Machine Translated by Google
biomolekul
Tinjauan Sistematis
Biomolekul Terkait dengan Nyeri Rotator Cuff: Tinjauan Lingkup
Nikolaos Platon Sachinis 1,*, Christos K. Yiannakopoulos dan
1
Panagiotis Givissis
Kutipan: Sachinis, NP;
Yiannakopoulos, CK; Chalidis, B.;
Kitridis, D.; Givissis, P. Biomolekul
Terkait dengan Nyeri Rotator Cuff: A
Peninjauan Lingkup. Biomolekul 2022, 12,
1016. https://doi.org/10.3390/
bioma12081016
Editor Akademik: Albino Martins
Diterima: 29 Mei 2022
Diterima: 19 Juli 2022
Diterbitkan: 22 Juli 2022
Catatan Penerbit: MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional
iasi.
Hak Cipta: © 2022 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
didistribusikan dengan syarat dan
kondisi Creative Commons
Lisensi Atribusi (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Biomolekul 2022, 12, 1016. https://doi.org/10.3390/biom12081016
2 1 , Dimitrios Kitridis 1
, Byron Chalidis
1
Rumah Sakit “Georgios Papanikolaou”, 57010 Tesalonika, Yunani; byronchalidis@gmail.com
(BC); dkitridis@gmail.com (DK); pgivissis@gmail.com (PG)
2
Sekolah Pendidikan Jasmani & Ilmu Olah Raga, Universitas Nasional & Kapodistrian Athena,
15772 Athena, Yunani; ckyortho@gmail.com
* Korespondensi: nick.sachinis@gmail.com; Tel.: +30-6978305195
Abstrak: Patofisiologi nyeri pada pasien yang menderita rotator cuff (RC) tendinopathy atau robekan
telah diteliti dengan berbagai cara. Beberapa molekul dari sampel jaringan yang diambil dari bursa
subakromial, tendon supraspinatus, cairan sendi glenohumeral, dan sinovium serta dari darah tepi
telah diselidiki. Artikel ini mengeksplorasi studi ini, biomarker yang dinilai, dan mengelompokkan
hasilnya sesuai dengan status integritas tendon (tendinopati atau robekan). Melalui pencarian
database PubMed terstruktur, 9 dari 658 artikel ditinjau. Interleukin, kebanyakan IL-1b dan
antagonisnya, IL-1ra, matrix Metalloproteinases (MMPs), vascular endothelial growth factor (VEGF)
dan TNF-a merupakan biomarker yang langsung dicari korelasinya dengan tingkat nyeri. Sebagian
besar penelitian setuju bahwa IL-1b secara langsung berkorelasi positif dengan tingkat nyeri pada
pasien dengan tendinopati RC, terutama ketika sampel yang diperiksa diambil dari bursa subakromial.
VEGF, dan TNF-a telah dikaitkan dengan nyeri bahu sebelum operasi dan TNF-a juga telah dikaitkan dengan
Studi lebih lanjut menunjukkan lebih banyak biomarker yang diambil dari bursa atau tendon subakromial yang secara
langsung berkaitan dengan derajat nyeri diperlukan.
Kata kunci: biomolekul; bahu; manset rotator; rasa sakit; IL-1b; VEGF; MPP; TNF-a; IL-8; IL-10
1. Perkenalan
Rotator cuff (RC) bahu terdiri dari tendon subscapularis, supraspina tus,
infraspinatus, dan otot teres minor. Patologi rotator cuff mempengaruhi sebagian besar
populasi dan khususnya orang tua [1]. Pasien mungkin mengalami nyeri yang
melemahkan dan penurunan fungsi. Sejarah alam dan patologi molekuler penyakit
manset masih belum sepenuhnya dipahami. Secara historis, konsep mekanika tendon
intrinsik dan ekstrinsik telah dieksplorasi dan diperdebatkan [2]. Kegagalan homeostasis
manset pada penyakit degeneratif dan nyeri adalah proses yang melibatkan sejumlah besar bio
Meskipun jalur histologis dan molekuler nosiseptif telah dijelaskan [3], tidak jelas mengapa pasien
yang menderita patologi tendon makroskopik yang sama mengalami nyeri dalam derajat yang bervariasi.
Sitokin inflamasi dan angiogenik telah dikaitkan dengan tendinopati RC dan robekan karena interleukin
mengatur jalur inflamasi di jaringan ini [4,5]. Matrix metalloproteinases (MMPs) mungkin juga terkait
dengan peradangan dan keausan tendon karena mereka dapat mendegradasi protein dari matriks
ekstraseluler dan juga meningkatkan ekspresi sitokin dan kemokin [6].
Banyak biomarker lain juga telah terdeteksi di bursa dan jaringan tendon pasien dan mayat dengan
rotator cuff degeneratif atau robek dan telah ditinjau [2,7].
Komponen matriks, faktor pertumbuhan, enzim, dan sitokin memainkan peran variabel dalam patogenesis
penyakit rotator cuff, dari tendinopati hingga robekan.
Karena banyaknya biomolekul dan heterogenitas investigasi yang dilakukan sejauh ini, kami
melakukan tinjauan pelingkupan untuk mencari penelitian pada manusia yang meneliti biomolekul yang
ditemukan dalam cairan sinovial, bursal, atau jaringan tendon, pada pasien yang menderita nyeri terkait
rotator cuff.
https://www.mdpi.com/journal/biomolecules
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 2 dari 8

2. Metode
2.1. Jenis Ulasan
Kami memutuskan untuk melakukan tinjauan pelingkupan versus tinjauan sistematis, berikut:
Rekomendasi Munn dkk [8]. Sejauh ini, tidak ada konsensus tentang biomolekul mana yang
harus diselidiki dan jaringan mana yang harus diambil, sehubungan dengan nyeri terkait rotator cuff. Mengenai
kondisi rotator cuff (tendinopathy atau robekan penuh), adalah
tidak diketahui bagaimana setiap konsentrasi molekul berkorelasi dengan nosisepsi. Pertanyaan penelitian kami
adalah untuk mengidentifikasi molekul yang ditemukan di jaringan bahu yang bertanggung jawab untuk nyeri terkait manset.
Untuk kasus non-traumatik, degenerasi tendon adalah penyakit progresif berkelanjutan. Namun,
untuk tujuan peninjauan, kami mengkategorikan proses degeneratif ini sebagai tendinopati manset
(tidak berlubang) atau robekan manset.

2.2. Pengambilan Studi

Semua studi yang disajikan ditemukan melalui pendekatan sistematis melalui PubMed
situs web. Hanya penelitian manusia yang ditulis dalam bahasa Inggris, tahun berapa pun, yang digeledah. Pertama, kita
mencari studi dan ulasan relatif sebelumnya dan mengidentifikasi daftar biomolekul
yang mungkin terkait dengan pertanyaan penelitian kami. Pencarian dalam judul dan abstrak dimulai dengan
kata kunci “bahu” DAN “biomolekul” mengambil 12 hasil (1 ulasan) dan “bahu
DAN “biomarker” mengambil 557 hasil (73 ulasan). Daftar singkatan dari
biomolekul disajikan pada Tabel 1.

Tabel 1. Daftar singkatan jenis biomolekul.

Jenis Biomolekul Singkatan

Protein tirosin fosfatase, tipe reseptor, C CD45

Reseptor mannose tipe C 1 CD206

interleukin ITU

Reseptor antagonis interleukin 1 IL-1ra

reseptor kainate 1 reseptor KA1

glutamat metabotropik 2 Matrix mGluR2

metalloproteinases Produk gen MMP

protein reseptor N-metil-D-aspartat NMDAR1

9.5 PGP9.5
Faktor Nekrosis Tumor TNF

Faktor pertumbuhan endotel vaskular VEGF

Kemudian, setelah menemukan molekul terkait, kami melakukan pencarian terakhir pada Maret 2022 dengan
menggunakan kata kunci dengan cara berikut: ((Bahu[Judul/Abstrak]) AND (sakit[Judul/Abstrak]))
DAN ((IL[Judul/Abstrak]) ATAU (CD45[Judul/Abstrak]) ATAU (CD206[Judul/Abstrak]) ATAU
(KA1[Judul/Abstrak]) ATAU (mGluR2[Judul/Abstrak]) ATAU (MMP[Judul/Abstrak]) ATAU (NM
DAR1[Judul/Abstrak]) ATAU (PGP9.5[Judul/Abstrak]) ATAU (TNF [Judul/Abstrak]) ATAU (VEGF
[Judul/Abstrak])). Kami mengambil 89 hasil dari pencarian terakhir dengan total 658 hasil.
Setelah menghapus duplikat dan ulasan, kami menyaring 550 studi. Kami mengecualikan 526 studi
karena tidak terkait dengan ulasan kami atau tidak dilakukan pada manusia, dan menilai 24 studi.
Studi dianalisis dan diperiksa secara menyeluruh di bagian diskusi dan referensi.
Kami akhirnya mengecualikan 15 studi karena tidak memiliki biomolekul spesifik yang terkait langsung
dengan nyeri terkait manset, akhirnya meninggalkan 9 studi untuk analisis dalam ulasan kami. Yang Disukai
Item Pelaporan untuk tinjauan sistematis dan diagram alir Meta-Analyses (PRISMA) adalah
ditunjukkan pada Gambar 1 [9]. Ringkasan studi yang diselidiki dan temuan utama mereka adalah:
ditemukan pada Tabel 2. Ekstensi PRISMA untuk daftar periksa tinjauan Lingkup dapat ditemukan di
Bahan Pelengkap Tabel S1.
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 3 dari 8

Gambar 1. Diagram alir PRISMA dari tinjauan pelingkupan ini. * Pencarian dua tahap dilakukan untuk
mengidentifikasi biomolekul spesifik yang terkait dengan nyeri terkait rotator cuff.

Tabel 2. Penelitian pada manusia secara langsung menyelidiki biomolekul pada pasien yang menderita nyeri
akibat tendinopati/robek rotator cuff.

Belajar Ukuran sampel Jaringan Diperiksa Biomarker Terukur Temuan Utama

38 pasien Nyeri lebih besar

(19 kelompok non-perforasi; 18 Jaringan bursa subakromial Zat P pada kelompok non-perforasi
M.Gotoh dkk. 1998 [10]
kelompok perforasi) vs. 9 Kadar zat P lebih besar pada
spesimen kadaver kelompok yang tidak berlubang

50 pasien (12 dengan Hubungan positif antara

bursitis subakromial; 12 dengan Kehadiran dan rasa sakit VEGF
K. Yanagisawa dkk 2000 [11] bursa subakromial VEGF
robekan sebagian ketebalan; 26 10 VEGF (ÿ)
dengan robekan manset ketebalan penuh) 40 VEGF (+)

Tingkat ekspresi mRNA dari

39 pasien,10 dengan
sitokin secara signifikan
bursitis subakromial; 9 dengan Sitokin inflamasi: kadar
M.Gotoh dkk. 2001 [12] bursa subakromial berkorelasi positif dengan
robekan rotator cuff parsial; 20 mRNA IL-1b, IL-1ra
tingkat nyeri
dengan penuh air mata)
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 4 dari 8

Tabel 2. Lanjutan

Belajar Ukuran sampel Jaringan Diperiksa Biomarker Terukur Temuan Utama

Sitokin-mRNA lebih besar pada

robekan perforasi daripada
robekan non-perforasi
Sitokin-mRNA berkorelasi terbalik
35 pasien (16 dengan dengan derajat nyeri
Jaringan sinovial
M.Gotoh dkk. 2002 [13] robekan non-perforasi; 19 dengan tingkat mRNA IL-1b, IL-1ra
sendi glenohumeral
robekan perforasi) Sitokin-mRNA di sinovium
sendi glenohumeral
berkontribusi lebih sedikit pada nyeri
bahu pada penyakit rotator cuff

Pasien diabetes meningkat

68 pasien dengan robekan rotator IL-1b
K.Siu dkk. 2013 [14] cuff (23 pasien diabetes dan Cairan sinovial subakromial IL-1b
Tingkat IL-1b berkorelasi dengan
45 pasien nondiabetes) skor VAS

18 pasien dengan
tendinopati supraspinatus, tidak
termasuk robekan ketebalan penuh
B.Dean dkk. 2015 [15] (9 pasien dengan nyeri persisten
sebelum operasi; 9 dioperasi
dan tanpa nyeri saat follow-up)
Peningkatan kadar
reseptor glutamat metabotropik
2 (mGluR2), reseptor kainate 1
(KA1), produk gen protein 9.5
(PGP9.5), CD206 (penanda
makrofag) dan CD45 (penanda
mGluR2; KA1; PGP9.5;
pan-leukosit) pada kelompok nyeri
CD206 (penanda makrofag); CD45
persisten Peningkatan ekspresi
Tendon supraspinatus (penanda pan-leukosit); mGluR2;
mGluR2, N-methyl-D-aspartate
NMDAR1; TNF-ÿ); VEGF
receptor (NMDAR1),
KA1, CD45, CD206, dan gen
tumor necrosis factor alpha (TNF-
ÿ) dalam sel turunan penyakit
versus sel kontrol

IL8 secara signifikan berkorelasi

38 pasien dengan robekan rotator cuff
dengan nyeri istirahat
dengan ketebalan penuh, dikelompokkan
K.Okamura dkk. 2017 [16] Cairan sendi glenohumeral IL-1b; IL-6; IL-8 IL-1b secara marginal
berdasarkan ukuran robekan (tidak
tidak berkorelasi signifikan dengan
ada pasien dengan robekan kecil)
nyeri istirahat
Level MMP-1 dan MMP-13
42 pasien dengan robekan
tertinggi dalam kelompok full-
rotator cuff kronis (21 dengan
thickness masif. Tingkat IL-1ÿ
C. Shih dkk. 2017 [17] robekan ketebalan parsial, Cairan sinovial sendi bahu IL-1b; IL6; MMP-1; MMP-13
berkorelasi positif dengan VAS
10 dengan robekan non-masif,
(dan skor fungsional)
dan 11 dengan robekan masif)

TNF-a lebih tinggi pada

63 pasien 3-lengan (21 dengan
manset robek dan nyeri terkait
C.Cho dkk. 2021 [18]
tidur; 21 dengan robekan tetapi tidur
normal; 21 kelompok kontrol)
IL-1a; IL-1b; IL-2; IL-6; IL-8;
IL-10; TNF-a
Sampel darah tepi
Tapi IL-1a, IL-1b, dan IL-2
dikeluarkan dari penelitian
kelompok gangguan tidur
IL-8 dan IL-10 lebih tinggi pada
kelompok gangguan tidur tetapi
tidak ada perbedaan yang signifikan
dengan kelompok tidur normal

3. Hasil
3.1. Nyeri dan Rotator Cuff Tendinopathy
Beberapa penelitian secara langsung menyelidiki hubungan biomolekul dengan nyeri pada
pasien yang menderita tendinopati RC. Tim ilmiah Gotoh, Hamada, Yanag isawa, dan rekan-rekan
mereka dari tahun 1998 hingga 2002 menghasilkan banyak karya mengenai pencarian biomolekul
yang dikaitkan dengan rasa sakit pada subset pasien tersebut [10-13]. Biomolekul yang terkait
dengan angiogenesis dan peradangan dipelajari secara khusus oleh tim ini.

Angiogenesis adalah fitur penting dalam penyakit inflamasi. Pada tendinopati bahu,
respon inflamasi dimediasi oleh beberapa biomarker. Faktor pertumbuhan sel endotel
vaskular (VEGF) memiliki kemampuan angiogenik dan mitogenik yang kuat yang
menargetkan secara spesifik sel endotel vaskular [19]. Yanagisawa dkk. mempelajari 50
pasien dengan penyakit rotator cuff, termasuk 12 pasien dengan bursitis subacromial, 12
pasien dengan robekan parsial-ketebalan, dan 26 pasien dengan robekan manset full-
thickness (tidak menentukan ukuran robekan) [11]. Nyeri gerak, nyeri nokturnal, dan nyeri
spontan dicatat melalui kuesioner yang menggunakan skala analog visual (VAS). Para
penulis mengumpulkan spesimen sinovial dari bursa subacromial selama operasi. Ada 41/50 pasien
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 5 dari 8

nyeri bahu dan hampir semua (39/41) menunjukkan peningkatan ekspresi mRNA VEGF. Hanya
satu dari sembilan pasien tanpa rasa sakit yang menunjukkan peningkatan kadar VEGF. Oleh
karena itu, korelasi positif yang signifikan secara statistik antara nyeri dan VEGF ditunjukkan.
Gotoh dkk. pada tahun 2001, mengambil spesimen jaringan sinovial dari 39 pasien yang menjalani
operasi bahu karena bursitis subakromial (10 pasien), robekan RC sebagian ketebalan (9 pasien) dan
robekan RC ketebalan penuh (20 pasien) [12]. Nyeri dievaluasi dengan VAS, sebelum operasi. Tingkat
mRNA IL-1b dan dua bentuk IL-1ra diperiksa dengan reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-
PCR). Para penulis juga mendeteksi sel-sel yang memproduksi molekul-molekul ini dengan imunohistokimia
dan RT-PCR in situ. Namun, penulis tidak mengelompokkan hasil mereka menurut jenis tendinopati/robek
manset.
Hasil mereka menunjukkan bahwa dalam sampel bursa, mRNA icIL-1ra dalam sel pelapis sinovial
diregulasi ke atas, dibandingkan dengan sIL-1ra dalam sel sublining, sejalan dengan ekspresi
berlebih mRNA IL-1b yang dibuat oleh kedua tipe sel. . IL-1b dan antagonisnya, sIL-1ra dan icIL-1ra,
berkorelasi positif signifikan dengan derajat nyeri.

3.2. Nyeri dan Robek Manset Rotator

Robekan RC telah digambarkan sebagai perforasi ketika seluruh ketebalan tendon telah robek dan ruang
subakromial secara langsung berkomunikasi dengan ruang sendi glenohumeral [10]. Oleh karena itu, beberapa
penelitian telah menggabungkan pasien dengan robekan ketebalan parsial dan pasien dengan bursitis subakromial
dalam satu kelompok dan memisahkan pasien dengan robekan ketebalan penuh pada kelompok lain (kelompok
robekan perforasi) [10,13].
Substansi P adalah molekul yang terlibat dalam transmisi nyeri dan pelepasannya dari neuron sensorik kecil
dapat memediasi peradangan neurogenik [20]. Gotoh dkk. pada tahun 1998 meneliti jaringan bursa subakromial
mengenai korelasi substansi P dengan nyeri bahu pada pasien yang dikelompokkan menurut jenis degenerasi
tendon (non perforating vs. perforating tear). Tes imunokimia mengungkapkan bahwa kadar zat P lebih besar pada
kelompok non-perforasi, yang pasiennya juga melaporkan lebih banyak rasa sakit. Penulis penelitian ini
menganjurkan bahwa perbedaan substansi P ini dapat dikaitkan dengan jumlah bursa yang lebih besar yang
ditemukan pada kelompok non-perforasi. Dihipotesiskan bahwa pelampiasan terus menerus dan robekan ketebalan
penuh berikutnya dapat secara progresif aus dan melemahkan bursa [10].

Beberapa biomolekul IL dan sebagian besar IL-1b telah dipelajari dalam kaitannya dengan
nyeri RC. Pergi ke et al. [12] yang telah menunjukkan korelasi positif antara IL-1b dan antagonisnya
di bursa subacromial pasien dengan nyeri RC, juga menyelidiki biomarker yang sama di jaringan
sinovial sendi glenohumeral. Spesimen diambil dari area interval rotator dari 35 pasien yang
menjalani bursektomi untuk robekan perforasi dan non-perforasi . Menariknya, mereka menemukan
kadar IL-1b dan IL-1ra yang lebih tinggi di sinovium glenohumeral pasien dengan robekan perforasi
tetapi nilainya berbanding terbalik dengan nyeri. Para penulis menyimpulkan bahwa sinovitis pada
sendi glenohumeral tidak menimbulkan nyeri pada penyakit rotator cuff.

IL-1b juga telah diselidiki dalam studi klinis lainnya. Siu et al., pada tahun 2013 mengambil sampel cairan
subakromial dari 68 pasien RC tear yang dikelompokkan menurut status diabetesnya. Cairan diuji untuk kadar IL-1b
dengan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Ditemukan bahwa kadar IL-1b berkorelasi positif dengan
derajat nyeri. Lebih lanjut, pasien diabetes memiliki kadar IL-1b yang lebih tinggi secara signifikan dan nyeri terkait
bila dibandingkan dengan kelompok non-diabetes.

Seiring dengan IL-1b, interleukin lain juga telah dipelajari. Okamura dkk. menggunakan ELISA untuk menguji
IL-1b, IL-6, dan IL-8 dalam cairan sendi glenohumeral dari 38 pasien yang menjalani operasi RC. Robekan manset
dikelompokkan menurut klasifikasi Cofield [21].
Nyeri diukur dengan VAS saat istirahat, saat bergerak, dan pada malam hari. Ukuran robekan RC berkorelasi
terbalik dengan VAS saat istirahat. Nyeri saat istirahat juga berkorelasi kuat dengan IL-8. Tren positif ditunjukkan
untuk IL-1b (r = 0,298, p = 0,069), tetapi tidak signifikan.
Shih dkk. mempelajari cairan sendi glenohumeral dari 42 pasien dengan robekan RC kronis,
mendefinisikan kronis sebagai robekan yang berusia minimal 3 bulan [17]. Tingkat keparahan manset rotator adalah
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 6 dari 8

dicatat sebagai robekan ketebalan parsial, robekan ketebalan penuh non-masif dan robekan masif.
Pengujian ELISA mendeteksi bahwa kadar IL-1b berkorelasi positif dengan VAS dan skor fungsional
lainnya [17].
Gangguan tidur yang berhubungan dengan nyeri pada kasus robekan RC juga telah diperiksa
dalam kaitannya dengan biomolekul tipe IL. Cho dkk. membuat percobaan 3-lengan dari 63 pasien,
termasuk 21 pasien dengan robekan RC dan gangguan tidur (kelompok SD), 21 pasien dengan
robekan RC tetapi dengan tidur normal (kelompok NS), dan 21 pasien tanpa gejala (kelompok kontrol)
[18]. Sampel darah tepi diambil dari pasien dan dipelajari melalui kit ELISA untuk IL-1a, IL-1b, IL-2,
IL-6, IL-8, IL-10, dan TNFa. Para penulis menemukan bahwa IL-8 dan IL-10 secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok SD bila dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi tidak bila dibandingkan
dengan kelompok NS.
Studi di atas juga menemukan bahwa kadar TNF-a secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
SD bila dibandingkan dengan kedua kelompok lain [18] dan oleh karena itu, hubungan antara TNF-a
dan gangguan tidur terkait nyeri pada pasien dengan robekan RC ditunjukkan. Studi lain mengidentifikasi
bahwa sitokin dan TNF-a meningkat seiring dengan tingkat melatonin [22].
Meskipun belum dipelajari secara langsung sejauh ini, hubungan antara tingkat nyeri saat tidur malam
dan tingkat melatonin dapat dihipotesiskan pada pasien dengan robekan RC,
Tingkat TNF-a bersama dengan biomarker lain yang terkait dengan nyeri terkait RC juga telah
dipelajari oleh Dean et al. [15]. Biopsi tendon supraspinatus diambil dari 18 pasien yang memiliki
tendinopati RC (tidak termasuk robekan RC ketebalan penuh). Subyek dikelompokkan menurut tingkat
nyeri dan status operasi; satu kelompok terdiri dari sembilan pasien yang mengalami nyeri persisten
dan siap untuk menjalani operasi dan kelompok lainnya termasuk sembilan pasien yang mengalami
pereda nyeri total setelah operasi bahu. Analisis histologi, imunokimia, dan ex vivo dari eksplan tenosit
dari kohort terpisah dilakukan untuk mendeteksi ekspresi gen penanda inflamasi dan glutaminergik.
Studi ini menunjukkan peningkatan kadar reseptor metabotropik glutamat 2 (mGluR2), reseptor kainate
1 (KA1), produk gen protein 9.5 (PGP9.5), CD206 (penanda makrofag), dan CD45 (penanda pan-
leukosit ) pada pasien dengan nyeri persisten. . Selain itu, ekspresi gen mGluR2, N-methyl D-aspartate
receptor (NMDAR1), KA1, CD45, CD206, dan tumor necrosis factor alpha (TNF-ÿ) meningkat secara
signifikan pada sel yang diturunkan penyakit vs. sel kontrol [15] .

Meskipun peran MMPs, yang merupakan keluarga dari 24 endopeptidase yang bergantung
pada seng, dalam remodeling jaringan setelah cedera telah didokumentasikan, aktivitas berlebih
mereka dapat menyebabkan keausan progresif dari matriks tendon [23]. Shih dkk. pada tahun 2017,
selain interleukin juga memeriksa MMP-1 dan MMP-13 dalam kohort 42 pasien dengan robekan RC
kronis. MMP tidak ditemukan berkorelasi langsung dengan nyeri. Namun, level mereka secara
signifikan lebih tinggi pada sobekan full-thickness besar-besaran. Hal ini sesuai dengan penelitian lain
yang berkaitan dengan keausan tendon dan ekspresi MMPs. Castagna dkk. memeriksa MMP 1, 2,
dan 3 dan menemukan kadarnya berubah tidak hanya di tepi robekan supraspinatus tetapi juga di
daerah yang jauh dari robekan tendon [24].

4. Diskusi

Penelitian ini telah mengidentifikasi beberapa biomolekul yang berhubungan dengan nyeri
terkait rotator cuff . Substansi P, IL-1a, IL1b, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, dan VEGF terlibat dalam
mekanisme patofisiologi inflamasi subakromial. Penelitian pada manusia telah mempersempit analisis
sebagian besar pada sitokin IL1-b dan TNF-a, yang telah berkorelasi positif dengan nosisepsi
[12,13,16-18]. Gangguan tidur yang berhubungan dengan nyeri tampaknya juga terkait dengan sitokin
ini. Diharapkan, adanya peradangan menginduksi rasa sakit. VEGF, yang bertanggung jawab untuk
angiogenesis adalah kunci untuk peradangan bursa [11]. Telah ditemukan berkorelasi positif dengan
nosisepsi dan, oleh karena itu, kandidat molekul lain untuk penelitian lebih lanjut.

Sejauh ini tidak ada jaringan yang direkomendasikan sebagai kandidat ideal untuk mengambil
molekul-molekul ini dari manusia. Bursa subakromial merupakan jaringan yang mempunyai hubungan
topologi langsung dengan rotator cuff dan mengalami perubahan inflamasi pada beberapa stadium
tendinopati. Sastra telah mendukung keberadaan molekul yang berhubungan dengan rasa sakit di dalamnya
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 7 dari 8

jaringan [10-12]. Bursa juga mungkin lebih mudah diambil daripada tendon suprascapular, dengan peringatan
tidak ada dalam beberapa kasus robekan rotator cuff [25]. Cairan sinovial mungkin mengandung sitokin
dalam jumlah yang cukup untuk analisis tetapi tidak memiliki kontak langsung dengan ruang subakromial,
selain dari kasus robekan ketebalan penuh; kami juga tidak mengetahui adanya penelitian yang melacak
VEGF dalam cairan ini. Oleh karena itu, kami mendorong pengambilan sampel bursa untuk studi masa depan
dan analisis lebih banyak molekul.
Tinjauan pelingkupan ini memiliki beberapa keterbatasan. Kami hanya memeriksa studi pada manusia
dan tidak memperhitungkan studi model hewan. Namun, tujuan kami adalah untuk mempersempit biomolekul
yang ditemukan pada manusia dan menargetkan jaringan mana yang akan menyediakan molekul- molekul
ini secara konsisten, untuk mendorong penelitian manusia lebih lanjut dan tinjauan sistematis di masa depan,
dengan fokus pada biotarget spesifik. Juga, kami hanya mencari satu database dan kami mungkin melewatkan
studi manusia yang tidak dipublikasikan di database PubMed. Kami tidak tahu apakah studi yang disertakan
memiliki kekuatan statistik yang sesuai untuk penyelidikan mereka, karena tidak satu pun dari studi tersebut
memiliki analisis kekuatan a-priori yang dilakukan.

5. Kesimpulan

Bursa subacromial telah terbukti menghasilkan dua biomarker utama nyeri terkait RC, IL-1b, dan VEGF.
Biopsi tendon supraspinatus yang tidak robek sepenuhnya mendukung peningkatan ekspresi molekul inflamasi
dan angiogenik dari jaringan tersebut.
Hasil analisis cairan sinovial yang dipublikasikan bercampur, terutama ketika cairan berkomunikasi
langsung dengan ruang subakromial. Penelitian selanjutnya harus fokus pada identifikasi lebih banyak
biomarker yang berhubungan langsung dengan nyeri, yang diambil dari bursa subakromial. Sejak TNF-a
telah terbukti terkait dengan gangguan tidur, tingkat bursa dan hubungannya dengan rasa sakit harus
diklarifikasi lebih lanjut. Tingkat melatonin juga dapat diperiksa dalam kaitannya dengan tingkat nyeri saat
tidur pada pasien yang menderita tendinopati atau robekan RC. Antagonis dari biomarker ini mungkin
berharga dalam mengurangi rasa sakit pada populasi pasien bahu ini.

Bahan Tambahan: Berikut ini tersedia online di https://www.mdpi.com/article/10.3 390/biom12081016/s1, Bahan

tambahan Tabel S1: Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Ekstensi Meta-Analisis untuk Tinjauan
Lingkup (PRISMA-ScR) Daftar Periksa [26].

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi: NPS, Penulisan: NPS, CKY, BC, DK dan PG Ulasan: PG Semua penulis telah membaca
dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Tidak ada dana yang diterima untuk tinjauan ini.

Pernyataan Dewan Peninjau Institusional: Tidak berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Charousset, C.; Bellaiche, L.; Kalra, K.; Petrover, D. Perbaikan arthroscopic dari robekan rotator cuff dengan ketebalan penuh: Apakah ada penyembuhan tendon?
pada pasien berusia 65 tahun atau lebih? Artroskopi 2010, 26, 302–309. [CrossRef]
2. Dekan, BJ; Franklin, SL; Carr, AJ Sebuah tinjauan sistematis dari perubahan histologis dan molekuler pada penyakit rotator cuff. Tulang
Res. Bersama 2012, 1, 158–166. [CrossRef] [PubMed]
3. Basbaum, AI; Bautista, DM; Scherrer, G.; Julius, D. Mekanisme seluler dan molekuler nyeri. Sel 2009, 139, 267–284.
[CrossRef] [PubMed]
4. Tsuzaki, M.; Guyton, G.; Garrett, W.; Archambault, JM; Herzog, W.; Almekinders, L.; Bynum, D.; Yang, X.; Banes, AJ IL-1 beta menginduksi COX2, MMP-1, -3 dan -13,
ADAMTS-4, IL-1 beta dan IL-6 dalam sel tendon manusia. J.Ortop. Res. 2003, 21, 256–264.
[CrossRef]
5. Yadav, H.; Tidak, S.; Romeo, A.; MacGillivray, JD Rotator cuff tear: Patologi dan perbaikan. Operasi lutut. Trauma Olahraga. Artrosc.
2009, 17, 409–421. [CrossRef] [PubMed]
6. Ji, RR; Xu, ZZ; Wang, X.; Lo, EH Matrix metalloprotease regulasi nyeri neuropatik. Tren Pharmacol. Sci. 2009, 30, 336–340. [CrossRef]

7. Ibu, J.; Piuzzi, NS; Muschler, GF; Iannotti, JP; Richetti, ET; Derwin, KA Biomarker Keparahan Penyakit Rotator Cuff dan
Perbaikan Penyembuhan. JBJS Rev. 2018, 6, e9. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Biomolekul 2022, 12, 1016 8 dari 8

8. Munn, Z.; Peters, MDJ; Stern, C.; Tufanaru, C.; McArthur, A.; Aromataris, E. Tinjauan sistematis atau tinjauan pelingkupan? Panduan bagi penulis ketika
memilih antara pendekatan tinjauan sistematis atau pelingkupan. BMC Med. Res. Metodologi. 2018, 18, 143. [CrossRef]
9. Halaman, MJ; McKenzie, JE; Bossuyt, PM; Boutron, saya.; Hoffmann, TC; Mulrow, CD; Shamseer, L.; Tetzlaff, JM; Akl, EA; Brennan, SE; dkk. Pernyataan
PRISMA 2020: Pedoman yang diperbarui untuk melaporkan tinjauan sistematis. BMJ 2021, 372, n71.
[CrossRef]
10. Gotoh, M.; Hamada, K.; Yamakawa, H.; Inoue, A.; Fukuda, H. Peningkatan substansi P di bursa subacromial dan nyeri bahu di
penyakit rotator cuff. J.Ortop. Res. 1998, 16, 618–621. [CrossRef]
11. Yanagisawa, K.; Hamada, K.; Gotoh, M.; Tokunaga, T.; Oshika, Y.; Tomisawa, M.; Lee, YH; Handa, A.; Kijima, H.; Yamazaki, H.; dkk. Ekspresi faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) di bursa subakromial meningkat pada pasien dengan sindrom pelampiasan. J.Ortop. Res. 2001, 19, 448–455.
[CrossRef]
12. Gotoh, M.; Hamada, K.; Yamakawa, H.; Yanagisawa, K.; Nakamura, M.; Yamazaki, H.; Ueyama, Y.; Tamaoki, N.; Inoue, A.; Fukuda, sinovitis
subakromial yang diinduksi H. Interleukin-1 dan nyeri bahu pada penyakit rotator cuff. Reumatologi 2001, 40, 995–1001. [CrossRef]

13. Gotoh, M.; Hamada, K.; Yamakawa, H.; Yanagisawa, K.; Nakamura, M.; Yamazaki, H.; Inoue, A.; Fukuda, H. Interleukin-1- diinduksi sinovitis
glenohumeral dan nyeri bahu pada penyakit rotator cuff. J.Ortop. Res. 2002, 20, 1365–1371. [CrossRef]
14. Siu, KK; Zheng, LB; Ko, JY; Wang, FS; Wang, CJ; Wong, T.; Chou, WY Peningkatan kadar interleukin 1beta dalam cairan subakromial pada pasien
diabetes dengan lesi rotator cuff dibandingkan dengan pasien nondiabetes. J. Bahu. Siku. Surg. 2013, 22, 1547–1551.
[CrossRef] [PubMed]
15. Dekan, BJ; Snelling, SJ; Dakin, SG; Murphy, RJ; Javaid, MK; Carr, AJ Perbedaan reseptor glutamat dan jumlah sel inflamasi berhubungan dengan
resolusi nyeri pada tendinopati rotator cuff manusia. Arthritis Res. Ada. 2015, 17, 176.
[CrossRef] [PubMed]
16. Okamura, K.; Kobayashi, T.; Yamamoto, A.; Shitara, H.; Osawa, T.;
tingkat interleukin-8 pada pasien dengan robekan rotator cuff. Int. J. Reum. Dis. 2017, 20, 177–181. [CrossRef]
17. Shih, CA; Wu, KC; Shao, CJ; Chern, TC; Su, WR; Wu, PT; Jou, IM Biomarker cairan sinovial: Asosiasi dengan kronis
keparahan dan nyeri robekan rotator cuff. J. Bahu. Siku. Surg. 2018, 27, 545–552. [CrossRef]
18. Cho, CH; Kim, DH; Baek, EH; Kim, DH Serum Tingkat TNF-alpha Meningkat pada Pasien dengan Rotator Cuff Robek dan Gangguan Tidur. Diagnostik
2021, 11, 2215. [CrossRef]
19. Nagashima, M.; Yoshino, S.; Ishiwata, T.; Asano, G. Peran faktor pertumbuhan endotel vaskular dalam angiogenesis rheumatoid
radang sendi. J. Reumatol. 1995, 22, 1624–1630.
20. Ide, K.; Shirai, Y.; Ito, H.; Ito, H. Pasokan saraf sensorik di bursa subacromial manusia. J. Bahu. Siku. Surg. 1996, 5, 371–382.
[CrossRef]
21. Cofield, RH Transposisi otot subskapular untuk perbaikan robekan rotator cuff kronis. Surg. Ginekol. Obstet. 1982, 154, 667–672.
[PubMed]
22. Ha, E.; Halo, YM; Seo, HJ; Cho, CH Melatonin Berperan sebagai Mediator Nyeri Nokturnal pada Penderita Gangguan Bahu.
J. Sendi Tulang. Surg. Saya. 2014, 96, e108. [CrossRef] [PubMed]
23. De Giorgi, S.; Saracino, M.; Castagna, A. Penyakit degeneratif pada robekan rotator cuff: Apa biokimia dan histologisnya?
perubahan? Sendi 2014, 2, 26–28. [CrossRef] [PubMed]
24. Castagna, A.; Cesari, E.; Garofalo, R.; Gigante, A.; Conti, M.; Markopoulos, N.; Maffulli, N. Matrix metalloprotease dan inhibitornya diubah pada tendon
rotator cuff yang robek, tetapi juga pada bagian tendon yang utuh secara makroskopis dan histologis.
Otot Ligamen Tendon J. 2013, 3, 132-138. [PubMed]
25. Khaddabadi, NA; Saeed, UB; Khan, S.; Syah, D.; Parekh, K.; Shah, M. Empty Bursa TANDA: Signifikansi dalam dekompresi sub akromial arthroscopic
—Audit pasien berturut-turut 2003 hingga 2020. J. Pak. Med. Asosiasi 2021, 71 (Suppl 5), S41–S44. [PubMed]
26. Tricco, AC; Lili, E.; Zarin, W.; O'Brien, KK; Colquhoun, H.; Levac, D.; Moher, D.; Peters, MD; Horsley, T.; Minggu, L.; dkk.
PRISMA Extension for Scoping Review (PRISMAScR): Daftar Periksa dan Penjelasan. Ann. magang. Med. 2018, 169, 467–473.
[CrossRef]