberapa efek n-3 PUFA pada PD dapat menyebabkan aktivasi RXR dan/atau Nurr1. Kompleksitas hubungan antara reseptor nuklir yang terlibat dalam
neurogenesis nigral membuat sulit untuk mengisolasi efek masing-masing, tetapi jelas bahwa faktor perkembangan dan kelangsungan hidup ini mungkin
memainkan peran penting dalam kerentanan neuron dewasa dalam kondisi penyakit neurodegeneratif. . Misalnya, stimulasi RXR oleh ligan RXR sintetis
LG100268 dan ligan RXR-Nurr1 XCT0139508 dalam kultur sel dopaminergik tikus yang dilindungi terhadap stres oksidatif yang diinduksi oleh 6-OHDA dan
Naskah Penulis
hipoksia; namun, ekspresi RXR saja tidak dapat melindungi sel ketika diperlakukan dengan asam kainic dan hidrogen peroksida; alih-alih, perlindungan saraf
terhadap ini selektif untuk sel yang mengekspresikan Nurr1, masih melibatkan RXR sebagai mitra dimerisasinya [129]. Khususnya, ketika diberikan pada tikus
yang diobati dengan 6-OHDA, IRX4204, agonis RXR selektif, dan bexarotene, obat kanker yang mengikat heterodimer Nurr1-RXR, melemahkan defisit perilaku
dan neurokimia dalam model PD tersebut [130, 131]. Bexarotene juga memulihkan pensinyalan oleh Ret, reseptor GDNF kanonik, pada neuron tikus
mesensefalik yang mengekspresikan -synuclein secara berlebihan, menunjukkan bahwa aktivasi RXR-Nurr1 dapat melawan efek -synuclein pada PD [132, 133].
Namun demikian, keterlibatan spesifik RXR dalam efek n-3 PUFA pada PD masih harus ditentukan secara definitif. melemahkan defisit perilaku dan neurokimia
dalam model PD itu [130, 131]. Bexarotene juga memulihkan pensinyalan oleh Ret, reseptor GDNF kanonik, pada neuron tikus mesensefalik yang
mengekspresikan -synuclein secara berlebihan, menunjukkan bahwa aktivasi RXR-Nurr1 dapat melawan efek -synuclein pada PD [132, 133]. Namun demikian,
keterlibatan spesifik RXR dalam efek n-3 PUFA pada PD masih harus ditentukan secara definitif. melemahkan defisit perilaku dan neurokimia dalam model PD
itu [130, 131]. Bexarotene juga memulihkan pensinyalan oleh Ret, reseptor GDNF kanonik, pada neuron tikus mesensefalik yang mengekspresikan -synuclein
secara berlebihan, menunjukkan bahwa aktivasi RXR-Nurr1 dapat melawan efek -synuclein pada PD [132, 133]. Namun demikian, keterlibatan spesifik RXR
dalam efek n-3 PUFA pada PD masih harus ditentukan secara definitif.
Naskah Penulis
3.3. Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan
Potensi n-3 PUFA untuk berkontribusi pada proses yang terlibat dalam perlindungan saraf dan
perbaikan saraf, atau secara bergantian terhadap peningkatan peroksidasi lipid yang ditemukan pada
PD, menunjukkan kemungkinan peran asam lemak ini dalam pencegahan dan pengobatan penyakit.
Selanjutnya, n-3 PUFA tampaknya mempengaruhi kelangsungan hidup dan fungsi neuron dopaminergik
selama perkembangan saraf serta di masa dewasa, menunjukkan berbagai peluang

untuk intervensi. Namun, sementara bukti peran n-3 PUFA di PD tetap menjanjikan, saat
Naskah Penulis
ini tidak meyakinkan, dan studi klinis dan praklinis tambahan diperlukan untuk
menentukan efek n-3 PUFA di PD.
4. N-3 PUFA dan Skizofrenia

Skizofrenia adalah gangguan kompleks yang melibatkan gejala seperti halusinasi, delusi, pikiran tidak
teratur, afek tumpul atau tidak tepat, penarikan sosial, dan disfungsi kognitif [134, 135]. Penyakit ini
mempengaruhi sekitar 1% dari populasi di seluruh dunia. Etiologinya tidak jelas tetapi tampaknya
melibatkan interaksi faktor genetik dan epigenetik yang menghasilkan proses perkembangan saraf yang
menyimpang [136-139]. Beberapa penelitian menyarankan trimester kedua kehamilan sebagai periode di
mana insiden, seperti malnutrisi ibu atau infeksi influenza, meningkatkan risiko pengembangan
skizofrenia di kemudian hari [140-142]; namun, peristiwa dalam perkembangan selanjutnya juga dapat
Naskah Penulis
berkontribusi.
Meskipun skizofrenia melibatkan disfungsi berbagai sistem neurotransmitter, termasuk sistem

glutamatergik, serotonergik, dan GABAergik, sistem dopamin otak memainkan peran penting
[143, 144]. Sebagai catatan, semua obat antipsikotik yang efektif secara klinis adalah antagonis
pada D .2reseptor dopamin, dan afinitasnya terhadap D .2reseptor berkorelasi dengan potensi
klinis mereka [145]. Ini, dan pengamatan lainnya, mengarah pada perumusan "Hipotesis Dopamin
Skizofrenia", yang berteori bahwa gejala psikotik skizofrenia dihasilkan dari hiperaktivitas jalur
dopamin mesolimbik. Hiperaktivitas mesolimbik pada penderita skizofrenia belum dapat
dibuktikan secara definitif [143]; namun, pernyataan tersebut didukung oleh efek obat-obatan,
seperti amfetamin, yang dapat menghasilkan gejala psikotik [146]. Demikian juga, peningkatan
kepadatan striatal D2reseptor telah berulang kali diamati pada penderita skizofrenia dan
Naskah Penulis
tampaknya tidak menjadi artefak pengobatan obat antipsikotik [147]. Selain itu, penderita
skizofrenia menunjukkan hipofungsi korteks prefrontal, yang tampaknya melibatkan penurunan
aktivitas neuron dopamin mesokortikal [147-149], khususnya penurunan aktivitas sirkuit loop
kortikostriatal-talamus, yang, pada subjek normal, diaktifkan oleh rangsangan yang menonjol.
[150]. Penurunan ekspresi Nur77 dan Nurr1 juga telah dilaporkan di korteks prefrontal lateral
dorsal penderita skizofrenia [151].
4.1. Studi klinis

Sejumlah studi klinis menunjukkan kontribusi n-3 PUFA pada skizofrenia. Studi eritrosit dan jaringan
perifer lain dari penderita skizofrenia menunjukkan perubahan dalam kelimpahan relatif berbagai
PUFA rantai panjang, dan meta-analisis mendukung penurunan kadar DHA dan AA dalam membran
Naskah Penulis
eritrosit penderita skizofrenia dibandingkan dengan kontrol [152, 153]. Selanjutnya, kadar n-3 PUFA
berkorelasi terbalik dengan keparahan gejala skizofrenia, terutama gejala negatif [154-157]. Demikian
pula, pada individu dengan risiko psikosis yang sangat tinggi, tingkat jaringan perifer yang rendah
atau konsumsi makanan rendah n-3 PUFA, yang dapat menyebabkan tingkat jaringan yang rendah,
dikaitkan dengan perubahan elektroensefalografi (EEG) yang menunjukkan kewaspadaan dan
kewaspadaan yang lebih rendah serta peningkatan risiko. konversi menjadi psikosis [158, 159].
Selain perbedaan dalam kelimpahan relatif berbagai asam lemak yang diamati pada jaringan
perifer individu dengan skizofrenia, beberapa perubahan pada PUFA dan mediator terkait PUFA
Naskah Penulis
telah ditemukan di otak. Khususnya, konsentrasi asam lemak yang lebih rendah termasuk DHA dan
AA ditemukan di korteks orbitofrontal penderita skizofrenia relatif terhadap kontrol [160, 161],
meskipun tidak ada perbedaan dalam asam lemak ini yang ditemukan di korteks prefrontal atau
amigdala [162, 163]. Otak post-mortem penderita skizofrenia juga menunjukkan tingkat iPLA . yang
lebih tinggi2, yang memotong DHA dari membran, dan 6 desaturase, enzim yang terlibat dalam
biosintesis PUFA [164-166]. Skizofrenia atau perilaku terkait skizofrenia juga dikaitkan dengan
beberapa gen terkait PUFA seperti anggota keluarga rantai menengah Acyl-CoA synthetase 1
(ASCM1), protein pengikat asam lemak 7 (Fabp7), polimorfisme phospholipase A2G4A BanI, dan
nukleotida tunggal tertentu. polimorfisme (SNP) dari arakidonat 12-lipoxygenase (ALOX12) [35-38].
Selain itu, RXR, bersama dengan mitra dimerisasinya Nur77, telah terlibat dalam modulasi
sejumlah efek samping motorik obat antipsikotik, dan penurunan Nur77 telah diamati pada otak
post-mortem dari pasien skizofrenia [75], menunjukkan mekanisme potensial lain yang n-3 PUFA
Naskah Penulis
dapat berperan dalam skizofrenia.
Sejumlah kecil uji klinis telah memeriksa kemanjuran preparasi n-3 PUFA pada skizofrenia.
Meskipun satu tinjauan uji klinis ini tidak dapat menarik kesimpulan tegas mengenai kegunaan
terapeutik suplemen n-3 PUFA pada penyakit ini [167], beberapa penelitian, serta meta-analisis,
menunjukkan bahwa sementara suplemen n-3 PUFA mungkin meningkatkan efek obat
antipsikotik, perawatan n-3 PUFA tidak cukup efektif untuk digunakan sebagai monoterapi
[168-172]. Meta-analisis lain menemukan bahwa n-3 PUFA tampaknya lebih manjur selama
prodromal dan episode pertama, daripada pada pasien kronis atau untuk mencegah
kekambuhan [173]. Akhirnya, percobaan pada individu dengan keadaan psikotik subthreshold
menemukan bahwa n-3 PUFA mencegah perkembangan menjadi gangguan psikotik [174].
Naskah Penulis

Bergantung pada manipulasi spesifik dan titik dalam pengembangan ketika dibuat, perubahan
komposisi asam lemak fosfolipid otak menghasilkan efek neurobiologis yang mungkin relevan
dengan skizofrenia [175], serta kondisi lain seperti ADHD (lihat di bawah). Secara khusus, memberi
makan makanan yang kekurangan n-3 PUFA selama dua generasi, yang menghasilkan tikus
dewasa dengan 70% pengurangan kandungan DHA otak, menghasilkan sejumlah efek pada sistem
dopamin, banyak di antaranya serupa dengan yang diamati pada penderita skizofrenia. [176].
Perubahan dopaminergik di korteks frontal hewan-hewan ini termasuk penurunan kadar vesikel
dopamin-imunoreaktif, transporter monoamine vesikular VMAT2, dan D2reseptor dopamin
[177-179], menunjukkan penurunan aktivitas proyeksi mesokortikal. Sebaliknya, pengobatan juga
Naskah Penulis
menghasilkan peningkatan nyata dalam aktivitas proyeksi mesolimbik seperti yang ditunjukkan
oleh peningkatan pelepasan dopamin basal dan D2
kepadatan reseptor dopamin di nukleus accumbens, dan peningkatan aktivitas tirosin hidroksilase
di daerah tegmental ventral [180, 181]. Sebaliknya, sistem nigrostriatal tikus ini tampaknya tidak
terpengaruh [177, 182]. Pada model tikus multigenerasi lain yang mengurangi konsentrasi DHA
dalam fosfolipid otak sekitar 80%, penurunan kandungan DHA otak menghasilkan efek yang
berbeda pada masa remaja dan dewasa, dengan
tikus remaja menunjukkan peningkatan ekspresi tirosin hidroksilase di striatum punggung, dan
orang dewasa menunjukkan penurunan kadar tirosin hidroksilase dan peningkatan kadar VAMT2
Naskah Penulis
[183]. Studi lain menggunakan model di mana diet defisiensi n-3 PUFA diberikan selama
perkembangan pranatal dan pascakelahiran awal dalam satu generasi, yang meningkatkan rasio
n-6 DPA:DHA dalam fosfatidilkolin jaringan otak sebesar 6,8 kali lipat dibandingkan dengan
kontrol. . Studi-studi ini menemukan perubahan dopaminergik seperti penurunan kadar tirosin
hidroksilase dan VMAT .2di hipokampus, dan peningkatan ekspresi D1dan D2reseptor di striatum
dan korteks [184, 185]. Namun, penurunan DHA otak yang diinduksi oleh diet sebelum dan
sesudah melahirkan sekitar 20%, tidak menghasilkan perubahan baik dalam konsentrasi dopamin
maupun densitas D.1atau D2reseptor di nukleus accumbens, korteks frontal, atau striatum [186].
Pengamatan ini menunjukkan bahwa efek variasi dalam ketersediaan n-3 PUFA pada sistem
dopaminergik otak bervariasi tergantung pada besarnya dan waktu perubahan status DHA otak,
dan dengan demikian, bersama dengan genotipe individu, mempengaruhi kerentanan individu
tersebut terhadap gangguan neuropsikiatri tertentu.
Naskah Penulis
Mirip dengan berbagai efek manipulasi n-3 PUFA pada neurokimia dopaminergik, perubahan perilaku yang dihasilkan dari perawatan tersebut juga berbeda antara penelitian.
Beberapa penelitian melaporkan peningkatan aktivitas alat gerak pada tikus yang dibesarkan dengan diet defisiensi n-3 PUFA [183, 186–189], meskipun efeknya bervariasi
tergantung pada besarnya penurunan DHA otak dan usia tikus [186, 187]. Demikian pula, dibandingkan dengan mereka yang diberi diet kontrol, monyet rhesus dengan
defisiensi n-3 PUFA jangka panjang menunjukkan aktivitas lokomotor tingkat yang lebih tinggi, serta perilaku yang lebih stereotip [190]. Namun, penelitian lain pada tikus
dewasa menemukan bahwa mereka dengan 70% penurunan DHA otak menunjukkan perilaku eksplorasi yang lebih sedikit di lingkungan baru daripada kontrol [191]. Demikian,
perubahan status n-3 PUFA mempengaruhi sistem dopaminergik yang terlibat dalam fungsi motorik; namun, efek spesifiknya tampak berbeda tergantung pada perawatan
spesifiknya. Selanjutnya, sebuah penelitian di mana DHA otak dipulihkan dengan memberi makan tikus diet yang dilengkapi dengan DHA saat dewasa menemukan bahwa
defisit perkembangan kandungan DHA otak sepenuhnya dapat dibalik; namun, hanya beberapa efek dari efek perilaku terkait dopamin dari akumulasi DHA yang tidak
memadai selama perkembangan awal yang dibalikkan [188]. Jadi, secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa proses perkembangan dan status DHA otak
berinteraksi untuk menghasilkan setidaknya beberapa efek yang diamati. sebuah penelitian di mana DHA otak dipulihkan dengan memberi makan tikus diet yang dilengkapi
DHA saat dewasa menemukan bahwa defisit perkembangan dalam kandungan DHA otak sepenuhnya dapat dibalik; namun, hanya beberapa efek dari efek perilaku terkait
Naskah Penulis
dopamin dari akumulasi DHA yang tidak memadai selama perkembangan awal yang dibalikkan [188]. Jadi, secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa proses
perkembangan dan status DHA otak berinteraksi untuk menghasilkan setidaknya beberapa efek yang diamati. sebuah penelitian di mana DHA otak dipulihkan dengan
memberi makan tikus diet yang dilengkapi DHA saat dewasa menemukan bahwa defisit perkembangan dalam kandungan DHA otak sepenuhnya dapat dibalik; namun, hanya
beberapa efek dari efek perilaku terkait dopamin dari akumulasi DHA yang tidak memadai selama perkembangan awal yang dibalikkan [188]. Jadi, secara bersama-sama,
pengamatan ini menunjukkan bahwa proses perkembangan dan status DHA otak berinteraksi untuk menghasilkan setidaknya beberapa efek yang diamati.
N-3 PUFA juga mempengaruhi perilaku pada beberapa model hewan skizofrenia. Dalam sebuah studi
tentang gangguan perilaku yang diinduksi amfetamin sebagai model tikus skizofrenia, pengobatan
dengan DHA dan EPA mengurangi defisit yang diinduksi amfetamin dalam beberapa tes perilaku dan
juga menurunkan peroksidasi lipid dan pelepasan sitokin. Dalam penelitian tersebut, n-3 PUFA paling
efektif bila diberikan bersama dengan obat antipsikotik risperidone, sehingga mendukung penggunaan
Naskah Penulis
n-3 PUFA sebagai pengobatan tambahan [192]. Selain fungsi motorik, sensorimotor gating, yang diubah
pada skizofrenia [193], dipengaruhi setelah manipulasi eksperimental DHA otak pada model hewan.
Misalnya, pada tikus yang dibesarkan sejak pembuahan dengan diet yang bervariasi dalam kandungan
n-3 PUFA untuk menghasilkan berbagai konsentrasi DHA otak, mereka dengan tingkat DHA otak
terendah menunjukkan defisit dalam penghambatan prepulse dibandingkan dengan mereka yang
memiliki konsentrasi DHA otak tertinggi [194]. Demikian juga, dalam model skizofrenia ketamin, perilaku
seperti gangguan interaksi sosial, penghambatan kejutan
respon, dan peningkatan asetilkolinesterase yang diinduksi ketamin diturunkan oleh n-3
PUFA [195-197]
Naskah Penulis
Selain efek fungsi dopaminergik, n-3 PUFA memodulasi neurotransmisi glutamatergik, yang juga
menyimpang pada skizofrenia [198]. Terutama, pada tikus dengan penurunan tingkat reseptor
NMDA, n-3 PUFA gagal melemahkan salah satu defisit perilaku yang dihasilkan dari hipofungsi
reseptor NMDA; namun, tikus knockdown reseptor NMDA memiliki peningkatan konsentrasi otak
n-6 PUFA terlepas dari kandungan n-3 PUFA dari makanan mereka, dan diet kekurangan n-3 PUFA
meningkatkan defisit mereka dalam fungsi eksekutif [199]. Demikian juga, dalamin vitrostudi,
penambahan bebas, tetapi tidak terikat membran, DHA ke astrosit tikus yang dikultur atau
preparat membran otak tikus, menurunkan serapan glutamat [200].
Akhirnya, beberapa obat antipsikotik tampaknya mempengaruhi homeostasis n-3 PUFA. Pemberian risperidone
Naskah Penulis
pada tikus selama 30 hari menghasilkan konsentrasi DHA otak dan eritrosit yang lebih tinggi dibandingkan
dengan kontrol [201]. Namun, status DHA otak tidak diubah oleh pengobatan dengan haloperidol atau clozapine
selama 21 hari [67], menunjukkan baik efek diferensial dari obat ini atau periode pengobatan atau dosis yang
tidak memadai dalam penelitian terakhir.
4.3 Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan
Secara keseluruhan, studi klinis dan praklinis ini menunjukkan bahwa ketersediaan
n-3 PUFA yang tidak memadai selama periode kunci perkembangan otak awal
dapat menyebabkan perubahan fungsi dopaminergik yang konsisten dengan
setidaknya beberapa kelainan yang diamati pada skizofrenia. Dikombinasikan
dengan pengamatan penurunan n-3 PUFA di otak dan jaringan lain penderita
skizofrenia, pengamatan ini mendukung kebutuhan nutrisi yang cukup selama
Naskah Penulis
kehidupan janin dan neonatus, yang telah diakui penting untuk perkembangan
otak yang optimal. Potensi mediator n-3 PUFA atau n-3 PUFA sebagai pengobatan
untuk skizofrenia kurang jelas. Beberapa penelitian yang dilakukan hingga saat ini
menunjukkan bahwa setidaknya beberapa defisit perilaku terkait dopamin dari
defisiensi n-3 PUFA perkembangan tidak reversibel.
5. N-3 PUFA dan ADHD

ADHD adalah gangguan klinis heterogen yang ditandai dengan kurangnya perhatian, hiperaktif, dan impulsif
yang mempengaruhi 2-5% dari populasi umum [202, 203]. Ini lima kali lebih banyak terjadi pada anak laki-laki
daripada anak perempuan [204]. Meskipun awalnya digambarkan sebagai gangguan masa kanak-kanak, defisit
Naskah Penulis
perhatian dapat berlanjut hingga dewasa [205]. Heritabilitas ADHD adalah sekitar 80%, menunjukkan komponen
genetik yang kuat; namun, faktor penyebab lainnya mungkin terlibat [202].
Meskipun patologi yang mendasari ADHD tidak sepenuhnya dipahami, tampaknya melibatkan
disregulasi sistem dopaminergik dan/atau noradrenergik otak [206]. Studi neuropsikologi dan
neuroimaging pada pasien dengan ADHD menunjukkan frontolimbic
disfungsi yang melibatkan daerah otak seperti cortico-striato-thalamo-cortical loop [207-212].

Gejala perilaku ADHD biasanya diobati dengan psikostimulan, seperti methylphenidate atau
Naskah Penulis
amfetamin, yang meningkatkan perhatian dan mengurangi aktivitas motorik. Obat ini
meningkatkan ketersediaan sinaptik dopamin dan norepinefrin dan telah terbukti meningkatkan
efek penghambatan aktivitas kortikal frontal pada struktur subkortikal [213]. Secara bersama-
sama, pengamatan klinis dan hasil eksperimen ini menunjukkan bahwa ADHD melibatkan
penurunan aktivitas proyeksi dopaminergik dan/atau noradrenergik dari daerah tegmental
ventral, substansia nigra, dan lokus coeruleus yang mempersarafi daerah otak frontosubkortikal.
Peran dopamin dalam patogenesis ADHD lebih lanjut didukung oleh penelitian hewan dan genetik.
Tikus dengan lesi 6-OHDA neonatus menunjukkan hiperaktivitas [214]. Tikus mutan yang
kekurangan transporter dopamin juga menunjukkan peningkatan aktivitas dan dianggap sebagai
model hewan dari penyakit tersebut [215]. Studi asosiasi genetik pada ADHD melibatkan
polimorfisme D2dan D4reseptor dopamin, transporter dopamin, dan gen dopamin -hidroksilase
[216-218]. Studi-studi ini juga melibatkan D4gen reseptor dalam pencarian kebaruan, yang dapat
Naskah Penulis
berkontribusi pada impulsif yang diamati pada ADHD [219, 220].. Selanjutnya, tinjauan sistematis
baru-baru ini dari studi pencitraan-genetika otak mengidentifikasi 62 gen kandidat, yang sebagian
besar terkait dengan dopamin [221]. Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal FADS2, enzim
desaturase yang terlibat dalam biosintesis PUFA rantai panjang, juga telah dikaitkan dengan ADHD
[222].
5.1. Studi klinis

Setidaknya sebagian anak-anak dan orang dewasa dengan ADHD menunjukkan
perubahan komposisi asam lemak plasma atau eritrosit dibandingkan dengan
kontrol normal, termasuk kadar DHA yang lebih rendah [223-226]. Temuan ini
didukung oleh meta-analisis yang menemukan baik tingkat n-3 PUFA rendah atau
peningkatan rasio n-6:n-3 PUFA pada ADHD [227, 228]. Tingkat DHA eritrosit, yang
Naskah Penulis
tampaknya berkorelasi dengan tingkat otak [229], berkurang menjadi 70-85% dari
kontrol normal [223, 224, 230]. Selain itu, pasien dengan kadar DHA plasma atau
eritrosit rendah dan PUFA rantai panjang lainnya memiliki gejala perilaku terkait
ADHD yang secara signifikan lebih banyak daripada mereka yang memiliki kadar
DHA lebih tinggi [230]. Dalam studi yang juga meneliti konten n-3 PUFA diet,
konsumsi oleh individu dengan ADHD dianggap memadai [231, 232]; namun,
Uji klinis preparat asam lemak pada ADHD telah menghasilkan hasil yang bervariasi. Pengobatan dengan
preparat PUFA n-3 meningkatkan serum dan/atau EPA dan DHA eritrosit pada orang dewasa dan anak-
anak dengan ADHD [228, 234, 235]. Selanjutnya, pada anak-anak yang diobati dengan preparat PUFA n-3
atau n-3/n-6, peningkatan yang dihasilkan dalam plasma atau eritrosit EPA dan n-6 DPA berkorelasi
Naskah Penulis
dengan penurunan gejala ADHD [236, 237]. Meskipun penelitian bervariasi sehubungan dengan preparat
PUFA yang digunakan, dosis, dan durasi pengobatan, sejumlah uji coba terkontrol secara acak dengan
berbagai preparat n-3 atau n-3/n-6 pada anak-anak dengan ADHD juga melaporkan perbaikan gejala
[235 , 238–244]. Namun, uji coba terkontrol acak lainnya gagal menemukan efek menguntungkan dari
perawatan ini pada gejala ADHD pada anak-anak [245-249], bahkan pada subjek yang pengobatannya
menghasilkan peningkatan konsentrasi EPA dan DHA eritrosit [250]. Meta-analisis efek dari
Perawatan n-3 PUFA pada ADHD telah memberikan hasil yang bervariasi mulai dari efek
Naskah Penulis
menguntungkan yang kecil [227, 251, 252] hingga efektif hanya pada beberapa gejala pada subpopulasi
pasien [253], hingga negatif [254, 255], hingga tidak meyakinkan [ 256]. Pengobatan bersamaan dengan
methylphenidate dan preparat PUFA n-3 atau n-3/n-6 tidak lebih baik dari methylphenidate saja [257,
258].

Seperti dibahas di atas untuk skizofrenia, ketersediaan n-3 PUFA yang tidak memadai selama perkembangan dapat mengakibatkan perubahan neurokimia yang konsisten dengan hipoaktivitas
dopaminergik frontokortikal, serta peningkatan aktivitas lokomotor dan stereotip (lihat 4.2). Selain itu, tikus dengan jumlah DHA otak yang berkurang selama perkembangan menunjukkan gangguan
kinerja dibandingkan dengan kontrol pada pencocokan tertunda-tempat dalam labirin air, dalam tes penghindaran aktif, dan dalam perolehan diskriminasi penciuman [259-262]. Inisiasi diet rendah
ALA hingga usia satu bulan, juga menurunkan kinerja tikus di labirin air Morris [261]. Selain itu, tikus hipertensi spontan (SHR), model diduga ADHD [263], memiliki kandungan DHA otak yang lebih
rendah daripada strain nenek moyangnya yang kurang aktif, tikus Wystar Kyoto [264]. Dalam model tikus SHR, aktivitas lokomotor berbanding terbalik dengan kandungan n-3 PUFA diet [265].
Konsumsi n-3 PUFA yang lebih rendah juga menghasilkan kadar kreatin total otak yang lebih tinggi yang mana berkorelasi hiperaktif dalam lingkungan yang akrab [266]. Selain itu, memberi makan
Naskah Penulis
makanan yang diperkaya dengan n-3 PUFA meningkatkan pergantian striatal dopamin dan serotonin, meningkatkan perhatian, dan menurunkan hiperaktif dan impulsif tikus SHR jantan, meskipun
bukan betina [267]. Dengan demikian, kandungan DHA otak yang lebih rendah selama perkembangan tampaknya menghasilkan hewan yang menunjukkan peningkatan aktivitas, kurangnya
perhatian, dan gangguan fungsi kognitif yang serupa dengan yang terkait dengan ADHD, serta hipofungsi dopaminergik frontokortikal yang terkait dengan gangguan tersebut. Konsumsi n-3 PUFA
yang lebih rendah juga menghasilkan kadar kreatin total otak yang lebih tinggi yang mana berkorelasi hiperaktif dalam lingkungan yang akrab [266]. Selain itu, memberi makan makanan yang
diperkaya dengan n-3 PUFA meningkatkan pergantian striatal dopamin dan serotonin, meningkatkan perhatian, dan menurunkan hiperaktif dan impulsif tikus SHR jantan, meskipun bukan betina
[267]. Dengan demikian, kandungan DHA otak yang lebih rendah selama perkembangan tampaknya menghasilkan hewan yang menunjukkan peningkatan aktivitas, kurangnya perhatian, dan
gangguan fungsi kognitif yang serupa dengan yang terkait dengan ADHD, serta hipofungsi dopaminergik frontokortikal yang terkait dengan gangguan tersebut. Konsumsi n-3 PUFA yang lebih
rendah juga menghasilkan kadar kreatin total otak yang lebih tinggi yang mana berkorelasi hiperaktif dalam lingkungan yang akrab [266]. Selain itu, memberi makan makanan yang diperkaya
dengan n-3 PUFA meningkatkan pergantian striatal dopamin dan serotonin, meningkatkan perhatian, dan menurunkan hiperaktif dan impulsif tikus SHR jantan, meskipun bukan betina [267].
Dengan demikian, kandungan DHA otak yang lebih rendah selama perkembangan tampaknya menghasilkan hewan yang menunjukkan peningkatan aktivitas, kurangnya perhatian, dan gangguan
fungsi kognitif yang serupa dengan yang terkait dengan ADHD, serta hipofungsi dopaminergik frontokortikal yang terkait dengan gangguan tersebut. dan penurunan hiperaktif dan impulsif tikus
SHR jantan, meskipun bukan betina [267]. Dengan demikian, kandungan DHA otak yang lebih rendah selama perkembangan tampaknya menghasilkan hewan yang menunjukkan peningkatan aktivitas, kurangnya perhatian, dan gangguan fungsi k
Naskah Penulis
Seperti skizofrenia, efek seperti ADHD dari ketersediaan n-3 PUFA yang tidak
memadai selama perkembangan otak awal pada perilaku dan fungsi dopaminergik
dikombinasikan dengan pengamatan klinis penurunan kadar n-3 PUFA pada
individu dengan ADHD mendukung peran potensial untuk n- 3 PUFA atau mediator
turunan PUFA n-3 pada gangguan tersebut. Sekali lagi, pengamatan ini mendukung
kebutuhan nutrisi yang cukup selama kehidupan janin dan neonatus, yang telah
diakui penting untuk perkembangan otak. Meskipun uji klinis dengan n-3 PUFA
pada ADHD agak lebih menjanjikan dibandingkan dengan skizofrenia, potensi
mediator yang diturunkan dari n-3 PUFA atau n-3 PUFA sebagai pengobatan untuk
ADHD masih harus ditentukan,
Naskah Penulis
6. N-3 PUFA dan Aspek Dopaminergik Depresi

Depresi ditandai dengan gejala seperti suasana hati yang tertekan, kurangnya minat, anhedonia,
perasaan tidak berharga atau bersalah, dan bunuh diri [268]. Ini memiliki prevalensi seumur hidup
sekitar 20% dan terjadi kira-kira dua kali lebih sering pada wanita, dengan periode postpartum
mewakili kerentanan waktu penting bagi wanita [269-271]. Meskipun dasar patofisiologi penyakit masih
harus dipahami sepenuhnya, faktor genetik dan
faktor lingkungan yang terlibat [272, 273]. Bukti klinis dan hewan yang luas
berimplikasi pada sistem serotonin, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
Naskah Penulis
(BDNF) di hipokampus, dan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal sebagai sistem

kunci yang terpengaruh dalam gangguan [273-278]. Sejumlah penelitian telah
meneliti peran potensial dari perubahan status n-3 PUFA otak, khususnya
penurunan DHA, pada penyakit depresi. Studi-studi ini menunjukkan bahwa status
PUFA n-3 otak mempengaruhi mediator ini dengan cara yang konsisten dengan
peran etiologi dalam penyakit. Selanjutnya, uji klinis menunjukkan manfaat
terapeutik potensial dari suplemen n-3 PUFA pada depresi berat (untuk tinjauan
ekstensif efek pada sistem serotonin, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
(BDNF) di hipokampus, dan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, dan uji klinis
lihat: [279-281]).
Perubahan fungsi dopaminergik tampaknya berkontribusi pada patogenesis depresi, terutama

Naskah Penulis
gejala anhedonia dan penurunan motivasi [282, 283]. Khususnya, penurunan keterlibatan dalam
perilaku berorientasi penghargaan diamati pada hewan dengan penurunan aktivitas proyeksi
dopamin mesolimbik [282, 283]. Konsisten dengan pengamatan perilaku ini, tingkat D2reseptor
dopamin atau D2reseptor mRNA ditemukan ventral striata tidak hanya pada wanita depresi, tetapi
pada beberapa model depresi tikus termasuk tikus Wystar-Kyoto, tikus garis sensitif Flinders yang
terisolasi secara sosial, dan anhedonia ringan yang diinduksi stres kronis [284-288]. Kepadatan
transporter dopamin striatal juga lebih rendah pada pasien depresi yang dinilai dengan tomografi
terkomputasi emisi foton tunggal (SPECT) [289]. Selain itu, konsentrasi cairan serebrospinal dari
asam dopamin metabolit homovanillic (HVA) lebih rendah pada pasien depresi dan korban bunuh
diri, dan dikaitkan dengan suasana hati yang tertekan dan keterbelakangan psikomotor [290-292].
Depresi juga umum pada penyakit Parkinson, sering berkembang sebelum timbulnya gejala
motorik [293-296], dan perilaku yang berhubungan dengan depresi, seperti anhedonia dan
Naskah Penulis
peningkatan imobilitas dalam tes berenang paksa, telah diamati pada model hewan pengerat
penyakit [297]. Selanjutnya, penghambatan re-uptake dopamin adalah mekanisme utama
bupropion obat antidepresan [298]. Secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan peran
kontribusi dari fungsi dopaminergik yang berubah setidaknya pada sebagian individu yang
mengalami depresi.
6.1. Studi klinis

Meskipun efek dari jaringan yang lebih tinggi dan / atau tingkat diet n-3 PUFA telah dipelajari dalam
banyak penelitian pada manusia dan hewan yang relevan dengan depresi termasuk banyak uji klinis
(untuk tinjauan lihat: [281]), hanya beberapa penelitian yang meneliti parameter dopaminergik. Satu studi
klinis meneliti konsentrasi serum prolaktin, hormon hipofisis anterior yang pelepasannya dihambat oleh
dopamin dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai penanda fungsi dopaminergik. Pada pasien
Naskah Penulis
depresi, konsentrasi prolaktin plasma berbanding terbalik dengan kadar DHA, menunjukkan hubungan
penurunan fungsi dopaminergik dengan status DHA rendah [299].

Konsisten dengan temuan klinis pada dopamin pada depresi, tikus dewasa yang diberi diet yang
meningkatkan kandungan DHA otak memiliki konsentrasi dopamin yang lebih tinggi [300]. Dalam studi lain,
tikus betina postpartum yang diberi makan diet n-3 PUFA-kekurangan selama kehamilan dan
menyusui, mengalami penurunan 25% dalam DHA otak dan ekspresi D . yang lebih rendah2reseptor
Naskah Penulis
dopamin di nukleus accumbens, mirip dengan penurunan D2kepadatan reseptor diamati pada wanita
depresi dan model tikus depresi [301]. Dalam penelitian itu, tikus betina perawan dengan penurunan
kadar DHA otak juga menunjukkan penurunan yang lebih kecil, hampir signifikan dalam D akumbal.2
reseptor, menunjukkan bahwa kehamilan dan menyusui meningkatkan efek status DHA pada D2regulasi
reseptor. Demikian pula densitas D2reseptor di nukleus accumbens lebih rendah pada tikus mutan yang
kekurangan RXR-γ, mediator pensinyalan DHA, yang juga menunjukkan perilaku depresi keputusasaan
dan anhedonia, bersama dengan perubahan pensinyalan serotonin [302].
Banyaknya literatur tentang peran n-3 PUFA dalam depresi menunjukkan bahwa tingkat makanan dan
jaringan yang rendah dari n-3 PUFA secara konsisten diamati pada gangguan, dan bahwa beberapa
Naskah Penulis
perawatan eksperimental yang mengurangi kadar n-3 PUFA menyebabkan sejumlah efek neurobiologis
mirip dengan yang diamati pada depresi. Baik efek dopaminergik dan non-dopaminergik (yaitu, efek
pada sistem serotonin, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) di hipokampus, dan sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal) dari defisiensi n-3 PUFA mendukung peran n- 3 PUFA dalam depresi
setidaknya pada sebagian pasien. Uji klinis positif dari preparat n-3 PUFA pada depresi berat mendukung
keterlibatan status PUFA n-3 otak dalam gangguan tersebut, dan menyarankan manfaat dari perawatan
ini atau terkait pada pasien simtomatik. Menariknya, sebaliknya efek n-3 PUFA yang tidak memadai
selama perkembangan otak awal yang mengakibatkan perubahan dopaminergik serupa dengan yang
diamati pada skizofrenia, ADHD, atau PD, perubahan neurobiologis seperti depresi diamati paling
menonjol ketika status n-3 PUFA diubah pada orang dewasa. hewan. Hal ini menunjukkan bahwa
sehubungan dengan pencegahan depresi, mempertahankan tingkat PUFA n-3 yang memadai sepanjang
umur mungkin penting. Dengan demikian, potensi pemberian n-3 PUFA untuk pencegahan tampak
Naskah Penulis
masuk akal, tetapi harus diuji dalam uji klinis. Lebih lanjut, data praklinis menunjukkan bahwa kadar n-3
PUFA yang rendah mungkin berkontribusi pada gejala anhedonik melalui efek pada ekspresi reseptor
dopamin, menyarankan bahwa pengobatan n-3 PUFA mungkin terbukti berguna dalam memperbaiki
anhedonia depresi dan dengan demikian mungkin sangat bermanfaat bagi pasien anhedonic. Penelitian
selanjutnya harus mengkonfirmasi pengamatan ini pada pasien depresi.
7. Kesimpulan
Studi klinis dan praklinis yang ditinjau di sini menunjukkan bahwa n-3 PUFA, ketika dikombinasikan
dengan faktor genetik dan lingkungan lainnya, kemungkinan berkontribusi pada pengembangan dan
pemeliharaan sistem dopamin otak dan etiologi gangguan neuropsikiatri yang melibatkan sistem
Naskah Penulis
tersebut. Efek yang berbeda dalam kondisi seperti penyakit Parkinson, skizofrenia, ADHD, dan depresi
kemungkinan disebabkan oleh interaksi status n-3 PUFA dengan faktor genetik dan faktor lain untuk
menghasilkan perubahan dan gejala neurobiologis tertentu. Lebih lanjut, penelitian ini menunjukkan
bahwa gangguan ini mungkin dapat diobati dengan pencegahan dan/atau pengobatan dengan n-3
PUFA, mediator turunan n-3 PUFA, atau obat yang meniru efeknya.
Studi masa depan harus sepenuhnya menjelaskan peran PUFA rantai panjang dalam etiologi
masing-masing gangguan neuropsikiatri yang mempengaruhi sistem dopamin otak. Secara
Naskah Penulis
khusus, bagaimana status PUFA n-3 berinteraksi dengan faktor genetik dan lingkungan
harus ditentukan, serta interaksi dengan proses perkembangan. Selain itu, fungsi biologis
kritis PUFA rantai panjang, seperti peran mereka dalam fosfolipid membran, tindakan
mediator turunan PUFA rantai panjang, dll., di masing-masing gangguan ini harus
ditetapkan. Kemungkinan ini mungkin berbeda antara gangguan dopaminergik. Selanjutnya,
n-3 PUFA mungkin memiliki tindakan yang menguntungkan dan merugikan dalam kondisi
ini. Pada akhirnya, efek bersih pada setiap penyakit harus ditentukan sebagai penilaian
definitif potensi terapeutik dan utilitas. Sebagai tambahan, meskipun penelitian telah
menunjukkan bahwa diet yang diperkaya DHA dapat mengembalikan kandungan DHA otak
pada hewan yang telah mengalami hilangnya DHA dari otak yang disebabkan oleh diet [188,
303], reversibilitas masing-masing konsekuensi neurobiologis dari akumulasi yang tidak
memadai atau hilangnya n-3 PUFA dari otak harus ditentukan, dan kemungkinan mungkin
Naskah Penulis
berbeda tergantung pada titik dalam masa hidup defisit terjadi. Jika efek tersebut terbukti
tidak sepenuhnya reversibel, ini akan menunjukkan pentingnya memastikan akumulasi DHA
yang memadai selama perkembangan, serta mencegah hilangnya DHA otak di bawah
tuntutan fisiologis seperti kehamilan. Sebaliknya, efek yang terbukti reversibel akan
diantisipasi untuk merespon pengobatan yang dimulai setelah gejala muncul. Akhirnya, jika
data menunjukkan kelayakan penggunaan n-3 PUFA, n-3 mediator turunan PUFA,
Ucapan Terima Kasih

Didukung oleh NIH Grants NS067422 (BL), RR016475 (BL), HD02528 (BL), University of Kansas Medical Center
Research Institute Lied Endowment (BL), Institute for Advancing Medical Innovation (MH-S), Mabel A.
Woodyard Fellowship in Neurodegenerative Disorders (MH-S), University of Kansas Endowment (MH-S), dan
Naskah Penulis
University of Kansas Medical Center Institute for Neurological Discoveries (MH-S).
Singkatan
AA asam arakidonat
ALA asam -linolenat
ADHD gangguan pemusatan perhatian hiperaktif
ALOX12 arakidonat 12-lipoksigenase
ASCM1 Anggota keluarga rantai menengah asil-CoA sintetase 1
Bcl-2 Limfoma sel B-2

Naskah Penulis
BDNF faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
cPLA2 fosfolipase A . sitosol2
PENGEMUDI siklooksigenase
DHA asam docosahexaenoic
n-6 DPA asam dokosapentaenoat

Naskah Penulis
EEG elektrosefalografi
EFOX turunan okso elektrofil
EPA asam eicosapentaenoic
Fabp7 protein pengikat asam lemak
FADS desaturase asam lemak
GDNF faktor neurotropik turunan sel glial
iPLA2 fosfolipase A . yang tidak tergantung kalsium2
LA asam linoleat
Naskah Penulis
SALMON ASAP lipoksigenase
MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin
Nf-κB faktor nuklir kappa-rantai-ringan-peningkat sel B yang diaktifkan
NBRE elemen respons faktor pertumbuhan saraf 1B
NMDA n-metil-d-aspartat
TIDAK oksida nitrat
iNOS sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi
NPD1 neuroprotektin D1
Naskah Penulis
NURR1 protein-1 terkait reseptor nuklir
NURR77 faktor pertumbuhan saraf 1B
6-OHDA 6-hidroksidopamin
PD penyakit Parkinson
PI3K fosfatidilinositol-3 kinase
PKC protein kinase C
PPAR reseptor yang diaktifkan peroksisom-proliferator

Naskah Penulis
PUFA asam lemak tak jenuh ganda
ROS spesies oksigen reaktif
SHR tikus hipertensi spontan
SNP polimorfisme nukleotida tunggal
SPECT Tomografi komputer emisi foton tunggal
RXR reseptor X retinoid

Naskah Penulis
sPLA2 sekretori fosfolipase A2
TLR reseptor seperti tol
Referensi
[1]. Sun GY, Simonyi A, Fritsche KL, Chuang DY, Hannink M, Gu Z, dkk. Docosahexaenoic acid (DHA):
Nutrisi penting dan nutraceutical untuk kesehatan dan penyakit otak. Prostaglandin Leukot
Essent Asam Lemak 2017; S0952–3278: 30213–7.
[2]. Willatts P, Forsyth JS, DiModugno MK, Varma S, Colvin M. Pengaruh rantai panjang asam lemak tak jenuh
ganda dalam formula bayi pada pemecahan masalah pada usia 10 bulan. Lancet 1998; 352: 688–91.
[PubMed: 9728984]
[3]. Birch EE, Garfield S, Hoffman DR, Uauy R, Birch DG. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari pasokan makanan
awal asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang dan perkembangan mental pada bayi cukup bulan. Dev Med
Naskah Penulis
Anak Neurol 2000; 42: 174–81. [PubMed: 10755457]
[4]. Whelan J. (n-6) dan (n-3) Asam lemak tak jenuh ganda dan otak yang menua: makanan untuk dipikirkan. J
Nutr 2008; 138: 2521–2. [PubMed: 19022982]
[5]. Dyall S, Michael-Titus A. Manfaat neurologis asam lemak omega-3. Neuromolekuler Med 2008;
10: 219–35. [PubMed: 18543124]
[6]. Salem N Jr., Litman B, Kim HY, Gawrisch K. Mekanisme aksi asam docosahexaenoic dalam
sistem saraf. Lipid 2001; 36: 945–59. [PubMed: 11724467]
[7]. Clandinin MT, Chappell JE, Leong S, Heim T, Swyer PR, Chance GW. Akresi asam lemak ekstrauterin di
otak bayi: implikasi untuk kebutuhan asam lemak. Awal Hum Dev 1980; 4: 131– 8. [PubMed:
7408743]
[8]. Clandinin MT, Chappell JE, Leong S, Heim T, Swyer PR, Chance GW. Tingkat pertambahan asam lemak
intrauterin di otak manusia: implikasi untuk kebutuhan asam lemak. Awal Hum Dev 1980; 4: 121–9.
[PubMed: 7408742]
[9]. Green P, Yavin E. Komposisi asam lemak dari otak tikus embrionik akhir dan awal pascakelahiran. Lipid
1996; 31: 859–65. [PubMed: 8869888]
Naskah Penulis
[10]. Kishimoto Y, Davies WE, Radin NS. Mengembangkan otak tikus: perubahan kolesterol, galaktolipid,
dan asam lemak individu gangliosida dan gliserofosfatida. J Lipid Res 1965; 6: 532– 6. [PubMed:
5865381]
[11]. Willatts P, Forsyth JS, DiModugno MK, Varma S, Colvin M. Pengaruh asam lemak tak jenuh
ganda rantai panjang pada fungsi kognitif bayi. Lipid 1998; 33: 973–80. [PubMed: 9832076]
[12]. Birch EE, Garfield S, Hoffman DR, Uauy R, Birch DG. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari pasokan makanan
awal asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang dan perkembangan mental pada bayi cukup bulan. Dev Med
Anak Neurol 2000; 42: 174–81. [PubMed: 10755457]
[13]. McNamara RK, Carlson SE. Peran asam lemak omega-3 dalam perkembangan dan fungsi otak:
implikasi potensial untuk patogenesis dan pencegahan psikopatologi. Prostaglandin Leukot
Essent Asam Lemak 2006; 75: 329–49. [PubMed: 16949263]
[14]. Galli C, Trzeciak H, Paoletti R. Pengaruh asam lemak makanan pada komposisi asam lemak otak
etanolamin fosfogliserida: penggantian timbal balik n-6 dan n-3 asam lemak tak jenuh ganda.
Naskah Penulis
Biochim Biophys Acta 1971; 248: 449–54.

[15]. Ozias MK, Carlson SE, Levant B. Paritas ibu dan diet (n-3) konsentrasi asam lemak tak jenuh ganda
mempengaruhi pertambahan asam fosfolipid otak docosahexaenoic dalam mengembangkan tikus. J Nutr
2007; 137: 125–9. [PubMed: 17182812]
[16]. Bourre JM, Dumont OS, Piciotti MJ, Pascal GA, Durand GA. Diet defisiensi asam alfa-linolenat pada
tikus dewasa selama 7 bulan tidak mengubah kandungan asam dokosaheksaenoat otak, berbeda
dengan hati, jantung, dan testis. Biochim Biophys Acta 1992; 1124: 119–22. [PubMed: 1347458]
[17]. Levant B, Ozias MK, Carlson SE. Diet (n-3) kandungan asam lemak tak jenuh ganda dan paritas berinteraksi
untuk mengubah komposisi asam lemak fosfolipid otak tikus ibu. J Nutr 2006; 136: 2236–42.
Naskah Penulis
[PubMed: 16857847]
[18]. McNamara R, K, Sullivan J, Richtand NM, Jandacek R, Rider T, Tso P. Kekurangan asam lemak
omega-3 menambah sensitisasi perilaku yang diinduksi amfetamin pada tikus DBA/2J
dewasa: Hubungan dengan konsentrasi dopamin striatum ventral. Sinapsis 2008; 62: 725–35.
[PubMed: 18651642]
[19]. Simopoulos AP. Asam lemak esensial dalam kesehatan dan penyakit kronis. Forum Nutr 2003; 56: 67–
70. [PubMed: 15806801]
[20]. Simopoulos AP. Pentingnya rasio asam lemak omega-6/omega-3 pada penyakit kardiovaskular
dan penyakit kronis lainnya. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233: 674–88. [PubMed: 18408140]
[21]. Fetterman JW Jr., Zdanowicz MM. Potensi terapeutik n-3 asam lemak tak jenuh ganda pada
penyakit. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 1169–79. [PubMed: 19535655]
[22]. Hartwich J, Malec M, Partyka L, Pérez-Martinez P, Marin C, López-Miranda J, dkk. Pengaruh
rasio asam lemak tak jenuh ganda n-3/n-6 plasma pada transformasi fenotipe LDL
Naskah Penulis
makanan - wawasan dari studi LIPGENE. Klin Nutr 2009; 28: 510–5. [PubMed: 19481310]
[23]. Haworth O, Buckley CD. Mengatasi masalah kegigihan dalam peralihan dari peradangan
akut ke kronis. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 20647–8. [PubMed: 18093938]
[24]. Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 asam lemak tak jenuh ganda dan
penyakit kardiovaskular. J Am Coll Kardiol 2009; 54: 585–94. [PubMed: 19660687]
[25]. Yates CM, Calder PC, Ed Rainger G. Farmakologi dan terapi asam lemak tak jenuh ganda
omega-3 pada penyakit inflamasi kronis. Pharmacol Ada 2014; 141: 272–82. [PubMed:
24201219]
[26]. Komputer Calder. Asam lemak omega-3 laut dan proses inflamasi: Efek, mekanisme, dan
relevansi klinis. Biochim Biophys Acta 2015; 1851: 469–84. [PubMed: 25149823]
[27]. Siscovick DS, Barringer TA, Fretts AM, Wu JH, Lichtenstein AH, Costello RB, dkk. Suplementasi
Asam Lemak Tak Jenuh Omega-3 (Minyak Ikan) dan Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Klinis: Sebuah Penasihat Sains Dari American Heart Association. Sirkulasi 2017; 135: e867–
e84. [PubMed: 28289069]
Naskah Penulis
[28]. Otto SJ, Houwelingen AC, Antal M, Manninen A, Godfrey K, Lopez-Jaramillo P, dkk. Status asam
lemak esensial ibu dan bayi dalam fosfolipid: studi perbandingan internasional. Eur J Clin Nutr
1997; 51: 232–42. [PubMed: 9104573]
[29]. Holman RT, Johnson SB, Ogburn PL. Defisiensi asam lemak esensial dan fluiditas membran selama
kehamilan dan menyusui. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 4835–9. [PubMed: 2052562]
[30]. Al MD, van Houwelingen AC, Kester AD, Hasaart TH, de Jong AE, Hornstra G. Pola asam lemak
esensial ibu selama kehamilan normal dan hubungannya dengan status asam lemak
esensial neonatal. Br J Nutr 1995; 74: 55–68. [PubMed: 7547829]
[31]. Levant B, Radel JD, Carlson SE. Kandungan DHA otak berkurang setelah satu siklus reproduksi pada tikus
betina yang diberi diet yang kekurangan asam lemak tak jenuh ganda N-3. Biol Psikiatri 2006; 60: 987– 90.
[PubMed: 16499882]
[32]. Levant B, Ozias MK, Carlson SE. Diet (n-3) Kandungan asam lemak tak jenuh ganda dan paritas
mempengaruhi komposisi asam lemak fosfolipid hati dan eritrosit pada tikus betina. J Nutr 2007; 137:
Naskah Penulis
2425– 30. [PubMed: 17951480]

[33]. Xie L, Innis SM. Asosiasi polimorfisme gen desaturase asam lemak dengan asam lemak esensial lipid
darah dan depresi perinatal di antara wanita Kanada: studi percontohan. J Nutrigenet
Nutrigenomics 2009; 2: 243–50. [PubMed: 20395685]
[34]. Zhang JY, Kothapalli KS, Brenna JT. Desaturase dan biosintesis asam lemak tak jenuh ganda
endogen yang membatasi elongase. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19: 103–10. [PubMed:
26828581]
[35]. Kim T, Kim HJ, Park JK, Kim JW, Chung JH. Hubungan antara polimorfisme arakidonat 12-
lipoksigenase (ALOX12) dan skizofrenia pada populasi Korea. Fungsi Otak Perilaku 2010; 6: 44.
Naskah Penulis
[PubMed: 20626912]
[36]. Li W, Ji W, Li Z, He K, Wang Q, Chen J, dkk. Hubungan genetik variasi ACSM1 dengan
skizofrenia dan gangguan depresi mayor pada populasi Cina Han. Am J Med Genet B
Neuropsikiatri Genet 2015; 168B: 144–9. [PubMed: 25656805]
[37]. Nadalin S, Rubesa G, Giacometti J, Vulin M, Tomljanovic D, Vranekovic J, dkk. Polimorfisme BanI
gen sitosolik fosfolipase A2 dikaitkan dengan usia saat onset pada pasien pria dengan
skizofrenia dan gangguan skizoafektif. Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak 2008; 78:
351–60. [PubMed: 18562188]
[38]. Watanabe A, Toyota T, Owada Y, Hayashi T, Iwayama Y, Matsumata M, dkk. Fabp7 memetakan ke
lokus sifat kuantitatif untuk endofenotipe skizofrenia. PLoS Biol 2007; 5: e297. [PubMed:
18001149]
[39]. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall SR. Asam docosahexaenoic mempengaruhi
pensinyalan sel dengan mengubah rakit lipid. Reprod Nutr Dev 2005; 45: 559–79. [PubMed: 16188208]
[40]. Syaikh SR, Kinnun JJ, Leng X, Williams JA, Wassall SR. Bagaimana asam lemak tak jenuh ganda
Naskah Penulis
memodifikasi organisasi molekuler dalam membran: wawasan dari studi NMR sistem model.
Biochim Biophys Acta 2015; 1848: 211–9. [PubMed: 24820775]
[41]. Fong TM, McNamee MG. Korelasi antara fungsi reseptor asetilkolin dan sifat
struktural membran. Biokimia J 1986; 25: 830–40.
[42]. Lundbaek JA, Anderson OS. Lisofosfolipid memodulasi fungsi saluran dengan mengubah
sifat mekanik lapisan ganda lipid. J Gen Fisiol 1994; 104: 645–73. [PubMed: 7530766]
[43]. Malnoe A, Milon H, Reme C. Pengaruh modulasi in vivo tingkat asam docosahexaenoic membran pada
aktivitas adenilat siklase yang bergantung pada dopamin di retina tikus. J Neurochem 1990; 55: 1480–5.
[PubMed: 2145395]
[44]. Turner N, Else PL, Hulbert AJ. Kandungan asam docosahexaenoic (DHA) dari membran menentukan
aktivitas molekuler pompa natrium: implikasi untuk keadaan penyakit dan metabolisme.
Naturwissenschaften 2003; 90: 521–3. [PubMed: 14610651]
[45]. Witt MR, Nielsen M. Karakterisasi pengaruh asam lemak bebas tak jenuh pada pengikatan
reseptor GABA/benzodiazepin otak secara in vitro. J Neurochem 1994; 62: 1432–9. [PubMed:
8133272]
Naskah Penulis
[46]. Farooqui A, Horrocks L, Farooqui T. Interaksi antara gliserofosfolipid membran saraf dan mediator
sphingolipid: resep untuk kelangsungan hidup sel saraf atau bunuh diri. J Neurosci Res 2007; 85:
1834–50. [PubMed: 17393491]
[47]. Lee HJ, Bazinet RP, Rapoport SI, Bhattacharjee AK. Enzim kaskade asam arakidonat otak diregulasi
dalam model tikus dengan penyakit Parkinson unilateral. Neurochem Res 2010; 35: 613–9.
[PubMed: 19997776]
[48]. CD keren. Prostaglandin dan leukotrien: kemajuan dalam biologi eicosanoid. Sains 2001; 294:
1871–5. [PubMed: 11729303]
[49]. Orr S, Bazinet R. Munculnya peran asam docosahexaenoic dalam peradangan saraf. Curr Opin Investigasi
Narkoba 2008; 9: 735–43.
[50]. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall SR. Asam docosahexaenoic mempengaruhi
pensinyalan sel dengan mengubah rakit lipid. Reprod Nutr Dev 2005; 45: 559–79. [PubMed: 16188208]
[51]. Stillwell W, Wassall SR. Asam dokosaheksaenoat: sifat membran asam lemak yang unik.
Chem Phys Lipid 2003; 126: 1-27. [PubMed: 14580707]
Naskah Penulis
[52]. Wassall SR, domain asam Stillwell W. Docosahexaenoic: domain membran non-rakit
utama. Chem Phys Lipid 2008; 153: 57–63. [PubMed: 18343224]
[53]. Hijau JT, Orr SK, Bazinet RP. Peran yang muncul dari kelompok VI kalsium-independen fosfolipase A2
dalam melepaskan asam docosahexaenoic dari fosfolipid otak. J Lipid Res 2008; 49: 939–44.
[PubMed: 18252846]
[54]. Lee JY, Ye J, Gao Z, Youn HS, Lee WH, Zhao L, dkk. Modulasi timbal balik dari jalur pensinyalan
Toll-like receptor-4 yang melibatkan MyD88 dan phosphatidylinositol 3-kinase/AKT oleh asam
lemak jenuh dan tak jenuh ganda. J Biol Chem 2003; 278: 37041–51. [PubMed: 12865424]
[55]. Lengqvist J, Mata De Urquiza A, Bergman A, Willson T, Sjövall J, Perlmann T, dkk. Asam lemak tak
jenuh ganda termasuk docosahexaenoic dan asam arakidonat berikatan dengan domain pengikat
Naskah Penulis
ligan alfa reseptor X retinoid. Proteomik Sel Mol 2004; 3: 692–703. [PubMed: 15073272]
[56]. Groeger AL, Cipollina C, Cole MP, Woodcock SR, Bonacci G, Rudolph TK, dkk. Siklooksigenase-2
menghasilkan mediator anti-inflamasi dari asam lemak omega-3. Nat Chem Biol 2010; 6: 433–41.
[PubMed: 20436486]
[57]. Weyland KH. Metabolit dan mediator turunan asam docosapentaenoic - Singkatnya, dunia
baru obat mediator lipid. Eur J Pharmacol 2016; 785: 108–15. [PubMed: 26546723]
[58]. Serhan CN, Dalli J, Cola RA, Winkler JW, Chiang N. Protectins dan maresin: Keluarga
proresolve baru mediator dalam peradangan akut dan resolusi bioaktif metabolome.
Biochim Biophys Acta 2015; 1851: 397–413. [PubMed: 25139562]
[59]. Sharon R, Bar-Joseph I, Mirick G, Serhan C, Selkoe D. Komposisi asam lemak yang diubah dari
neuron dopaminergik yang mengekspresikan alpha-synuclein dan otak manusia dengan
alphasynucleinopathies. J Biol Chem 2003; 278: 49874–81. [PubMed: 14507911]
[60]. Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M. Resolvins, docosatrienes, dan neuroprotectins, mediator
Naskah Penulis
turunan omega-3 baru, dan epimer endogen yang dipicu aspirin: gambaran umum peran protektif
mereka dalam katabasi. Prostaglandin Mediat Lipid Lain 2004; 73: 155–72. [PubMed: 15290791]
[61]. Lukiw WJ, Bazan NG. Asam docosahexaenoic dan otak yang menua. J Nutr 2008; 138: 2510–4.
[PubMed: 19022980]
[62]. Serhan CN, Yang R, Martinod K, Kasuga K, Pillai PS, Porter TF, dkk. Maresin: mediator makrofag
baru dengan tindakan antiinflamasi dan pemecahan masalah yang kuat. J Exp Med 2009; 206: 15–
23. [PubMed: 19103881]
[63]. Weatherill AR, Lee JY, Zhao L, Lemay DG, Youn HS, Hwang DH. Asam lemak jenuh dan tak
jenuh ganda secara timbal balik memodulasi fungsi sel dendritik yang dimediasi melalui
TLR4. J Imunol 2005; 174: 5390–7. [PubMed: 15843537]
[64]. Penonton AA. Asam lemak bebas plasma dan lipoprotein sebagai sumber asam lemak tak jenuh ganda
untuk otak. J Mol Neurosci 2001; 16: 159–65; diskusi 215–21. [PubMed: 11478370]
[65]. Montine KS, Quinn JF, Zhang J, Fessel JP, Roberts LJ, Morrow JD, dkk. Isoprostan dan produk
terkait peroksidasi lipid pada penyakit neurodegeneratif. Chem Phys Lipid 2004; 128: 117– 24.
Naskah Penulis
[PubMed: 15037157]
[66]. Hammamieh R, Chakraborty N, Gautam A, Miller SA, Muhie S, Meyerhoff J, dkk. Analisis
transkriptomik dari efek diet yang diperkaya minyak ikan pada otak murine. PLoS One 2014; 9:
e90425. [PubMed: 24632812]
[67]. Levant B, Crane JF, Carlson SE. Perawatan obat antipsikotik sub-kronis tidak mengubah komposisi
asam lemak fosfolipid otak pada tikus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri 2006; 30: 728–
32. [PubMed: 16442197]
[68]. Serhan CN, Petasis NA. Resolvins dan protectins dalam resolusi peradangan. Kimia Rev 2011;
111: 5922–43.
[69]. Nieves D, Moreno JJ. Pengaruh metabolisme asam arakidonat dan eicosapentaenoic pada RAW
264,7 proliferasi makrofag. Fisiol Sel J 2006; 208: 428–34. [PubMed: 16646088]
[70]. Su KP, Yang HT, Chang JP, Shih YH, Guu TW, Kumaran SS, dkk. Asam eikosapentaenoat dan
dokosaheksaenoat memiliki efek yang berbeda pada ekspresi gen fosfolipase A2 perifer pada
pasien depresi akut. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri 2018; 80: 227–33. [PubMed:
Naskah Penulis
28648567]
[71]. Salvati S, Natali F, Attorri L, Di Benedetto R, Leonardi F, Di Biase A, dkk. Asam eikosapentaenoat
merangsang ekspresi protein mielin di otak tikus. J Neurosci Res 2008; 86: 776–84. [PubMed:
17941053]
[72]. Kawashima A, Harada T, Kami H, Yano T, Imada K, Mizuguchi K. Efek asam eicosapentaenoic pada
plastisitas sinaptik, profil asam lemak dan pensinyalan phosphoinositide 3-kinase di hippocampus
tikus dan sel PC12 dibedakan. J Nutr Biochem 2010; 21: 268–77. [PubMed: 19369057]
[73]. Dan PBB. Asam lemak esensial dan metabolitnya dapat berfungsi sebagai HMG-CoA
reduktase endogen dan inhibitor enzim ACE, molekul antiaritmia, antihipertensi,
Naskah Penulis
antiaterosklerotik, antiinflamasi, sitoprotektif, dan kardioprotektif. Lipid Health Dis 2008; 7:

37. [PubMed: 18922179]
[74]. Szanto A, Narkar V, Shen Q, Uray IP, Davies PJ, Nagy L. Retinoid X reseptor: X-menjelajahi fungsi fisiologis
mereka (pato). Kematian Sel Berbeda 2004; 11 Perlengkapan 2: S126–43. [PubMed: 15608692]
[75]. Lévesque D, Rouillard C. Nur77 dan reseptor retinoid X: faktor penting dalam neuroadaptasi
terkait dopamin. Tren Neurosci 2007; 30: 22–30. [PubMed: 17134767]
[76]. Murphy EP, Conneely OM. Regulasi neuroendokrin dari sumbu adrenal hipofisis hipotalamus oleh
subfamili nurr1/nur77 dari reseptor nuklir. Mol Endokrinol 1997; 11: 39–47. [PubMed: 8994186]
[77]. Bäckman C, Perlmann T, Wallén A, Hoffer B, Morales M. Sekelompok selektif neuron

dopaminergik mengekspresikan Nurr1 di otak tikus dewasa. Otak Res 1999; 851: 125–32.
[PubMed: 10642835]
[78]. Le W, Conneely O, Zou L, He Y, Saucedo-Cardenas O, Jankovic J, dkk. Agenesis selektif neuron
Naskah Penulis
dopaminergik mesencephalic pada tikus yang kekurangan Nurr1. Kedaluwarsa Neurol 1999; 159: 451–
8. [PubMed: 10506516]
[79]. Zetterström R, Solomin L, Jansson L, Hoffer B, Olson L, Perlmann T. Dopamin neuron agenesis pada tikus
yang kekurangan Nurr1. Sains 1997; 276: 248–50. [PubMed: 9092472]
[80]. Schimmel J, Crews L, Roffler-Tarlov S, Chikaraishi D. 4.5 kb dari urutan mengapit tirosin hidroksilase
5' tikus mengarahkan ekspresi spesifik jaringan selama pengembangan dan berisi situs konsensus
untuk beberapa faktor transkripsi. Brain Res Mol Otak Res 1999; 74: 1–14. [PubMed: 10640671]
[81]. Sacchetti P, Dwornik H, Formstecher P, Rachez C, Lefebvre P. Persyaratan untuk

heterodimerisasi antara reseptor nuklir yatim Nurr1 dan reseptor retinoid X. J Biol Chem
2002; 277: 35088–96. [PubMed: 12122012]
[82]. Krezel W, Ghyselinck N, Samad T, Dupe V, Kastner P, Borrelli E, dkk. Gangguan penggerak dan
pensinyalan dopamin pada tikus mutan reseptor retinoid. Sains 1998; 279: 863–7. [PubMed:
9452386]
[83]. Aminoff MJ. Penatalaksanaan farmakologis Parkinsonisme & gangguan gerak lainnya Dalam:
Naskah Penulis
Katzybg BG, Trevor AJ, Eds. Farmakologi Dasar dan Klinis. edisi ke-13 New York: Lange 2015; hlm.
472–89.
[84]. Zhao Y, Wee H, Chan Y, Seah S, Au W, Lau P, dkk. Perkembangan penyakit Parkinson yang dievaluasi
oleh waktu transisi tahap Hoehn dan Yahr. Mov Gangguan 2010; 25: 702–8.
[85]. Takahashi H, Ohama E, Suzuki S, Horikawa Y, Ishikawa A, Morita T, dkk. Parkinsonisme remaja
keluarga: studi klinis dan patologis dalam keluarga. Neurologi 1994; 44: 437–41. [PubMed:
8145912]
[86]. Levy OA, Malagelada C, Greene LA. Jalur kematian sel pada penyakit Parkinson: pemicu proksimal,
efektor distal, dan langkah terakhir. Apoptosis 2009; 14: 478–500. [PubMed: 19165601]
[87]. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, dkk. Mutasi pada gen alpha-
synuclein diidentifikasi dalam keluarga dengan penyakit Parkinson. Sains 1997; 276: 2045–207.
[PubMed: 9197268]
[88]. Krüger R, Kuhn W, Müller T, Woitalla D, Graeber M, Kösel S, dkk. Mutasi ala30Pro pada gen yang
mengkode alpha-synuclein pada penyakit Parkinson. Nat Genet 1998; 18: 106–8. [PubMed:
Naskah Penulis
9462735]
[89]. Bekris LM, Mata IF, Zabetian CP. Genetika penyakit Parkinson. J Geriatr Psikiatri Neurol 2010;
23: 228–42. [PubMed: 20938043]
[90]. Schapira AH. Etiologi Penyakit Parkinson. Neurologi 2006; 66: S10–23. [PubMed:
16717248]
[91]. Barlow B, Cory-Slechta D, Richfield E, Thiruchelvam M. Lingkungan kehamilan dan penyakit
Parkinson: bukti asal-usul perkembangan saraf dari gangguan neurodegeneratif. Repro
Toxicol 2007; 23: 457–70. [PubMed: 17350799]
[92]. Carvey PM, Punati A, Newman MB. Kehilangan neuron dopamin progresif pada penyakit
Parkinson: hipotesis hit ganda. Transplantasi Sel 2006; 15: 239–50. [PubMed: 16719059]
Naskah Penulis
[93]. Holmäng A Perinatal asal penyakit dewasa. Scand Cardiovasc J 2001; 35: 178–85. [PubMed:
11515690]
[94]. Gorell JM, Rybicki BA, Cole Johnson C, Peterson EL. Paparan logam di tempat kerja dan risiko
penyakit Parkinson. Neuroepidemiologi 1999; 18: 303–8. [PubMed: 10545782]
[95]. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Parkinsonisme kronis pada manusia karena produk
sintesis meperidine-analog. Sains 1983; 219: 979–80. [PubMed: 6823561]
[96]. McCormack AL, Thiruchelvam M, Manning-Bog AB, Thiffault C, Langston JW, Cory-Slechta DA, dkk.
Faktor risiko lingkungan dan penyakit Parkinson: degenerasi selektif neuron dopaminergik nigral
yang disebabkan oleh herbisida paraquat. Neurobiol Dis 2002; 10: 119–27. [PubMed: 12127150]
[97]. Barlow B, Richfield E, Cory-Slechta D, Thiruchelvam M. Faktor risiko janin untuk penyakit
Parkinson. Dev Neurosci 2004; 26:11–23. [PubMed: 15509894]
[98]. Priyadarshi A, Khuder SA, Schaub EA, Priyadarshi SS. Faktor risiko lingkungan dan penyakit
Parkinson: metaanalisis. Res Lingkungan 2001; 86: 122–7. [PubMed: 11437458]
Naskah Penulis
[99]. Jang H, Boltz DA, Webster RG, Smeyne RJ. parkinsonisme virus. Biochim Biophys Acta 2009; 1792:
714–21. [PubMed: 18760350]
[100]. Bloem BR, de Vries NM, Ebersbach G. Perawatan nonfarmakologis untuk pasien dengan
penyakit Parkinson. Mov Gangguan 2015; 30: 1504–20. [PubMed: 26274930]
[101]. Rowland NC, Sammartino F, Lozano AM. Kemajuan dalam operasi untuk gangguan gerakan. Mov
Gangguan 2017; 32: 5-10. [PubMed: 27125681]
[102]. Olanow CW. Reaksi oksidasi pada penyakit Parkinson. Neurologi 1990; 40: pasokan 32–7;
diskusi 7-9.
[103]. Dexter DT, Carter CJ, Wells FR, Javoy-Agid F, Agid Y, Lees A, dkk. Peroksidasi lipid basal di substansia
nigra meningkat pada penyakit Parkinson. J Neurochem 1989; 52: 381–9. [PubMed: 2911023]
[104]. Yoritaka A, Hattori N, Uchida K, Tanaka M, Stadtman ER, Mizuno Y. Immunohistochemical deteksi
4-hydroxynonenal protein adducts di penyakit Parkinson. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 2696–
701. [PubMed: 8610103]
Naskah Penulis
[105]. Liu X, Yamada N, Maruyama W, Osawa T. Pembentukan adduct dopamin yang berasal dari asam lemak
tak jenuh ganda otak: mekanisme untuk penyakit Parkinson. J Biol Chem 2008; 283: 34887– 95. [PubMed:
18922792]
[106]. Liu X, Yamada N, Osawa T. Amida-jenis adisi dopamin - penyebab masuk akal penyakit
Parkinson. Biokimia Subsel 2014; 77: 49–60. [PubMed: 24374917]
[107]. de Lau LM, Bornebroek M, Witteman JC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Asam lemak
makanan dan risiko penyakit Parkinson: studi Rotterdam. Neurologi 2005; 64: 2040–5. [PubMed:
15985568]
[108]. Kamel F, Goldman SM, Umbach DM, Chen H, Richardson G, Barber MR, dkk. Asupan lemak makanan,
penggunaan pestisida, dan penyakit Parkinson. Gangguan Relasi Parkinsonisme 2014; 20: 82–7.
[PubMed: 24120951]
[109]. Miyake Y, Sasaki S, Tanaka K, Fukushima W, Kiyohara C, Tsuboi Y, dkk. Asupan lemak makanan
dan risiko penyakit Parkinson: studi kasus-kontrol di Jepang. J Neurol Sci 2010; 288: 117–22.
[PubMed: 19819467]
[110]. Taghizadeh M, Tamtaji OR, Dadgostar E, Daneshvar Kahaki R, Bahmani F, Abolhassani J, dkk. Efek
Naskah Penulis
asam lemak omega-3 dan suplementasi vitamin E pada status klinis dan metabolisme pada pasien
dengan penyakit Parkinson: Percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Neurochem Int
2017.
[111]. Ahmad S, Park J, Radel J, Levant B. Mengurangi jumlah neuron dopamin di substantia nigra pars
compacta dan area tegmental ventral tikus yang diberi makan diet defisiensi asam lemak tak
jenuh ganda n-3: studi stereologis. Neurosci Lett 2008; 438: 303–7. [PubMed: 18499349]
[112]. Cardoso HD, dos Santos Junior EF, de Santana DF, Goncalves-Pimentel C, Angelim MK, Isaac
AR, dkk. Defisiensi omega-3 dan neurodegenerasi di substansia nigra: keterlibatan
meningkatkan produksi oksida nitrat dan mengurangi ekspresi BDNF. Biochim Biophys Acta 2014; 1840:
1902–12. [PubMed: 24361617]
Naskah Penulis
[113]. Cansev M, Ulus I, Wang L, Maher T, Wurtman R. Efek restoratif uridin ditambah asam
docosahexaenoic pada model tikus penyakit Parkinson. Neurosci Res 2008; 62: 206–9.
[PubMed: 18761383]
[114]. Barros AS, Crispim RYG, Cavalcanti JU, Souza RB, Lemos JC, Cristino Filho G, dkk. Dampak
Suplementasi Asam Lemak Omega-3 Kronis pada Model Hemiparkinsonisme yang Diinduksi 6-
Hydroxydopamine pada Tikus. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017; 120: 523–31. [PubMed:
27883274]
[115]. Mori MA, Delattre AM, Carabelli B, Pudell C, Bortolanza M, Staziaki PV, dkk. Efek neuroprotektif
asam lemak tak jenuh ganda omega-3 dalam model 6-OHDA penyakit Parkinson dimediasi oleh
pengurangan sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi. Nutr Neurosci 2017; 1–11.
[116]. Hacioglu G, Seval-Celik Y, Tanriover G, Ozsoy O, Saka-Topcuoglu E, Balkan S, dkk. Asam docosahexaenoic
memberikan mekanisme perlindungan pada model tikus dengan lesi MPTP bilateral dari penyakit
Parkinson. Folia Histochem Cytobiol 2012; 50: 228–38. [PubMed: 22763967]
Naskah Penulis
[117]. Bousquet M, Saint-Pierre M, Julien C, Salem NJ, Cicchetti F, Calon F. Efek menguntungkan dari diet
asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada degenerasi saraf yang diinduksi racun dalam model
hewan penyakit Parkinson. FASEB J 2008; 22: 1213–25. [PubMed: 18032633]
[118]. Ozsoy O, Seval-Celik Y, Hacioglu G, Yargicoglu P, Demir R, Agar A, dkk. Pengaruh dan
mekanisme asam docosahexaenoic pada model tikus penyakit Parkinson. Neurokimia
Tahun 2011; 59: 664–70. [PubMed: 21736911]
[119]. Coulombe K, Saint-Pierre M, Cisbani G, St-Amour I, Gibrat C, Giguere-Rancourt A, dkk.
Efek neurorescue parsial DHA setelah lesi 6-OHDA dari sistem dopaminergik tikus. J Nutr
Biochem 2016; 30: 133–42. [PubMed: 27012630]
[120]. Tanriover G, Seval-Celik Y, Ozsoy O, Akkoyunlu G, Savcioglu F, Hacioglu G, dkk. Efek asam
docosahexaenoic pada faktor neurotropik turunan glial dan neurturin pada model tikus bilateral
penyakit Parkinson. Folia Histochem Cytobiol 2010; 48: 434–41. [PubMed: 21071351]
[121]. Samadi P, Grégoire L, Rouillard C, Bédard P, Di Paolo T, Lévesque D. Asam docosahexaenoic mengurangi
diskinesia yang diinduksi levodopa pada monyet 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Ann Neurol
2006; 59: 282–8. [PubMed: 16437566]
Naskah Penulis
[122]. Luchtman DW, Meng Q, Song C. Ethyl-eicosapentaenoate (E-EPA) melemahkan gangguan

motorik dan peradangan pada model tikus MPTP-probenesid penyakit Parkinson. Perilaku Otak
Res 2012; 226: 386–96. [PubMed: 21971013]
[123]. Tian Y, Zhang Y, Zhang R, Qiao S, Fan J. Resolvin D2 memulihkan cedera saraf dengan menekan
ekspresi mediator inflamasi dalam model tikus penyakit Parkinson yang diinduksi lipopolisakarida.
Biochem Biophys Res Commun 2015; 460: 799–805. [PubMed: 25824039]
[124]. Luchtman DW, Meng Q, Wang X, Shao D, Lagu C. asam lemak omega-3 asam eicosapentaenoic melemahkan
neurodegenerasi yang diinduksi MPP+ dalam sel SH-SY5Y manusia dan sel mesensefalik primer yang
terdiferensiasi sepenuhnya. J Neurochem 2013; 124: 855–68. [PubMed: 23106698]
[125]. Pezzella A, d'Ischia M, Napolitano A, Misuraca G, Prota G. Generasi yang dimediasi besi dari neurotoxin 6-
hydroxydopamine quinone dengan reaksi hidroperoksida asam lemak dengan dopamin: mekanisme
kontribusi yang mungkin untuk degenerasi neuron pada penyakit Parkinson. J Med
Kimia 1997; 40: 2211–6. [PubMed: 9216840]
[126]. Kabuto H, Amakawa M, Mankura M, Yamanushi T, Mori A. Docosahexaenoic asam etil ester
Naskah Penulis
meningkatkan 6-hydroxydopamine-induced neuronal kerusakan oleh induksi lipid peroksidasi di

striatum tikus. Neurochem Res 2009; 34: 1299–303. [PubMed: 19219632]
[127]. Yakunin E, Loeb V, Kisos H, Biala Y, Yehuda S, Yaari Y, dkk. Neuropatologi A-synuclein
dikendalikan oleh reseptor hormon nuklir dan ditingkatkan oleh asam docosahexaenoic dalam
model tikus untuk penyakit Parkinson. Brain Pathol 2012; 22: 280–94. [PubMed: 21929559]
[128]. Riedel M, Goldbaum O, Wille M, Richter-Landsberg C. Membran Lipid Modifikasi oleh
Docosahexaenoic Acid (DHA) Mempromosikan Pembentukan Badan Inklusi alpha-Synuclein
Imunopositif untuk SUMO-1 di Sel Oligodendroglial Setelah Stres Oksidatif. J Mol Neurosci 2010.
[129]. Friling S, Bergsland M, Kjellander S. Aktivasi Retinoid X Reseptor meningkatkan kelangsungan hidup sel
dopamin dalam model untuk penyakit Parkinson. BMC Neurosci 2009; 10: 146. [PubMed: 20003337]
Naskah Penulis
[130]. Wang J, Bi W, Zhao W, Varghese M, Koch RJ, Walker RH, dkk. Transaktivator Nurr1 yang dapat ditembus
otak selektif untuk mengobati penyakit Parkinson. Sesuai target 2016; 7: 7469–79. [PubMed: 26862735]
[131]. McFarland K, Spalding TA, Hubbard D, Ma JN, Olsson R, Burstein ES. Pengobatan bexaroten dosis rendah
menyelamatkan neuron dopamin dan mengembalikan fungsi perilaku pada model penyakit Parkinson.
ACS Chem Neurosci 2013; 4: 1430–8. [PubMed: 24117438]
[132]. Drinkut A, Tillack K, Meka DP, Schulz JB, Kugler S, Kramer ER. Ret sangat penting untuk memediasi efek
neuroprotektif dan neuroregeneratif GDNF dalam model tikus penyakit Parkinson. Kematian Sel Dis 2016;
7: e2359. [PubMed: 27607574]
[133]. Volakakis N, Tiklova K, Decressac M, Papathanou M, Mattsson B, Gillberg L, dkk. Ligan Reseptor
Nurr1 dan Retinoid X Merangsang Pensinyalan Ret di Neuron Dopamin dan Dapat Mengurangi
Ekspresi Gen Terganggu alpha-Synuclein. J Neurosci 2015; 35: 14370–85. [PubMed: 26490873]
Naskah Penulis
[134]. Briere R, Diop L, Gottberg E, Grondin L, Pembaca TA. Pengikatan stereospesifik dari
benzazepin baru, [3H]SCH23390, di korteks dan neostriatum. Can J Physiol Pharmacol 1987; 65:
1507–11. [PubMed: 2889517]
[135]. Skizofrenia Dekan L. Dalam: Pratt V, McLeod H, Dekan L, Malheiro A, Rubinstein W, Eds.
Ringkasan Genetika Medis. Betesda (MD) 2012.
[136]. Bunney WE Jr., Bunney BG. Hipotesis perkembangan saraf skizofrenia Dalam: Charney DS, Neslter
EJ, Bunney BS, Eds. Neurobiologi Penyakit Mental. Oxford: Pers Universitas Oxford 1999; hal.225–
35.
[137]. Cariaga-Martinez A, Alelu-Paz R. Memikirkan Kembali Kerangka Epigenetik untuk
Mengungkap Patologi Molekuler Skizofrenia. Int J Mol Sci 2017; 18.
[138]. Lai CY, Scarr E, Udawela M, Everall I, Chen WJ, Dekan B. Biomarker dalam skizofrenia: Fokus
pada diagnostik dan theranostics berbasis darah. Psikiatri Dunia J 2016; 6: 102–17. [PubMed:
27014601]
[139]. Fullard JF, Halene TB, Giambartolomei C, Haroutunian V, Akbarian S, Roussos P. Memahami
tanggung jawab genetik untuk skizofrenia melalui neuroepigenome. Skizofren Res 2016; 177: 115–
Naskah Penulis
24. [PubMed: 26827128]

[140]. Mednick SA, Huttunen MO, Machon RA. Infeksi influenza prenatal dan skizofrenia dewasa.
Skizofren Banteng 1994; 20: 263–7. [PubMed: 8085130]
[141]. Susser E, Neugebauer R, Hoek HBA, Lin S, Labowitz D, Gormna J. Skizofrenia setelah kelaparan
prenatal: bukti lebih lanjut. Arch Gen Psikiatri 1996; 53: 25–31. [PubMed: 8540774]
[142]. Allendoerfer KL, Shatz CJ. Subplate, struktur neokorteks sementara: perannya dalam
pengembangan koneksi antara thalamus dan korteks. Annu Rev Neurosci 1994; 9: 357–81.
[143]. Byne W, Kemeter E, Jones L, Haroutunian V, Davis KL. Neurokimia skizofrenia Dalam:
Charney DS, Neslter EJ, Bunney BG, Eds. Neurobiologi Penyakit Mental. Oxford: Pers
Universitas Oxford 1999; hal.236–45.
[144]. Dekan B Neurokimia skizofrenia: kontribusi patologi neuroimaging postmortem dan
neurokimia dalam skizofrenia. Curr Top Med Chem 2012; 12: 2375–92. [PubMed:
23279177]
[145]. Seeman P, Chau-Wong M, Tedesco J, Wong K. Reseptor otak untuk obat antipsikotik dan
Naskah Penulis
dopamin: uji pengikatan langsung. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 4376–80. [PubMed:
1060115]
[146]. Meyer JM. Farmakoterapi Psikosis dan Mania Dalam: Brunton LL, BA C, Knollmann BC,
Eds. Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi. edisi ke-12. New York: McGraw-Hill
2011; hlm. 417–56.
[147]. Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamin dalam skizofrenia: review dan
rekonseptualisasi. Am J Psikiatri 1991; 148: 1474–86. [PubMed: 1681750]
[148]. Weinberger DR. Skizofrenia dan lobus frontal. Tren Neurosci 1988; 11: 367–70.
[PubMed: 2469198]
[149]. Pickar D, Breier A, Hsiao JK, Doran AR, Wolkowitz OM, Pato CN, dkk. Cairan serebrospinal dan
metabolit plasma monoamine dan hubungannya dengan psikosis: implikasi untuk disfungsi otak
Naskah Penulis
regional pada skizofrenia. Psikiatri Umum Agung 1990; 47: 641–8.

[150]. Peters SK, Dunlop K, Downar J. Cortico-Striatal-Thalamic Loop Sirkuit dari Salience Network: A
Central Pathway di Penyakit Psikiatri dan Pengobatan. Front Syst Neurosci 2016; 10: 104.
[PubMed: 28082874]
[151]. Corley SM, Tsai SY, Wilkins MR, Shannon Weickert C. Analisis Transkriptomik Menunjukkan
Penurunan Ekspresi Kortikal NR4A1, NR4A2 dan RXRB pada Skizofrenia dan Memberikan Bukti
untuk Disregulasi Reseptor Nuklir. PloS satu 2016; 11: e0166944. [PubMed: 27992436]
[152]. Hoen WP, Lijmer JG, Duran M, Wanders RJ, van Beveren NJ, de Haan L. Asam lemak tak jenuh
ganda sel darah merah diukur dalam sel darah merah dan skizofrenia: meta-analisis. Res
Psikiatri 2013; 207: 1–12. [PubMed: 23068078]
[153]. van der Kemp WJ, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff Pol HE. Sebuah meta-analisis
komposisi asam lemak tak jenuh ganda dari membran eritrosit pada skizofrenia. Skizofrenia
Res 2012; 141:153–61. [PubMed: 22981812]
Naskah Penulis
[154]. Bentsen H, Solberg DK, Refsum H, Bohmer T. Validasi klinis dan biokimia dari dua endofenotipe
skizofrenia yang ditentukan oleh tingkat asam lemak tak jenuh ganda dalam sel darah merah.
Prostaglandin, leukotrien, dan asam lemak esensial 2012; 87: 35–41.
[155]. Montesinos-Rueda L, Canete-Crespillo J, Palma-Sevillano C, Gine-Serven E. Tingkat asam lemak tak jenuh
ganda (pufa) membran eritrosit dalam sampel pasien dengan skizofrenia dan hubungannya dengan
variabel klinis dan perkembangan. Actas Esp Psiquiatr 2015; 43: 170–6. [PubMed: 26320895]
[156]. Peet M, Laugharne JDE, Mellor JE, Ramchand CN. Defisiensi asam lemak esensial pada
membran eritrosit dari pasien skizofrenia kronis, dan efek klinis dari suplementasi makanan.
Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak 1996; 55: 71–5. [PubMed: 8888126]
[157]. Kim SW, Jhon M, Kim JM, Smesny S, Rice S, Berk M, dkk. Hubungan antara Komposisi Asam
Lemak Eritrosit dan Psikopatologi dalam Studi Omega-3 Wina. PloS satu 2016; 11: e0151417.
[PubMed: 26963912]
[158]. Lavoie S, Whitford TJ, Benninger F, Feucht M, Kim SW, Klier CM, dkk. Korelasi keadaan istirahat
elektroensefalografik dan membran eritrosit kadar asam docosahexaenoic dan
Naskah Penulis
eicosapentaenoic pada individu dengan risiko psikosis ultra-tinggi. Aust NZ J Psikiater 2016; 50:
56–63.
[159]. Pawelczyk T, Trafalska E, Kotlicka-Antczak M, Pawelczyk A. Hubungan antara konsumsi asam
lemak tak jenuh ganda dan transisi ke psikosis pada individu berisiko sangat tinggi.
[160]. Hamazaki K, Hamazaki T, Inadera H. Kelainan dalam komposisi asam lemak dari korteks
entorhinal postmortem pasien dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan
depresi mayor. Res Psikiatri 2013; 210: 346–50. [PubMed: 23731984]
[161]. McNamara RK, Jandacek R, Rider T, Tso P, Hahn CG, Richtand NM, dkk. Kelainan dalam
komposisi asam lemak dari korteks orbitofrontal postmortem pasien skizofrenia: perbedaan
gender dan normalisasi parsial dengan obat antipsikotik. Skizofren Res 2007; 91: 37–50.
[PubMed: 17236749]
[162]. Hamazaki K, Hamazaki T, Inadera H. Komposisi asam lemak dalam amigdala postmortem
pasien dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan depresi mayor. J Psikiater Res
2012; 46: 1024–8. [PubMed: 22572570]
Naskah Penulis
[163]. Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, Dekan B, Hamazaki T, Yoshikawa T. Komposisi asam lemak dari
korteks prefrontal postmortem pasien dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan
depresi mayor. Res Psikiatri 2015; 227: 353–9. [PubMed: 25858798]
[164]. Liu Y, Jandacek R, Rider T, Tso P, McNamara RK. Peningkatan ekspresi delta-6 desaturase (FADS2)
di korteks prefrontal postmortem pasien skizofrenia: hubungan dengan komposisi asam lemak.
Skizofren Res 2009; 109: 113–20. [PubMed: 19195843]
[165]. Rao JS, Kim HW, Harry GJ, Rapoport SI, Reese EA. Peningkatan penanda kaskade
neuroinflamasi dan asam arakidonat, dan pengurangan protein sinaptik, di korteks frontal
Naskah Penulis
postmortem dari pasien skizofrenia. Skizofren Res 2013; 147: 24-31. [PubMed: 23566496]
[166]. Ross BM, Turenne S, Moszczynska A, Warsh JJ, Kish SJ. Perubahan diferensial aktivitas
fosfolipase A2 di otak pasien dengan skizofrenia. Otak Res 1999; 821: 407– 13. [PubMed:
10064828]
[167]. Politi P, Rocchetti M, Emanuele E, Rondanelli M, Barale F. Uji coba terkontrol plasebo acak dari
asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada gangguan kejiwaan: tinjauan literatur saat ini. Curr
Drug Discov Technol 2013; 10: 245–53. [PubMed: 21838664]
[168]. Emsley R, Chiliza B, Asmal L, du Plessis S, Pahladira L, van Niekerk E, dkk. Percobaan acak terkontrol asam
lemak omega-3 ditambah antioksidan untuk pencegahan kekambuhan setelah penghentian antipsikotik
pada skizofrenia episode pertama. Skizofren Res 2014; 158: 230–5. [PubMed: 24996507]
[169]. Fusar-Poli P, intervensi asam Berger G. Eicosapentaenoic pada skizofrenia: meta-analisis

studi acak, terkontrol plasebo. J Clin Psikofarmaka 2012; 32: 179–85. [PubMed: 22367656]
Naskah Penulis
[170]. Jamilian H, Solhi H, Jamilian M. Uji klinis acak, terkontrol plasebo omega-3 sebagai pengobatan
tambahan pada skizofrenia. Ilmu Kesehatan Glob J 2014; 6: 103–8. [PubMed: 25363186]
[171]. Joy CB, Mumby-Croft R, Joy LA. Suplementasi asam lemak tak jenuh ganda untuk
skizofrenia. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2006; CD001257. [PubMed: 16855961]
[172]. Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Kotlicka-Antczak M, Trafalska E, Pawelczyk A. Sebuah studi terkontrol
secara acak tentang kemanjuran suplementasi enam bulan dengan minyak ikan pekat yang kaya akan
asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada skizofrenia episode pertama. J Psikiater Res 2016; 73: 34–44.
[PubMed: 26679763]
[173]. Chen AT, Chibnall JT, Nasrallah HA. Sebuah meta-analisis uji coba terkontrol plasebo dari augmentasi
asam lemak omega-3 pada skizofrenia: Kemungkinan efek khusus tahap. Ann Clin Psikiatri 2015; 27:
289–96. [PubMed: 26554370]
[174]. Amminger GP, Schafer MR, Schlogelhofer M, Klier CM, McGorry PD. Hasil jangka panjang dalam
pencegahan gangguan psikotik oleh studi omega-3 Wina. Komunitas Nat 2015; 6: 7934. [PubMed:
26263244]
Naskah Penulis
[175]. Brisch R, Saniotis A, Wolf R, Bielau H, Bernstein HG, Steiner J, dkk. Peran dopamin dalam
skizofrenia dari perspektif neurobiologis dan evolusi: kuno, tetapi masih dalam mode.
Perbatasan dalam psikiatri 2014; 5: 47. [PubMed: 24904434]
[176]. Chalon S Asam lemak Omega-3 dan neurotransmisi monoamine. Prostaglandin Leukot Essent
Asam Lemak 2006; 75: 259–69. [PubMed: 16963244]
[177]. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. defisiensi diet asam alfa-Linolenat
mengubah perubahan terkait usia neurotransmisi dopaminergik dan serotoninergik di korteks
frontal tikus. J Neurochem 1996; 66: 1582–91. [PubMed: 8627314]
[178]. Zimmer L, Delpal S, Guilloteau D, Aioun J, Durand G, Chalon S. Kekurangan asam lemak tak jenuh ganda
n-3 kronis mengubah kepadatan vesikel dopamin di korteks frontal tikus. Neurosci Lett 2000; 284: 25–8.
[PubMed: 10771153]
[179]. Zimmer L, Durand G, Guilloteau D, Chalon S. n-3 kekurangan asam lemak tak jenuh ganda dan
metabolisme dopamin di korteks frontal tikus. Lipid 1999; 34 Suppl: S251. [PubMed: 10419169]
Naskah Penulis
[180]. Zimmer L, Delion S, Vancassel S, Durand G, Guilloteau D, Bodard S, dkk. Modifikasi

neurotransmisi dopamin dalam nukleus accumbens tikus yang kekurangan asam lemak tak
jenuh ganda n-3. J Lipid Res 2000; 41: 32–40. [PubMed: 10627499]
[181]. Zimmer L, Vancassel S, Cantagrel S, Breton P, Delamanche S, Guilloteau D, dkk. Jalur
mesokortikolimbik dopamin dipengaruhi oleh defisiensi asam lemak tak jenuh ganda
n-3. Jurnal nutrisi klinis Amerika 2002; 75: 662–7. [PubMed: 11916751]
[182]. Kodas E, Halaman G, Zimmer L, Vancassel S, Guilloteau D, Durand G, dkk. Baik kepadatan maupun fungsi
pengangkut dopamin striatal tidak dipengaruhi oleh defisiensi asam lemak tak jenuh ganda n-3 kronis
pada hewan pengerat. Neurosci Lett 2002; 321: 95–9. [PubMed: 11872265]
[183]. Bondi CO, Taha AY, Tock JL, Totah NK, Cheon Y, Torres GE, dkk. Perilaku remaja dan ketersediaan
dopamin secara unik sensitif terhadap defisiensi asam lemak omega-3 diet. Biol Psikiatri 2014;
Naskah Penulis
75: 38–46. [PubMed: 23890734]

[184]. Kuperstein F, Eilam R, Yavin E. Perubahan ekspresi protein pengatur dopaminergik kunci di otak
pascanatal setelah defisiensi diet asam lemak n-3 perinatal. J Neurochem 2008; 106: 662–71.
[PubMed: 18410511]
[185]. Kuperstein F, Yakubov E, Dinerman P, Gil S, Eylam R, Salem N Jr., dkk. Ekspresi berlebih dari gen
reseptor dopamin dan produknya di otak tikus pascakelahiran setelah defisiensi diet asam lemak
n-3 ibu. J Neurochem 2005; 95: 1550–62. [PubMed: 16305626]
[186]. Levant B, Zarcone TJ, Fowler SC. Efek perkembangan asam lemak n-3 diet pada aktivitas dan
respons terhadap hal baru. Perilaku Fisiol 2010; 101: 176–83. [PubMed: 20457171]
[187]. Levant B, Ozias MK, Carlson SE. Efek spesifik jenis kelamin dari komposisi LC-PUFA otak pada
aktivitas lokomotor pada tikus. Perilaku Fisiol 2006; 89: 196–204. [PubMed: 16875705]
[188]. Levant B, Radel JD, Carlson SE. Penurunan asam docosahexaenoic otak selama pengembangan
mengubah perilaku terkait dopamin pada tikus dewasa yang secara berbeda dipengaruhi oleh
perbaikan diet. Perilaku Otak Res 2004; 152: 49–57. [PubMed: 15135968]
Naskah Penulis
[189]. Vancassel S, Blondeau C, Lallemand S, Cador M, Linard A, Lavialle M, dkk. Hiperaktif pada tikus
dikaitkan dengan tingkat rendah spontan asam lemak tak jenuh ganda n-3 di korteks frontal.
Perilaku Otak Res 2007; 180: 119–26. [PubMed: 17397943]
[190]. Reisbick S, Neuringer M, Hasnain R, Connor WE. Perilaku kandang kera rhesus dengan defisiensi
asam lemak omega-3 jangka panjang. Perilaku Fisiol 1994; 55: 231–9. [PubMed:
8153160]
[191]. Enslen M, Milon H, Malnoe A. Pengaruh asupan rendah asam lemak n-3 selama pengembangan pada
komposisi asam lemak fosfolipid otak dan perilaku eksplorasi pada tikus. Lipid 1991; 26: 203– 8. [PubMed:
2046487]
[192]. El-Sayed El-Sisi A, Sokkar SS, El-Sayed El-Sayad M, Sayed Ramadan E, Osman EY. Celecoxib dan
asam lemak omega-3 sendiri dan dalam kombinasi dengan risperidone mempengaruhi perilaku
dan biokimia otak pada model skizofrenia yang diinduksi amfetamin. Farmakoter Biomed 2016; 82:
425–31. [PubMed: 27470381]
[193]. Geyer MA, Markou A. Model hewan gangguan kejiwaan Dalam: Bloom FE, Kufer DJ, Eds.
Psikofarmakologi: Kemajuan Generasi Keempat. New York: Raven Press 1995; hal 787–98.
Naskah Penulis
[194]. Fedorova I, Alvheim AR, Hussein N, Salem N Jr., Defisit inhibisi prepulse pada tikus yang disebabkan oleh
defisiensi asam lemak n-3 diet. Perilaku Neurosci 2009; 123: 1218–25. [PubMed: 20001105]
[195]. Gama CS, Canever L, Panizzutti B, Gubert C, Stertz L, Massuda R, dkk. Efek suplemen makanan
omega-3 dalam pencegahan gejala positif, negatif dan kognitif: sebuah studi pada tikus remaja
dengan model skizofrenia yang diinduksi ketamin. Skizofren Res 2012; 141: 162–7. [PubMed:
22954755]
[196]. Zugno AI, Chipindo H, Canever L, Budni J, Alves de Castro A, Bittencourt de Oliveira M, dkk. Asam lemak
omega-3 mencegah peningkatan aktivitas asetilkolinesterase yang diinduksi ketamin pada model hewan
skizofrenia. Ilmu Kehidupan 2015; 121: 65–9. [PubMed: 25498892]
[197]. Zugno AI, Chipindo HL, Volpato AM, Budni J, Steckert AV, de Oliveira MB, dkk. Omega-3
mencegah respons perilaku dan kerusakan oksidatif otak pada model skizofrenia ketamin.
Ilmu saraf 2014; 259: 223–31. [PubMed: 24316471]
[198]. Howes O, McCutcheon R, Stone J. Glutamat dan dopamin dalam skizofrenia: pembaruan untuk
Naskah Penulis
abad ke-21. J Psikofarmaka 2015; 29: 97–115. [PubMed: 25586400]

[199]. Islam R, Trepanier MO, Milenkovic M, Horsfall W, Salahpour A, Bazinet RP, et al. Vulnerability to
omega-3 deprivation in a mouse model of NMDA receptor hypofunction. NPJ Schizophr 2017; 3:
12. [PubMed: 28560258]
[200]. Grintal B, Champeil-Potokar G, Lavialle M, Vancassel S, Breton S, Denis I. Penghambatan
transportasi glutamat astroglial oleh asam lemak tak jenuh ganda: bukti peran sinyal asam
docosahexaenoic. Neurochem Int 2009; 54: 535–43. [PubMed: 19428799]
[201]. McNamara RK, Able JA, Jandacek R, Rider T, Tso P. Pengobatan risperidone kronis secara istimewa
meningkatkan komposisi asam lemak omega-3 eritrosit tikus dan korteks prefrontal: bukti untuk
Naskah Penulis
biosintesis yang ditingkatkan. Skizofren Res 2009; 107: 150–7. [PubMed: 18993032]
[202]. Faracone SV, Biederman J. Neurobiologi gangguan perhatian defisit hiperaktif Dalam:
Charney DS, Neslter EJ, Bunney BS, Eds. Neurobiologi Penyakit Mental. Oxford: Pers
Universitas Oxford 1999; hal.788–809.
[203]. Zametkin AJ, Liotta W. Neurobiologi gangguan perhatian-defisit/hiperaktivitas. Psikiater
Klinis J 1998; 59: 17–23.
[204]. Szatmari P Epidemiologi gangguan perhatian-defisit hiperaktif. Psikiater Anak
Remaja Klinik North Am 1982; 1: 361–71.
[205]. Seidman LJ, Biederman J, Faracone SV, Milberger S, Norman D, Seivard K, dkk. Pengaruh
riwayat keluarga dan komorbiditas pada kinerja neuropsikologis anak-anak dengan ADHD:
temuan awal. J Am Acad Psikiatri Anak Remaja 1995; 34:1015–24. [PubMed: 7665440]
[206]. Membunuh PR. Satu dekade kontribusi untuk memahami dan memperbaiki gangguan pemusatan
perhatian dan hiperaktivitas. Fungsi Otak Perilaku 2016; 12: 12. [PubMed: 27048243]
Naskah Penulis
[207]. Lou H, Henricksen L, Bruhn P. Disfungsi otak fokal dalam ketidakmampuan belajar
perkembangan. Lancet 1991; 335: 8–11.
[208]. Lou H, Henricksen L, Bruhn P, Borner H, Nielson J. Disfungsi striatal pada gangguan
hiperkinetik defisit perhatian. Arch Neurol 1989; 46: 48–52. [PubMed: 2783366]
[209]. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Analisis volumetrik
MRI membandingkan subjek yang memiliki gangguan hiperaktivitas defisit perhatian dengan kontrol
normal. Neurologi 1997; 48: 589–601. [PubMed: 9065532]
[210]. Cumming JL. Sirkuit frontal-subkortikal dan perilaku manusia. Arch Neurol 1993; 50: 873–80.
[PubMed: 8352676]
[211]. Friedman LA, Rapoport JL. Perkembangan otak pada ADHD. Curr Opini Neurobiol 2015; 30: 106–
11. [PubMed: 25500059]
[212]. Posner J, Park C, Wang Z. Menghubungkan titik-titik: tinjauan studi konektivitas MRI istirahat pada
gangguan perhatian-defisit/hiperaktivitas. Neuropsikol Rev 2014; 24: 3–15. [PubMed: 24496902]
[213]. Zametkin AJ, Nordahi TE, Gross M, King C, Semple WE, Rumsey J, dkk. Metabolisme glukosa serebral
Naskah Penulis
pada orang dewasa dengan hiperaktivitas onset masa kanak-kanak. N Engl J Med 1990; 323: 1361–6.
[PubMed: 2233902]
[214]. Shaywitz SE, Cohen DJ, Shaywitz BA. Dasar biokimia dari disfungsi otak minimal. J Pediatr
1978; 92: 179–87. [PubMed: 340625]
[215]. Majzoub J, Muglia L. Tikus knockout. N Engl J Med 1996; 334: 904–7. [PubMed: 8596575]
[216]. Kedatangan DE, Kedatangan BG, Muhlman D, Dietz G, Shahbahrami B, Tast D, dkk. Lokus reseptor
dopamin D2 sebagai gen pengubah pada gangguan neuropsikiatri. J Am Med Assoc 1991;
266: 1793–800.
[217]. Masak EH, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, Kieffer JE, dkk. Asosiasi defisit
perhatian dan gen transporter dopamin. Am J Hum Genet 1995; 56: 993–8. [PubMed:
7717410]
[218]. LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB, Glabe C, Wigal T, King N, dkk. Polimorfisme gen
reseptor dopamin D4 dikaitkan dengan gangguan hiperaktif defisit perhatian. Mol Psikiater
1996; 1: 128–31.
[219]. Benjamin J, Patterson C, Greenberg BD, Murphy DL, Hamer DH. Populasi dan hubungan
Naskah Penulis
keluarga antara gen reseptor dopamin D4 dan ukuran pencarian kebaruan. Nat Genet 1996;
12: 81–4. [PubMed: 8528258]
[220]. Ebstein RP, Novick O, Umansky RPB, Osher Y, Blame D, Bennett ER, dkk. Reseptor dopamin D4
(D4DR) polimorfisme ekson III yang terkait dengan jalur kepribadian manusia dari pencarian
kebaruan. Nat Genet 1986; 12: 78–80.
[221]. Klein M, Onnink M, van Donkelaar M, Wolfers T, Harich B, Shi Y, dkk. Genetika pencitraan otak pada
ADHD dan seterusnya - memetakan jalur dari gen ke gangguan pada tingkat kerumitan yang berbeda.
Neurosci Biobehav Rev 2017.
[222]. Brookes KJ, Chen W, Xu X, Taylor E, Asherson P. Asosiasi gen desaturase asam lemak dengan
gangguan perhatian-defisit/hiperaktivitas. Biol Psikiatri 2006; 60: 1053–61. [PubMed: 16893529]
Naskah Penulis
[223]. Mitchell EA, Aman MG, Turbott SH, Manku MS. Karakteristik klinis dan kadar asam lemak
serum pada anak hiperaktif. Klinik Pediatri 1987; 26: 406–11.
[224]. Stevens L, Zentall SS, Deck JL, Abate ML, Watkins BA, Lipp SR, dkk. Metabolisme asam lemak esensial pada
anak laki-laki dengan gangguan hiperaktif defisit perhatian. Am J Clin Nutr 1995; 62: 761– 8. [PubMed:
7572706]
[225]. Muda GS, Maharaj NJ, Menaklukkan JA. Analisis asam lemak fosfolipid darah orang dewasa dengan dan
tanpa gangguan defisit perhatian/hiperaktivitas. Lipid 2004; 39: 117–23. [PubMed: 15134138]
[226]. Chen JR, Hsu SF, Hsu CD, Hwang LH, Yang SC. Pola diet dan komposisi asam lemak darah pada
anak-anak dengan gangguan hiperaktif defisit perhatian di Taiwan. J Nutr Biochem 2004; 15: 467–
72. [PubMed: 15302081]
[227]. Hawkey E, Nigg JT. Asam lemak omega-3 dan ADHD: analisis tingkat darah dan perluasan meta-
analitik dari uji coba suplementasi. Clin Psychol Rev 2014; 34: 496–505. [PubMed: 25181335]
[228]. LaChance L, McKenzie K, Taylor VH, Vigod SN. Rasio Asam Lemak Omega-6 ke Omega-3 pada
Naskah Penulis
Pasien dengan ADHD: Analisis Meta. J Can Acad Psikiatri Anak Remaja 2016; 25: 87–96. [PubMed:
27274744]
[229]. Yao J, Stanley JA, Reddy RD, Keshavan MS, Pettegrew JW. Korelasi antara kandungan asam
lemak tak jenuh ganda perifer dan metabolit fosfolipid membran vivo. Biol Psikiatri 2002;
52: 823–30. [PubMed: 12372654]
[230]. Burgess JR, Stevens L, Zhang W, Peck L. Asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang pada anak-anak
dengan gangguan hiperaktif perhatian-defisit. Am J Clin Nutr 2000; 71: 327–30.
[231]. Colter AL, Cutler C, Meckling KA. Status asam lemak dan gejala perilaku gangguan
perhatian defisit hiperaktif pada remaja: studi kasus-kontrol. Nutr J 2008; 7: 8. [PubMed:
18275609]
[232]. Ng KH, Meyer BJ, Reece L, Sinn N. Diet asupan PUFA pada anak-anak dengan gejala gangguan
attention-deficit/hiperaktivitas. Br J Nutr 2009; 102: 1635–41. [PubMed: 19631022]
[233]. Ross BM, McKenzie I, Glen I, Bennett CP. Peningkatan kadar etana, penanda non-invasif oksidasi
asam lemak n-3, dalam napas anak-anak dengan gangguan hiperaktif defisit perhatian. Nutr
Neurosci 2003; 6: 277–81. [PubMed: 14609313]
Naskah Penulis
[234]. Vaisman N, Kaysar N, Zaruk-Adasha Y, Pelled D, Brichon G, Zwingelstein G, dkk. Korelasi antara perubahan
komposisi asam lemak darah dan kinerja perhatian berkelanjutan visual pada anak-anak dengan
kurangnya perhatian: efek diet asam lemak n-3 yang mengandung fosfolipid. Am J Clin
Nutrisi 2008; 87: 1170–80. [PubMed: 18469236]
[235]. Belanger SA, Vanasse M, Spahis S, Sylvestre MP, Lippe S, L'Heureux F, dkk. Pengobatan asam lemak
omega-3 pada anak-anak dengan gangguan hiperaktivitas defisit perhatian: Sebuah studi acak,
doubleblind, terkontrol plasebo. Kesehatan Anak Pediatr 2009; 14: 89–98. [PubMed: 19436468]
[236]. Johnson M, Mansson JE, Ostlund S, Fransson G, Areskoug B, Hjalmarsson K, dkk. Asam lemak di
ADHD: profil plasma dalam studi terkontrol plasebo asam lemak Omega 3/6 pada anak-anak dan
remaja. Atten Defic Hyperact Disord 2012; 4: 199–204. [PubMed: 22753087]
[237]. Bos DJ, Oranje B, Veerhoek ES, Van Diepen RM, Weusten JM, Demmelmair H, dkk. Mengurangi
Gejala Kurang Perhatian setelah Suplementasi Asam Lemak Omega-3 Diet pada Anak Laki-Laki
dengan dan tanpa Gangguan Defisit/Hiperaktivitas. Neuropsikofarmakologi 2015; 40: 2298– 306.
[PubMed: 25790022]
Naskah Penulis
[238]. Richardson AJ, Puri BK. Sebuah studi acak double-blind, terkontrol plasebo tentang efek
suplementasi dengan asam lemak tak jenuh tinggi pada gejala terkait ADHD pada anak-anak
dengan kesulitan belajar tertentu. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatr 2002; 26: 233–9.
[239]. Dashti N, Hekmat H, Soltani HR, Rahimdel A, Javaherchian M. Perbandingan efek terapeutik
omega-3 dan methylphenidate (ritalin((R))) dalam merawat anak-anak dengan gangguan
hiperaktif defisit perhatian. Iran J Psikiatri Perilaku Sci 2014; 8: 7–11. [PubMed: 25798168]
[240]. Manor I, Magen A, Keidar D, Rosen S, Tasker H, Cohen T, dkk. Efek phosphatidylserine yang
mengandung asam lemak Omega3 pada gangguan hiperaktivitas defisit perhatian
gejala pada anak-anak: uji coba terkontrol plasebo double-blind, diikuti oleh ekstensi label
terbuka. Psikiatri Euro 2012; 27: 335–42. [PubMed: 21807480]
Naskah Penulis
[241]. Kean JD, Sarris J, Scholey A, Silberstein R, Downey LA, Stough C. Mengurangi kurangnya perhatian
dan hiperaktif dan meningkatkan kognisi setelah suplementasi ekstrak minyak laut (PCSO-524(R))
pada anak-anak dan remaja dengan gejala klinis dan subklinis perhatian- deficit hyperactivity
disorder (ADHD): uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Psikofarmakologi (Berl) 2017; 234:
403–20. [PubMed: 27921139]
[242]. Perera H, Jeewandara KC, Seneviratne S, Guruge C. Gabungan suplemen omega3 dan omega6 pada
anak-anak dengan attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) refrakter terhadap pengobatan
methylphenidate: studi double-blind, terkontrol plasebo. J Anak Neurol 2012; 27: 747–53. [PubMed:
22596014]
[243]. Johnson M, Ostlund S, Fransson G, Kadesjo B, Gillberg C. Asam lemak omega-3/omega-6 untuk
gangguan hiperaktif defisit perhatian: uji coba terkontrol plasebo acak pada anak-anak dan
remaja. J Atten Disord 2009; 12: 394–401. [PubMed: 18448859]
[244]. Huss M, Volp A, Stauss-Grabo M. Suplementasi asam lemak tak jenuh ganda, magnesium dan
seng pada anak-anak mencari nasihat medis untuk masalah perhatian-defisit/hiperaktif - studi
kohort observasional. Lipid Kesehatan Dis 2010; 9: 105. [PubMed: 20868469]
Naskah Penulis
[245]. Voigt RG, Llorente AM, Jensen CL, Fraley JK, Berretta MC, Heird WC. Percobaan acak, doubleblind,
terkontrol plasebo dari suplementasi asam docosahexaenoic pada anak-anak dengan gangguan
attention-deficit/hyperactivity. J Pediatr 2001; 139: 189–96. [PubMed: 11487742]
[246]. Salehi B, Mohammadbeigi A, Sheykholeslam H, Moshiri E, Dorreh F. Omega-3 dan suplementasi Zinc
sebagai terapi komplementer pada anak-anak dengan gangguan attention-deficit/hyperactivity.
Praktik Farmasi J Res 2016; 5: 22–6. [PubMed: 26985432]
[247]. Milte CM, Parletta N, Buckley JD, Coates AM, Young RM, Howe PR. Peningkatan Eritrosit
Eicosapentaenoic Acid dan Docosahexaenoic Acid Berhubungan Dengan Peningkatan Perhatian
dan Perilaku pada Anak-anak Dengan ADHD dalam Percobaan Crossover Tiga Arah Terkendali
Acak. J Atten Disord 2015; 19: 954–64. [PubMed: 24214970]
[248]. Dubnov-Raz G, Khoury Z, Wright I, Raz R, Berger I. Pengaruh suplementasi asam alfa-linolenat
pada gejala ADHD pada anak-anak: studi double-blind terkontrol secara acak. Front Hum
Neurosci 2014; 8: 780. [PubMed: 25339885]
[249]. Matsudaira T, Gow RV, Kelly J, Murphy C, Potts L, Sumich A, dkk. Efek Biokimia dan
Naskah Penulis
Psikologis dari Suplemen Omega-3/6 pada Remaja Pria dengan Gangguan Attention-
Deficit/ Hyperactivity: Uji Klinis Acak, Terkendali Plasebo. J Child Adolsc Psychopharmacol
2015; 25: 775–82. [PubMed: 26682998]
[250]. Widenhorn-Muller K, Schwanda S, Scholz E, Spitzer M, Bode H. Pengaruh suplementasi dengan asam
lemak tak jenuh ganda omega-3 rantai panjang pada perilaku dan kognisi pada anak-anak dengan
attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): plasebo acak percobaan intervensi terkontrol.
[251]. Konigs A, Kiliaan AJ. Penilaian kritis asam lemak omega-3 dalam pengobatan gangguan perhatian-
defisit/hiperaktif. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: 1869–82. [PubMed: 27555775]
[252]. Bloch MH, Qawasmi A. Suplementasi asam lemak omega-3 untuk pengobatan anak-anak dengan
gejala gangguan attention-deficit/hyperactivity: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J
Am Acad Psikiatri Remaja Anak 2011; 50: 991–1000. [PubMed: 21961774]
[253]. Cooper RE, Tye C, Kuntsi J, Vassos E, Asherson P. Pengaruh suplementasi asam lemak tak jenuh
ganda omega-3 pada disregulasi emosional, perilaku oposisi dan masalah perilaku di ADHD:
Tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Mempengaruhi Gangguan 2016; 190: 474–82. [PubMed:
Naskah Penulis
26551407]
[254]. Puri BK, Martins JG. Asam lemak tak jenuh ganda mana yang aktif pada anak-anak dengan gangguan
hiperaktivitas defisit perhatian yang menerima suplementasi PUFA? Analisis metaregresi asam lemak
yang divalidasi dari uji coba terkontrol secara acak. Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak 2014; 90:
179–89. [PubMed: 24560325]
[255]. Gillies D, Sinn J, Lad SS, Leach MJ, Ross MJ. Asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) untuk attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD) pada anak-anak dan remaja. Sistem Basis Data Cochrane Rev
2012; CD007986. [PubMed: 22786509]
[256]. Tan ML, Ho JJ, Teh KH. Asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) untuk anak-anak dengan gangguan belajar
tertentu. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2016; 9: CD009398. [PubMed: 27678554]
Naskah Penulis
[257]. Behdani F, Hebrani P, Naseraee A, Haghighi MB, Akhavanrezayat A. Apakah suplemen omega-3
meningkatkan hasil terapi methylphenidate pada pasien gangguan hiperaktivitas defisit
perhatian? J Res Med Sci 2013; 18: 653–8. [PubMed: 24379840]
[258]. Barragan E, Breuer D, Dopfner M. Khasiat dan Keamanan Asam Lemak Omega-3/6, Methylphenidate, dan
Pengobatan Gabungan pada Anak-anak Dengan ADHD. J Atten Disord 2017; 21: 433–41. [PubMed:
24464327]
[259]. Wainwright PE. Asam lemak esensial diet dan fungsi otak: perspektif perkembangan pada
mekanisme. Proc Nutr Soc 2002; 61: 61–9. [PubMed: 12002796]
[260]. Takeuchi T, Fukumoto Y, Harada E. Pengaruh diet n-3 asam lemak kekurangan isi
katekolamin otak, EEG dan kemampuan belajar pada tikus. Perilaku Otak Res 2002; 131:
193–203. [PubMed: 11844586]
[261]. Moriguchi T, Sheaff-Greiner R, Salem N Jr., Defisit perilaku yang terkait dengan induksi diet
penurunan konsentrasi asam docosahexaenoic otak. J Neurochem 2000; 75: 2563– 73. [PubMed:
11080210]
Naskah Penulis
[262]. Sheaff-Greiner R, Moriguchi T, HA, Slotnik BM, Salem NJ. Tikus dengan kadar asam docosahexaenoic otak yang
rendah menunjukkan gangguan kinerja dalam tugas pembelajaran berbasis penciuman dan spasial. Lipid 1999;
34: 239–43.
[263]. Sagvolden T Validasi perilaku tikus hipertensi spontan (SHR) sebagai model hewan
gangguan attention-deficit/hyperactivity (AD/HD). Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 31–9.
[PubMed: 10654658]
[264]. Wei JW, Yang LM, Sun SH, Chiang CL. Profil fosfolipid dan asam lemak membran
sinaptosom otak dari tikus normotensif dan hipertensi. Int J Biochem 1987; 19: 1225–8.
[PubMed: 3436482]
[265]. Hauser J, Makulska-Gertruda E, Reissmann A, Sontag TA, Tucha O, Lange KW. Efek asam
lemak tak jenuh ganda nutrisi pada aktivitas lokomotor pada tikus hipertensi spontan.
Atten Defic Hyperact Disord 2014; 6: 61–5. [PubMed: 24415401]
[266]. Liso Navarro AA, Sikoglu EM, Heinze CR, Rogan RC, Russell VA, King JA, dkk. Pengaruh diet
pada metabolit otak dan perilaku pada tikus hipertensi spontan. Perilaku Otak Res 2014;
270: 240–7. [PubMed: 24855038]
Naskah Penulis
[267]. Dervola KS, Roberg BA, Woien G, Bogen IL, Sandvik TH, Sagvolden T, dkk. Asam lemak tak jenuh ganda
Omicron-3 laut menginduksi perubahan spesifik jenis kelamin dalam perilaku yang dikendalikan penguat
dan metabolisme neurotransmitter dalam model tikus hipertensi spontan ADHD. Fungsi Otak Perilaku
2012; 8: 56. [PubMed: 23228189]
[268]. Nemeroff CB, Kelsey JE. Gangguan Afektif Dalam: Enna SJ, Coyle JT, Eds. Penatalaksanaan
Farmakologis Gangguan Neurologis dan Psikiatri. New York: McGraw Hill 1998; hal.95– 136.
[269]. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S, dkk. Prevalensi seumur
hidup dan 12 bulan dari gangguan kejiwaan DSM-III-R di Amerika Serikat. Hasil dari Survei
Komorbiditas Nasional. Arch Gen Psikiatri 1994; 51: 8–19. [PubMed: 8279933]
[270]. Marcus SM, Young EA, Kerber KB, Kornstein S, Farabaugh AH, Mitchell J, dkk. Perbedaan gender
dalam depresi: temuan dari studi STAR*D. J Mempengaruhi Gangguan 2005; 87: 141–50.
[PubMed: 15982748]
[271]. Burt VK, Stein K. Epidemiologi depresi sepanjang siklus hidup wanita. J Clin Psikiatri
Naskah Penulis
2002; 63 Perlengkapan 7:9–15.

[272]. Charney DS, Manji HK. Stres hidup, gen, dan depresi: beberapa jalur mengarah pada peningkatan
risiko dan peluang baru untuk intervensi. Sci STKE 2004; 2004: re5. [PubMed: 15039492]
[273]. Dean J, Keshavan M. Neurobiologi depresi: Pandangan terintegrasi. Psikiater J Asia 2017;
27: 101–11. [PubMed: 28558878]
[274]. RS. Neurokimia gangguan mood: studi praklinis Dalam: Charney DS, Nestler EJ, Eds.
Neurobiologi Penyakit Mental. New York: Oxford University Press 2004; hal. 421–339.
[275]. Garlow SJ, Musselman DL, Nemeroff CB. Neurokimia gangguan mood: studi klinis
Dalam: Charney DS, Nestler EJ, Eds. Neurobiologi Penyakit Mental. New York: Oxford
Naskah Penulis
University Press 2004; hal.440–60.

[276]. Stockmeier CA. Keterlibatan serotonin dalam depresi: bukti dari studi postmortem dan
pencitraan reseptor serotonin dan transporter serotonin. J Psikiater Res 2003; 37: 357–73.
[PubMed: 12849929]
[277]. Schmidt H, Shelton R, Duman R. Fungsional biomarker depresi: diagnosis, pengobatan,
dan patofisiologi. Neuropsikofarmakologi 2011; 36: 2375–94. [PubMed: 21814182]
[278]. Plotsky PM, Owens MJ, Nemeroff CB. Psikoneuroendokrinologi depresi. Aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal. Klinik Psikiater North Am 1998; 21: 293–307. [PubMed:
9670227]
[279]. Dunlop BW, Nemeroff CB. Peran dopamin dalam patofisiologi depresi. Arch Gen
[280]. Gershon AA, Vishne T, Grunhaus L. Dopamin D2-seperti reseptor dan respon
antidepresan. Biol Psikiatri 2007; 61: 145–53. [PubMed: 16934770]
[281]. Levant B Peran n-3 (omega-3) asam lemak tak jenuh ganda dalam depresi postpartum: mekanisme
Naskah Penulis
dan implikasi untuk pencegahan dan pengobatan Dalam: Hedge MV, AZA, Adekar SP, Eds. Asam
Lemak Omega-3: Kunci Kesehatan Nutrisi. Swiss: Springer Science + Business Media 2016; hal.267–
84.
[282]. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Perbedaan individu dalam sifat anhedonia:
studi pencitraan resonansi magnetik struktural dan fungsional pada subjek non-klinis. mol
Psikiatri 2007; 12: 703, 67–75. [PubMed: 17505465]
[283]. Nestler EJ, Carlezon WA Jr., Sirkuit hadiah dopamin mesolimbik dalam depresi. Biol
[284]. Moses-Kolko EL, Price JC, Wisner KL, Hanusa BH, Meltzer CC, Berga SL, dkk. Status pascamelahirkan dan
depresi berhubungan dengan [[(1)(1)C] raclopride BP(ND) yang lebih rendah pada wanita usia reproduksi.
Neuropsikofarmakologi 2012; 37: 1422–32. [PubMed: 22257897]
[285]. Papp M, Klimek V, Willner P. Perubahan paralel dalam pengikatan reseptor dopamin D2 di otak depan limbik yang
terkait dengan anhedonia ringan yang diinduksi stres kronis dan pembalikannya oleh imipramine.
Psikofarmakologi 1994; 115: 441–6. [PubMed: 7871087]
[286]. Tikus Bjornebekk A, Mathe AA, Brene S. Terisolasi Flinders Sensitive Line mengalami penurunan
Naskah Penulis
mRNA reseptor D2 dopamin. Laporan Saraf 2007; 18: 1039–43. [PubMed: 17558292]
[287]. Yaroslavsky I, Colletti M, Jiao X, Tejani-Butt S. Strain perbedaan dalam distribusi situs
reseptor dopamin (DA-2 dan DA-3) di otak tikus. Ilmu Kehidupan 2006; 79: 772–6. [PubMed:
16574158]
[288]. Kram ML, Kramer GL, Ronan PJ, Steciuk M, reseptor Dopamin F. Petty dan ketidakberdayaan yang
dipelajari pada tikus: studi autoradiografi. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psikiatri 2002; 26:
639–45.
[289]. Camardese G, De Risio L, Di Nicola M, Pucci L, Cocciolillo F, Bria P, dkk. Perubahan ketersediaan
transporter dopamin pada pasien depresi dengan dan tanpa anhedonia: studi SPECT SPECT
123I-Nomega-fluoropropyl-carbomethoxy-3beta-(4-Iodophenyl). Neuropsikobiologi 2014; 70:
235–43. [PubMed: 25613182]
[290]. Post RM, Kotin J, Goodwin FK, Gordon E. Aktivitas psikomotor dan metabolit cairan
serebrospinal pada penyakit afektif. Am J Psikiatri 1973; 130: 67–72. [PubMed: 4682750]
[291]. Roy A, Karoum F, Pollack S. Ditandai penurunan indeks transmisi dopamin di antara
Naskah Penulis
pasien dengan depresi yang mencoba bunuh diri. Psikiatri Arc Gen 1992; 49: 447–50.
[292]. Brown AS, Gershon S. Dopamin dan depresi. J Neural Trans 1993; 91: 75–109.
[293]. Van Praag HM, Korf J, Lakke J, Schut T. Metabolisme dopamin dalam depresi, psikosis, dan
penyakit Parkinson: masalah kekhususan variabel biologis dalam gangguan perilaku.
Med Psikologi 1975; 4: 21-9.
[294]. Guze BH, Barrio JC. Etiologi depresi pada pasien penyakit Parkinson.
Psikosomatik 1991; 32: 390–4. [PubMed: 1961850]
[295]. Murphy DL. l-DOPA, aktivasi perilaku dan psikopatologi. Res Publ Ass Res Nerv Ment Dis
1972; 50: 430–7.
[296]. Dooley M, Markham A. Pramipexole. Sebuah tinjauan penggunaannya dalam pengelolaan penyakit
Parkinson awal dan lanjut. Obat Penuaan 1998; 12: 495–514. [PubMed: 9638397]
Naskah Penulis
[297]. Magnard R, Vachez Y, Carcenac C, Krack P, David O, Savasta M, dkk. Apa yang dapat diceritakan oleh model
hewan pengerat tentang sikap apatis dan gejala neuropsikiatri terkait pada penyakit Parkinson? Transl
Psikiatri 2016; 6: e753. [PubMed: 26954980]
[298]. Ascher JA, Cole JO, Colin JN, Feighner JP, Ferris RM, Fibiger HC, dkk. Bupropion: review
mekanisme aktivitas antidepresan. J Clin Psikiatri 1995; 56: 395–401. [PubMed: 7665537]
[299]. Sublette ME, Galfalvy HC, Hibbeln JR, Keilp JG, Malone KM, Oquendo MA, dkk. Asosiasi asam
lemak tak jenuh ganda dengan indeks dopaminergik pada gangguan depresi mayor. Int J
Neuropsychopharmacol 2014; 17: 383–91. [PubMed: 24300434]
[300]. Sugasini D, Lokesh BR. Tikus yang diberi minyak biji rami dalam bentuk mikroemulsi memperkaya
membran sinaptik otak dengan asam docosahexaenoic dan meningkatkan kadar neurotransmitter di
otak. Nutr Neurosci 2014; 12: 87–96.
[301]. Davis PF, Ozias MK, Carlson SE, Reed GA, Musim Dingin MK, McCarson KE, dkk. Perubahan reseptor
dopamin pada tikus betina dengan penurunan asam docosahexaenoic (DHA) otak yang diinduksi
Naskah Penulis
diet: interaksi dengan status reproduksi. Nutr Neurosci 2010; 13: 161–9. [PubMed: 20670471]
[302]. Krzyzosiak A, Szyszka-Niagolov M, Wietrzych M, Gobaille S, Muramatsu S, Krezel W. Retinoid x

reseptor gamma kontrol perilaku afektif melibatkan pensinyalan dopaminergik pada tikus.
Saraf 2010; 66: 908–20. [PubMed: 20620876]
[303]. Levant B N-3 (omega-3) Asam lemak pada depresi postpartum: implikasi untuk pencegahan dan
pengobatan. Depress Res Treat 2011; 2011: 467349. [PubMed: 21151517]
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 1.
Biosintesis n-3 dan n-6 PUFA.

Naskah Penulis
Naskah Penulis

Nihms-1034069 en Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Nihms-1034069 en Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Akses Publik HHS

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Target Obat Gangguan Neurol SSP. 2018 ; 17(3): 216–232. doi:10.2174/1871527317666180412153612.

N-3 (AKHIR-3) ASAM LEMAK: EFEK TERHADAP SISTEM DOPAMIN

Michelle Healy-Stoffel, MD, PhD1danBeth Levant, PhD2,*

2. N-3 PUFA dan Otak

2.1. Biosintesis PUFA dan akresi otak

2.3. Peran PUFA dalam fungsi sel

menguntungkan dari n-3 PUFA di otak [66].

3. N-3 PUFA dan penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang mempengaruhi 0,1-0,2%

Stres oksidatif tampaknya menjadi pusat patogenesis PD. Metabolisme oksidatif

3.1. Studi klinis

3.2. Studi praklinis

3.3. Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan

selama perkembangan saraf serta di masa dewasa, menunjukkan berbagai peluang

4. N-3 PUFA dan Skizofrenia

Meskipun skizofrenia melibatkan disfungsi berbagai sistem neurotransmitter, termasuk sistem

4.1. Studi klinis

dapat berperan dalam skizofrenia.

4.2. Studi praklinis

tidak memadai dalam penelitian terakhir.

4.3 Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan

5. N-3 PUFA dan ADHD

disfungsi yang melibatkan daerah otak seperti cortico-striato-thalamo-cortical loop [207-212].

5.1. Studi klinis

5.2. Studi praklinis

5.3. Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan

6. N-3 PUFA dan Aspek Dopaminergik Depresi

(BDNF) di hipokampus, dan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal sebagai sistem

Perubahan fungsi dopaminergik tampaknya berkontribusi pada patogenesis depresi, terutama

6.1. Studi klinis

6.2. Studi praklinis

6.3. Implikasi untuk pencegahan dan pengobatan

Ucapan Terima Kasih

University of Kansas Medical Center Institute for Neurological Discoveries (MH-S).

ALA asam -linolenat

ADHD gangguan pemusatan perhatian hiperaktif

ALOX12 arakidonat 12-lipoksigenase

ASCM1 Anggota keluarga rantai menengah asil-CoA sintetase 1

Bcl-2 Limfoma sel B-2

BDNF faktor neurotropik yang diturunkan dari otak

cPLA2 fosfolipase A . sitosol2

DHA asam docosahexaenoic

n-6 DPA asam dokosapentaenoat

EFOX turunan okso elektrofil

EPA asam eicosapentaenoic

Fabp7 protein pengikat asam lemak

FADS desaturase asam lemak

GDNF faktor neurotropik turunan sel glial

iPLA2 fosfolipase A . yang tidak tergantung kalsium2

SALMON ASAP lipoksigenase

Nf-κB faktor nuklir kappa-rantai-ringan-peningkat sel B yang diaktifkan

NBRE elemen respons faktor pertumbuhan saraf 1B

TIDAK oksida nitrat

iNOS sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi

NURR1 protein-1 terkait reseptor nuklir

NURR77 faktor pertumbuhan saraf 1B

PI3K fosfatidilinositol-3 kinase

PKC protein kinase C

PPAR reseptor yang diaktifkan peroksisom-proliferator

PUFA asam lemak tak jenuh ganda