GMP FOR ENGINEERING – QUALIFICATION

Qualification Process

Mengapa kialifikasi terganggu dan tidak berhasil?

Perubahan Paradigma Proses Kualifikasi

 Meliputi proses dan product development

 V-Model  merepresantasikan hubungan antara desain proses dengan pengujian, tetapi
tidak memasukkan proses kajian risiko berdasarkan kualitas produk
 Proses product development menggunakan Quality by Design Approach  sulit untuk dicapai
jika proses dan ketentuan regulasi tidak tertanam ke mesin / fase kualifikasi

Contoh automated temperature control dan monitoring dan langkah proses:

Critical quality attributes (CQA)
Critical process parameters (CPPs)
Critical aspects (CAs)
Critical design elements (CDEs)
Pemgujian
Potensi produk
Suhu (misal, 2-8oC)
Kontrol dan monitoring suhu
Rentang dan akurasi elemen suhu, kontrol, dan alarm
Verifikasi resi pembelian, pengecekan instalasi,
open/closed loop check, kalibrasi, verifikasi fungsional,
dan verifikasi alarm
Perubahan paradigma dari proses kualifikasi
1. Critical Aspescts (CAs) – ASTM E2500-13
 fungsi, fitur, kemampuan, dan kinerja atau karakteristik yang dieprlukan untuk proses
manufaktur dan sistem untuk memastikan kualitas produk yang konsisten dan keamanan
pasien
2. Critical Design Elements (CDEs)
 desain fungsi atau fitur dari sistem yang direkayasa yang diperlukan untuk manufaktur
produk secara konsisten dengan sifat kualitas yang diinginkan. Contoh dari fungsi desain
otomatisasi termasuk alarm dan manajemen data
3. Critical Process Parameter (CPP) – ICH Q8
 parameter proses yang variabilitasnya memiliki pengaruh terhadap sifat kritis kualitas
sehingga harus diminotr atau dikontrol untuk memastikan proses produksi sesuai dengan
kualitas yang diinginkan
4. Critical Quality Attribute (CQA) – ICH 18
 sifat fisika, kimia, biologi, mikrobiologi, atau karakteristik lainnya yang harus berada
dalam batas, rentang, atau distribusi tertentu untuk memastikan kualitas produk yang
diinginkan

Science and Risk-Based Commissioning & Qualification Process Map

User Requirement Specification (URS)
Hubungan Diagram untuk Aktivitas C&Q dan Dokumen – Spesifikasi Persyaratan Pengguna

 User Requirement Specification (URS) menggabungkan persyaratan sistem dari berbagai

sumber untuk mendukung desain sistem, C&Q, operasional, dan pemeliharaan
 Persyaratan pengguna terkait kualitas produk didasarkan pada product knowledge (CQAs),
process knowledge (CPPs), persyaratan peraturan, dan persyaratankualitas organisasi atau
lokasi
 URS direkomendasikan agar dikembangkan untuk setiap sistem yang memiliki potensi
untuk mempengaruhi kualitas produk, atau sistem yang berdampak langsung
 Pernyataan URS dapat dimuat dalam berbagai bentuk (misal permintaan pembelian,
spesifikasi fungsional, permintaan perubahan, atau data sheet). Untuk sistem katalog
standar atau sistem katalog sederhana, pernyataan URS dapat berupa pesanan pembelian,
vendor cut sheet, atau data katalog

Persyaratan URS
URS harus menjelaskan tujuan yang diinginkan dari sistem dan enyatakan kategori dan sumber
dari setiap kebutuhan, yakni:
 Kategori  kualitas, bisnis, kesehatan, keselamatan, dan lingkungan (K3L)
 Sumber dapat mencakup, misalnya persyaratan produk dan proses yang diturunkan dari:
o Product dan process knowledge (CQAs, CPPs, CAs)
o Persyaratan peraturan GMP
 o Persyaratan kualitas organisasi/lokasi
 Penilaian risiko sistem (termasuk CAs dan CDE terkait)
 Rentang dan akurasi untuk setiap parameter yang dikontrol
 Persyaratan nasional, lokal, dan lokasi seperti yang berlaku
 Persyaratan bisnis, K3L, pemilik sistem, dan SME
 Spesifikasi tenik dan standar industry (ASME, ASTM, ISO)
 Dokumen persyaratan projek atau project charter
 Evaluasi sistem lama
 Persyaratan integritas data
 Persyaratan penyimpanan/tampilan data
 Persyaratan alarm, dengan identifikasi alarm kritis
 Persyaratan otomatisasi sistem

Sumber Data yang Digunakan untuk Mengembangkan User Requirements Specification (URS)

System Clasification

Klasifikasi sistem menetapkan apakah suatu sistem dilakukan dan memenuhi syarat atau hanya
atau hanya dilakukan, sebagai berikut:
1. Direct Impact
 sistem dilakukan dan dikualifikasi, merupakan sistem yang secara langsung berpengaruh
pada CQAs atau berdampak langsung pada kualitas produk yang dihasilkan oleh sistem
utilitas kritis
 2. Not Direct Impact
 sistem hanya dilakukan, merupakan sistem yang TIDAK secara langsung berpengaruh
pada CQAs atau berdampak langsung pada kualitas produk yang dihasilkan oleh sistem
utilitas kritis

Pertanyaan terkait klasifikasi sistem

N Pertanyaan Jawaban
o
1 Apakah sistem berisi CAs / CE atau Terdapat 2 input  product and process
fungsi performa untuk mencapai satu knowledge (CQAs dan CPPs)
atau lebih CQAs termasuk CPPs  Jika sistem mengontrol atau memonitor CPP,
maka jawabannya adalah YA
2 Apakah sistem meiliki kontak langsung Faktor risiko untuk dipertimbangkan:
dengan produk atau alur proses dan  Persyaratan GMP  bahan yang
apakah kontak tersebut berpotensi berkontak dengan produk adalah non-
untuk mempengaruhi kualitas produk reaktif, non-aditif, dan non-
akhir atau berisiko terhadpa pasien? absorptive sehingga keamanan,
identitas, kekuatan, kualitas, atau
kemurnian produk tidak terganggu
 Apakah bahan yang berkontak dengan
proses manufaktur dapat menimbulkan
korosi
 Jika salah satu dari faktor risiko ini
merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari
sistem, maka jawabannya adalah YA
3 Apakah sistem menyediakan eksipien Faktor risiko untuk dipertimbangkan:
atau menghasilkan bahan atau pelarut  Apakah eksipien, bahan, pelarut harus
(misalnya WFI), dan dapatkah kualitas memenuhi persyaratan yang ditentukan
bahan ini mempengaruhi kualitas untuk menghasilkan produk yang
produk akhir atau menimbulkan risiko berkualitas
bagi pasien  Apakah eksipien, bahan, pelarut dapat
menimbulkan kontaminan ke alur
proses (misalnya kontaminasi mikroba,
produk korosi, residu dari sistem
 pembersihan yang tidak sesuai)
 Jika salah satu dari faktor risiko ini
merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari
sistem, maka jawabannya adalah YA
4 Apakah sistem yang digunakan pada Faktor risiko untuk dipertimbangkan
sanitasi pembersihan atau sterilisasi, dan  Apakah sistem pembersihan, sanitasi,
dapatkah malfungsi sistem dan sterilisasi berfungsi dengan baik
mengakibatkan kegagalan untuk sangat penting untuk kualitas produk 
membersihkan, mensanitasi, atau YA dalam banyak kasus
mensterilkan secara memadai sehingga  Apakah kualitas dari zat yang dipakai
menimbulkan risiko bagi pasien? untuk pembersihan, sanitasi, atau
sterilisasi (misalnya WFI, uap air murni,
zat kimiapembersih dan sterilisasi):
o Memberikan ketidakmurnian
terhadap alat
o Mempengaruhi efektivitas dan
keterulangan proses
pembersihan, sanitasi, atau
sterilisasi
 Jika salah satu dari faktor risiko ini
merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari
sistem, maka jawabannya adalah YA
5 Apakah sistem membentuk lingkungan Pada beberapa tahapan dalam proses, mungkin
yang tepat (misalnya niteogen blanket, terdapat persyaratan untuk suhu yang
proses tertetutup, kualitas udara zona dikontrol, RH, aseptic, bebas oksigen, atau
pengisian terbuka, pemeliharaan suhu, lingkungan bertekanan; sistem yang
RH, ketika parameter tersebut menyediakan lingkungan ini (termasuk
merupakan bagian dari CPPs produk) memberikan udara steril, unidirectional
untuk proses dan dapatkah kegagalan flow/HEPA filtered ai dalam ruangan bersiha
sistem menimbulkan risiko bagi pasien atau nitrogen yang berkontak dengan alur
proses) termasuk dalam kategori ini
 Jika kegagalan sistem untuk berfungsi
dengan baik atau untuk menyediakan
 lingkungan dengna kualtias yang
dipersyaratkan berarti ada risiko terhadap
kualitas produk, maka jawabannya adalah YA
6 Apakah sistem menggunakan, Kriteria ini ditujukan untuk firmware, software,
memproduksi, memroses, atau PLC, SCADA, PCS, BAS, jaringan, spreadsheet,
menyimpan data yang digunakan untuk dan database
meloloskan/me-reject produk, CPPs,
atau catatan elektronik yang mengikuti
21 CFR Part 11 [20] dan EU GMP Vol. 4,
Lampiran 11 [21] atau setara lokal?
7 Apakah sistem menyediakan penutupan Faktor risiko untuk dipertimbangkan
wadah atau perlindungan produk, yang  Apakah sistem menyediakan penutup
kegagalannya dapat memberikan risiko wadah atau segel
terhadap pasien atau degradasi kualitas  Apakah sistem mengontrol dan
produk? memberikan lingkungan luar pada saat
pengiriman atau pergerakan produk
 Jika salah satu dari faktor risiko ini
merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari
sistem, maka jawabannya adalah YA
8 Apakah sistem menyediakan informasi Faktor risiko untuk dipertimbangkan:
identifikasi produk (misalnya lot number,  Apakah pada salah satu komponen
tanggal kadaluarsa, fitur pencegahan kemasan, jika compromised akan
pemalsuan) tanpa verifikasi indepen berdampak pada kualitas atau identitas
atau apakah sistem digunakan untuk produk
memverifikasi informasi ini  Sistem yang melakukan operasi seperti
verifikasi label lot number atau tanggal
kadaluarsa dan memasukkan kemasan
yang tepat
 Jika salah satu dari faktor risiko ini
merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari
sistem, maka jawabannya adalah YA
Jika ada jawaban “YA” pada pertanyaan 1-8, maka sistem diklasifikasikan sebagai sistem Direct
Impact
 9 Apakah pertanyaan 1 dijawab “YA” YA  kategorisasi GAMP dibutuhkan
karena interaksi proses kontrol/sistem TIDAK  sistem diklasifikasikan sebagai sistem
otomatisasi yang termasuk dalam batas Not Direct Impact (tidak membutuhkan
sitem dan/atau pertanyaan 6? pengkajian kualitas lebih jauh akan tetapi harus
diatur melalui Good Engineering Practices
(GEP)

Formulir Klasifikasi Sistem

Urutan aktivitas untuk sistem direct impact

System Risk Assessment

System Risk Assessment (SRA) merupakan aplikasi dari Quality Risk Management (QRM) untuk
memeriksa kontrol risiko produk pada sistem direct impact. Kajian ini mengidentifikasi kontrol
desain kritis (CAs atau CDE) dan kontrol procedural yang dibutuhkan untuk mengurangi risiko
sistem ke level yang dapat diterima. SRA harus dikembangkan untuk sistem direct impact.

SRA memiliki beberapa tujuan, yakni:

1. Mengidentifikasi, menilai, dan mencatat risiko kualitas kepada CQAs dan kontrol terkait
2. Mengidentifikasi dan mencatat desain dan kontrol procedural yang diperlukan untuk
mengontrol dan mengelola risiko yang teridentifikasi:
a. Alasan untuk ontrol ini juga dapat didokumentasikan dalam SRA
b. Pengujian kontrol desain (CAs/CDEs) dan verifikasi kontrol procedural memberikan
dokumentasi yang digunakan untuk kualifikasi sistem pendukung
3. Memberikan informasi yang diperlukan untuk dasar penerimaan dan perilisan produk
4. Memberikan fokus untuk pengawasan unut mutu

Contoh SRA
Design Review (DR) dan Design Qualification (DQ)

Design Review (DR)  memberikan kepastian bahwa hasil desain konsisten dengan URS dan
strategi pengendalian mitigasi yang dikembangkan selama SRA
Outcome: hasilnya akan mengkonfirmasi kesesuaian berkelanjutan dari desain dan
mengonfirmasi bahwa desain sesuai untuk tujuan yang dimaksudkan
Alur Proses DR
Design Qualification (DQ)  hanya pada sistem direct impact, melibatkan dokumentasi yang
lebih formal (dengan persetujuan unit Quality) untuk menunjukkan kertelurusuran elemen CAs dan
CDs yang relevan dalam desain CPPs dan CQAs
Tujuan DQ:
 Memverifikasi desain dapat memenuhi URS
  Memverifikasi desain dapat mengontrol risiko secara adekuat untuk kualitas produk dan
keamanan pasien, seperti yang dijelaskan pada SRA
 Memverifikasi CAs/CDEs yang diperlukan untuk menerapkan persyaratan dan
pengendalian risiko ini

Alur Proses DQ

Commissioning & Qualification Planning

C&Q merupakan aktivitas rekaya yang direncanakan, didokumentasikan, dan dikelola yang dimulai
dengan pembentukan URS dan berkelanjutan sampai mulainya, penerimaan, dan rilis sistem.
Perencanaan C&Q biasanya memuat:
 Deskripsi ruang lingkup rencana (identifikasi sistem yang disertakan)
 Deskripsi strategi eksekusi C&Q
 Persyaratan dokumentasi terkait C&Q untuk setiap sistem yang diidentifikasi (misalnya,
URS, FAT, SAT, Instalasi/Pengujian Operasional, PQ, SOP, dll)
 Peran dan tanggung jawab, misalnya, matriks persetujuan
 Referensi template dokumen C&Q yang diperlukan (instruksi pengujian, skrip pengujian,
laporan, formulir diskrepansi)
 Inspeksi dan pengujian yang direncanakan
 Persyaratan dokumentasi untuk hasil pemeriksaan dan pengujian
 Prosedur referensi untuk inspeksi dan pengujian yang akan dilakukan
 Identifikasi SMEs untuk peninjauan hasil pemeriksaan dan pengujian
  Untuk pengujian yang akan digunakan untuk mendukung kualifikasi, sertakan kriteria
penerimaan yang harus dipenuhi untuk semua CDEs
 Struktur dan konten spesifik dari Rencana C&Q biasanya didorong oleh persyaratan
organisasi/lokasi

Dokumen yang biasanya diperiksa pada saat C&Q:

 URS Turnover Package (TOP) melengkapi
 SRA dokumentasis peralatan komponen sistem,
 Toko setup, yang terdiri dari:

 Spesifikasi peralatan termasuk  SOP yang disediakan vendor

spesifikasi otomatisasi (misalnya  Daftar suku cadang

spesifikasi fungsional)  Persyaratan pemeliharaan
 Korespondensi dan pengiriman vendor  Catatan pemeliharaan untuk pekerjaan
 Pengiriman (misalnya gambar toko, yang dilakukan sebelum pergantian
manufactures data sheets, user  Gambar yang sudah jadi
manuals)  Bahan sertifikat konstruksi
 Prosedur yang diperlukan (misalnya  Catatan pengujian dan inspeksi
prosedur pengoperasian alat, konstruksi (misalnya uji tekanan)
maintenance alat)  Dokumentasi kalibrasi loop
 Perubahan manajemen  Lembar data keamanan bahan
 Jadwal  Informasi pengaktifan dan
 Open items/punch list penonaktifan sistem
 Dokumen eksekusi  Garansi
commissioning/kualifikasi  Catatan pengaturan yang dapat
 Perbedaan disesuaikan
 Laporan proyek  Dokumentasi khusus apapun yang
diperlukan oleh peraturan setempat

Acceptance and Release

Prasyarat untuk Acceptance and Release Phase
Aktivitas pengujian instalasi operasional, dan kinerja (sesuai kebutuhan) yang harus diselesaikan
sebelum fase penerimaan dan perilisan meliputi:
 Hasil pengujian harus dikaji kembali
  Hasil yang tidak diharapkan harus diinvestigasi
 Ketidaksesuian dengan rencana pengujian harus diatasi
 Perubahan engineering harus ditutup
 Ketidaksesuaian harus diatas melalui Engineering Change Management dan/atau
disesuaikan dan diuji ulang

Penyelesaian Dokumentasi Uji

Penyelesaian pengujian harus disetujui oleh tim SMEs dan minimal menyertakan informasi berikut:
 Penjelasan mengenai pengujian (verifikasi komponen, verifikasi kalibrasi, dll)
 Hasil uji yang diharapkan, apakah memenuhi atau tidak
 Kriteria penerimaan pengujian, apakah memenuhi atau tidak
 Referensi untuk protok pengujian dan eksekusi data (misalnya dokumen vendor,
commissioning)
 Rangkuman dan kesimpulan

Penutupan Perbedaan
• Ketikdasesuaian dari kriteria penerimaan protokol harus dikategorikan berdasarkan
dampak potensial
• Ketidaksesuaian yang dapat mempengaruhi kualitas produk harus ditutup
• Ketidaksesuaian yang tidak mempengaruhi kualitas produk mungkin tetap terbuka
• Ketidaksesuaian perbedaan yang berdampak pada kualitas produk harus dicatat, ditangani,
diuji ulang bila perlu dan berhasil ditutup sebelum menyelesaikan fase penerimaan dan
pelepasan

Implementasi Elemen Quality Systems

Implementasi dari quality systems dibutuhkan sebelum perilisan sistem untuk operais manufaktur,
hal ini memastikan sistem dapat bekerja dan dipelihara secara konsisten dan tetap berada pada
kualifikasi yang memenuhi syarat. Beberapa contoh yang harus dipersiapkan sebelum perilisan
adalah:
• Ketersediaan SOP sistem operasi
• Sistem kalibrasi atau pemeliaharaan dan prosedur terkait
• Mekanisme untuk penggunakan sistem pelacakan dan pemeliharaan (misalnya logbook)
• Dokumentasi vendor (misalnya persyaratan pemeliharaan, spare parts)
• Pelatihan operator dengan sistem kualitas pelatihan
 • Penyelsaian persyaratan organisasi untuk menambahkan sistem ke fasilitas yang
beroperasi

Acceptance and release process ditutup dengan summary report yang memuat:
• Penutupan dokumentasi pengujian
• Ketidaksesuaian
• Perubahan engineering
• Implementasi elemen sistem mutu (sesuai kebutuhan)
• Rilis resmi sistem yang terdokumentasi

Periodic Review

Terdapat persyaratan peraturan untuk menjaga sistem terkualifikasi berada pada keadaan
tervalidasi. Sistem mutu tersedia untuk mempertahan status tersebut dan harus mengikuti audit
internal untuk memastikan ketahanannya. Sistem kualifikasi tersebut termasuk:
• Kontrol perubahan
• Pemeliharaan
• Kalibrasi
• Deviasi/Penyimpangan

Proses peninjauan berkala untuk memastikan sistem dapat dianggap

memenuhi syarat merupakan ekspektasi regulator untuk diadakan

Frekuensi peninjauan atau kualifikasi ulang ditetapkan berdasarkan risiko, tingkat pemahaman
proses dan kinerja proses saat ini, dan persyaratan peraturan. Sistem tertentu memiliki ekspektasi
regulasi untuk mengonfirmasi kinerja sistem yang sedang berlangsung melalui verifikasi berkala,
seperti sterilisasi autoklaf, tunnels/oven depirogenasi, dan peralatan dengan fungsi Sterilize-in-
Place (SIP) (misalnya freeze dryer)

Pertimbangan Periodic Review

• Pemantauan pemeliharaan untuk memastikan kegiatan terjadwal tidak tertunda di luar
jendela kalender yang diizinkan
• Pemantauan kalibrasi untuk memastikan setiap pemeriksaan/aktivitas terjadwal tidak
tertunda di luar jendela kalender yang diizinkan
• Sistem kontrol perubahan yang kuat dengan kategorisasi perubahan
• Sistem deviasi yang kuat dengan kategorisasi deviasi
 • Tinjauan yang kuat atas jejak audit sistem komputer dan keamanan pada interval yang
dikontrol secara prosedural termasuk:
o Mengonfirmasi pengguna tidak menggunakan nama umum atau akun bersama
o Memastikan bahwa tidak ada pengguna yang berlebihan atau pengguna usang, mis.
untuk staf yang telah berganti peran atau meninggalkan organisasi
o Meninjau jejak audit tindakan administrator, memastikan catatan sistem mutu
membenarkan setiap tindakan, dan membuat daftar jejak audit yang ditinjau
o Meninjau jejak audit untuk perubahan pengaturan konfigurasi kritis yang
diidentifikasi dalam penilaian integritas data, memastikan catatan sistem mutu
membenarkan perubahan, dan membuat daftar jejak audit yang ditinjau
o Memverifikasi bahwa tinjauan jejak audit dilakukan seperti yang ditentukan dalam
SOP administrator sistem dan SOP operasional
o Memastikan Unit Mutu meninjau jejak audit sebagai verifikator
o Memverifikasi pencadangan dan pengarsipan data penting GMP

Regulasi Periodic Review

“Equipment, facilities, utilities and systems should be evaluated at an appropriate frequency to

confirm that they remain in a state of control.”
[EU GMP, Annex 15 and PIC/S]

“Where re-qualification is necessary and performed at a specific time period, the period should
be justified and the criteria for evaluation defined. Furthermore, the possibility of small changes
over time should be assessed.”
[EU GMP, Annex 15 and PIC/S]

“Once established, qualification status must be maintained through routine monitoring,

maintenance, and calibration procedures and schedules (21 CFR part 211, subparts C and D).
The equipment and facility qualification data should be assessed periodically to determine
whether re-qualification should be performed and the extent of that re-qualification.
Maintenance and calibration frequency should be adjusted based on feedback from these
activities.”
[FDA Guidance for Industry: Process Validation, 2011]
 “HEPA filter integrity should be maintained to ensure aseptic conditions. Leak testing should be
performed at installation to detect integrity breaches around the sealing gaskets, through the
frames, or through various points on the filter media. Thereafter, leak tests should be
performed at suitable time intervals for HEPA filters in the aseptic processing facility. For
example, such testing should be performed twice a year for the aseptic
processing room.”
[FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing]

Process simulation tests should be performed as initial validation with three consecutive
satisfactory simulation tests per shift and repeated at defined intervals and after any significant
modification to the HVAC-system, equipment, process and number of shifts. Normally process
simulation tests should be repeated twice a year per shift and process.”
[EU GMP, Annex 1]

Alur Proses Periodic Review