Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159

https://doi.org/10.1186/s12944-020-01337-0

TINJAUAN Akses terbuka

Efek menguntungkan dari suplementasi asam

lemak omega-3 pada skizofrenia: mekanisme yang
mungkin
Mei-Chi Hsu1, Yung-Sheng Huang2 dan Wen-Chen Ouyang3,4,5*

Abstrak
Latar belakang:Skizofrenia adalah gangguan psikotik jangka panjang yang serius yang ditandai dengan gejala positif dan negatif, masalah perilaku yang parah dan defisit fungsi

kognitif. Penyebab gangguan ini tidak sepenuhnya jelas, tetapi diduga multifaktorial, yang melibatkan faktor keturunan dan lingkungan. Karena otak manusia mengatur semua

perilaku, penelitian telah difokuskan untuk mengidentifikasi perubahan neurobiologi dan biokimia otak pada skizofrenia. Otak adalah organ yang paling kaya lipid (sekitar 50% dari

berat kering otak). Total lipid otak terdiri dari lebih dari 60% fosfolipid, di mana asam docosahexaenoic (DHA, 22:6n-3) adalah asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) yang paling

melimpah (lebih dari 40%) dalam fosfolipid membran otak. Hasil dari berbagai penelitian telah menunjukkan penurunan PUFA yang signifikan, khususnya, DHA dalam darah tepi

(plasma dan membran eritrosit) serta otak pasien skizofrenia pada fase perkembangan yang berbeda dari gangguan tersebut. Kekurangan PUFA telah dikaitkan dengan gejala

psikotik dan defisit kognitif pada skizofrenia. Temuan ini telah menyebabkan sejumlah uji klinis memeriksa apakah suplementasi asam lemak omega-3 diet dapat meningkatkan

perjalanan penyakit pada pasien dengan skizofrenia. Hasil tidak konsisten. Beberapa laporan bermanfaat sedangkan yang lain menunjukkan tidak efektif. Perbedaan tersebut dapat

dikaitkan dengan heterogenitas populasi pasien. Temuan ini telah menyebabkan sejumlah uji klinis memeriksa apakah suplementasi asam lemak omega-3 diet dapat meningkatkan

perjalanan penyakit pada pasien dengan skizofrenia. Hasil tidak konsisten. Beberapa laporan bermanfaat sedangkan yang lain menunjukkan tidak efektif. Perbedaan tersebut dapat

dikaitkan dengan heterogenitas populasi pasien. Temuan ini telah menyebabkan sejumlah uji klinis memeriksa apakah suplementasi asam lemak omega-3 diet dapat meningkatkan

perjalanan penyakit pada pasien dengan skizofrenia. Hasil tidak konsisten. Beberapa laporan bermanfaat sedangkan yang lain menunjukkan tidak efektif. Perbedaan tersebut dapat

dikaitkan dengan heterogenitas populasi pasien.

Metode:Dalam ulasan ini, hasil dari studi eksperimental dan klinis baru-baru ini, yang berfokus pada penggambaran
peran PUFA dalam perkembangan skizofrenia diperiksa. Alasan mengapa suplementasi omega-3 bermanfaat pada
gejala (disajikan oleh subskala dari skala gejala positif dan negatif (PANSS), dan fungsi kognitif pada pasien tertentu
tetapi tidak yang lain ditinjau. Mekanisme potensial yang mendasari efek menguntungkan dibahas.

Hasil:Suplementasi asam lemak omega-3 mengurangi tingkat konversi menjadi psikosis dan meningkatkan gejala positif
dan negatif serta fungsi global pada remaja yang berisiko sangat tinggi untuk psikosis. Suplementasi asam lemak omega-3
juga dapat memperbaiki gejala negatif dan fungsi global pada pasien episode pertama dengan skizofrenia, tetapi
meningkatkan subskala PANSS total atau umum pada pasien kronis. Pasien dengan kadar PUFA (terutama DHA) rendah
dalam darah lebih responsif terhadap intervensi asam lemak omega-3.
(Lanjutan di halaman berikutnya)

* Korespondensi:d88904@gmail.com
3Departemen Psikiatri Geriatri, Pusat Psikiatri Jianan, Kementerian Kesehatan
dan Kesejahteraan, No.539, Yuzhong Rd., Rende Dist., Kota Tainan 71742,
Taiwan
4Departemen Keperawatan, Sekolah Tinggi Kedokteran dan Manajemen Shu-

Zen Junior, No.452, Huanqiu Rd. Luzhu Dist, Kaohsiung 82144, Taiwan Daftar
lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© Penulis. 2020Akses terbukaArtikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan
penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai
kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi
pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi
tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh
peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta.
Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (
http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas
kredit untuk data tersebut.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
(Lanjutan dari halaman sebelumnya)
Kesimpulan:Suplementasi omega-3 lebih efektif dalam mengurangi keparahan gejala psikotik pada dewasa muda atau remaja
pada fase prodromal skizofrenia yang memiliki baseline omega-3 rendah. Suplementasi omega-3 lebih efektif pada pasien dengan
PUFA awal yang rendah. Ini menunjukkan bahwa pasien dengan tingkat lipid yang telah ditentukan mungkin mendapat manfaat
dari perawatan lipid, tetapi uji klinis yang lebih terkontrol diperlukan.
Kata kunci:Asam docosahexaenoic, gejala positif dan negatif, fungsi kognitif, neurotransmisi, fase
prodromal, skizofrenia episode pertama, skizofrenia kronis
pengantar
Skizofrenia, gangguan psikologis jangka panjang yang serius,
mempengaruhi sekitar 1 persen dari populasi di seluruh dunia
[1]. Hal ini ditandai dengan gejala positif (seperti halusinasi
dan delusi), gejala negatif (termasuk anhedonia, alogia,
avolition, dll), masalah perilaku yang parah dan defisit fungsi
kognitif (misalnya, gangguan fungsi psikologis).2]. Sampai
saat ini, penyebab skizofrenia belum sepenuhnya dipahami.
Heterogenitas gejala menunjukkan penyebab skizofrenia
adalah multifaktorial, yang melibatkan faktor genetik dan
lingkungan (misalnya, infeksi prenatal, malnutrisi ibu, dll.) [3].
Namun, gen saja tidak dapat menyebabkan skizofrenia karena
penelitian pada kembar identik menunjukkan bahwa faktor
genetik hanya mewakili 50% dari tingkat risiko.4]. Meskipun
demikian, orang-orang dengan gen yang rusak mungkin lebih
rentan terhadap berbagai faktor risiko lingkungan dan
mengembangkan penyakit [5].
Umumnya, onset skizofrenia dimulai pada akhir masa
remaja atau awal masa dewasa.6], ketika pematangan otak
dan mielinisasi sedang berlangsung. Gangguan
perkembangan otak normal selama periode prenatal atau
awal pascanatal menyebabkan fungsi otak menjadi rusak,
menunjukkan bahwa sistem saraf pusat (SSP) yang merusak
mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan
penyakit ini. Memang, pasien dengan skizofrenia
dibandingkan dengan kontrol yang sehat, memiliki penurunan
yang signifikan dalam volume dan kepadatan total otak,
materi abu-abu (GM), dan materi putih (WM), sementara
peningkatan yang signifikan dalam volume ventrikel lateral
dan ketiga [7,8]. Perubahan struktural otak berkembang
secara progresif sebelum onset dalam risiko ultra-tinggi (UHR)
untuk subjek psikosis, selama masa remaja akhir atau dewasa
awal, dan terus berlanjut sepanjang umur pasien.9-14]. Studi
postmortem pada skizofrenia kronis juga menunjukkan
kelainan otak, yang terjadi di area tertentu seperti amigdala,
ganglia basal, serebelum, corpus callosum, lobulus parietal
inferior, lobus temporal medial, area korteks prefrontal, gyrus
temporal superior, dan talamus.15]. Karena kelainan ini tidak
ditemukan pada saudara kandung yang tidak terpengaruh
dan kontrol yang sehat, menunjukkan bahwa kelainan otak
struktural kemungkinan besar terkait dengan penyakit.
Karena otak manusia mengendalikan semua fungsi dan
perilaku otak, skizofrenia dianggap sebagai gangguan otak.
Untuk lebih memahami penyebab penyakit ini, banyak
Halaman 2 dari 17
penelitian telah difokuskan pada mengidentifikasi perubahan
neurobiologi dan biokimia otak pada skizofrenia. Otak adalah
organ yang paling kaya lipid (sekitar 50% dari berat kering
otak). Fosfolipid merupakan lebih dari 60% dari total lipid
membran. Fosfolipid otak mengandung dua keluarga asam
lemak tak jenuh ganda (PUFA): omega-3 (atau n-3) dan
omega-6 (atau n-6). Asam lemak omega-3 yang paling
melimpah adalah asam docosahexaenoic (DHA, 22:6n-3),
diikuti oleh asam eicosapentaenoic (EPA, 20:5n-3), dan asam
docosapentaenoic (DPA, 22:5n-3). asam lemak omega-6 utama
adalah asam arakidonat (AA, 20:4n-6). DHA menyumbang 40%
dari total membran fosfolipid asam lemak di otak.16]. Dengan
demikian, DHA sangat penting untuk perkembangan
neurologis normal dan memainkan peran penting dalam
pemeliharaan proses biologis termasuk pengikatan reseptor,
transmisi saraf, dan transduksi sinyal dan fungsi kognitif
seperti pembelajaran dan memori.17-19]. Oleh karena itu,
homeostasis fosfolipid otak dan PUFA pada pasien dengan
skizofrenia merupakan subjek studi penting untuk lebih
memahami hubungan antara molekul lipid spesifik dan
perubahan struktural dan fungsional di otak. Sehingga
strategi sebagai cara untuk mencegah perkembangan dan
kemajuan penyakit ini dapat dikembangkan. Awal, Horrobin [
20] telah mengusulkan Hipotesis Fosfolipid Skizofrenia.
Menurut hipotesis ini, peningkatan aktivitas fosfolipase A2
(PLA2) pada pasien, yang melepaskan PUFA, terutama DHA
dan AA, dari fosfolipid membran telah menyebabkan
defisiensi PUFA, dan degradasi progresif jaringan otak. Ini
menghasilkan neurotransmisi yang menyimpang, gejala
psikologis, dan gangguan fungsi kognitif dan otak.
Memang, banyak bukti telah menunjukkan pengurangan PUFA
yang signifikan, khususnya AA dan DHA dalam darah perifer
(plasma dan membran eritrosit) pasien skizofrenia pada tahap
perkembangan yang berbeda (termasuk individu berisiko sangat
tinggi, episode pertama yang tidak diobati dan pasien kronis.21-33
]. Dua meta-analisis juga telah mengkonfirmasi pengurangan
signifikan AA, dan DHA, pada pasien skizofrenia bebas obat, dan
pasien yang diobati dengan antipsikotik.30,34]. Ada juga
penelitian yang menunjukkan tidak ada perbedaan atau bahkan
peningkatan kadar AA dan DHA pada pasien skizofrenia
dibandingkan dengan subjek sehat (referensi). Sebuah studi yang
dilakukan oleh Medema et al. [35] memiliki
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
melaporkan peningkatan DHA, DPA dan AA eritrosit dalam
kelompok besar pasien skizofrenia dan saudara kandung
yang tidak terpengaruh dibandingkan dengan kontrol.
Perbedaan dalam temuan antara Medema et al. [35] dan 2
meta-analisis dapat disebabkan oleh unit pengukuran
yang berbeda yang digunakan dalam menyajikan
kandungan asam lemak. Medema dkk. [35] melaporkan
kandungan asam lemak dengan konsentrasi absolut
(picomole/106eritrosit), sedangkan studi termasuk dalam
meta-analisis dan lain-lain dengan persentase.
Peningkatan signifikan dalam DHA dan AA dilaporkan
dalam penelitian oleh Medema et al. [35] hilang ketika
asam lemak disajikan sebagai persentase. Perbedaan lain
bisa jadi karena heterogenitas populasi pasien. 61,9%
pasien di Medema et al. (2016) menerima obat antipsikotik
atipikal, yang diketahui meningkatkan biosintesis PUFA
dan meningkatkan kadar PUFA [36].
Laporan juga menunjukkan kerusakan fosfolipid yang
signifikan dan pengurangan DHA di korteks orbitofrontal
otak (area Brodmann 10, BA10), dan menyarankan bahwa
defisit DHA di otak dikaitkan dengan patogenesis
skizofrenia.37-39]. Namun, ada laporan yang
menunjukkan tidak ada perbedaan kadar DHA di daerah
otak lain (amigdala, korteks prefrontal) antara pasien
skizofrenia dan kontrol, menunjukkan kelainan kadar PUFA
adalah spesifik wilayah.40,41]. Karena kelainan ini tidak
diamati pada saudara kandung yang tidak terpengaruh
dan kontrol yang sehat, kelainan struktural otak yang
ditemukan pada pasien kemungkinan besar terkait
dengan penyakit itu sendiri [8,12].
Dalam ulasan ini, penyebab defisit PUFA otak pada
pasien, peran PUFA dalam perkembangan gangguan
ini, dan efek menguntungkan dari suplementasi
omega-3 pada gejala dan fungsi kognitif diperiksa, dan
mekanisme potensial yang mendasari efek
menguntungkan ini dibahas.
Metode
Tujuan utama dari tinjauan ini ada dua. Pertama, peran
omega-3 PUFA dalam perkembangan skizofrenia
dibahas, dan bukti praklinis dan klinis mengenai efek
menguntungkan dari suplementasi omega-3 pada
gejala dan fungsi kognitif ditinjau. Kedua, mekanisme
potensial yang mendasari peran menguntungkan
omega-3 PUFA pada skizofrenia telah didiskusikan.
Untuk mencapai tujuan ini, pencarian literatur yang
komprehensif dalam database elektronik, seperti PubMED,
EMBASE dan PsycINFO dilakukan. Istilah berikut: asam
lemak omega 3, kognisi, gejala, dan skizofrenia digunakan
untuk pencarian. Kriteria inklusi adalah: penelitian berisi
data asli tentang efek omega-3 PUFA dalam gejala, fungsi
dan kognisi pada skizofrenia dan diterbitkan dalam bahasa
Inggris antara tahun 2000 dan 2020.
Halaman 3 dari 17
Ekstraksi data dan penilaian kualitas
Kualitas semua studi dan hasil yang memenuhi syarat
dievaluasi dengan cermat. Semua penulis secara
independen mengekstrak masing-masing studi yang
dipilih dan mengevaluasi kualitas studi. Berikut ini: tujuan
utama, atribut, konteks dan contoh omega-3 PUFA,
evaluasi atau deskripsi formula omega-3 PUFA, hasil, dan
kemungkinan bias diperiksa dan dianalisis secara induktif.
Data dari studi terpilih dengan kualitas baik dalam hal
metode, ukuran hasil, dan analisis statistik diekstraksi, dan
apakah studi yang dipilih ini menunjukkan batasan utama
yang dapat berdampak negatif atau mempengaruhi
interpretasi temuan studi yang dievaluasi.
Hasil
Prevalensi dan penyebab defisiensi asam lemak tak
jenuh ganda pada skizofrenia
Banyak bukti telah menunjukkan bahwa defisiensi PUFA terjadi
pada skizofrenia, yang mungkin disebabkan oleh banyak faktor.
Skema sederhana (Gambar1) menguraikan kemungkinan faktor
yang terlibat dalam proses defisiensi PUFA.
Mengurangi sintesis dan penyerapan PUFA rantai panjang
Selama perkembangan otak, otak memiliki enzim yang
dibutuhkan untuk sintesis DHA dan AA dari asam alfalinolenat
(ALA, 18:3n-3) melalui EPA, dan asam linoleat (LA, 18:2n-6).
Konsentrasi DHA dan AA meningkat tajam. Akumulasi DHA
otak yang tidak memadai selama periode ini dapat
mengakibatkan defisiensi omega-3 PUFA yang mengganggu
struktur kortikal dan pematangan fungsional.42], dan
meningkatkan risiko skizofrenia [43]. Di otak orang dewasa,
tingkat sintesis menurun secara signifikan [32,42]. Pada
skizofrenia, variasi genetik, seperti asam lemak desaturase
(FAD), gen FAD1/FAD2, semakin mengurangi kemampuan
untuk mensintesis PUFA rantai panjang.44,45]. Biasanya,
tingkat konsumsi AA dan DHA oleh otak manusia dewasa
diperkirakan masing-masing 17,8 dan 4,6 mg/hari.46]. Untuk
mempertahankan struktur dan fungsi normal, otak
bergantung pada pasokan konstan AA dan DHA dari makanan
melalui darah.47]. Sayangnya, pasien skizofrenia sering
mengonsumsi makanan yang tidak seimbang (rasio
omega-6:omega-3 yang tinggi). Pawełczyk dkk. [48] telah
melaporkan bahwa individu UHR mengkonsumsi proporsi
asam lemak omega-6 (LA dan AA) yang secara signifikan lebih
tinggi sedangkan asam lemak omega-3 lebih sedikit (ALA, EPA,
dan DHA) dibandingkan dengan individu yang tidak
mengalami psikosis. Demikian pula, pasien dengan skizofrenia
kronis juga memiliki pola makan yang buruk (asupan lemak
jenuh tinggi dan lemak tak jenuh ganda rendah).49-51].
Protein pengikat asam lemak abnormal pada skizofrenia
Penipisan PUFA dapat disebabkan oleh protein pengikat
asam lemak abnormal (FABP) di otak skizofrenia. FABPs,
protein perdagangan lipid intraseluler, berperan
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159 Halaman 4 dari 17

Gambar 1Penyebab defisiensi PUFA (khususnya DHA) pada skizofrenia. Penyebabnya mungkin karena diet 6/ω3 yang tinggi, sintesis yang rendah karena enzim
metabolisme yang abnormal, atau absorpsi yang rendah karena protein pengikat asam lemak yang bermutasi; dan peningkatan aktivitas fosfolipase A2 yang
melepaskan PUFA dari membran sel. Singkatan: AA, asam arakidonat (20:4n-6); ALA, asam alfa-linolenat (18:3n-3); DHA, asam dokosaheksaenoat (22:6n-3); FABP-7,
protein pengikat asam lemak; FAD1/FAD2, delta-5 dan delta-6 desaturase asam lemak; GPCR, reseptor kopling G-protein; LA, asam linoleat (18:2n-6); PL, fosfolipid;
PLA2, fosfolipase A2

peran penting dalam mengangkut asam lemak ke dalam
sitoplasma dan kompartemen intraseluler yang sesuai. Pada
manusia, terdapat 3 anggota famili FABP (FABP3, FABP5 dan
FABP7) yang ditemukan pada neuron matur, sel progenitor saraf
dan sel punca/progenitor saraf di otak.52,53]. Masing-masing
menunjukkan preferensi asam lemak yang berbeda. FABP3
mengikat secara istimewa ke omega-6 PUFA (misalnya, AA) [54].
FABP5 menyukai jenuh (misalnya, asam stearat), dan asam lemak
tak jenuh tunggal (misalnya, asam oleat) [52,54]. Bukti telah
menunjukkan secara eksklusif pada skizofrenia bahwa dua variasi
genetik FABP7 (FABP7 S86G dan FABP7 V126L) mengubah
preferensi dari DHA ke LA [55]. Kelainan ini akan menghasilkan
mobilisasi dan pemanfaatan DHA yang tidak seimbang, dan
pengurangan DHA yang lebih besar dibandingkan omega-6 PUFA
di membran sel otak.29].
Peningkatan aktivitas fosfolipase A2 pada skizofrenia
Peningkatan aktivitas PLA2 telah disarankan dalam hipotesis
membran lipid sebagai penyebab penipisan PUFA pada
skizofrenia. PLA2 adalah enzim yang menghidrolisis asam
lemak pada posisi 2 (sn-2) dari membran fosfolipid,
menghasilkan asam lemak bebas dan 2-lisofosfolipid.56]. Di
otak, ada tiga enzim PLA2 utama: PLA2 sitosol spesifik AA yang
bergantung pada kalsium (cPLA2); PLA2 (sPLA2) sekretorik AA-
spesifik yang bergantung pada kalsium; dan PLA2 (iPLA2)
spesifik DHA yang bebas kalsium [56-59]. Smesny dkk. [60]
telah menunjukkan aktivitas PLA2
meningkat pada individu UHR dan pasien dengan episode
pertama. Studi otak post-mortem telah menunjukkan
bahwa peningkatan aktivitas iPLA2 dikaitkan dengan
degradasi otak struktural pada pasien skizofrenia episode
pertama [61, 62]. Peningkatan aktivitas iPLA2 spesifik DHA
di otak pasien meningkatkan pelepasan DHA dari DHA
yang mengandung fosfolipid, mengubah sifat fisikokimia
(misalnya fluiditas, permeabilitas) membran sinaptik, dan
menghasilkan neurotransmisi abnormal di otak pasien
skizofrenia.63].Sakicdkk. [64] telah menyarankan
hubungan antara kegiatan iPLA2 dan lamanya penyakit
dan frekuensi episode terjadi. Penyebab peningkatan
aktivitas PLA2 di otak pada pasien dengan skizofrenia tidak
jelas, tetapi peningkatan kadar sitokin yang diinduksi stres
pada skizofrenia dapat merangsang aktivitas tersebut.65-
67]. Peningkatan aktivitas PLA2 juga dapat disebabkan
oleh varian gen yang mengekspresikan PLA2. meningkat
dalamMelarangI polimorfisme gen cPLA2 danPLA2G12A
polimorfisme gen sPLA2 telah ditunjukkan pada
skizofrenia dari kelompok etnis yang berbeda [68-71]. Baik
cPLA2 dan sPLA2 mengkatalisis pelepasan asam
arakidonat dari fosfolipid membran untuk produksi
eikosanoid inflamasi.
Peningkatan Stres Oksidatif pada Skizofrenia
Penipisan PUFA pada pasien skizofrenia dapat disebabkan
oleh peningkatan stres oksidatif.72]. Pada manusia dewasa,
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
otak menyumbang sekitar 20% dari total konsumsi oksigen
tubuh meskipun hanya terdiri dari 2% dari berat badan.
Mempertahankan stres oksidatif normal membutuhkan
kapasitas antioksidan yang memadai, yang relatif rendah di
otak dibandingkan dengan jaringan lain. Oleh karena itu, otak
rentan terhadap stres oksidatif. Penelitian telah menunjukkan
pada skizofrenia peningkatan stres oksidatif, bersamaan
dengan penurunan enzim pertahanan antioksidan (misalnya,
superoksida dismutase (SOD), katalase, dan glutathione
peroksidase) pada skizofrenia.73-81]. Ketidakseimbangan pro
dan antioksidan mungkin telah meningkatkan kerentanan
PUFA otak terhadap kerusakan oksidatif dan selanjutnya
berkontribusi pada kerusakan struktur otak dan gangguan
kognitif selama perjalanan penyakit.23,24,76,82-94]. Wilayah
kaya DHA, sepertiPFC,adalah yang paling rentan terhadap
kerusakan oksidasi [95].
Hubungan antara defisiensi PUFA dan gejala / kognisi
pada skizofrenia
Bukti telah menunjukkan bahwa kadar PUFA yang rendah
dikaitkan dengan gejala negatif dan positif.24,96-100]
pada pasien dengan skizofrenia. Studi juga menunjukkan
kadar PUFA dalam darah, terutama DHA, berkorelasi
negatif dengan tingkat keparahan gejala.98,101,102].
Fungsi kognitif mengacu pada banyak kemampuan mental
yang berbeda termasuk perhatian, memori, bahasa,
perhatian, persepsi, pemecahan masalah, pengambilan
keputusan, dll. [103]. Defisit kognitif, terutama dalam
kemampuan memori ditemukan pada sekitar 75-85% pasien
skizofrenia.104]. Ini berdampak negatif pada fungsi
psikososial dalam skizofrenia [105]. Umumnya, defisit kognitif
ditemukan pada awal individu UHR dan pada awal penyakit.
106,107], menjadi jelas pada episode pertama, pasien yang
naif pengobatan [2], dan terus menurun seiring
perkembangan penyakit [108]. Dengan demikian, gejala
kognitif dapat berfungsi sebagai penanda prognostik dan
prediktor skizofrenia.109]. Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa kelainan kadar PUFA (terutama DHA)
pada pasien UHR dan skizofrenia dikaitkan dengan gangguan
memori, bahasa, dan kognitif.100,110-114]. PUFA, terutama
DHA, memainkan peran penting dalam menjaga fungsi otak
dan transmisi saraf.115-117].
Pengaruh suplementasi asam lemak omega-3 pada
gejala dan fungsi kognitif pada skizofrenia
Fakta bahwa penurunan kadar omega-3 PUFA yang
signifikan terlihat pada plasma, sel darah merah (RBC) dan
otak pada pasien dengan skizofrenia, telah menyebabkan
sejumlah uji klinis open-label dan acak yang memeriksa
apakah suplementasi makanan dengan omega-3 PUFA
dapat meningkatkan perjalanan penyakit pada pasien
dengan skizofrenia.
Namun, hasil dari banyak penelitian yang meneliti
efek suplementasi omega-3 pada gejala skizofrenia
Halaman 5 dari 17
tidak konsisten. Beberapa menunjukkan penurunan tingkat konversi
menjadi psikosis pada individu UHR [118-120], tingkat kejadian,
prognosis yang lebih baik dengan kemanjuran yang lebih besar
dibandingkan plasebo pada episode pertama [48,121-124] dan pasien
kronis [24,125-128], sementara yang lain tidak menunjukkan
perbedaan antara skizofrenia dan kelompok kontrol [129,130]. Satu
studi [131] melaporkan gejala yang lebih buruk. Beberapa meta-
analisis [132,133] dan tinjauan awal uji klinis ini [134] gagal membuat
kesimpulan yang masuk akal sehubungan dengan manfaat terapeutik
suplemen omega-3 PUFA pada penyakit ini. Namun, tinjauan yang
sangat baru telah menunjukkan dampak yang menguntungkan dari
suplementasi makanan asam lemak omega-3 sebagai pilihan terapi
pada gangguan mental.135].
Fenton dkk. [136] telah melakukan uji coba terkontrol secara
acak (RCT) yang menyelidiki efek tambahan EPA (3 g/d) pada
kinerja kognitif pada pasien yang diobati dengan antipsikotik
dengan skizofrenia [136]. Setelah percobaan 16 minggu,
penulis tidak menemukan perbedaan dalam skor tes gejala
residual atau kinerja kognitif antara peserta yang menerima
EPA dan pasien yang diacak dengan plasebo [136]. Di sisi lain,
penelitian telah menunjukkan bahwa suplementasi makanan
dengan DHA meningkatkan memori dan fungsi kognitif pada
subjek lanjut usia yang sehat.137-140] dan pada pasien
dengan gangguan kognitif ringan [141]. Salah satu
mekanisme yang mungkin mendasari peningkatan kinerja
kognitif terkait dengan peningkatan status DHA dan
perkembangan perilaku.142].
Alasan untuk perbedaan dalam temuan
Perbedaan temuan dari penelitian yang berbeda, bisa jadi karena
heterogenitas populasi pasien, misalnya, tahap perkembangan
yang berbeda. Ketika omega-3 PUFA ditambahkan ke remaja UHR
selama 12 minggu, Amminger et al. [118-120] menemukan
penurunan yang signifikan dari tingkat konversi ke episode
pertama skizofrenia, dan efek menguntungkan berlanjut untuk
waktu yang lama (6,7 tahun). Mereka menemukan bahwa tingkat
PUFA sel darah merah lebih rendah pada UHR dibandingkan
dengan normal.33]. Namun, dalam uji coba internasional yang
besar, McGorry et al. [143] gagal mengamati efektivitas dalam
mencegah konversi ke episode pertama. Para penulis mengaitkan
kurangnya kemanjuran pengobatan omega-3 dengan fakta bahwa
semua pasien dalam kelompok yang diobati dan plasebo
menerima diet sehat yang normal selama penelitian. Memang,
Amminger dan rekan [144] baru-baru ini melaporkan bahwa
kegagalan untuk menunjukkan manfaat suplementasi asam lemak
omega-3 pada remaja UHR dibandingkan dengan plasebo oleh
McGorry et al. [141] karena adanya asam lemak omega-3 dalam
makanan dan jaringan tubuh peserta dalam kelompok plasebo.
Meskipun demikian, RCT terkontrol plasebo oleh Pawełczyk dkk. [
48] membandingkan kemanjuran intervensi dengan asam lemak
omega-3 sebagai tambahan pada obat antipsikotik, menemukan
bahwa asam lemak omega-3 dapat secara signifikan mengurangi
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
keparahan gejala dan tingkat kekambuhan pada skizofrenia
episode pertama. Sejak Pawełczyk dan rekan [145] telah
menemukan bahwa subjek dalam kelompok UHR dan pasien
skizofrenia episode pertama mengonsumsi tingkat asam
lemak omega-6 yang jauh lebih tinggi dan asam lemak
omega-3 yang lebih sedikit dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. Amminger dkk. [144] telah menunjukkan bahwa
peningkatan kadar omega-3 memprediksi perbaikan gejala
dan fungsi pada remaja di UHR untuk psikosis. Secara
bersama-sama, ada kemungkinan bahwa efisiensi intervensi
omega-3 sebagian disebabkan oleh adanya defisiensi
omega-3 pada banyak peserta sebelum pengobatan. Dengan
demikian, suplementasi omega-3 PUFA mungkin tidak
bermanfaat bagi individu yang sudah memiliki kadar asam
lemak omega-3 yang tinggi pada awal.
Efek suplementasi asam lemak omega-3 pada struktur
dan fungsi otak:
Mengurangi degradasi otak
Kerusakan fosfolipid dan defisit omega-3 PUFA diketahui
karena peningkatan patologis aktivitas PLA2 yang diamati
pada otak skizofrenia. Suplementasi omega-3 telah secara
signifikan mengurangi aktivitas PLA2 intraseluler [146].
Lebih khusus, EPA telah terbukti menghambat aktivitas
PLA2 mengurangi degradasi otak dan dengan demikian,
memberikan beberapa efek dalam pengobatan
skizofrenia. Pemberian asam lemak omega-3 (terutama
EPA), dapat menghambat aktivitas PLA2 mengurangi
degradasi struktur otak pada skizofrenia.146].
Mengisi kembali konten DHA otak
Tindakan menguntungkan omega-3 PUFA dapat bertindak
melalui peningkatan sifat biokimia dan fisik membran sel
otak [72,147-149]. DHA adalah asam lemak omega-3
utama yang ditemukan dalam fosfolipid membran sel
saraf di materi abu-abu korteks otak. DHA merupakan
sekitar 15% dari total asam lemak di korteks prefrontal
manusia dewasa (PFC) [37,42,150]. Omega-PUFA lainnya,
seperti EPA dan DPA, terdiri kurang dari 1% dari total
komposisi asam lemak otak [151]. Bukti telah
menunjukkan tingkat DHA yang lebih rendah di otak pada
pasien skizofrenia.36,39]. Perubahan spesifik wilayah
dalam metabolisme fosfolipid otak dan komposisi asam
lemak dapat mempengaruhi sifat fisikokimia seperti
fluiditas dan permeabilitas membran sel saraf, yang pada
gilirannya, memodulasi aktivitas enzim yang terikat
membran dan sistem transmisi saraf (seperti reseptor)
yang terletak di membran. (rakit lipid). Suplementasi DHA
dapat mengisi kembali kandungan DHA membran.
Mengurangi stres oksidatif pada skizofrenia
Mekanisme yang mungkin mendasari tindakan
menguntungkan omega-3 PUFA mungkin melalui peningkatan
sistem pertahanan intraseluler antioksidan.152]. Tiga
Halaman 6 dari 17
studi intervensi telah melaporkan efek suplementasi
omega-3 PUFA pada tingkat penanda stres oksidatif [
123,153,154]. Sivrioglu dkk. [153] mempelajari efek dari
intervensi 4 bulan dengan kombinasi omega-3 PUFA
dan antioksidan (vitamin E dan C) pada kapasitas
antioksidan total (TAC) pada pasien skizofrenia kronis
yang diobati. Mereka menemukan bahwa pengobatan
secara signifikan mengurangi keparahan gejala positif
dan negatif, tingkat RBC-SOD. Karena peningkatan SOD
merupakan respons kompensasi terhadap peningkatan
produksi ROS pada pasien skizofrenia, penurunan
kadar RBC-SOD menunjukkan bahwa intervensi dengan
kombinasi omega-3 PUFA dan antioksidan dapat
mengurangi stres oksidatif.
Smesny dkk. [154] memeriksa data dari studi intervensi
yang dilaporkan oleh Amminger et al. [119]. Mereka menilai
efek kombinasi omega-3 PUFA dan suplementasi vitamin E
pada tingkat tokoferol dan glutathione (GSH) dalam membran
eritrosit pada individu dengan risiko klinis tinggi. Mereka
menemukan bahwa intervensi secara signifikan meningkatkan
tokoferol RBC, tetapi mengurangi tingkat RBC-GSH total. Para
penulis menyimpulkan bahwa suplementasi dengan omega-3
PUFA tampaknya mendukung kapasitas antioksidan pada
tingkat membran yang mengakibatkan penurunan kebutuhan
akan GSH. Para penulis menyarankan bahwa masuknya
antioksidan (vitamin E dan GSH) dapat menjelaskan efektivitas
suplementasi omega-3 PUFA pada individu dengan risiko klinis
tinggi.
Pawelczyk dkk. [123] melakukan RCT terkontrol plasebo
selama 6 bulan yang terdiri dari 2,2 g/hari omega-3 PUFA
pada skizofrenia episode pertama. Para penulis menilai
apakah efektivitas klinis omega-3 PUFA dikaitkan dengan
perubahan indeks stres oksidatif, dan menemukan
pengurangan yang signifikan dari 8-isoprostane F.2α
tingkat, indeks stres oksidatif, dan peningkatan TAC
plasma pada pasien. Semua hasil dari penelitian yang
dilakukan dalam tahap perkembangan yang berbeda
(UHR, episode pertama atau skizofrenia kronis),
tampaknya konsisten bahwa suplementasi dengan
omega-3 PUFA dapat mengurangi stres oksidatif.
Modulasi peradangan saraf pada skizofrenia
Mekanisme lain yang mungkin mendasari tindakan
menguntungkan omega-3 PUFA dapat bertindak
melalui modulasi respon inflamasi.155,156]. Bukti telah
menunjukkan bahwa peradangan saraf kronis di otak
adalah salah satu faktor risiko dalam patofisiologi
skizofrenia.155-159]. Peradangan saraf dibedakan
dengan aktivasi sel mikroglia.160]. Mikroglia yang
teraktivasi meningkatkan produksi dan pelepasan
sitokin proinflamasi.161,162], dan selanjutnya,
pembentukan pro-inflamasi prostaglandin E2 (PGE2).
Telah ditunjukkan bahwa sitokin pro-inflamasi
meningkat pada serum dan cairan serebrospinal
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
(CSF) pada skizofrenia episode pertama [163-165], dan
pasien dengan skizofrenia kronis [166]. Studi
postmortem juga menunjukkan penanda inflamasi di
korteks prefrontal dorsolateral, dan aktivitas mikroglia
dan densitas seluler mikroglial semuanya meningkat
pada pasien skizofrenia.165,167-169]. Sitokin pro-
inflamasi meningkatkan aktivitas PLA2 dan pemecahan
fosfolipid membran pada pasien skizofrenia.38,170].
Sejumlah penelitian pada hewan dan klinis telah
menunjukkan bahwa asam lemak omega-3 memiliki sifat anti-
inflamasi dan efek penyelesaian peradangan. Efek
antiinflamasi asam lemak omega-3 dimoderasi dengan
bersaing (terutama EPA) dengan AA untuk digabungkan ke
dalam fosfolipid membran sel, dan mengganggu konversi AA
untuk membentuk eikosanoid inflamasi, PGE2. Smesny dkk. [
145] mengamati bahwa suplementasi asam lemak omega-3
menurunkan secara signifikan aktivitas PLA2 intraseluler pada
dewasa muda di UHR untuk psikosis. Puri dkk. [171]
menemukan bahwa suplementasi EPA meningkatkan
biosintesis fosfolipid serebral sedangkan penurunan
pemecahan fosfolipid dengan menghambat aktivitas PLA2
yang diinduksi PGE2. Hal ini menyebabkan penurunan
pergantian fosfolipid neuronal dan peradangan saraf,
sedangkan metabolisme fosfolipid serebral menjadi normal.
Selain itu, DHA dan EPA adalah prekursor untuk mediator
antiinflamasi yang kuat, seperti resolvin dan pelindung saraf
Ds, yang secara aktif dapat membatasi peradangan dan
meningkatkan resolusi.63,172-174]. Jadi, melalui
penghambatan pembentukan eikosanoid inflamasi, dan
pembentukan mediator antiinflamasi, asam lemak omega-3
memberikan efek menguntungkan pada skizofrenia.
Mekanisme ini dapat menjelaskan efek menguntungkan dari
suplementasi asam lemak omega-3 pada skizofrenia dengan
mengurangi peradangan saraf.
Efek menguntungkan dari suplementasi asam lemak omega-3:
mekanisme yang mungkin
Seperti yang ditunjukkan oleh beberapa tetapi tidak
semua intervensi klinis, suplementasi omega-3 PUFA dapat
efektif dalam mengurangi gejala dan meningkatkan fungsi
kognitif pada pasien dengan skizofrenia. Mekanisme yang
mendasari manfaat ini tidak jelas. Untuk memfasilitasi
diskusi, tinjauan ini berfokus pada 13 uji klinis yang
menunjukkan respons positif terhadap intervensi (Tabel1).
Dua penelitian dan satu tindak lanjut jangka panjang
dari kelompok penelitian yang sama telah menunjukkan
bahwa suplementasi omega-3 meningkatkan gejala dan
fungsi positif dan negatif pada subjek UHR [118-120]. Dua
penelitian melengkapi pasien skizofrenia episode pertama
dengan EPA saja [121,122], sementara 3 penelitian
merawat pasien dengan kombinasi EPA dan DHA. Semua
lima penelitian menunjukkan peningkatan gejala dan
fungsi negatif. Ada lima penelitian yang meneliti efek EPA
atau DHA saja atau kombinasi keduanya EPA dan
Halaman 7 dari 17
DHA [24,125-128]. Peningkatan ditemukan terutama pada
skor subskala skala gejala positif dan negatif total (PANSS),
tetapi tidak ada pada fungsi. Dalam semua penelitian ini,
suplementasi omega-3 telah meningkatkan kadar asam
lemak omega-3 darah, yang telah disarankan sebagai
indikator kadar PUFA di otak [42].
Gejala dan fungsi abnormal pada skizofrenia disebabkan
oleh jalur neurotransmisi yang disfungsional. Dengan
demikian, efek menguntungkan dari suplementasi omega-3
dapat bertindak melalui peningkatan neurotransmisi pada
pasien (Gambar2).
Meningkatkan fungsi membran sel saraf, rakit lipid, dan reseptor
berpasangan G-protein (GPCR)
Beberapa hipotesis telah menghubungkan sistem
neurotransmisi abnormal termasuk dopamin, glutamat, dan
serotonin sebagai penyebab gejala skizofrenia.175]. Hipotesis
dopamin baru-baru ini telah mengusulkan bahwa transmisi
dopamin (DA, 3,4-dihydroxyphenethylamine),
neurotransmitter utama yang mengangkut sinyal antara
ujung sel saraf di otak, tidak normal pada pasien skizofrenia.
Dopamin diproduksi dan disekresikan oleh neuron terutama
di substantia nigra dan ventral tegmental area (VTA) di otak
tengah. Menurut hipotesis, transmisi dopamin dari VTA ke
daerah mesolimbik melalui jalur mesolimbik adalah hiperaktif,
yang bertanggung jawab untuk gejala positif.176]. Sedangkan
transmisi dopamin dari VTA ke korteks (termasuk PFC) dan
amigdala melalui jalur mesokortikal bersifat hipoaktif
sehingga menimbulkan gejala negatif.176]. Karena aktivitas
dopamin di neuron PFC diketahui memodulasi aktivitas
dopamin di area mesolimbik.177], aktivitas dopamin yang
berkurang di PFC semakin meningkatkan aktivitas dalam
sistem dopamin limbik. Tingkat dopamin yang dilepaskan di
berbagai daerah berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala.
178]. Komunikasi neuron normal tergantung pada pelepasan
neurotransmiter dari vesikel presinaptik ke dalam celah
sinaptik, dan pengambilan GPCR pada membran pascasinaps.
179]. GPCR dan protein pensinyalan ini terletak di rakit lipid di
membran saraf otak.177-179]. Semakin banyak bukti
menunjukkan bahwa homeostasis lipid dalam sistem saraf
berubah selama perkembangan skizofrenia. Bagian dari
perubahan ini dapat dikaitkan dengan komposisi asam lemak
yang berubah dalam rakit lipid. Umumnya, kandungan PUFA
serta rasio asam lemak omega-6 dan omega-3 merupakan
faktor penting yang mempengaruhi integritas membran saraf
(misalnya, plastisitas dan fluiditas) [51]. Dengan demikian,
perubahan struktur membran mempengaruhi fungsi protein
terikat membran, ketersediaan molekul sinyal sel, dan
perilaku sistem neurotransmitter dan sifat fisikokimianya.
Perubahan ini kemudian mempengaruhi aktivitas GPCR yang
terletak pada rakit lipid dan pada akhirnya neurotransmisi.180
]. Penggabungan omega-3 PUFA yang sangat tidak jenuh ke
dalam membran saraf meningkat
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159 Halaman 8 dari 17

Tabel 1Efek suplementasi omega-3 PUFA pada gejala dan fungsi pada skizofrenia
Penulis Percobaan Perawatan Omega-3 Efek pengobatan omega-3 AR 95% CI RR
EPA, DHA (mg/hari) Intervensi 3 Gejala (skor PANSS) TP Fungsi
N G GAF
(Menindaklanjuti) tingkat

prodromal

1 Amminger dkk. (2007) [118] EPA (800) +DHA (700) 12 minggu - - ↓ - ↓ ↑ 18,5% 4.6-32.4 87,7%

2 Amminger dkk. (2010) [119] EPA (700) +DHA (400) 12 minggu - ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ 22,6% 4,8-40,4 82,2%
(40 minggu)

Amminger dkk. (2015) [120] EPA (700) +DHA (400) 12 minggu - ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ 30,2% 10.1-50.4 75%
(6,7 tahun)

Psikosis episode pertama

1 Berger dkk. (2008) [121] Kayu EPA (2000) 12 minggu - - - ↓ - ↑

dkk. (2010) [122] Pawełczyk EPA (2000) 12 minggu - - - ↓ - -
2 dkk. (2016) [48] Pawełczyk EPA (1320) +DHA (880) 26 minggu - ↓ NS NS ↓ ↑
dkk. (2017) [123] Robinson EPA (1320) +DHA (880) 26 minggu - - - ↓ ↓ ↑
3 dkk. (2019) [124] EPA (740) +DHA (400) 16 minggu - - - ↓ - -
Skizofrenia kronis
1 Peet dkk. (2001) [125] 2 Emsley EPA atau DHA (2000) 12 minggu ↑ ↓ ↓ NS - -
dkk. (2002) [126] 3 Arvindakshan EPA (3000) 12 minggu - ↓ - - - -
dkk. (2003) [24] 4 Sivrioglu dkk. EPA (180) +DHA (120) 16 minggu ↑ ↓ - - ↓ -
(2007) [127] 5 Jamilian dkk. EPA (180) +DHA (120) 16 minggu - - - ↓ - -
(2014) [128] EPA (180) +DHA (120) 8 minggu - ↓ NS NS ↓ -
Singkatan:95% CIInterval Keyakinan 95%,ARPengurangan risiko mutlak,DHAasam dokosaheksaenoat (22:6ω3),EPAasam eicosapentaenoic (20:5n-3),Gskor subskala
global,GAFpenilaian global skala fungsi,Nskor subskala negatif,NStidak ada perbedaan yang signifikan,PSkor subskala positif,PANSSSkala Sindrom Positif dan Negatif,RR
Pengurangan risiko relatif,Ttotal skor subskala, - informasi tidak tersedia,↓ mengurangi,↑ meningkat

Gambar 2.Sebuah skema menguraikan mekanisme bagaimana asam lemak omega-3 memberikan efek menguntungkan pada transmisi saraf. Asam lemak omega-3
menurunkan stres oksidatif; menekan pembentukan sitokin pro-inflamasi; menghambat produksi KYNA, antagonis reseptor NMDA, yang meningkatkan kadar
glutamin; meningkatkan pelepasan dan penyerapan serotonin, dan memfasilitasi pengikatan dopamin ke D2R dengan memodulasi fleksibilitas dan permeabilitas
membran. Singkatan: AA, asam arakidonat (20:4n-6); COX2, siklooksigenase-2; DA, dopamin; DHA, asam dokosaheksaenoat (22:6n-3); D2R, reseptor dopamin; 5-HT,
serotonin, 5-hidroksitriptamin; KYNA, asam kynurenic; PGE2, prostaglandin E2
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
fluiditas membran, dan memodifikasi organisasi rakit lipid [181-
184], meningkatkan afinitas reseptor dan memfasilitasi pengikatan
reseptor, dan akibatnya, meningkatkan transmisi saraf dan
pensinyalan [185]. Stillwell dkk. [184] telah melaporkan bahwa
penggabungan DHA ke dalam fosfolipid membran otak
mempengaruhi pensinyalan sel dengan mengubah rakit lipid.
Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), neurotransmitter
lain, juga telah disarankan untuk memainkan peran penting
dalam etiologi dan patofisiologi skizofrenia. Eggers [185] telah
mengusulkan bahwa nukleus raphe dorsal, nukleus
serotonergik terbesar di otak, diregulasi sebagai respons
terhadap stres atau stimulasi jangka panjang pada skizofrenia.
Perubahan ini secara menyimpang mengintensifkan dorongan
serotonergik di korteks serebral, penyebab awal ciri-ciri
psikiatri penyakit ini. Gangguan pada neurotransmisi 5-HT
sentral, yang mencerminkan metabolisme dan pergantian
serotonin di otak telah dikaitkan dengan kelainan perilaku dan
fisiologis (kekerasan, permusuhan, impulsif dan agresi), dan
gangguan kejiwaan (termasuk skizofrenia). Patrick dan Ames [
186] telah mengusulkan mekanisme yang menjelaskan
bagaimana asam lemak omega-3 meningkatkan fungsi
serotonin. Mereka menyarankan bahwa EPA di otak
menghambat pembentukan PGE2 [187], yang diketahui
menghambat pelepasan serotonin [188]. Dengan demikian,
EPA memfasilitasi pelepasan serotonin dari neuron
presinaptik. Di sisi lain, DHA meningkatkan fluiditas membran
sel dan akibatnya, memungkinkan pengikatan serotonin ke
reseptor serotonin di neuron postsinaptik.
Glutamat, neurotransmitter rangsang utama lainnya,
memainkan peran dominan dalam neurotransmisi cepat
dalam sistem saraf pusat manusia. Bukti menunjukkan bahwa
kurangnya neurotransmisi glutamatergik, merupakan
mekanisme kunci dalam patofisiologi skizofrenia.189,190].
Hipofungsi pensinyalan glutamatergik dimediasi melalui
reseptor Nmethyl-D-aspartate (NMDAR) abnormal yang
mencegah glutamat untuk berikatan dengan reseptor,
menghasilkan peningkatan kadar glutamat eksitotoksik. Ini
mungkin berkontribusi pada patofisiologi (misalnya,
perubahan morfologis dan struktural otak), gejala dan defisit
kognitif pada skizofrenia.191-195]. Hipofungsi NMDAR dapat
disebabkan oleh peningkatan produksi asam kynurenic
(KYNA), yang merupakan antagonis NMDAR. Pada skizofrenia,
pembentukan serotonin dari triptofan berkurang secara
signifikan, karena peningkatan konversi triptofan menjadi
KYNA. Asam lemak omega-3 menekan pembentukan KYNA.
Diskusi
Penyebab skizofrenia masih sulit dipahami. Bukti tampaknya
menunjukkan bahwa penyebab skizofrenia adalah
multifaktorial, terjadinya skizofrenia merupakan efek
kumulatif dari beberapa faktor (genetik atau lingkungan).
Metabolisme PUFA yang abnormal mungkin salah satunya
Halaman 9 dari 17
dari banyak faktor yang terlibat dalam perkembangan
gangguan ini. Faktor-faktor ini telah mempengaruhi
pengambilan dan penggabungan PUFA normal dalam sel-sel
saraf selama perkembangan otak. Tingkat PUFA, terutama
asam lemak omega-3, yaitu EPA dan DHA telah terbukti
menurun pada banyak pasien skizofrenia.
Defisit Omega-3 PUFA menyebabkan kelainan struktural
dan fungsional di otak
Penipisan omega-3 PUFA pada pasien dengan skizofrenia
dapat disebabkan oleh konsumsi yang lama dari diet
tinggi omega-6 yang tidak seimbang selama tahap
perkembangan awal, dan selama sakit, penyerapan dan
pengangkutan asam lemak omega-3 yang tidak normal
dalam sel saraf, dan peningkatan pelepasan dan oksidasi
asam lemak omega-3 dari fosfolipid membran sel saraf
karena aktivitas PLA2 yang meningkat.
Defisit PUFA telah mengakibatkan banyak efek samping
yang terlihat pada skizofrenia, seperti struktur otak yang
abnormal, gejala, neurotransmisi yang menyimpang dan
peradangan saraf, dll. Disregulasi metabolisme PUFA
(termasuk AA dan DHA) pada tahap awal, dapat memengaruhi
perkembangan saraf normal, memperbesar respon inflamasi,
dan menyebabkan neurotransmisi menyimpang. Kekurangan
omega-3 menyebabkan struktur otak abnormal (rakit lipid),
dan selanjutnya disfungsi reseptor neurotransmiter yang
terletak di permukaan (rakit lipid) membran sel, aktivitas
neurotransmisi yang menyimpang dan gejala yang terlihat
pada skizofrenia. Ada banyak kesamaan gejala psikotik dan
aktivitas neurotransmisi abnormal yang disebabkan oleh
defisit asam lemak omega-3 dan penyakit skizofrenia.
Suplementasi omega-3 dapat memperbaiki
beberapa kelainan
Tidak ada yang bisa mengendalikan apa yang diwarisi,
tetapi faktor lingkungan tertentu dapat dikelola dengan
lebih baik untuk meminimalkan risiko skizofrenia.
Intervensi dengan EPA, telah terbukti memberikan efek
menguntungkan pada skizofrenia melalui penekanan
produksi eikosanoid inflamasi (dengan bersaing dengan
AA untuk enzim, seperti siklooksigenase-2, dan sitokin,
mengurangi kerentanan membran saraf terhadap stres
oksidatif, melestarikan membran integritas fungsional,
dan neurotransmisi normal.
Banyak uji klinis telah menunjukkan efek menguntungkan
dari intervensi PUFA omega-3. Dalam ulasan ini, 13 penelitian
yang menunjukkan kemanjuran klinis suplementasi omega-3
PUFA dalam mengurangi beberapa gejala pada pasien dengan
skizofrenia dimasukkan (Tabel1). Penjelasan neurofisiologis
yang mungkin dan mekanisme potensial bagaimana asam
lemak omega-3 memodulasi fungsi psikofisiologis dan
memberikan efek menguntungkannya telah dibahas.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
Kemungkinan mekanisme yang mendasari tindakan
menguntungkan dari suplementasi omega-3
Tindakan menguntungkan dari suplementasi omega-3
dapat terjadi melalui pengisian kembali kandungan
omega-3 di membran otak. Distribusi DHA di otak
bergantung pada wilayah. Biasanya, konsentrasi tinggi
DHA ditemukan di korteks frontal dan daerah kortikal
lainnya, tetapi rendah di daerah otak tengah.196-199]. Di
otak skizofrenia, defisit omega-3 paling signifikan
mempengaruhi wilayah kortikal, yang bertepatan dengan
transmisi dopamin hipoaktif, dan gejala negatif. Intervensi
dengan omega-3 PUFA, terutama DHA telah terbukti
memperbaiki gejala negatif, menunjukkan efek
menguntungkan melalui pengisian kembali kandungan
DHA yang terkuras di wilayah otak ini. Omega-3 PUFA
dapat mengurangi kerusakan struktur otak dengan
menghambat pemecahan fosfolipid yang diinduksi PLA2,
memulihkan dan mempertahankan struktur otak dan
mempertahankan fungsinya dengan memodulasi
metabolisme fosfolipid membran, dan fluiditas, karenanya,
neurotransmisi. Suplementasi makanan dengan asam
lemak omega-3 dapat meningkatkan penggabungan DHA
ke dalam sel-sel otak. Namun, perlu dicatat bahwa
polimorfisme gen untuk FABP-7, yang mengangkut DHA ke
sel-sel otak ditemukan untuk mengubah spesifisitas dari
DHA ke LA pada beberapa pasien skizofrenia. Dalam
kejadian ini, penggabungan DHA ke dalam sel-sel otak
akan dikompromikan secara signifikan.
Tindakan menguntungkan dari suplementasi omega-3 juga
dapat terjadi melalui mikrobiota usus. Pasien dengan skizofrenia
cenderung memiliki pola makan yang buruk, kaya akan lemak
jenuh, tetapi rendah PUFA, terutama asam lemak omega-3.49].
Sebuah makalah baru-baru ini telah menunjukkan mikrobiota usus
yang sangat berbeda pada skizofrenia [200]. Perbedaan ini dapat
memodulasi fungsi otak melalui sumbu mikrobiota-usus-otak, dan
mempengaruhi gejala.201]. Semakin banyak bukti menunjukkan
bahwa suplementasi makanan dengan asam lemak omega-3
mempengaruhi mikrobioma usus [202,203], yang pada gilirannya,
mempengaruhi fungsi saraf dan perilaku mental [204,205].
Suplementasi dengan berbagai jenis asam lemak omega-3
dapat menghasilkan khasiat yang berbeda.206]. Sebuah studi
baru-baru ini oleh Guo et al. [207] telah menunjukkan bahwa asam
lemak omega-3, EPA, DPA dan DHA dimetabolisme secara berbeda
pada manusia. Suplementasi EPA dapat meningkatkan kadar EPA
dalam RBC-PL, dan EPA dan DPA dalam plasma PL, dan CE.
Suplementasi DPA dapat meningkatkan kadar EPA dan DPA pada
RBC-PL dan plasma-PL. Namun, hanya suplementasi DHA yang
dapat meningkatkan kadar DHA dalam plasma PL dan CE. Ouellet
dkk. [208] telah menunjukkan bahwa EPA dan DHA dapat melewati
sawar darah otak pada tingkat yang sama, hanya tingkat EPA yang
sangat rendah yang dipertahankan di otak karena mekanisme
seperti -oksidasi aktif. Dengan demikian, peran unik DHA dalam
membran saraf tidak dapat sepenuhnya digantikan oleh EPA atau
DPA.
Halaman 10 dari 17
Waktu perawatan itu penting
Timbulnya penyakit skizofrenik besar biasanya terjadi pada
akhir masa remaja atau awal masa dewasa, selama
periode pematangan otak, ketika mielinisasi berlanjut.209
], disregulasi PUFA (termasuk AA dan DHA) oleh aktivitas
PLA2 yang meningkat juga terjadi pada tahap awal ini [31].
Sangat penting bahwa intervensi yang dilakukan sebelum
perubahan neurobiologis terkait defisiensi PUFA bersifat
ireversibel.194].
Hasil dari studi oleh Amminger dan rekan [118-120] telah
menunjukkan bahwa suplementasi asam lemak omega-3
untuk remaja dalam kelompok risiko ultra-tinggi tidak hanya
mengurangi tingkat konversi menjadi psikosis pada kelompok
UHR, tetapi juga meningkatkan gejala dan fungsi positif dan
negatif setelah intervensi 12 minggu, dan manfaat efek
berlanjut untuk waktu yang lama (6,7 tahun). Temuan ini
menunjukkan bahwa intervensi dengan asam lemak omega-3
pada tahap prodromal dapat mengurangi aktivitas PLA2 dan
degradasi otak.146], sambil mengisi kembali kandungan DHA
otak.
Studi pada pasien episode pertama yang menerima
intervensi asam lemak omega-3 juga menunjukkan
perbaikan gejala dan fungsi negatif [48,121-124]. Hasilnya
menunjukkan bahwa suplementasi omega-3 masih dapat
memberikan peningkatan yang signifikan dalam kimia
otak pada pasien baru. Namun, pengobatan asam lemak
omega-3 hanya dapat memperbaiki beberapa gejala tetapi
tidak berfungsi pada pasien kronis. Sebuah meta-analisis
oleh Chen et al. [192] menyimpulkan bahwa suplementasi
omega-3 lebih efektif dalam mengurangi keparahan gejala
psikotik pada dewasa muda atau remaja pada fase
prodromal skizofrenia. Suplementasi asam lemak omega-3
bisa efektif sebelum perubahan neurobiologis ireversibel
terjadi [194]. Memang, meta-analisis oleh Chen et al. [195]
menemukan bahwa omega-3 PUFA tampaknya lebih
efektif selama fase awal penyakit (prodrom dan episode
pertama), daripada pada pasien kronis.
Heterogenitas pasien – baseline omega-3 PUFA dan obat
antipsikotik
Bentsen dkk. [98] telah menunjukkan dua endofenotipe yang
berbeda secara klinis pada skizofrenia yang ditentukan oleh kadar
PUFA. Pasien dengan PUFA rendah memiliki gejala yang lebih
negatif dibandingkan dengan PUFA tinggi.97,98], dan mereka
lebih responsif terhadap intervensi omega-3. Dalam studi ini,
semua pasien memiliki dasar PUFA rendah sebelum studi.
Suplementasi asam lemak omega-3 meningkatkan kadar asam
lemak omega-3 dalam darah.
Sebuah publikasi terbaru oleh Cadenhead et al. [210] telah
menunjukkan asupan asam lemak omega-3 diet dan RAC
plasma rendah pada individu dengan risiko tinggi klinis untuk
psikosis dibandingkan dengan individu sehat dengan usia
yang sama. Alqarni dkk. [211] juga menunjukkan bahwa
proporsi PUFA (misalnya, EPA, DHA dan AA) secara signifikan
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
lebih rendah pada kelompok UHR dibandingkan dengan kontrol
yang sehat. Amminger dkk. [118-120] telah menunjukkan bahwa
suplementasi asam lemak omega-3 untuk remaja dalam kohort
UHR tidak hanya secara signifikan mengurangi tingkat transisi ke
psikosis, tetapi juga meningkatkan gejala psikotik.
Obat antipsikotik dapat meningkatkan fungsi otak dan
mengurangi gejala (terutama positif dan kurang negatif),
tetapi sering menyebabkan efek samping ekstrapiramidal.
Terapi tambahan dengan omega-3 PUFA dapat menghasilkan
efek sinergis dalam hasil penyakit untuk remaja UHR dan
pasien dengan skizofrenia episode pertama. Suplementasi
Omega-3 PUFA juga dapat mengurangi dosis antipsikotik yang
diperlukan untuk mengontrol gejala, meningkatkan
tolerabilitas antipsikotik, mengurangi efek samping
ekstrapiramidal.119], dan meningkatkan kinerja kognitif [212].
Temuan ini mendukung bahwa deteksi dini komposisi PUFA
dan status antioksidan penting untuk mengidentifikasi
subkelompok pasien yang mungkin mendapat manfaat dari
suplementasi asam lemak omega-3. Oleh karena itu,
direkomendasikan profil lipid, khususnya komposisi asam
lemak omega-3. dalam darah pada pasien dengan risiko tinggi
psikosis atau memiliki episode pertama dianalisis sebelum
pengobatan. Memahami status PUFA pada tahap awal
penyakit dapat membantu mengidentifikasi populasi, yang
dapat diuntungkan dari intervensi asam lemak omega-3.
Kesimpulan
Tinjauan saat ini memberikan wawasan tentang kemungkinan
mekanisme yang mendasari kemanjuran omega-3 PUFA pada
pasien dengan skizofrenia. Suplementasi omega-3 lebih efektif
dalam mengurangi keparahan gejala psikotik pada dewasa muda
atau remaja pada fase prodromal skizofrenia dengan baseline
omega-3 yang rendah. Ini menunjukkan bahwa pasien dengan
tingkat lipid yang telah ditentukan mungkin mendapat manfaat
dari perawatan lipid, tetapi uji klinis yang lebih terkontrol
diperlukan.
Singkatan
A A:Asam arakidonat (20:4n-6); ALA: Asam alfa-linolenat (18:3n-3); BA 10:
Area Brodmann 10; SSP: Sistem saraf pusat; cPLA2: PLA2 sitosol spesifik AA
yang bergantung pada kalsium; CSF: Cairan serebrospinal;
DA: Dopamin (3,4-dihidroksifenetilamina); DHA: Asam dokosaheksaenoat
(22:6n-3); DPA: Asam Docosapentaenoic (22:5n-3); EPA: Asam eikosapentaenoat
(20:5n-3); FABP: Protein pengikat asam lemak; FAD: Desaturase asam lemak;
GM: Materi abu-abu; GPCR: G-protein-coupled receptor; GSH: Glutathione; 5- HT:
Serotonin (5-hidroksitriptamin); iPLA2: PLA2 spesifik DHA yang bebas kalsium;
KYNA: Asam kynurenic; LA: Asam linoleat (18:2n-6); NMDAR: Reseptor Nmethyl-D-
aspartate; PANSS: Skala gejala positif dan negatif; PFC: korteks prefrontal; PLA2:
Fosfolipase A2; PUFA: Asam lemak tak jenuh ganda; PGE2: Prostaglandin E2; RBC:
Sel darah merah; RCT: Uji coba terkontrol secara acak; sPLA2: PLA2 sekretorik
spesifik AA yang bergantung pada kalsium; SOD: Superoksida dismutase; TAC:
Kapasitas antioksidan total; UHR: Risiko sangat tinggi; VTA: Daerah tegmental
ventral; WM: Materi putih
Ucapan Terima Kasih
Tak dapat diterapkan.
Kontribusi penulis
Penulis (MCH, YSH, WCO) berkontribusi pada konsepsi studi dan
desain, dan penulisan naskah. KIA, YSH dan WCO melakukan
Halaman 11 dari 17
pengumpulan data dan bertanggung jawab untuk analisis dan interpretasi data.
Semua penulis mendiskusikan hasil, melakukan revisi kritis artikel dan
berkontribusi pada naskah akhir. Semua penulis membaca dan menyetujui
naskah akhir.
Pendanaan
Tidak ada.
Ketersediaan data dan bahan
Semua data yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini termasuk dalam artikel ini.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini merupakan penelitian analisis data kepustakaan. Protokol penelitian
telah disetujui oleh Institutional Review Board of Jianan Psychiatric Center,
Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan, Taiwan [IRB No. 1X-0X0].
Persetujuan untuk publikasi Tak
dapat diterapkan.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Detail penulis
1Departemen Keperawatan, Universitas I-Shou, No.8, Jalan Yida, Desa Jiaosu Distrik
Yanchao, Kaohsiung 82445, Taiwan.2Fakultas Kedokteran, Universitas I-Shou, No.8,
Jalan Yida, Desa Jiaosu Distrik Yanchao, Kaohsiung 82445, Taiwan.3Departemen
Psikiatri Geriatri, Pusat Psikiatri Jianan, Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan,
No.539, Yuzhong Rd., Rende Dist., Kota Tainan 71742, Taiwan.4Departemen
Keperawatan, Sekolah Tinggi Kedokteran dan Manajemen Shu-Zen Junior, No.452,
Huanqiu Rd. Luzhu Dist, Kaohsiung 82144, Taiwan.
5Departemen Psikiatri, Fakultas Kedokteran, Universitas Kedokteran
Kaohsiung, No.100, Shin-Chuan 1st Road, Sanmin Dist., Kaohsiung 80708,
Taiwan.
Diterima: 26 Maret 2020 Diterima: 24 Juni 2020
Referensi
1. Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR,
Cannon TD, dkk. Skizofrenia. Nat Rev Dis Primer. 2015;1:15067. https://
doi.org/10.1038/nrdp.2015.67.
2. Ftouros-Bergman H, Cervenka S, Flyckt L. Meta-analisis kinerja kognitif pada
pasien yang naif obat dengan skizofrenia. Skizofren Res. 2014; 158:156–62.
https://doi.org/10.1016/j.schres.2014.06.034.
3. Tsuang M. (2000) Skizofrenia: gen dan lingkungan. Biol. Psikiater.
2000;47:210–20.https://doi.org/10.1016/S0006-3223(99)00289-9.
4. Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC. Skizofrenia sebagai sifat kompleks: bukti dari
meta-analisis studi kembar. Lengkungan. Jenderal Psikiater. 2003; 60(12):1187–
92.https://doi.org/10.1001/archpsyc.60.12.1187.
5. Freedman R, Leonard S, Olincy A, Kaufmann CA, Malaspina D, Cloninger CR, dkk.
Bukti untuk pewarisan multigenik skizofrenia. Am J Med Genet.
2001;105(8):794–800.https://doi.org/10.1002/ajmg.10100.
6. Gogtay N, Vyas NS, Testa R, Wood SJ, Pantelis C. Usia onset skizofrenia:
perspektif dari studi neuroimaging struktural. Skizofren Banteng.
2011;37(3):504–13.https://doi.org/10.1093/schbul/sbr030.
7. Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, Dekan B, Hamazaki T, Yoshikawa T.
Komposisi asam lemak dari corpus callosum postmortem pasien dengan
skizofrenia, gangguan bipolar, atau gangguan depresi mayor. Eur Psikiatri.
2017;39:51–6.https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2016.05.007.
8. van Erp TG, Hibar DP, Rasmussen JM, Glahn DC, Pearlson GD, Andreassen OA,
dkk. Abnormalitas volume otak subkortikal pada 2028 individu dengan
skizofrenia dan 2540 kontrol sehat melalui konsorsium ENIGMA. Psikiatri
Mol. 2016;21(4):547–53.https://doi.org/10.1038/mp.2015.63.
9. Mechelli A, Riecher-Rössler A, Meisenzahl EM, Tognin S, Wood SJ, Borgwardt SJ,
dkk. Kelainan neuroanatomi yang mendahului timbulnya psikosis: studi
multicenter. Psikiatri Jendral Agung. 2011;68(5):489–95.https://doi.org/
10.1001/archgenpsychiatry.2011.42.
10. Chan RCK, Di X, McAlonan GM, Gong QY. Kelainan anatomi otak pada individu berisiko
tinggi, episode pertama, dan skizofrenia kronis: perkiraan kemungkinan aktivasi
meta-analisis perkembangan penyakit. Skizofren Banteng. 2011;37(1):177–88.
https://doi.org/10.1093/schbul/sbp073.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
11. Ziermans TB, Schothorst PF, Schnack HG, Koolschijn PCMP, Kahn RS, van
Engeland H, dkk. Perubahan struktural otak progresif selama perkembangan
psikosis. Skizofren Banteng. 2012;38(3):519–30.https://doi.org/10.1093/
schbul/sbq113.
12. De Peri L, Crescini A, Deste G, Fusar-Poli P, Sacchetti E, Vita A. Kelainan struktur otak
pada awal skizofrenia dan gangguan bipolar: Sebuah metaanalisis studi
pencitraan resonansi magnetik terkontrol. Desain Farmasi Curr. 2012;18:486–94.
https://doi.org/10.2174/138161212799316253.
13. Nenadic I, Dietzek M, Schönfeld N, Lorenz C, Gussew A, Reichenbach JR, dkk. Struktur
otak pada orang dengan risiko psikosis yang sangat tinggi, pasien dengan
skizofrenia episode pertama, dan kontrol yang sehat: sebuah studi VBM. Skizofren
Res. 2015;161(2-3):169–76.https://doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.041.
14. de Wit S, Wierenga LM, Oranje B, Ziermans TB, Schothorst PF, van Engeland
H, dkk. Perkembangan otak pada remaja yang berisiko sangat tinggi untuk psikosis:
Perubahan longitudinal terkait dengan ketahanan. Klinik NeuroImage. 2016;12:542–9.
https://doi.org/10.1016/j.nicl.2016.08.013.
15. Gourion D, Gourevitch R, Leprovost JB, Olié H, Lôo JP, Krebs MO. Hipotesis
perkembangan saraf pada skizofrenia. Encephale. 2004;30: 109–18 Prancis.
16. Simopoulos AP. Aspek Evolusi Diet: Rasio Omega-6/Omega-3 dan Otak.
Mol Neurobiol. 2011;44:203–15.https://doi.org/10.1007/
s12035-010-8162-0.
17. Denis I, Potier B, Heberden C, Vancassel S. Omega-3 asam lemak tak jenuh ganda dan
penuaan otak. Curr Opi. Kacang Klin. Perawatan Metabolisme. 2015;18(2):139–46. https://
doi.org/10.1097/MCO.000000000000000141.
18. Su HM. Mekanisme pengembangan dan pemeliharaan kinerja memori pembelajaran
yang dimediasi asam lemak n-3. J Nutr Biokimia. 2010;21(5): 364–73.https://doi.org/
10.1016/j.jnutbio.2009.11.003.
19. Guesnet P, Alessandri JM. Docosahexaenoic acid (DHA) dan perkembangan
sistem saraf pusat (SSP) – implikasi untuk rekomendasi diet. Biochimie.
2011;93(1):7–12.https://doi.org/10.1016/j.biochi.2010.05.005.
20. Horrobin DF. Hipotesis fosfolipid membran sebagai dasar biokimia
untuk konsep perkembangan saraf skizofrenia. Skizofren Res.
1998;30:193–208.https://doi.org/10.1016/S0920-9964(97)00151-5.
21. Yao JK, Leonard S, Reddy RD. Kelainan fosfolipid membran pada otak
postmortem dari pasien skizofrenia. Skizofren Res. 2000;42:7– 17.
https://doi.org/10.1016/S0920-9964(99)00095-X.
22. Assies J, Lieverse R, Vreken P, Wanders RJ, Dingemans PM, Linszen DH. Secara
signifikan mengurangi konsentrasi asam docosahexaenoic dan
docosapentaenoic dalam membran eritrosit dari pasien skizofrenia
dibandingkan dengan kelompok kontrol yang dicocokkan secara hati-hati. Biola
Psikiatri. 2001; 49(6)::510–22.https://doi.org/10.1016/S0006-3223(00)00986-0.
23. Khan MM, Evans DR, Gunna V, Scheffer RE, Parikh VV, Mahadik SP. Mengurangi asam
lemak esensial membran eritrosit dan meningkatkan peroksida lipid pada
skizofrenia pada episode pertama psikosis yang tidak pernah diobati dan setelah
bertahun-tahun pengobatan dengan antipsikotik. Skizofren Res. 2002;58:1–10.
https://doi.org/10.1016/S0920-9964(01)00334-6.
24. Arvindakshan M, Ghate M, Ranjekar PK, Evans DR, Mahadik SP. Suplementasi
dengan kombinasi asam lemak omega-3 dan antioksidan (vitamin E dan C)
meningkatkan hasil skizofrenia. Skizofren Res. 2003;62(3):195–204.https://
doi.org/10.1016/s0920-9964(02)00284-0.
25. Evans DR, Parikh VV, Khan MM, Coussons C, Buckley PF, Mahadik SP. Metabolisme
asam lemak esensial membran sel darah merah pada pasien psikotik awal setelah
perawatan obat antipsikotik. Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak.
2003;69:393–9.https://doi.org/10.1016/j.plefa.2003.08.010.
26. Peet M, Shah S, Selvam K, Ramchand CN. Kadar asam lemak tak jenuh ganda dalam
membran sel darah merah pasien skizofrenia yang tidak diobati. Dunia J Biol
Psikiatri. 2004;5(2):92–9.https://doi.org/10.1080/15622970410029917.
27. Reddy RD, Keshavan MS, Yao JK. Mengurangi asam lemak tak jenuh ganda penting
membran sel darah merah pada skizofrenia episode pertama pada awal neuroleptik-
naif. Skizofren Banteng. 2004;30(4):901–11.https://doi.org/ 10.1093/
oxfordjournals.schbul.a007140.
28. Kale A, Joshi S, Naphade N, Sapkale S, Raju MS, Pillai A, dkk. Perubahan berlawanan
dalam asam docosahexaenoic (DHA) yang dominan dalam cairan serebrospinal
dan sel darah merah dari pasien psikotik episode pertama yang tidak pernah
diobati. Skizofren Res. 2008;98(1-3):295–301.https://doi.org/10.1016/j.
schres.2007.09.036.
29. Bentsen H, Solberg DK, Refsum H, Gran JM, Bohmer T, Torjesen PA, dkk.
Distribusi bimodal asam lemak tak jenuh ganda pada skizofrenia
menunjukkan dua endofenotipe gangguan tersebut. Biola Psikiatri.
2011;70(1): 97–105.https://doi.org/10.1016/j.biopsich.2011.02.011.
Halaman 12 dari 17
30. Van der Kemp WJ, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff HE. Sebuah
metaanalisis komposisi asam lemak tak jenuh ganda dari membran
eritrosit pada skizofrenia. Skizofren Res. 2012;141(2-3):153–61. https://
doi.org/10.1016/j.schres.2012.08.014.
31. McEvoy J, Baillie RA, Zhu H, Buckley P, Keshavan MS, Nasrallah HA, dkk. Lipidomik
mengungkapkan perubahan metabolisme awal pada subjek dengan skizofrenia:
efek antipsikotik atipikal. PLoS SATU. 2013;8(7):e68717.https://doi. org/10.1371/
journal.pone.0068717.
32. McNamara RK. Menguraikan peran asam docosahexaenoic dalam pematangan
otak dan patologi dengan pencitraan resonansi magnetik. Prostagl Leukot
Essent Asam Lemak. 2013;88(1):33–42.https://doi.org/10.1016/j.plefa.
2012.03.011.
33. Rice SM, Schafer MR, Klier C, Mossaheb N, Vijayakumar N, Amminger GP. Kadar asam
lemak tak jenuh ganda eritrosit pada orang muda dengan risiko sangat tinggi
untuk gangguan psikotik dan kontrol remaja yang sehat. Psikiatri Res.
2015;228(1):174–6.https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.04.036.
34. Hoen WP, Lijmer JG, Duran M, Wanders RJ, van Beveren NJ, de Haan L. Asam
lemak tak jenuh ganda sel darah merah diukur dalam sel darah merah dan
skizofrenia: meta-analisis. Psikiatri Res. 2013;207(1-2):1–12. https://doi.org/
10.1016/j.psychres.2012.09.041.
35. Medema S, Mengejek RJT, Koeter MWJ, Vaz FM, Meijer C, de Haan L, dkk. Tingkat asam lemak
sel darah merah pada pasien dengan psikosis, saudara mereka yang tidak terpengaruh,
dan kontrol yang sehat. Skizofren Banteng. 2016;42(2):358–68. https://doi.org/10.1093/
schbul/sbv133.
36. McNamara RK, Jandacek R, Rider T, Tso P, Cole-Strauss A, Lipton JW. Efek
diferensial obat antipsikotik pada biosintesis asam lemak tak jenuh ganda
pada tikus: hubungan dengan ekspresi delta 6-desaturase hati. Skizofren
Res. 2011;129(1):57–65.
37. McNamara RK, Jandacek R, Rider T, Tso P, Hahn CG, Richtand NM, dkk. Kelainan
dalam komposisi asam lemak dari korteks orbitofrontal postmortem pasien
skizofrenia: Perbedaan gender dan normalisasi parsial dengan obat
antipsikotik. Skizofren Res. 2007;91(1-3): 37–50.https://doi.org/10.1016/
j.schres.20066.11.027.
38. Miller J, DJ Drost, Jensen E, Manchanda R, Northcott S, Neufeld RW, dkk. Perubahan
fosfolipid membran progresif pada skizofrenia episode pertama dengan
spektroskopi resonansi magnetik medan tinggi. Psikiatri Res. 2012; 201(1):25–33.
https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2011.06.017.
39. Taha AY, Cheon Y, Ma K, Rapoport SI, Rao JS. Perubahan konsentrasi asam
lemak di korteks prefrontal pasien skizofrenia. J Psikiater Res. 2013;47(5):636–
43.https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2013.01.016.
40. Hamazaki K, Hamazaki T, Inadera H. Komposisi asam lemak dalam amigdala
postmortem pasien dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan
depresi mayor. J Psikiater Res. 2012;46(8):1024–8.https://doi.org/ 10.1016/
j.jpsychires.2012.04.012.
41. Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, Dekan B, Hamazaki T, Yoshikawa T.
Komposisi asam lemak dari korteks prefrontal postmortem pasien dengan
skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan depresi mayor. Psikiatri
Res. 2015;227(2-3):353–9.https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.01.004.
42. Pemahat JD, Benford VJ, Han B, Penyanyi AB. Hubungan antara usia dan
komposisi asam lemak korteks serebral dan eritrosit pada subjek manusia.
Otak Res Banteng. 2001;56(2):79–85.https://doi.org/10.1016/s0361-
9230(01)00551-2.
43. Maekawa M, Watanabe A, Iwayama Y, Kimura T, Hamazaki K, Balan S, dkk. Kekurangan
asam lemak tak jenuh ganda selama perkembangan saraf pada tikus memodelkan
keadaan prodromal skizofrenia melalui perubahan epigenetik pada gen reseptor
nuklir. Psikiatri terjemahan. 2017;7(9):e1229.https://doi.org/ 10.1038/tp.2017.182.
44. Zhang JY, Kothapalli KS, Brenna JT. Desaturase dan biosintesis asam lemak tak
jenuh ganda endogen yang membatasi elongase. Curr Opin Clin Nutr
Metab Care. 2016;19(2):103–10.https://doi.org/10.1097/MCO.
0000000000000254.
45. Lauritzen L, Brambilla P, Mazzocchi A, Harsløf LB, Ciappolino V, Efek Agostoni
C. DHA dalam Perkembangan dan Fungsi Otak. Nutrisi. 2016;8(1):6. https://
doi.org/10.3390/nu8010006.
46. Rapoport SI, Rao JS, Igarashi M. Metabolisme otak dari asam lemak tak jenuh
ganda yang penting secara nutrisi tergantung pada diet dan hati. Prostaglandin
Leukot Essent Asam Lemak. 2007;77(5-6):251–61.https://doi. org/10.1016/
j.plefa.2007.10.023.
47. Laporan SI. Studi translasi pada regulasi metabolisme asam
docosahexaenoic (DHA) otak in vivo. Prostaglandin Leukot Essent Asam
Lemak. 2013;88(1):79–85.https://doi.org/10.1016/j.plefa.2012.05.003.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
48. Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Kotlicka-Antczak M, dkk. Sebuah studi terkontrol
secara acak tentang kemanjuran suplementasi enam bulan dengan minyak ikan
pekat yang kaya akan asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada skizofrenia
episode pertama. J Psikiater Res. 2016;73:34–44.https://doi.org/10. 1016/
j.jpsychires.2015.11.013.
49. Dipasquale S, Pariante CM, Dazzan P, Aguglia E, McGuire P, Mondelli V. Pola
diet pasien dengan skizofrenia: Tinjauan sistematis. J Psikiatri Res.
2013;47(2):197–207.https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2012.10.005.
50. Jakobsen AS, Speyer H, Nørgaard HCB, Karlsen M, Hjorthøj C, Krogh J, dkk.
Pola diet dan aktivitas fisik pada penderita skizofrenia dan peningkatan
lingkar pinggang. Skizofren Res. 2018;199:109–15.https://doi. org/10.1016/
j.schres.2018.03.016.
51. Hadders-Algra M. Prenatal Status Asam Lemak Tak Jenuh Ganda Rantai Panjang:
Pentingnya Asupan Asam Docosahexaenoic dan Asam Arachidonic yang
Seimbang. J Perinat Med. 2008;36(2):101–9.https://doi.org/10.1515/ JPM.2008.029.
52. Liu JW, Almaguel FG, Bu L, De Leon DD, De Leon M. Ekspresi E-FABP dalam sel
PC12 meningkatkan ekstensi neurit selama diferensiasi: keterlibatan asam
lemak n-3 dan n-6. J Neurokimia. 2008;106(5):2015–29.https://doi. org/
10.1111/j.1471-4159.2008.05507.x.
53. Veerkamp JH, Zimmerman AW. Protein pengikat asam lemak jaringan saraf. J Mol
Neurosci. 2001;16(2-3):133–42.https://doi.org/10.1385/JMN:16:2-3:133.
54. Liu RZ, Mita R, Beaulieu M, Gao Z, Godbout R. Protein pengikat asam lemak dalam
perkembangan dan penyakit otak. Int J Mengembangkan Biol. 2010;54(8-9):1229–39.
https://doi.org/10.1387/ijdb.092976rl.
55. Shimamoto C, Ohnishi T, Maekawa M, Watanabe A, Ohba H, Arai R, dkk.
Karakterisasi fungsional varian gen FABP3, 5 dan 7 yang diidentifikasi dalam
skizofrenia dan gangguan spektrum autisme dan studi perilaku tikus.
Genetika Molekuler Manusia. 2014;23(24):6495–511.https://doi.org/10.1093/
hmg/ddu369.
56. Enam DA, Dennis EA. Superfamili yang berkembang dari enzim fosfolipase
A (2): klasifikasi dan karakterisasi. Biochim Biophys Acta. 2000;
1488(1-2):1–19.https://doi.org/10.1016/s1388-1981(00)00105-0.
57. Hijau JT, Orr SK, Bazinet RP. Peran yang muncul dari kelompok VI kalsium independen
fosfolipase A2 dalam melepaskan asam dokosaheksaenoat dari fosfolipid otak. J
Lipid Res. 2008;49(5):939–44.https://doi.org/10.1194/ jlr.R700017-JLR200.
58. Rosa AO, Rapoport SI. Ca . yang diturunkan intraseluler dan ekstraseluler2+
mempengaruhi pelepasan asam lemak yang dimediasi fosfolipase A (2) dari
fosfolipid otak. Biochim Biophys Acta. 2009;1791(8):697–705.https://doi.org/10.1016/
j.bbalip. 2009.03.009.
59. Dennis EA, Cao J, Hsu YH, Magrioti V, Kokotos G. Enzim fosfolipase A2:
Struktur fisik, fungsi biologis, implikasi penyakit, penghambatan
kimia, dan intervensi terapeutik. Ulasan Kimia. 2011; 111(10):6130–85.
https://doi.org/10.1021/cr200085w.
60. Smesny S, Kunstmann C, Kunstmann S, Willhardt I, Lasch J, Yotter RA, dkk. Aktivitas
fosfolipase A(2) pada skizofrenia episode pertama: hubungan dengan keparahan
gejala dan hasil pada minggu ke 12. Psikiatri World J Biol. 2011; 12(8):598–607.
https://doi.org/10.3109/15622975.2010.541283.
61. Smesny S, Kinder D, Willhardt I, Rosburg T, Lasch J, Berger G, dkk. Peningkatan
aktivitas fosfolipase A2 kalsium-independen pada awalnya tetapi tidak pada
skizofrenia kronis multiepisode. Biola Psikiatri. 2005;57(4):399–405. https://doi.org/
10.1016/j.biopsich.2004.11.018.
62. Smesny S, Milleit B, Nenadic I, Preul C, Kinder D, Lasch J, dkk. Aktivitas
fosfolipase A2 dikaitkan dengan perubahan struktural otak pada
skizofrenia. NeuroImage. 2010;52(4):1314–27.https://doi.org/10.1016/j.
neuroimage.2010.05.009.
63. Farooqui AA, Horrocks LA, Farooqui T. Modulasi peradangan di otak: masalah
lemak. J Neurokimia. 2007;101(3):577–99.https://doi.org/10.1111/j.
1471-4159.2006.04371.x.
64.SakicM, KarloviccD, Vidrih B, Peitl V, CrnkovicD, VrkicN. Peningkatan kalsium
independen lipoprotein fosfolipase a2 tetapi tidak protein s100 pada pasien
dengan skizofrenia. Psikiatri Danubina. 2016;28(1):45–50.
65. Sun GY, Shelat PB, Jensen MB, He Y, Sun AY, Simonyi A. Fosfolipase A2
dan respons inflamasi pada sistem saraf pusat. Neuromol Med.
2010;12(2):133–48.https://doi.org/10.1007/s12017-009-8092-z.
66. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Perubahan sitokin
inflamasi pada skizofrenia: Tinjauan kuantitatif sistematis. Biola Psikiatri.
2008;63(8):801–8.https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300217.
67. Stober G, Ben-Shachar D, Cardon M, Falkai P, Fonteh AN, Gawlik M, dkk.
Skizofrenia: dari otak ke penanda perifer. Sebuah makalah konsensus
Halaman 13 dari 17
gugus tugas WFSBP pada penanda biologis.Dunia J Biol Psikiatri.2009;
10(2):127–55.https://doi.org/10.1080/15622970902898980.
68. Pae C, Yu H, Lee K, Kim J, Lee C, Lee S, dkk.MelarangPolimorfisme gen sitosolik
fosfolipase A2 dapat menyebabkan kerentanan terhadap perkembangan
skizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2004;28:739–41.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2004.05.009.
69. Barbosa NR, Junqueira RM, Vallada HP, Gattaz WF. Asosiasi antaraMelarangI
genotipe dan peningkatan aktivitas fosfolipase A2 pada skizofrenia. euro
Arch Psikiatri Klinik Neurosci. 2007;257(6):340–3.https://doi.org/10.1007/
s00406-007-0736-0.
70. Yang G, Xu H, Zhang H, Yu Q, Wu Y, Shi J, dkk. Hubungan antara polimorfisme
PLA2G12A dan skizofrenia pada populasi Cina Han dari timur laut Cina. PLoS
Satu. 2016;11(7):e0159584.https://doi.org/10. 1371/journal.pone.0159584.
71. Nadalin S, Rubesa G, Giacometti J, Vulin M, Tomljanovic D, Vranekovic J, dkk.
MelarangI polimorfisme gen sitosol fosfolipase A2 dikaitkan dengan usia
saat onset pada pasien laki-laki dengan skizofrenia dan gangguan
skizoafektif. Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak. 2008;78:351–60.
https://doi.org/10.1016/j.plefa.2008.04.006.
72. Flatow J, Buckley P, Miller BJ. Meta-analisis stres oksidatif pada skizofrenia.
Biola Psikiatri. 2013;74(6):400–9.https://doi.org/10.1016/j.
biopsich.2013.03.018.
73. Mahadik SP, Evans D, Lal H. Stres oksidatif dan peran antioksidan dan
suplementasi asam lemak esensial omega-3 pada skizofrenia. Prog Neuro-
Psychopharmacol Biol Psikiatri. 2001;25(3):463–93.https://doi.org/10.1016/
s0278-5846(00)00181-0.
74. Prabakaran S, Swatton JE, Ryan MM, Huffaker SJ, Huang JT, Griffin JL, dkk.
Disfungsi mitokondria pada skizofrenia: bukti metabolisme otak yang
terganggu dan stres oksidatif. Psikiatri Mol. 2004;9(7):684–97. https://
doi.org/10.1038/sj.mp.4001511.
75. Sarandol A, Kirli S, Akkaya C, Altin A, Demirci M, Sarandol E. Sistem
oksidatifantioksidatif dan hubungannya dengan kadar serum S100 B pada
pasien dengan skizofrenia: efek pengobatan antipsikotik jangka pendek. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2007;31(6):1164–9.https://doi.org/
10.1016/j.pnpbp.2007.03.008.
76. Ben Othmen L, Mechri A, Fendri C, Bost M, Chazot G, Gaha L, dkk. Perubahan sistem
pertahanan antioksidan pada pasien skizofrenia yang stabil secara klinis dan saudara
kandung mereka yang tidak terpengaruh. Progn Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri.
2008;32(1):155–9.https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2007.08.003.
77. Dietrich-Muszalska A, Olas B, Głowacki R, Bald E. Oksidatif/modifikasi nitrat
protein plasma dan tiol dari pasien dengan skizofrenia. Neuropsikobiol.
2009;59(1):1–7.https://doi.org/10.1159/000202822.
78. Gysin R, Kraftsik R, Sandell J, Bovet P, Chappuis C, Conus P, dkk. Sintesis glutathione
yang terganggu pada skizofrenia: bukti genetik dan fungsional yang konvergen.
Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(42)::16621–6.https://doi.org/10. 1073/
pnas.0706778104.
79. Bitanihirwe BKY, Woo TU. Stres oksidatif pada skizofrenia: pendekatan
terpadu. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(3):878–93.https://doi.org/10.
1016/j.neubiorev.2010.10.008.
80. Pedrini M, Massuda R, Fries GR, de Bittencourt Pasquali MA, Schnorr CE,
Moreira JC, dkk. Kesamaan dalam penanda stres oksidatif serum dan sitokin
inflamasi pada pasien dengan skizofrenia nyata pada tahap awal dan akhir
kronisitas. J Psikiatri Res. 2012;46(6):819–24.https://doi.org/ 10.1016/
j.jpsychires.2012.03.019.
81. Raffa M, Barhoumi S, Atig F, Fendri C, Kerkeni A, Mechri A. Sistem pertahanan
antioksidan yang berkurang pada skizofrenia dan gangguan bipolar I. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2012;39(2):371–5.https://doi.org/10. 1016/
j.pnpbp.2012.07.013.
82. Apakah KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Krüger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, dkk.
Skizofrenia: defisit glutathione dalam cairan serebrospinal dan korteks prefrontal
in vivo. Eur J Neurosci. 2000;12(10):3721–8.https://doi.org/10.1046/j.
1460-9568.2000.00229.x.
83. Akyol O, Herken H, Uz E, Fadillioglu E, Unal S, Sogut S, dkk. Indeks proses
oksidatif dan antioksidan endogen dalam plasma dari pasien skizofrenia
kemungkinan peran ketidakseimbangan oksidan/antioksidan.
Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(5):995–1005.
https://doi.org/10.1016/S0278-5846(02)00220-8.
84. Kuloglu M, Ustundag B, Atmaca M, Canatan H, Tezcan AE, Cinkilinc N.
Peroksidasi lipid dan tingkat enzim antioksidan pada pasien dengan
skizofrenia dan gangguan bipolar. Fungsi Biokimia Sel. 2002;20(2):171–5.
https://doi. org/10.1002/cbf.940.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
85. Sirota P, Gavrieli R, Wolach B. Overproduksi spesies oksigen radikal neutrofil
berkorelasi dengan gejala negatif pada pasien skizofrenia: studi paralel
pada kemotaksis neutrofil, produksi superoksida dan aktivitas bakterisida.
Psikiatri Res. 2003;121(2):123–32.https://doi.org/10. 1016/
S0165-1781(03)00222-1.
86. Dietrich-Muszalska A, Olas B, Rabe-Jablonska J. Stres oksidatif pada
trombosit darah dari pasien skizofrenia. Trombosit. 2005;16(7):386–91.
https://doi.org/10.1080/09537100500128872.
87. Dadheech G, Mishra S, Gautam S. Stres oksidatif, alfa-tokoferol, asam askorbat dan
status glutathione yang berkurang pada penderita skizofrenia. Biokimia J Clin India.
2006;21(2):34–8.https://doi.org/10.1007/BF02912908.
88. Ustundag B, Atmaca M, Kirtas O, Selek S, Metin K, Tezcan E. Respon antioksidan
total pada pasien dengan skizofrenia. Psikiatri Klinik Neurosci. 2006;60(4): 458–64.
https://doi.org/10.1111/j.1440-1819.2006.01532.x.
89. Yao JK, Leonard S, Reddy RD. (2006) Perubahan keadaan redoks glutathione pada
skizofrenia. Dis Marker. 2006;22(1-2):83–93.https://doi.org/10.1155/2006/ 248387.
90. Raffa M, Atig F, Mhalla A, Kerkeni A, Mechri A. Penurunan kadar glutathione dan
gangguan aktivitas enzim antioksidan pada pasien skizofrenia episode pertama
yang naif obat. Psikiatri BMC. 2011;11:124.https://doi.org/10.1186/
1471-244X-11-124.
91. Gawryluk JW, Wang JF, Andreazza AC, Shao L, Young LT. Penurunan kadar
glutathione, antioksidan otak utama, di korteks prefrontal post-mortem
dari pasien dengan gangguan kejiwaan. Int J
Neuropsikofarmakol. 2011;14(1):123–30.https://doi.org/10.1017/
S1461145710000805.
92. Zhang XY, Chen DC, Xiu MH, Tang W, Zhang F, Liu L, dkk. Status antioksidan
total plasma dan gangguan kognitif pada skizofrenia. Skizofren Res.
2012;139(1–3):66–72.https://doi.org/10.1016/j.schres.2012.04.009.
93. Coughlin JM, Ishizuka K, Kano SI, Edwards JA, Seifuddin FT, Shimano MA, dkk.
Pengurangan yang nyata dari soluble superoxide dismutase-1 (SOD1) dalam
cairan serebrospinal pasien dengan skizofrenia onset baru-baru ini. Psikiatri
Mol. 2013;18(1):10–1.https://doi.org/10.1038/mp.2012.6.
94. Dahake HS, Warade J, Kansar GS, Pawade Y, Ghangle S. Studi
malondialdehid sebagai penanda stres oksidatif pada skizofrenia. Int J Res
Med Sci. 2016;4(11):4730–4.https://doi.org/10.18203/2320-6012.
ijrms20163759.
95. Naudi A, Cabré R, Dominguez-Gonzalez M, Ayala V, Jové M, Mota-Martorell
N, dkk. Kerentanan spesifik wilayah terhadap peroksidasi lipid dan bukti
mekanisme neuronal untuk biosintesis asam lemak tak jenuh ganda dalam sistem
saraf pusat manusia dewasa yang sehat. Biochim Biophys Acta. 1862; 2017:485–
95.https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2017.02.001.
96. Tavares H, Yacubian J, Talib LL, Barbosa NR, Gattaz WF. Peningkatan aktivitas fosfolipase A2
pada skizofrenia dengan tidak adanya respons terhadap niasin. Skizofren Res.
2003;61(1):1–6.https://doi.org/10.1016/s0920-9964(02)00281-5.
97. Sethom MM, Fares S, Bouaziz N, Melki W, Jemaa R, Feki M, dkk. Defisit asam lemak
tak jenuh ganda berhubungan dengan keadaan psikotik pada skizofrenia.
Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak. 2010;83(3):131–6. https://doi.org/
10.1016/j.plefa.2010.07.001.
98. Bentsen H, Solberg DK, Refsum H, Bohmer T. Validasi klinis dan biokimia dari dua
endofenotipe skizofrenia yang ditentukan oleh kadar asam lemak tak jenuh ganda
dalam sel darah merah. Prostaglandin Leukot Asam Lemak Esensial.
2012;87(1):35–41.https://doi.org/10.1016/j.plefa.2012.05.005.
99. Solberg DK, Bentsen H, Refsum H, Andreassen OA. Hubungan antara lipid
serum dan asam lemak membran dan karakteristik klinis pada pasien
dengan skizofrenia. Pemindaian Acta Psikiater. 2015;132(4):293–300.
https://doi.org/10.1111/acps.12388.
100. Sumiyoshi T, Matsui M, Itoh H, Higuchi Y, Arai H, Takamiya C, dkk. Asam lemak
tak jenuh ganda esensial dan kognisi sosial dalam skizofrenia. Psikiatri Res.
2008;157(1–3):87–93.https://doi.org/10.1016/j.psychres.2006.05.025.
101. Montesinos-Rueda L, Cañete-Crespillo J, Palma-Sevillano C, Giné-Serven E. Kadar
asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) membran eritrosit dalam sampel pasien
dengan skizofrenia dan hubungannya dengan variabel klinis dan perkembangan.
Acta Esp Psiquiatr. 2015;43(5):170–6.
102. Berger M, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, Schäfer MR, Mossaheb N, dkk.
Hubungan Antara Asam Lemak Tak Jenuh Ganda dan Psikopatologi dalam Uji
Klinis NEURAPRO. Psikiatri Depan. 2019;10:393.https://doi.org/10. 3389/
fpsyt.2019.00393.
103. Bora E, Yücel M, Pantelis C. Gangguan kognitif pada skizofrenia dan psikosis
afektif: Implikasi untuk kriteria DSM-V dan seterusnya. Skizofren Banteng.
2010;36(1):36–42.https://doi.org/10.1093/schbul/sbp094.
Halaman 14 dari 17
104. Fervaha G, Foussias G, Agid O, Remington G. Defisit motivasi pada skizofrenia
awal: Prevalen, persisten, dan penentu utama hasil fungsional. Skizofren Res.
2015;166(1-3):9–16.https://doi.org/10.1016/j.schres. 2015.04.040.
105. Sawada K, Kanehara A, Sakakibara E, Eguchi S, Tada M, Satomura Y, dkk.
Mengidentifikasi penanda neurokognitif untuk prediksi hasil fungsi global pada
individu dengan episode pertama dan risiko sangat tinggi untuk psikosis. Psikiatri
Klinik Neurosci. 2017;71(5):318–27.https://doi.org/10.1111/pcn.12522.
106. Brewer WJ, Francey SM, Wood SJ, Jackson HJ, Pantelis C, Phillips LJ, dkk. Gangguan memori
diidentifikasi pada orang yang berisiko sangat tinggi untuk psikosis yang kemudian
berkembang menjadi psikosis episode pertama. Am J Psikiatri. 2005;162(1):71–8. https://
doi.org/10.1176/appi.ajp.162.1.71.
107. Sponheim SR, Jung RE, Seidman LJ, Mesholam-Gately RI, Manoach DS, O'Leary DS,
dkk. Defisit kognitif dalam onset baru-baru ini dan skizofrenia kronis. J Psikiater
Res. 2010;44(7):421–8.https://doi.org/10.1016/j. jpsychires.2009.09.010.
108. Zanelli J, Mollon J, Sandin S, Morgan C, Dazzan P, Pilecka I, dkk. Perubahan
kognitif pada skizofrenia dan psikosis lainnya dalam dekade setelah episode
pertama. Am J Psikiatri. 2019;176(10):811–9.https://doi.org/10.1176/
appi.ajp.2019.18091088.
109. Keefe RSE, Perkins DO, Gu H, Zipursky RB, Christensen BK, Lieberman JA.
Sebuah studi longitudinal fungsi neurokognitif pada individu berisiko
psikosis. Skizofren Res. 2006;88(1-3):26–35.https://doi.org/10.1016/j.schres.
20066.06.041.
110. Matsui M, Sumiyoshi T, Abe R, Kato K, Yuuki H, Kurachi M. Penurunan organisasi
memori cerita pada pasien dengan skizofrenia. Psikiatri Klinik Neurosci.
2007;61(4):437–40.https://doi.org/10.1111/j.1440-1819.2007.01675.x.
111. Condray R, Yao JK, Steinhauer SR, van Kammen DP, Reddy RD, Morrow LA. Memori
semantik dalam skizofrenia: hubungan dengan asam lemak esensial membran sel.
Skizofren Res. 2008;106(1):13–28.https://doi.org/10. 1016/j.schres.2008.03.009.
112. Cardoso C, Afonso C, Bandarra NM. DHA diet dan kesehatan: Penuaan
fungsi kognitif. Nutr Res Rev. 2016;29(2):281–94.https://doi.org/10.1017/
S0954422416000184.
113. Satogami K, Takahashi S, Yamada S, Ukai S, Shinosaki K. Asam lemak omega-3 terkait
dengan gangguan kognitif pada pasien dengan skizofrenia. Skizofrenia
Res Cogn. 2017;9:8–12.https://doi.org/10.1016/j.scog.2017.05.001.
114. Kim SW, Schäfer MR, Klier CM, Berk M, Rice S, Allott K, dkk. Hubungan antara asam
lemak membran dan gejala kognitif dan pemrosesan informasi pada individu yang
berisiko sangat tinggi untuk psikosis. Skizofren Res. 2014; 158(1-3):39–44.https://
doi.org/10.1016/j.schres.2014.06.032.
115. Yavin E, Himovichi E, Eilam R. Migrasi sel yang tertunda di otak tikus yang sedang
berkembang mengikuti defisiensi diet asam omega 3 alfa linolenat ibu. Ilmu saraf.
2009;162(4):1011–22.https://doi.org/10.1016/j.neuroscience. 2009.05.012.
116. Balanza-Martínez V, Fries GR, Colpo GR. Penggunaan terapi asam lemak omega-3
pada gangguan bipolar. Pakar Rev Neurother. 2011;11(7):1029–47.https://doi.org/
10.1586/ern.11.42.
117. Zicker SC, Jewel DE, Yamka RM. Evaluasi pembelajaran kognitif, memori,
psikomotor, imunologi, dan fungsi retina pada anak anjing sehat yang diberi
makanan yang diperkaya dengan minyak ikan kaya asam docosahexaenoic dari
usia 8 hingga 52 minggu. Am Vet Med Assoc. 2012;241(5):583–94.https://doi.org/
10.2460/ javma.241.5.583.
118. Amminger GP, Schaefer MR, Papageorgiou K, Becker J, Mossaheb N, Harrigan SM,
dkk. Asam lemak omega 3 mengurangi risiko transisi awal ke psikosis pada individu
berisiko sangat tinggi: studi pengobatan double-blind acak, terkontrol plasebo.
Skizofren Banteng. 2007;33(Suppl):418–9.
119. Amminger GP, Schafer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan SM, dkk.
Asam lemak omega-3 rantai panjang untuk indikasi pencegahan gangguan psikotik:
uji coba terkontrol plasebo secara acak. Psikiatri Jendral Agung. 2010; 67(2):146–54.
https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.192.
120. Amminger GP, Schäfer MR, Schlögelhofer M, Klier CM, McGorry PD. Hasil
jangka panjang dalam pencegahan gangguan psikotik oleh studi omega-3
Wina. Komunitas Alam. 2015;6:7934.https://doi.org/10.1038/ ncomms8934.
121. Berger GE, Proffitt T, McConchie M, Yuen H, Wood SJ, Amminger GP, dkk. Asam etil-
eicosapentaenoic pada psikosis episode pertama: uji coba terkontrol plasebo
secara acak. J.Clin Psikiatri. 2007;68(12):1867–75.https://doi. org/10.4088/
jcp.v68n1206.
122. Wood SJ, Cocchi L, Proffitt TM, McConchie M, Jackson GD, Takahashi T, dkk.
Efek neuroprotektif asam etil-eicosapentaenoic di episode pertama
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
psikosis: studi percontohan relaksometri T2 longitudinal. Psikiatri Res Neuroimag.
2010;182:180–2.https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2009.12.003.
123. Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Trafalska E, Szemraj J, Pawelczyk A. Pengurangan
stres oksidatif terkait dengan kemanjuran asam lemak tak jenuh ganda n-3 dalam
skizofrenia episode pertama: Analisis hasil sekunder dari uji coba acak PENAWARAN.
Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak. 2017;121: 7–13.https://doi.org/10.1016/
j.plefa.2017.05.004.
124. Robinson DG, Gallego JA, John M, Hanna LA, Zhang JP, Birnbaum ML, dkk. Peran
potensial untuk asam lemak tak jenuh ganda omega-3 tambahan untuk gejala
depresi dan kecemasan pada psikosis onset baru-baru ini: Hasil dari uji coba
terkontrol plasebo acak 16 minggu untuk peserta yang diobati secara bersamaan
dengan risperidon. Skizofren Res. 2019;204:295–303.https://doi.org/ 10.1016/
j.schres.2018.09.006.
125. Peet M, Brind J, Ramchand CN, Shah S, Vankar GK. Dua studi percontohan terkontrol
plasebo double-blind asam eicosapentaenoic dalam pengobatan skizofrenia.
Skizofren Res. 2001;49(3):243–51.https://doi.org/10.1016/ S0920-9964(00)00083-9.
126. Emsley R, Myburgh C, Oosthuizen P, van Rensburg SJ. Acak, studi terkontrol
plasebo asam etil-eicosapentaenoic sebagai pengobatan tambahan dalam
skizofrenia. Am J Psikiatri. 2002;159(9):1596–8.https://doi. org/10.1176/
appi.ajp.159.9.1596.
127. Sivrioglu EY, Kirli S, Sipahioglu D, Gursoy B, Sarandol E. Dampak suplementasi asam
lemak omega-3, vitamin E dan C pada hasil pengobatan dan efek samping pada
pasien skizofrenia yang diobati dengan haloperidol: studi percontohan label
terbuka . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2007;31(7):1493–9.https://
doi.org/10.1016/j.pnpbp.2007.07.004.
128. Jamilian H, Solhi H, Jamilian M. Uji klinis acak, terkontrol plasebo omega-3
sebagai pengobatan tambahan pada skizofrenia. Ilmu Kesehatan Glob J.
2014;6(7):103–8.https://doi.org/10.5539/gjhs.v6n7p103.
129. Emsley R, Niehaus DJH, Koen L, Oosthuizen PP, Turner HJ, Carey P, dkk. Efek
asam eicosapentaenoic pada tardive dyskinesia: uji coba terkontrol plasebo
secara acak. Skizofren Res. 2006;84(1):112–20.https://doi.org/10. 1016/
j.schres.2006.03.023.
130. Manteghiy A, Shakeri MT, Koohestani L, Salari E. Efek antipsikotik yang
bermanfaat dari terapi tambahan asam lemak omega-3 untuk manajemen
farmakologis pasien dengan skizofrenia. Iran J Psikiatri Perilaku Sci. 2008;
2:35–40.
131. Bentsen H, Osnes K, Refsum H, Solberg DK, Bohmer T. Uji coba terkontrol
plasebo acak dari asam lemak omega-3 dan vitamin E + C pada skizofrenia.
Psikiatri terjemahan. 2013;3(12):e335.https://doi.org/10.1038/tp. 2013.110.
132. Joy CB, Mumby-Croft R, Joy LA. Suplementasi asam lemak tak jenuh ganda untuk
skizofrenia. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2006;2006:CD001257.
133. Fusar-Poli P, Berger G. intervensi asam Eicosapentaenoic pada
skizofrenia: meta-analisis studi acak, terkontrol plasebo. J Klinik
Psikofarmaka. 2012;32(2):179–85.https://doi.org/10.1097/JCP.
0b013e318248b7bb.
134. Politi P, Rocchetti M, Emanuele E, Rondanelli M, Barale F. Uji coba terkontrol
plasebo acak dari asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada gangguan
kejiwaan: tinjauan literatur saat ini. Curr Obat Discov Technol.
2013;10(3):245–53.https://doi.org/10.2174/1570163811310030007.
135. Reimers A, Ljung H. Munculnya peran asam lemak omega-3 sebagai pilihan
terapi pada gangguan neuropsikiatri. Ada Adv Psychopharmacol. 2019;9:1–
18.https://doi.org/10.1177/2045125319858901.
136. Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, Hibbeln JR, Knable M. Uji coba terkontrol
plasebo dari suplementasi asam lemak omega-3 (asam eicosapentaenoic)
untuk gejala sisa dan gangguan kognitif pada skizofrenia. Am J Psikiatri.
2001;158(12):2071–4.https://doi.org/10.1176/ appi.ajp.158.12.2071.
137. Beydoun MA, Kaufman JS, Satia JA, Rosamond W, Folsom AR. Asam lemak n-3
plasma dan risiko penurunan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua: risiko
aterosklerosis dalam studi komunitas. Am J Clin Nutr. 2007;85(4):1103– 11.https://
doi.org/10.1093/ajcn/85.4.1103.
138. Dullemeijer C, Durga J, Brouwer IA, van de Rest O, Kok FJ, Brummer RJ, dkk. proporsi asam
lemak n-3 dalam plasma dan kinerja kognitif pada orang dewasa yang lebih tua.
Am J Clin Nutr. 2007;86(5):1479–85.https://doi.org/10.1093/ajcn/86.5.1479.
139. Yurko-Mauro K, McCarthy D, Rom D. Efek menguntungkan dari asam docosahexaenoic pada
kognisi dalam penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia. Demensia Alzheimer.
2010;6(6):456–64.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2010.01.013.
140. Witte AV, Kerti L, Hermannstädter HM, Fiebach JB, Schreiber SJ, Schuchardt JP, dkk.
Asam lemak omega-3 rantai panjang meningkatkan fungsi otak dan
Halaman 15 dari 17
struktur pada orang dewasa yang lebih tua. Korteks serebral. 2014;24(11):3059–68.https://
doi. org/10.1093/cercor/bht163.
141. Chiu CC, Su KP, Cheng TC, Liu HC, Chang CJ, Dewey ME, dkk. (2008). Efek
monoterapi asam lemak omega-3 pada penyakit Alzheimer dan
gangguan kognitif ringan: studi plasebo terkontrol acak tersamar
ganda. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2008;32(6): 1538–44.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2008.05.015.
142. Barkley RA. Fungsi eksekutif dan pengaturan diri: Perspektif
neuropsikologis evolusioner. Neuropsikol. Wahyu 2001;11(1):1–29.
https://doi.org/10.1023/a:1009085417776.
143. McGorry PD, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, Schäfer MR, Mossaheb N, dkk.
Pengaruh asam lemak tak jenuh ganda -3 pada orang muda dengan risiko sangat
tinggi untuk gangguan psikotik, uji klinis acak NEURAPRO. Psikiatri JAMA.
2017;74(1):19–27.https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.2902.
144. Amminger GP, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, Schäfer MR, Berger M, dkk. Analisis
biomarker NURAPRO: Asam lemak omega-3 rantai panjang meningkatkan hasil 6
bulan dan 12 bulan pada remaja yang berisiko sangat tinggi untuk psikosis. Biola
Psikiatri. 2020;87(3):243–52.https://doi.org/10.1016/j.biopsich.2019.08.030.
145. Pawełczyk T, Trafalsk E, Kotlicka-Antczak M, Pawełczyk A. Hubungan antara
konsumsi asam lemak tak jenuh ganda dan transisi ke psikosis pada
individu berisiko sangat tinggi. Prostaglandin Leukotr Essent Asam Lemak.
2016;108(1):30–7.https://doi.org/10.1016/j.plefa.2016.03.010.
146. Smesny S, Milleit B, Hipler UC, Milleit C, Schäfer MR, Klier CM, dkk. Suplementasi asam
lemak omega-3 mengubah aktivitas fosfolipase A2 intraseluler dan profil asam
lemak membran pada individu yang berisiko sangat tinggi untuk psikosis. Psikiatri
Mol. 2014;19(3):317–24.https://doi.org/10.1038/mp. 2013.7.
147. Koga M, Serritella AV, Sawa A, Sedlak TW. Implikasi untuk spesies oksigen reaktif
dalam patogenesis skizofrenia. Skizofren Res. 2016;176(1):52–71. https://doi.org/
10.1016/j.schres.2015.06.022.
148. Bradbury J. Docosahexaenoic acid (DHA): nutrisi kuno untuk otak manusia
modern, Nutrients 2011;3:529–54. Nutrisi. 2011;3(5):529–54. https://doi.org/
10.3390/nu3050529.
149. Komputer Calder. Mekanisme kerja asam lemak (n-3). J Nutr. 2012;142(3):592–
S.https://doi.org/10.3945/jn.111.155259.
150. Norris SE, Friedrich MG, Mitchell TW, Truscott RJW, Else PL. Fosfolipid korteks prefrontal
manusia yang mengandung asam dokosaheksaenoat meningkat selama penuaan normal
orang dewasa, sedangkan yang mengandung asam arakidonat menurun. Penuaan
Neurobiol. 2015;36(4):1659–69.https://doi.org/10.1016/j. neurobiologi.2015.01.002.
151. McNamara RK, Liu Y, Jandacek R, Rider T, Tso P. (2008). Korteks orbitofrontal manusia
yang menua: penurunan komposisi asam lemak tak jenuh ganda dan peningkatan
terkait dalam ekspresi gen lipogenik dan aktivitas desaturase stearoyl-CoA.
Prostaglandin, Asam Lemak Esensi leukotr. 2008;78(4-5): 293–304.https://doi.org/
10.1016/j.plefa.2008.04.001.
152. Hammamieh R, Chakraborty N, Gautam A, Miller SA, Muhie S, Meyerhoff J, dkk.
Analisis transkriptomik dari efek diet yang diperkaya minyak ikan pada otak
murine. PLoS Satu. 2014;9(3):e90425.https://doi.org/10.1371/journal. pon.0090425.
153. Sivrioglu EY, Kirli S, Sipahioglu D, Gursoy B, Sarandöl E. Dampak suplementasi asam
lemak -3, vitamin E dan C pada hasil pengobatan dan efek samping pada pasien
skizofrenia yang diobati dengan haloperidol: Studi percontohan openlabel. Prog
Neuro-Psychopharmacol Biol Psikiatri. 2007;31(7): 1493–9.https://doi.org/10.1016/
j.pnpbp.2007.07.004.
154. Smesny S, Gussew A, Biesel NJ, Schack S, Walther M, Rzanny R, dkk. Disfungsi
glutamatergik terkait dengan energi dan metabolisme lipid membran di korteks
cingulate frontal dan anterior pasien skizofrenia episode pertama yang tidak
pernah diobati. Skizofren Res. 2015;168(1-2):322–9. https://doi.org/10.1016/
j.schres.2015.07.013.
155. Anderson G, Berk M, Dodd S, Bechter K, Altamura AC, Dell'Osso B, dkk.
Imuno-inflamasi, stres oksidatif dan nitrosatif, dan
jalur neuroprogresif dalam etiologi, perjalanan dan pengobatan
skizofrenia. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psikiatri. 2013;42:1–4.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2012.10.008.
156. Na KS, Jung HY, Kim YK. Peran sitokin pro-inflamasi dalam
peradangan saraf dan neurogenesis skizofrenia. Prog Neuro-
Psychopharmacol Biol Psikiatri. 2014;48:277–86.https://doi.org/
10.1016/j. pnpbp.2012.10.022.
157. Kirkpatrick B, Miller BJ. Peradangan dan Skizofrenia. Skizofren Banteng.
2013;39(6):1174–9.https://doi.org/10.1093/schbul/sbt141.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159
158. Muller N, Schwarz MJ. Sistem Imun dan Skizofrenia. Curr Immunol Rev.
2010;6(3):213–20.https://doi.org/10.2174/157339510791823673.
159. Muller N, Weidinger E, Leitner B, Schwarz MJ. Peran peradangan pada
skizofrenia. Neurosci Depan. 2015;9:372.https://doi.org/10.3389/fnins.2015.
00372.
160. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, dkk.
Peradangan saraf pada skizofrenia terutama berfokus pada peran
mikroglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2013;42:115–21.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2011.12.002.
161. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analisis
perubahan sitokin dalam skizofrenia: Status klinis dan efek antipsikotik. Biola
Psikiatri. 2011;70(7):663–71.https://doi.org/10.1016/j.biopsich. 2011.04.013.
162. Gonzalez H, Elgueta D, Montoya A, Pacheco R. Regulasi neuroimun dari aktivitas
mikroglial yang terlibat dalam peradangan saraf dan penyakit neurodegeneratif. J.
Neuroimunol. 2014;274:1–13.https://doi.org/10.1016/j.jneuroim. 2014.07.012.
163. Zhang XY, Zhou DF, Zhang PY, Wu GY, Cao LY, Shen YC. Peningkatan kadar
interleukin-2, interleukin-6 dan interleukin-8 serum pada skizofrenia bebas
neuroleptik: Asosiasi dengan psikopatologi. Skizofren Res. 2002; 57(2):247–
58.https://doi.org/10.1016/S0920-9964(01)00296-1.
164. Söderlund J, Schröder J, Nordin C, Samuelsson M, Walther-Jallow L, Karlsson
H, dkk. aktivasi interleukin-1beta otak pada skizofrenia. Psikiatri Mol.
2009;14(12):1069–71.https://doi.org/10.1038/mp.2009.52.
165. Schwieler L, Larsson MK, Skogh E, Kegel ME, Orhan F, Abdelmoaty S, dkk.
Peningkatan kadar IL-6 dalam cairan serebrospinal pasien dengan
skizofrenia kronis - signifikansi untuk aktivasi jalur kynurenine. J Psikiatri
Neurosci. 2015;40(2):126–33.https://doi.org/10.1503/jpn.140126.
166. Radewicz K, Garey LJ, Gentleman SM, Reynolds R. 2000. Peningkatan mikroglia
imunoreaktif HLA-DR di korteks frontal dan temporal penderita skizofrenia kronis. J
Neuropathol Exp Neurol. 2000;59(2):137–50.https://doi. org/10.1093/jnen/59.2.137.
167. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, Bernstein HG, dkk.
Distribusi mikroglia HLA-DR-positif pada skizofrenia mencerminkan
gangguan lateralisasi serebral. Acta Neuropatologi. 2006;112(3):305–16
doi.org/1 0.1007/s00401-006-0090-8.
168. Fillman SG, Cloonan N, Catts VS, Miller LC, Wong J, McCrossin T, dkk.
Peningkatan penanda inflamasi diidentifikasi di korteks prefrontal
dorsolateral individu dengan skizofrenia. Psikiatri Mol. 2012;18(2):206–14.
https://doi.org/10.1038/mp.2012.110.
169. Bloomfield PS, Selvara S, Veronese M, Rizzo G, Bertoldo A, Owen DR, dkk. Aktivitas
mikroglial pada orang dengan risiko psikosis dan skizofrenia yang sangat tinggi:
Sebuah [11C] PBR28 PET studi pencitraan otak. Am J Psikiatri. 2016;173(1):44–52.
https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2015.14101358.
170. Yao JK, Van Kammen DP. Fosfolipid membran dan interaksi sitokin dalam
skizofrenia. Int Rev Neurobiol. 2004;59:297–326.https://doi.org/10. 1016/
s0074-7742(04)59012-8.
171. Puri BK, Counsell SJ, Hamilton G, Richardson AJ, Horrobin DF. Asam
eikosapentaenoat dalam depresi yang resistan terhadap pengobatan yang
terkait dengan remisi gejala, perubahan struktur otak, dan penurunan
pergantian fosfolipid neuronal. Int J Clin Prac. 2001;55(8):560–3.
172. Bannenberg GL. Resolvins: Pemahaman saat ini dan potensi masa depan dalam
pengendalian peradangan. Curr Opin Obat Discov Devel. 2009;12(5):644–58.
173. Bazan NG. Asam Lemak Omega-3, pensinyalan Pro-Inflamasi dan
pelindung saraf. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10(2):136–41.
https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32802b7030.
174. Komputer Calder. Asam lemak N-3, peradangan dan kekebalan: mekanisme baru untuk
menjelaskan tindakan lama. Proc Nutr Soc. 2013;72(3):326–36.https://doi.org/10. 1017/
S0029665113001031.
175. Salavati B, Rajji TK, Harga R, Sun Y. Graff-Guerrero1 A, Daskalakis ZJ. Neurokimia
berbasis pencitraan pada skizofrenia: Tinjauan sistematis dan implikasi untuk
potensiasi jangka panjang yang disfungsional. Skizofren Banteng. 2014; 41(1):44–
56.https://doi.org/10.1093/schbul/sbu132.
176. Pogarell O, Koch W, Karch S, Dehning S, Müller N, Tatsch K, dkk.
Neurotransmisi dopaminergik pada pasien dengan skizofrenia dalam
kaitannya dengan gejala positif dan negatif. Farmakopsikiatri.
2012;45(Suppl 1): S36–41.https://doi.org/10.1055/s-0032-1306313.
177. Kahn RS, Davis KL. 2000. Perkembangan baru dalam dopamin dan
skizofrenia. Dalam: Kemajuan Generasi Keempat. Psikofarmakologi (
www.acnp.org).
Halaman 16 dari 17
178. Abi-Dargham A. Disfungsi dopamin pada skizofrenia. Skizofren Res.
2014;160(1-3):e6–7.https://doi.org/10.1016/j.schres.2014.09.069.
179. Huang Y, Thathiah A. Regulasi komunikasi neuronal oleh reseptor
berpasangan protein G. Surat FEBS. 2015;589(14)::1607–19.https://doi.org/
10. 1016/j.febslet.2015.05.007.
180. Turk HF, Chapkin RS. Organisasi rakit lipid membran dimodifikasi secara unik oleh n-3
asam lemak tak jenuh ganda. Prostaglandin Leukot Essent Asam Lemak. 2013;88:43–
7.https://doi.org/10.1016/j.plefa.2012.03.008.
181. Kim W, Fan YY, Barhoumi R, Smith R, McMurray DN, Chapkin RS. Asam lemak tak
jenuh ganda N-3 menekan lokalisasi dan aktivasi protein pensinyalan pada sinapsis
imunologis dalam sel T CD4þ murine dengan mempengaruhi pembentukan rakit
lipid. J Imun. 2008;181(9):6236–43.https://doi. org/10.4049/jimmunol.181.9.6236.
182. Shaikh SR, Rockett BD, Salameh M, Carraway K. Asam docosahexaenoic
memodifikasi pengelompokan dan ukuran rakit lipid dan organisasi lateral
dan ekspresi permukaan MHC kelas I sel EL4. J Nutr. 2009;139(9):1632– 9.
https://doi.org/10.3945/jn.109.108720.
183. Farkas E, de Wilde MC, Kiliaan AJ, Meijer J, Keijser JN, Luiten PG. PUFA rantai panjang
diet secara berbeda mempengaruhi reseptor muskarinik 1 hipokampus dan
serotonergik 1A dalam hipoperfusi serebral eksperimental. Otak Res. 2002;954(1):
32–41.https://doi.org/10.1016/S0006-8993(02)03300-0.
184. Stillwell W, Syaikh SR, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall SR. Asam docosahexaenoic
mempengaruhi pensinyalan sel dengan mengubah rakit lipid. Reprod Nutr Dev. 2005;45(5):
559–79.https://doi.org/10.1051/rnd:2005046.
185. Eggers AE. Sebuah hipotesis serotonin skizofrenia. Med. Hipotesis. 2013;
80(6):791–4.https://doi.org/10.1016/j.mehy.2013.03.013.
186. Patrick RP, Ames BN. Vitamin D dan Asam Lemak omega-3 Mengontrol
Sintesis dan Aksi Serotonin, Bagian 2: Relevansi untuk ADHD, Gangguan
Bipolar, Skizofrenia, dan Perilaku Impulsif. FASEB J. 2015;29(6):2207– 22.
https://doi.org/10.1096/fj.14-268342.
187. Rees D, Miles EA, Banerjee T, Wells SJ, Roynette CE, Wahle KW, dkk. Efek
dosis asam eicosapentaenoic pada fungsi kekebalan bawaan pada manusia
sehat: Perbandingan pria muda dan tua. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):331–42.
https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.331.
188. Gunther J, Schulte K, Wenzel D, Malinowska B, Schlicker E. Prostaglandin seri E
menghambat pelepasan monoamina melalui reseptor EP3: Bukti dengan
antagonis reseptor EP3 kompetitif L-826.266. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol. 2010;381(1):21–31.https://doi.org/10.1007/s00210-009-0478-9.
189. Muller N, Schwarz MJ. Dasar imunologi gangguan glutamatergik pada
skizofrenia: menuju pandangan terintegrasi. J Neural Transm Suppl.
2007;72:269–80.https://doi.org/10.1007/978-3-211-73574-9_33.
190. Zorumski CF, reseptor Izumi Y. NMDA dan metaplastisitas: mekanisme dan
kemungkinan peran dalam gangguan neuropsikiatri. Neurosci Biobehav Rev.
2012;36: 989–1000.https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2011.12.011.
191. Genius J, Geiger J, Dölzer AL, Benninghoff J, Giegling I, Hartmann AM, dkk.
Disbalance glutamatergik dan stres oksidatif in vivo dan in vitro model
psikosis berdasarkan antagonisme reseptor NMDA kronis. PLoS Satu. 2013;
8(7):e59395.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059395.
192. Howes O, McCutcheon R, Stone J. Glutamat dan dopamin dalam
skizofrenia: Pembaruan untuk abad ke-21. J. Psikofarmaka. 2015;
29(2):97–115.https://doi.org/10.1177/0269881114563634.
193. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, Buchsbaum M, Harvey PD, Hof PR, dkk.
Perubahan materi putih pada skizofrenia: bukti disfungsi terkait mielin.
Psikiatri Jendral Agung. 2003;60(5):443–56.https://doi.org/10.1001/
archpsyc.60.5.443.
194. Sommer IE, Bearden CE, Van Dellen E, Breetvelt EJ, Duijff SN, Maijer K, dkk.
Intervensi dini pada kelompok risiko skizofrenia: Apa yang kita tunggu?
Skizofrenia NPJ. 2016;2:16003.https://doi.org/10.1038/npjschz.2016.3.
195. Chen AT, Chibnall JT, Nasrallah HA. Sebuah meta-analisis uji coba terkontrol plasebo
dari augmentasi asam lemak omega-3 pada skizofrenia: Kemungkinan efek
stagespecific. Psikiatri Ann Clin. 2015;27(4):289–96.
196. Carrie I, Clement M, de Javel D, Frances H, Bourre JM. Komposisi asam lemak
fosfolipid spesifik dari daerah otak pada tikus; Efek dari n-3
defisiensi asam lemak tak jenuh ganda dan suplementasi fosfolipid. J Lipid
Res. 2000;41(3):465–72.
197. Levant B, Zarcone TJ, Fowler SC. Efek perkembangan dari diet asam n-3lemak pada
aktivitas dan respons terhadap hal baru. Perilaku Fisiol. 2010;101(1):176–83. https://
doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.04.038.
198. Xiao Y, Huang Y, Chen ZY. Distribusi, penipisan dan pemulihan asam
docosahexaenoic adalah spesifik wilayah di otak tikus. Br J Nutr. 2005;94(4): 544–
50.https://doi.org/10.1079/BJN20051539.
Hsudkk. Lipid dalam Kesehatan dan Penyakit (2020) 19:159 Halaman 17 dari 17

199. Dyall SC, Michael GJ, Whelpton R, Scott AG, Michael-Titus AT. Pengayaan makanan
dengan asam lemak tak jenuh ganda omega-3 membalikkan penurunan terkait
usia pada subunit reseptor glutamat GluR2 dan NR2B di otak depan tikus. Penuaan
Neurobiol. 2007;28(3):424–39.https://doi.org/10.1016/j. neurobiologi.2006.01.002.

200. Zheng P, Zeng B, Liu M, Chen J, Pan J, Han Y, dkk. Mikrobioma usus dari pasien
dengan skizofrenia memodulasi siklus glutamat-glutamin-GABA dan perilaku
yang relevan dengan skizofrenia pada tikus. Sci Adv. 2019;5(2): eaau8317.
https://doi.org/10.1126/sciadv.aau8317.
201. Cuomo A, Maina G, Rosso G, Beccarini Crescenzi B, Bolognesi S, Di Muro A,
dkk. Mikrobioma: target baru untuk penelitian dan pengobatan Skizofrenia
dan presentasi resistennya? Sebuah pencarian literatur sistematis dan
review. Farmakol depan. 2018;9:1040.https://doi.org/10.3389/fphar.
2018.01040.
202. Yu HN, Zhu J, Oan WS, Shen SR, Shan WG, Das UN. Pengaruh Minyak Ikan dengan Kandungan
Asam Lemak Tak Jenuh Ganda n-3 yang Tinggi Terhadap Mikrobiota Usus Mencit. Arch Med
Res. 2014;45(3):195–202.https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2014.03.008.
203. Watson H, Mitra S, Croden FC, Taylor M, Wood HM, Perry SL, dkk.
Percobaan acak tentang efek suplemen asam lemak tak jenuh ganda
omega-3 pada mikrobiota usus manusia. Usus. 2018;67:1974–83. https://
doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314968.
204. Costantini L, Molinari R, Farinon B, Merendino N. Dampak Asam Lemak
Omega-3 pada Mikrobiota Usus. Int J Mol Sci. 2017;18:2645.
205. Hakimian JK, Dong TS, Barahona JA, Lagishetty V, Tiwari S, Azani D, dkk.
Suplementasi Diet dengan Omega-3 Asam Lemak Tak Jenuh Ganda Mengurangi
Perilaku Mencari Opioid dan Mengubah Mikrobioma Usus.
Nutrisi. 2019;11(8):1900.https://doi.org/10.3390/nu11081900.
206. Dyall SC. Asam lemak omega-3 rantai panjang dan otak: ulasan tentang efek
independen dan bersama dari EPA, DPA, dan DHA. Neurosci Penuaan Depan.
2015; 7:52.https://doi.org/10.3389/fnagi.2015.00052.
207. Guo XF, Tong WF, Ruan Y, Sinclair AJ, Li D. Metabolisme yang berbeda dari EPA, DPA
dan DHA pada manusia: Sebuah studi cross-over double-blind. Prostaglandin,
Leukotrien dan Asam Lemak Esensial, (dalam proses); 2019.https://doi.org/10.
1016/j.plefa.2019.102033.
208. Ouellet M, Emond V, Chen CT, Julien C, Bourasset F, Oddo S, dkk. Difusi asam
docosahexaenoic dan eicosapentaenoic melalui sawar darah-otak: studi
perfusi serebral in situ. Neurochem Int. 2009;55:476–82. https://doi.org/
10.1016/j.neuint.2009.04.018.
209. Egerton A, Batu JM. Hipotesis glutamat skizofrenia: Neuroimaging
dan pengembangan obat. Biotek Farmasi Curr. 2012; 13(8): 1500–12.
https://doi.org/10.2174/138920112800784961.
210. Cadenhead KS, Minichino A, Kelsven S, Addington J, Bearden C, Cannon TD,
dkk. Kelainan metabolik dan diet rendah Omega 3 berhubungan dengan
keparahan gejala dan fungsi yang lebih buruk sebelum timbulnya psikosis:
Temuan dari Studi Longitudinal Prodrome Amerika Utara
Konsorsium. Skizofren Res. 2019;204:96-103.https://doi.org/10.1016/j.schres.
2018.09.022.
211. Alqarni A, Mitchell TW, McGorry PD, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, dkk.
Perbandingan indeks eritrosit omega-3, asam lemak, dan spesies fosfolipid
molekuler pada orang yang berisiko sangat tinggi mengalami psikosis dan orang
sehat. Skizofren Res. (dalam pers.https://doi.org/10.1016/j.schres. 2019.06.020.

212. Luchtman DW, Song C. Peningkatan kognitif oleh asam lemak omega-3 dari masa
kanak-kanak hingga usia tua: temuan dari studi hewan dan klinis.
Neurofarmakologi. 2013;64:550–65.https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.
2012.07.019.

Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.