Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Jurnal dari
Obat klinis
Tinjauan
Perkembangan Kista Tulang Subkondral pada Osteoartritis:
Dari Patofisiologi hingga Perubahan Mikroarsitektur Tulang
dan Implementasi Klinis
Angelos Kaspiris1,*,†, Argyris C. Hadjimichael2,†, Ioanna Lianou3, Ilias D. Iliopoulos3, Dimitrios
Ntourantonis4, Dimitra Melissaridou5, Olga D. Savvidou5, Evangelia Papadimitriou1
dan Efstathios Chronopoulos6
Kutipan:Kaspiris, A.; Hadjimichael, AC;
Lianou, saya.; Iliopoulos, ID;
Ntourantonis, D.; Melissaridou, D.;
Savvidou, OD; Papadimitriou, E.;
Chronopoulos, E. Pengembangan Kista
Tulang Subkondral pada Osteoarthritis:
Dari Patofisiologi ke Perubahan
Mikroarsitektur Tulang dan
Implementasi Klinis.J.Clin. Kedokteran
2023,12, 815. https://doi.org/ 10.3390/
jcm12030815
Editor Akademik: Zeyu Huang
dan Qiang Liu
Diterima: 20 Desember 2022
Direvisi: 10 Januari 2023
Diterima: 14 Januari 2023
Diterbitkan: 19 Januari 2023
Hak cipta: © 2023 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
yang didistribusikan berdasarkan
syarat dan ketentuan lisensi Creative
Commons Attribution (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
J.Cli N. Kedokteran2023,12, 815. https://doi.org/10.3390/jcm12030815
1 Laboratorium Farmakologi Molekuler, Departemen Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan,
Universitas Patras, 26504 Patras, Yunani
2 Departemen Ortopedi, Rumah Sakit St Mary, Imperial College Healthcare NHS Trust, Praed Street,
London W2 1NY, UK
3 Departemen Bedah Ortopedi, Rumah Sakit dan Fakultas Kedokteran Universitas “Rion”,
Sekolah Ilmu Kesehatan, Universitas Patras, 26504 Patras, Yunani
4 Departemen Kecelakaan dan Darurat, Rumah Sakit dan Sekolah Kedokteran Universitas
"Rion", Sekolah Ilmu Kesehatan, Universitas Patras, 26500 Patras, Yunani
5 Departemen Pertama Bedah Ortopedi, Fakultas Kedokteran, Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena,
Rumah Sakit Umum Universitas “ATTIKON”, Rimini 1, 12462 Athena, Yunani
6 Laboratorium Penelitian Sistem Muskuloskeletal, Fakultas Kedokteran,
Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena, 14561 Athena, Yunani
* Korespondensi: angkaspiris@hotmail.com ; Tel.: +30-26109-62336; Faks: +30-26106-23049 † Para penulis ini
memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.
Abstrak:Osteoarthritis adalah penyakit sendi degeneratif yang mempengaruhi pasien paruh baya dan lanjut usia. Ini terutama melibatkan sendi yang menahan beban
seperti pinggul, lutut dan tulang belakang serta sendi basilar ibu jari, menyebabkan disfungsi dan gejala yang menyakitkan. Seringkali, artritis sendi disertai dengan
cacat tulang rawan, penyempitan ruang sendi, osteofit, sklerosis tulang, dan kista tulang subkondral (SBC). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi
patofisiologi yang bertanggung jawab untuk pengembangan SBC serta hubungan antara SBC dan perkembangan penyakit, tingkat gejala klinis dan dampaknya
terhadap hasil pasca operasi dan risiko kemungkinan komplikasi setelah penggantian sendi jika tidak ditangani. . Tinjauan literatur pada artikel PubMed dilakukan
untuk mengambil dan mengevaluasi semua bukti yang tersedia terkait dengan tujuan utama yang disebutkan di atas. Beberapa teori telah dikemukakan untuk
menjelaskan proses pembentukan SBC. Ini melibatkan sekresi MMP, angiogenesis, dan pergantian tulang yang ditingkatkan sebagai respons biologis terhadap beban
mekanis abnormal yang menyebabkan cedera berulang pada tulang rawan dan jaringan subkondral selama perkembangan artritis. Namun, penerapan terapi baru,
mikrosfer berlapis celecoxib, administrasi lokal IGF-1 dan kondrosit teraktivasi setelah debridemen SBC menghambat perluasan SBC dan mencegah perkembangan
osteoartritis. dan peningkatan pergantian tulang sebagai respons biologis terhadap beban mekanis abnormal yang menyebabkan cedera berulang pada tulang rawan
dan jaringan subkondral selama perkembangan artritis. Namun, penerapan terapi baru, mikrosfer berlapis celecoxib, administrasi lokal IGF-1 dan kondrosit teraktivasi
setelah debridemen SBC menghambat perluasan SBC dan mencegah perkembangan osteoartritis. dan peningkatan pergantian tulang sebagai respons biologis
terhadap beban mekanis abnormal yang menyebabkan cedera berulang pada tulang rawan dan jaringan subkondral selama perkembangan artritis. Namun,
penerapan terapi baru, mikrosfer berlapis celecoxib, administrasi lokal IGF-1 dan kondrosit teraktivasi setelah debridemen SBC menghambat perluasan SBC dan
mencegah perkembangan osteoartritis.
Kata kunci:kista subkondral; tulang rawan; osteoartritis; pergantian tulang; angiogenesis
1. Perkenalan
Osteoarthritis (OA) adalah salah satu penyebab utama kecacatan pada populasi orang
dewasa. Meskipun sebelumnya dianggap terutama sebagai gangguan kartilago artikular,
sekarang diakui sebagai jenis panarthritis-suatu kondisi yang melibatkan semua struktur
sendi, termasuk kartilago kalsifikasi, tulang subchondral, ligamen kapsul dan cairan sinovial.1
].
Data yang lebih baru menunjukkan bahwa integritas dan fungsi kartilago artikular dapat
dipengaruhi secara signifikan oleh kondisi patologis yang menyebabkan kerusakan pada jaringan sendi
lainnya.2,3]. Selain peran pendukung strukturalnya yang sangat penting, tulang subkondral
https://www.mdpi.com/journal/jcm
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 2 dari 17

menyajikan crosstalk biologis yang sama pentingnya dengan kartilago di atasnya, menjadikan sistem
kartilago artikular-tulang subchondral sebagai unit fungsional tunggal yang tidak terpisahkan [4].
Perubahan karakteristik tulang subkondral dalam konteks OA adalah pembentukan kista tulang
subkondral (SBC) [5]. SBC sering terjadi pada penyakit sendi degeneratif dan terkait erat dengan OA,
sementara data bibliografi menunjukkan bahwa sel ini ditemukan pada 50% pasien dengan OA sendi
lutut.6,7]. Dalam kebanyakan kasus, ini adalah kantung agar-agar berbentuk bola atau ellipsoidal dengan
diameter mulai dari beberapa milimeter hingga 5 sentimeter. Mereka dapat dideteksi dengan radiografi
standar pada tulang subchondral dari permukaan artikular sendi besar, dan mereka berkembang karena
upaya tulang untuk beradaptasi di area yang mengalami peningkatan beban.8,9].
Berdasarkan karakteristik histologi SBC, dapat dicatat bahwa istilah 'kista' tidak sepenuhnya
akurat, karena lesi kavernosa ini tidak ditutupi oleh sel epitel dan tidak mengandung unsur cair yang
terdistribusi secara merata.10]. Lapisan jaringan ikat berserat yang ditutupi oleh sel-sel pelapis dan
osteoblas dalam beberapa kasus dapat mengelilingi jaringan myxoid atau adiposa dan tulang rawan;
kandungan ini mungkin mula-mula berbentuk cair dan kemudian mengeras [11].
Sebuah studi histologi persiapan tulang manusia dari lutut osteoarthritis [12]
menunjukkan bahwa sel darah merah mungkin juga mengandung fragmen jaringan tulang
nekrotik dan sel apoptosis mati, yaitu sel tanpa inti. Selain itu, teknik imunohistokimia dalam
persiapan hewan [13] telah menyoroti sejumlah besar osteoblas dan osteoklas, yang
dianggap sebagai indikasi tingginya tingkat rekonstruksi tulang dan karakteristik mineralisasi
SBC.
SBC dicitrakan sebagai rongga yang dibatasi dengan baik dari sinyal cairan pada magnetic
resonance imaging (MRI), sesuai dengan radiolusensi yang tercakup dengan margin sklerotik pada
radiografi standar [12]. Ini biasanya berupa lesi mikroskopis multipel dengan diameter 2 hingga 15
mm atau lesi tunggal hingga 2 cm dan lebih jarang lebih besar, muncul sebagai ruang kistik antara
trabekula tulang yang menipis.14].
Karakteristik radiologis SBC membedakannya dari tumor lokal, meskipun diagnosis
banding mungkin membingungkan pada kasus tertentu.15]. Tumor sel raksasa terjadi antara
usia 20 dan 30 tahun, soliter, eksentrik, tanpa batas sklerotik dan terutama terletak di
metafisis tulang, meluas ke epifisis tulang. Chondroblastoma, yang juga merupakan jenis
tumor soliter, ditemukan pada orang yang lebih muda (10 hingga 30 tahun), sedangkan
chondrosarcomas sel jernih memiliki latar belakang tulang rawan dengan elemen kalsifikasi.
Akhirnya, lesi tulang metastatik dapat soliter atau multipel dan terjadi pada pasien yang lebih
tua, dan tidak menunjukkan unsur degeneratif.16].
MRI adalah metode pencitraan pilihan untuk evaluasi kerusakan kartilago dan investigasi lesi
sumsum tulang.8]. Secara khusus, MRI menunjukkan sensitivitas yang meningkat untuk
mendeteksi SBC yang sangat kecil (lesi bulat berbatas tegas dengan intensitas sinyal seperti cairan
dalam rangkaian tanpa zat kontras) pada OA tahap awal, jauh sebelum munculnya temuan sendi
rematik pada sinar-X [8]. Data dari studi PALING dari Crema et al. [8] menunjukkan bahwa dalam
beberapa kasus, peningkatan sinyal diamati setelah pemberian agen paramagnetik intravena.
Carrino et al. [17] menggunakan MRI untuk mempelajari hubungan antara SBC dan area edema
sumsum tulang. Memeriksa data dari 32 pasien dengan OA lutut, mereka menyimpulkan bahwa sel
darah merah terbentuk di area yang menunjukkan sinyal yang menunjukkan edema tulang pada
MRI, sedangkan kartilago artikular di atasnya menunjukkan kerusakan yang signifikan. Menurut
penilaian longitudinal gambar MR lutut ini, adanya daerah edema sumsum tulang yang berada di
bawah kelainan tulang rawan dapat dicirikan sebagai perubahan pra-SBC pada pasien OA [17].
Oleh karena itu, deteksi dini sinyal “mirip edema” sumsum tulang pada MRI mampu memprediksi
pembentukan sel darah merah, yang menyebabkan nyeri dan ketidaknyamanan pada rematik
lutut, di masa depan [17].
Penggunaan CT scan menyoroti poin-poin penting dari OA tingkat lanjut, termasuk osteofit,
SBC, dan sklerosis tulang subkondral, dan juga dapat berkontribusi untuk memahami patofisiologi
OA dengan mengukur kepadatan dan struktur jaringan mineralisasi subkondral secara in vivo.18].

Dalam beberapa tahun terakhir, kantung-kantung ini telah menarik minat komunitas ilmiah karena
kemungkinan adanya hubungan dengan peningkatan kehilangan kartilago artikular dan
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 3 dari 17

peningkatan risiko untuk operasi penggantian sendi [19]. Penelitian ini bertujuan untuk menguji
hubungan perkembangan SBC dengan perubahan angiogenesis dan pergantian tulang serta dampak
klinisnya selama perkembangan OA.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Strategi Penelitian

Para penulis menyelidiki penelitian yang dipublikasikan yang melaporkan
perkembangan sel darah merah pada osteoarthritis. Minat khusus dari penelitian ini
adalah untuk mengidentifikasi proses patofisiologis yang berkontribusi pada perubahan
mikroarsitektur tulang dan dampak klinis SBC. Pencarian literatur berbasis komputer
yang sistematis dengan kriteria yang telah ditentukan dilakukan di MEDLINE/PubMed
(1946 hingga sekarang) dari National Library of Medicine dan EMBASE (1947 hingga
sekarang). Kombinasi dari istilah berikut digunakan: "kista subkondral (Semua bidang)",
"tulang rawan (Semua bidang)", "osteoarthritis (Semua bidang)", "pergantian tulang
(Semua bidang)", "angiogenesis (Semua bidang)" , "diagnosis (Semua bidang)",
"prognosis (Semua bidang)", dan "pengobatan (Semua bidang)". Literatur elektronik
dicari secara independen oleh dua penulis (AK dan ACH).

2.2. Kriteria Inklusi dan Pengecualian

Artikel yang diterbitkan yang ditulis dalam bahasa Inggris di jurnal peer-review
dipertimbangkan. Artikel-artikel ini adalah tinjauan literatur atau studi klinis tentang patofisiologi
yang terkait dengan perkembangan sel darah merah pada osteoarthritis dan penerapan klinisnya.
Laporan kasus dan studi praklinis yang menggambarkan penerapan teknik baru untuk
pengobatan SBC juga disertakan. Selain itu, artikel dan abstrak disaring oleh dua penulis senior
(AK, dan ACH) secara independen. Semua studi yang diidentifikasi dievaluasi oleh penulis (IDI, DN,
IL dan DM), dan data diekstraksi menggunakan formulir yang telah ditentukan.
Artikel yang ditulis dalam bahasa selain bahasa Inggris, laporan pendapat ahli,
surat kepada editor, poster, presentasi, studi duplikat dan survei dengan data yang tidak
mencukupi tentang patofisiologi dan manifestasi klinis SBC pada artritis dikeluarkan.
Artikel yang menunjukkan dampak lesi kistik kecuali SBC umum, seperti lesi jinak
(kondroblastoma, tumor sel raksasa), juga dikecualikan. Perangkat lunak Endnote
(Clarivate Analytics, Philadelphia, PA, USA) digunakan untuk menilai keberadaan studi
duplikat, yang akhirnya dikeluarkan (Gambar1).
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 4 dari 17

Gambar 1.Bagan alur PRISMA.

3. Hasil
3.1. Patofisiologi
SBC dirujuk dalam literatur dengan istilah berikut: pseudokista, kista osteoarthritis,
geodes, atau kista Egger (di soket pinggul). Mereka pertama kali diidentifikasi oleh
Onrouch [20] dan Landells [21] di daerah bantalan tulang paha, patela, dan sendi bahu
pasien rematik. Meskipun mekanisme patogeniknya belum dijelaskan, ada dua teori
umum mengenai pembentukan sel darah merah di daerah tulang penahan beban dalam
konteks OA.19,20,22].
Menurut teori pertama (Synovial Breach Theory) [11], SBC dibuat karena kehilangan-
penipisan tulang rawan artikular supernatan dan mikrotrauma berulang ke persimpangan
osteochondral. Dalam hal ini, fraktur mikro pada permukaan artikular memungkinkan
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 5 dari 17

penetrasi cairan sinovial dan/atau jaringan ke dalam area tulang subchondral,

menyebabkan respon inflamasi akut dan perkembangan jaringan myxomatous di dalam
sumsum tulang.
Sebaliknya, menurut teori kedua (Bone Contusion Theory) [23], tidak ada
komunikasi langsung antara sendi dan tulang subkondral. Keausan dan pelemahan
tulang rawan artikular selanjutnya menyebabkan distribusi beban yang tidak merata dan
penurunan kualitas tulang di bawahnya, yang mengakibatkan fraktur mikro pada tulang
subkondral dan edema sumsum tulang, yang mengaktifkan proses rekonstruksi tulang.
Agregasi osteoklas dan makrofag menyebabkan penyerapan tulang dan fagositosis
elemen nekrotik, dengan rekrutmen osteoblas selanjutnya untuk deposisi tulang baru,
yang akhirnya merangkum rongga dengan konten berserat, menciptakan SBC.
Namun, dalam beberapa kasus, pembentukan sel darah merah tidak dapat dijelaskan oleh salah
satu mekanisme patogenik di atas. Pouders et al. [12] mempelajari 42 persiapan tulang kondilus tibia
dari pasien yang menjalani artroplasti lutut total karena OA parah. Mereka mengamati kejadian khas
SBC di fossa intercondylar, yang merupakan bagian dari tulang yang tidak ditutupi oleh kartilago
artikular dan bukan area bantalan lutut, pada 45% kasus. Fakta ini meniadakan baik teori kebocoran
cairan sinovial melalui fraktur mikro pada tulang rawan maupun teori kerusakan tulang akibat distribusi
beban yang tidak seimbang. Para penulis berspekulasi bahwa SBC di fossa intercondylar kemungkinan
merupakan hasil dari gaya berulang yang diberikan oleh ligamen cruciatum yang melekat pada area
tersebut.
Dalam studi tahun 2017, Chan et al. [24] mencoba menjelaskan fenomena ini dengan
menambahkan hipotesis ketiga, yang mengasumsikan bahwa mekanisme patogenetik melibatkan faktor
vaskular. Mereka merumuskan teori bahwa pada permukaan yang tidak terisi, sel darah merah terutama
merupakan hasil dari iskemia tulang subchondral karena irigasi yang tidak memadai dalam konteks
penuaan dan disfungsi endotelium. Dengan menggunakan teknik imunohistokimia, mereka
mempresentasikan pengamatan mereka tentang kemungkinan hubungan antara patologi vaskular dan
lesi osteoarthritis, termasuk SBC. Hal ini menghasilkan proposal untuk menggunakan temuan radiologis
dari SBC yang diidentifikasi di area yang tidak dimuat untuk mengidentifikasi kelainan vaskular yang
mendasari subklinis. Menurut Shabestari et al. [25], angiogenesis secara signifikan ditingkatkan pada lesi
sumsum tulang, yang dianggap sebagai tahap prekursor pembentukan SBC di dasar ibu jari dan pinggul
osteoarthritis. Dengan menggunakan teknik histomorfometri dinamis, mereka membandingkan bone
turnover dan angiogenesis pada potongan trapezium (thumb OA) dan kepala femoral yang diganti (hip
OA) pada pasien dengan lesi sumsum tulang yang teridentifikasi, dengan rekan mereka dengan OA
pinggul dan tanpa lesi. Berdasarkan pengamatan mereka, peningkatan vaskularisasi sel darah merah
mendukung konsep bahwa tulang subkondral adalah jaringan yang sangat mekanoresponsif yang
merespons perubahan biokimia dari degenerasi kronis kartilago penutup dengan meningkatkan
angiogenesis dan menghubungkannya dengan pembentukan sel darah merah.24].

Matrix metalloproteinases (MMPs) adalah keluarga Zn++protease dependen yang mendegradasi

matriks ekstraseluler dan meningkatkan proses angiogenik dengan memfasilitasi invasi sel endotel.
Kaspiris et al. [16] meneliti hubungan keberadaan sel darah merah dengan ekspresi MMP-1 interstisial
pada pasien dengan OA pinggul atau lutut idiopatik. Penelitian menunjukkan bahwa sel darah merah
berhubungan dengan OA lanjut dan mengandung sel teraktivasi yang mengekspresikan MMP-1, dengan
kemungkinan keterlibatan aktif dalam perubahan osteokondral yang terjadi selama perkembangan OA.
Peningkatan ekspresi MMP oleh osteoblas dan oleh sel-sel lapisan tulang atau osteoblas dinding SBC
yang diam juga dikonfirmasi dalam penelitian lebih lanjut oleh kelompok penelitian yang sama,
mengenai MMP-12 (Gambar2) [26].
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 6 dari 17

Gambar 2.Fotomikrograf imunohistologi representatif dari kista tulang subkondral (SBC) pada
bagian pasien osteoartritis. Perhatikan lapisan tipis jaringan ikat berserat yang ditutupi oleh sel-sel
pelapis dan osteoblas. (A) SBC berukuran kecil (panah merah) di bagian pasien dengan skor
Mankin 3 (pembesaran asli×10). (B) SBC besar yang mengandung jaringan fibrosa dikelilingi oleh
osteoblas pada bagian pasien dengan skor Mankin 8 (pembesaran asli×10). (C) SBC dalam irisan
dari pasien dengan skor Mankin 7 (pembesaran asli×10). (D) Sel-sel pelapis tulang yang menutupi
rongga SBC besar pada pasien dengan skor Mankin 8 (pembesaran asli×20).

3.2. Kista Tulang Subkondral dan Pergantian Tulang

Dua fase berbeda, destruktif dan produktif, dapat diamati dalam proses pembentukan SBC [
11]. Fase destruktif dimulai dengan osteonekrosis tulang trabekular subkondral dan diakhiri
dengan penyerapan tulang selanjutnya dan pembentukan rongga dengan kandungan berserat
(Gambar3). Fase produktif menyangkut proses pembentukan jaringan sklerotik di perbatasan
rongga fibrosa, dengan peningkatan kepadatan dan volume kista secara simultan (Gambar4).
Berbeda dengan kepadatan yang meningkat, penurunan mineralisasi yang sesuai diamati, yang
dapat menyebabkan penurunan stabilitas di daerah tersebut dan peningkatan kepadatan dan
sklerosis tulang secara keseluruhan sebagai kompensasi.27–33] (Meja1).
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 7 dari 17

Gambar 3.Gambar intraoperatif selama artroplasti lutut total yang menunjukkan gambaran kasar kista
tulang subkondral besar (panah kuning). Lubang yang tersisa merupakan hasil preparasi femur dan tibia
sebelum implantasi.

Gambar 4.(A) Radiografi anteroposterior pra-operasi dari lutut osteoarthritis menampilkan penampilan
karakteristik dari kista tulang subchondral (panah merah). Perhatikan margin osseous sklerotik (B): X-ray
lateral pasca operasi. Setelah eksisi kista subkondral, celah diisi dengan semen.
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 8 dari 17

Tabel 1.Rangkuman studi yang meneliti perubahan struktural dan metabolik tulang pada OA dengan adanya sel darah merah.

Jenis Studi Metode dan

Pengarang dan Tahun Objektif Menindaklanjuti Garis dasar Hasil Kesimpulan
dan Bahan Pengukuran
SBC pada 91% caput femoris, lokasi:
sebagian besar dekat permukaan
kepala femoral
Beberapa korelasi
Perubahan struktural sel darah
IMT, umur dan jenis
merah: gangguan ekstensif di
kelamin Komposisi : berserat
aktivitas seluler,
Studi observasional (paling umum) atau berlemak
MCT, memuncak dalam jumlah banyak
Etiologi dan pada kepala femoralis Mengandung: pembuluh darah, saraf
Nakasone et al., histologis dan dari jenis jaringan tulang
1 asal SBC yang dikumpulkan T/A T/A serat, pulau tulang rawan,
2022, [27] imun-sitologis dengan heterogen
pada OA pinggul dari 34 pasien dan spikula bertulang
analisis perubahan morfologi
selama THA Tulang kepadatan tinggi,
tulang dan tulang rawan,
berdekatan dengan SBC
nikmat yang mana
Ketebalan tulang rawan lebih rendah aktif
perkembangan OA.
daerah di atasnya SBC
mCT: kekakuan kelompok
tekan primer ringan
dipengaruhi oleh SBC

Poin ditindaklanjuti untuk

1 tahun dengan rasa sakit,

fungsi, dan
Tindak lanjut satu tahun
penilaian MRI Coll2-1 secara signifikan berkorelasi
untuk nyeri, fungsi, Biomarker kartilago serum
Korelasi antara (studi PRODIGE). dengan kista/bursitis periartikular, atrisi
dan penilaian MRI Coll2-1 dan Coll2-1NO2
kadar serum dari Tipe II tulang subartikular, sel darah merah,
(studi PRODIGE) terkait dengan beberapa
Coll2-1 dan Studi prospektif spesifik kolagen dan integritas kartilago artikular
Hick et al., Biomarker serum: fitur OA lutut
2 Coll2-1NO2 dengan 121 poin biomarker Coll2-1 T/A Coll2-1NO2 berkorelasi dengan
2021, [28] serum menggunakan Nilai dasar Coll2-1NO2
temuan MRI dan dengan OA lutut dan Coll2-1NO2 gejala yang lebih buruk dari
immunoassay di adalah positif
hasil klinis di secara langsung kompartemen patellofemoral,
baseline dan setelah 3-, berhubungan dengan
OA lutut. diukur dalam serum dan medial femorotibial,
6-, dan 12 bulan nyeri memburuk
menggunakan immunoassay melonggarkan tubuh dan osteofit
tindak lanjut
pada awal dan setelah
3-, 6-, dan 12 bulan
tindak lanjut.
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 9 dari 17

Tabel 1.Lanjutan

Jenis Studi Metode dan

Pengarang dan Tahun Objektif Menindaklanjuti Garis dasar Hasil Kesimpulan
dan Bahan Pengukuran
Rata-rata vol 9.6±4,1 mm3dengan
kartilago yang berdekatan hadir tanpa
MRI dasar SBC dulu cacat ketebalan penuh
Untuk membahas sebelum HTO terdeteksi di Berarti sumbu HKA adalah
Retrospektif
fungsi mekanis SBC dan 72 lutut, 7.3±3 derajat varus Regresi SBC mungkin
Wang et al., 140 gejala OA
3 SBC dan hubungannya hitungan BML, 5 tahun dengan 70 (97%) Setelah 5 tahun regresi SBC di 50 terkait dengan pemulihan
2020, [29] lutut (120 poin)
dengan Sumbu pinggul-lutut-pergelangan kaki menunjukkan BML lutut→revisi untuk TKA 2/50 (4%), beban yang sesuai
dijadwalkan untuk HTO
hukum Wolff pra-operasi dan evolusi sekitarnya tidak ada regresi 22 lutut
setelah HTO SBC → revisi untuk TKA 18/22 (82%)
Rerata SBC vol untuk kelompok
regresi setelah 5 tahun→6.3±2,8 mm3

71 SBC (80,7%) di 38 pinggul Pasca THR, paling terabaikan

menghilang dalam tindak lanjut 17 SBC berkurang ukurannya. Kista
SBC (19,3%) di 16 pinggul masih ada yang lebih besar dapat bertahan
Untuk menyelidiki jika Radiografi pinggul AP 88 kista dengan a
terlihat (kebanyakan di Charnley zona I) tanpa dampak pada
SBC acetabular Retrospektif preop, postop dan di ukuran rata-rata dari
Lenz et al., 6,3 tahun 15/17 SBC menurun dari hasil bedah.
4 mengkonsolidasikan THA primer untuk tindak lanjut terbaru 9.3±10 mm2
2019, [30] (5–9) 19.8±18 mm2persiapan untuk Tidak ada tanda-tanda
secara spontan 54 sendi pinggul dalam 52 poin Jumlah SBC, (jangkauan
13.3±13,3 mm2postop pelonggaran radiologis yang
setelah THA ukuran dan perkembangan 0,9–57 mm2)
2/17 SBC berkembang dari diamati ketika SBC acetabular
8.4±2 persiapan untuk diabaikan selama
15.8±10,9 mm2postop THR primer.
Rata-rata luas penampang SBC
Untuk memperjelas 3 m postop tadi SBC acetabular tidak
secara morfologi 159.87±130,05 mm2 berkembang setelah THA.
Retrospektif Persiapan CT→
perubahan dari Persiapan CT awal Tidak ada formasi SBC baru di Garis memanjang
Takada et al., 261 primer SBC terdeteksi
5 SBC acetabular setelah Jumlah SBC 7–10 tahun (rata-rata 8,4) tindak lanjut 7-10 tahun perubahan morfologi
2017, [31] THA tanpa semen di sebanyak 128 kasus
THA untuk OA dan evolusi Rata-rata luas penampang SBC SBC acetabular tidak
208 poin (49%)
sekunder untuk 7–10 tahun pasca operasi berpengaruh jangka panjang
displasia 110.18±130,05 mm2(rata-rata fiksasi implan di THA.
regresi 70,0±51,6 mm2)
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 10 dari 17

Tabel 1.Lanjutan

Jenis Studi Metode dan

Pengarang dan Tahun Objektif Menindaklanjuti Garis dasar Hasil Kesimpulan
dan Bahan Pengukuran
Rata-rata total volume SBC
acetabular per pt = 3,44 cm3
Menginvestigasi
SD = 6,71
apakah volumenya Persiapan MRI
23 SBC dalam 15 poin postop 1 tahun Jumlah poin yang memiliki sel darah
asetabulum dan Calon Jumlah SBC dan 22 SBC masuk
Mechlenburg et al., 1 dan 2.5 serta dan 18 SBC dalam 15 poin merah tidak banyak berubah tetapi
6 SBC kepala femoralis 26 poin dijadwalkan volume total kista. 12 poin
2012, [32] 10 tahun 2,5 tahun pasca operasi rata-rata total volume kista /pt
akan berubah setelah untuk PAO Poin juga diisi HOOS (21 asetabulum)
Rata-rata volume SBC acetabular menurun secara signifikan
periacetabular 4 tahun setelah PAO
total per pt menurun→ke
osteotomi
1,96 cm3SD 3.97 1 tahun postop→menjadi
0,96 cm3SD 1.70 2, 5 tahun postop

Kehilangan tulang rawan tahunan paling

Untuk menentukan Lebih dari 2 tahun, kemajuan 23,9%, besar pada mereka yang menderita BSC
MRI dasar
korelasi antara BSC di 47,7% SBC baru 13%, kemunduran 11,4% dibandingkan dengan
Retrospektif Tulang rawan tibia
Tanamas et al., kehilangan tulang rawan dan mata pelajaran Kehadiran dasar BSC terkait BML atau tidak keduanya
7 lutut simtomatik volume, SBC, BML, 2 tahun
2010, [19] risiko sendi 98.1 di antaranya dengan vol kartilago tibialis yang Saat tingkat keparahan meningkat
dalam 132 poin Risiko TKR
penggantian dengan juga memiliki BML lebih rendah dibandingkan dengan itu dari tidak ada BML atau SBC→
lebih dari 4 tahun
SBC dan BML hanya memiliki BML atau tidak keduanya hanya BML→SBC risiko
TKR meningkat

Tidak ada perbedaan antara 3

kelompok SBC dalam ukuran awal,
usia pt, berat pt, tipe cup yang
berbeda, jenis kelamin pt,
4 SBC (10%) berkembang setelah 10 tahun dan cangkok tulang
41 SBC dengan peningkatan rata-rata pada Satu-satunya variabel
Untuk mengukur
Postop dasar diidentifikasi ukuran 5.1±8,6 cm2(713%) 27 SBC berkorelasi adalah SBC
radiografi Retrospektif
Kelly et al., radiografi postop dengan a (66%) mengalami kemunduran. 23 (56%) lokasi→zona II lebih mungkin
8 perubahan OA 130 utama 10 tahun
2007, [33] SBC menghitung dan ukuran rata-rata dari menghilang pada rata-rata untuk berkembang (75% dari
SBC acetabular setelah THA tanpa semen
ukuran 2 dimensi 1±0,9 cm2 5.2±2,7 tahun SBC yang berkembang
THA tanpa semen
(kisaran 0,2–4,5) (2/23 telah dicangkokkan) berada di zona II)
10 SBC (24%) kuasi-statis Rekomendasi tempat
cangkir untuk disegel
SBC + pencangkokan pada saat
THA primer untuk mencegah
perkembangan dan osteolisis
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 11 dari 17

Chen dkk. [34] mempelajari proses rekonstruksi tulang dalam konteks kerusakan tulang
rawan artikular pada pasien dengan OA lutut (Gambar3). Dari 97 pasien dalam penelitian ini, 74,2%
menunjukkan SBC dengan temuan selubung tulang sklerotik dari kista dengan peningkatan
volume tulang dan kekakuan trabekular. Pemeriksaan histologis mengungkapkan adanya jaringan
tulang rawan baik di sekeliling maupun di dalam SBC, yang terdiri dari serat kolagen tipe I. Serabut
tipe I muncul secara khas pada kartilago berserat berlawanan dengan serabut kolagen tipe II yang
ditemukan pada kartilago hialin sendi, yang merupakan temuan yang memperkuat teori
kerusakan tulang dalam konteks mekanisme patogen SBC (Gambar2).

Memang, studi ex vivo baik di sendi pinggul menggunakan CT kuantitatif resolusi tinggi
(HRqCT) [13] dan di tibia menggunakan micro-computational CT (micro-CT) [35] melaporkan
perubahan kepadatan mineral tulang (BMD), terutama di area sekitar SBC. Namun, meskipun
metode ini sangat akurat dalam membedakan karakteristik kuantitatif dan kualitatif dari SBC dan
tulang subchondral lokal, mereka tidak dapat mengkorelasikan temuan ini dengan manifestasi
klinis kritis seperti nyeri, keparahan dan perkembangan penyakit.
Untuk menjawab pertanyaan ini, dalam studi penelitian terbaru, Burnett et al. [36]
menggunakan metode qCT untuk memeriksa karakteristik SBC tibia proksimal pada
pasien dengan OA lutut in vivo dan untuk menyelidiki kemungkinan hubungannya
dengan manifestasi klinis dari kondisi tersebut. Para penulis melaporkan variasi yang
luas dalam jumlah dan volume sel darah putih dalam sampel pasien yang diuji,
menunjukkan bahwa temuan bisa sangat beragam dari satu pasien ke pasien lainnya.
Namun, menurut hasil penelitian, jumlah dan volume SBC terbesar dikaitkan dengan
BMD yang lebih tinggi baik di kompartemen medial dan lateral tibia proksimal,
sedangkan SBC di kompartemen luar khususnya dikaitkan dengan karakteristik spesifik
seperti jenis kelamin, sumbu mekanis sendi dan tingkat keparahan perubahan OA di
kompartemen luar. Namun,
Studi pertama pada pasien OA lutut, yang mengkorelasikan biomarker serum bone
turnover dengan adanya gejala nyeri dan temuan MRI, salah satunya SBC, dilakukan
oleh Hick et al. [28]. Secara khusus, biomarker kartilago serum Coll2-1 dan Coll2-1NO2
dievaluasi menggunakan teknik immunoassay, dan mereka ditemukan meningkat
secara signifikan pada pasien OA lutut yang memiliki temuan MRI seperti gesekan
tulang subartikular, kista/bursitis periartikular, dan SBC. Selain itu, biomarker ini
dikaitkan dengan tingkat nyeri dan disfungsi pada pasien yang menderita OA lutut.28].
Selain itu, pembentukan sel darah merah tergantung pada pergantian tulang lokal dan
hipotesis intrusi sinovial.27]. Menurut hipotesis tersebut, cairan sinovial mengisi kompartemen
trabekula yang muncul karena hilangnya kartilago dan atrisi tulang subkondral. Meningkatnya
beban mekanis pada tulang trabekula, serta penurunan perfusi dan suplai oksigen, menyebabkan
remodeling tulang, nekrosis osteosit dan pembentukan mikroarsitektur sel darah merah seperti
rongga.27]. Menurut Nakasone et al. [27], SBC memiliki karakteristik heterogen baik dengan
kandungan berserat (paling umum) atau berlemak. Berdasarkan temuan tomografi histologis dan
mikro, SBC biasanya mengandung pembuluh darah neo-angiogenik dan serat saraf, pulau tulang
rawan dan spikula tulang. Selain itu, pergantian tulang yang intens secara lokal membuat tulang
yang berdekatan dengan SBC lebih padat (peningkatan mineralisasi) dan tulang rawan di atasnya
SBC lebih menebal dibandingkan dengan daerah yang tidak di atasnya, yang sejalan dengan
temuan oleh Shabestari et al. [25,27].
Sebuah studi eksperimental oleh Von Rechenberg et al. [37] menjelaskan beberapa mekanisme
seluler yang bertanggung jawab untuk pembentukan dan patogenesis sel darah merah pada pasien OA.
Menurut temuan mereka, jaringan fibrosa SBC menghasilkan oksida (NO), prostaglandin E2 (PGE2), dan
MMP, seperti kolagenase dan gelatinase (Gambar2), yang mempromosikan penyerapan tulang patologis
dengan mengaktifkan osteoklas [37]. Menariknya, konsentrasi NO, PGE2 dan MMP ditemukan meningkat
secara signifikan pada SBC dibandingkan dengan sendi normal dan sendi dengan OA berat,
menunjukkan bahwa OA sendi sedang secara biokimia lebih aktif dibandingkan dengan sendi normal
dan sendi dengan OA berat (Gambar2). Mediator yang disekresikan ini mempertahankan dan
menurunkan tingkat penyembuhan SBC. Selain itu, ketika SBC berkomunikasi
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 12 dari 17

Berkaitan dengan sendi rematik, pelepasan molekul penyerap tulang dari tulang rawan dan
membran sinovial meningkatkan penyerapan tulang, yang mengarah ke perkembangan
stadium awal ke stadium akhir OA [33]. Studi lain, oleh Sabokbar et al. [38], menunjukkan
bahwa pada osteoarthritic hip acetabula, peningkatan tekanan mekanis lokal
membangkitkan infiltrasi makrofag yang tinggi di dalam SBC. Perubahan seluler dari
diferensiasi makrofag-osteoklas dapat meningkatkan remodeling tulang subkondral OA dan
resorpsi osteoklastik tulang subkondral yang mengelilingi SBC OA [38]. Faktor penstimulasi
koloni makrofag (M-CSF) disekresikan secara endogen oleh progenitor makrofag di SBC,
menginduksi diferensiasinya menjadi osteoklas matur dan menyebabkan perkembangan
area kistik di dalam jaringan tulang yang terus diserap.38].
Seperti yang telah disebutkan, pembentukan SBC dikaitkan dengan peningkatan beban di
area yang terkena, yang dapat mengaktifkan proses rekonstruksi tulang. Selain itu, sudah
diketahui dengan baik bahwa OA sendi menginduksi perkembangan SBC dan sebaliknya. Menurut
McErlain et al. [5], SBC mempercepat kemajuan OA lutut tahap awal dengan meningkatkan stres
intra-osseous peri-kistik hingga 81% dan menyebabkan rasa sakit dan kecacatan yang lebih besar
pada pasien. Sepengetahuan kami, beban yang luas dan fraktur mikro berulang pada tulang
subkondral karena disregulasi aksis mekanis dan anatomis pada sendi OA (yaitu, kelainan bentuk
varus atau valgus pada sendi lutut) memungkinkan aliran cairan sinovial di bawah tulang rawan.
dan pembentukan SBC [5]. Selanjutnya, perluasan sel darah merah dan pembentukan tulang
sklerotik (Gambar4) di sepanjang permukaannya adalah salah satu mekanisme yang membantu sel
darah merah untuk mengembang, meningkatkan kerusakan tulang subchondral, dan
meningkatkan kalsifikasi tulang rawan, memperburuk sifat elastisnya dan mempercepat
perkembangan OA ke tahap yang lebih parah [5]. Penyebab pembentukan SBC pada populasi
muda adalah karena faktor mekanis (cedera olahraga); Namun, pada orang dewasa dan pasien
lanjut usia yang menderita OA, gaya mekanis yang berubah muncul di dalam persendian mereka [
39]. Frazer dkk. [39] menyelidiki peran tegangan dan regangan tarik, tegangan dan regangan
tekan, dan tegangan geser dan von Mises dalam pengembangan dan perluasan SBC [39].
Berdasarkan bukti eksperimental mereka, kerusakan tulang subchondral yang diinduksi stres lokal
memulai pembentukan sel darah merah. Selain itu, keberadaan sel darah merah di trabekula
tulang subkondral menghasilkan peningkatan stres mekanik tambahan, yang menyebabkan
pembesaran dan peningkatan diameter sel darah merah.39].

3.3. Relevansi Klinis

Temuan pencitraan patologis, seperti sel darah merah (Gambar4), sangat umum
ditemukan pada OA dalam kombinasi dengan penipisan kartilago artikular, penebalan
tulang subchondral, pembentukan osteofit, berbagai tingkat peradangan sendi,
degenerasi ligamen dan meniscal dan hipertrofi membran sinovial. Namun, seberapa
besar pengaruh SBC terhadap presentasi klinis pasien? Definisi modern OA harus
mencakup gejala yang dilaporkan pasien dan perubahan struktural dalam sendi [2].
Ada banyak penelitian [40–42] memeriksa parameter yang terkait dengan
perkembangan OA dan hubungan antara karakteristik struktural dan nyeri. Hasilnya
beragam mengenai korelasi antara tingkat keparahan nyeri, terutama pada sendi lutut, dan
perkembangan penyakit terkait temuan radiologis dan terutama adanya sel darah merah.
Degenerasi meniscal, kehilangan kartilago full-thickness dan osteofit tampaknya lebih terkait
dengan gambaran klinis lutut yang lebih menyakitkan dibandingkan dengan adanya sel
darah merah pada pasien OA.19,42,43].
Namun, keberadaan sel darah merah dikaitkan dengan degradasi kartilago artikular, baik secara
kuantitatif maupun kualitatif, yang meningkatkan risiko bahwa pasien ini harus segera menjalani
artroplasti total. Keberadaan SBC mungkin tidak secara langsung berhubungan dengan gambaran klinis,
tetapi dapat mengidentifikasi pasien dengan defisit struktural terburuk, terutama pada sendi lutut,
termasuk peningkatan kehilangan tulang rawan, dibandingkan dengan pasien yang hanya memiliki BML
dan yang mungkin mendapat manfaat lebih dari pencegahan. perkembangan penyakit [19].
Terlepas dari etiologi dan peran yang dimainkannya dalam presentasi klinis pasien
dengan OA, SBC cenderung muncul pada stadium lanjut penyakit, di mana
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 13 dari 17

tingkat kerusakan sendi dikombinasikan dengan presentasi klinis yang buruk mengarahkan pasien ke
solusi artroplasti total [44]. Namun, dapatkah keberadaan sel darah merah mempengaruhi hasil operasi
penggantian sendi baik secara langsung maupun dalam jangka panjang? Menurut literatur, kista yang
lebih kecil biasanya mengalami regresi setelah artroplasti pinggul total atau tetap pada ukuran aslinya
tanpa memengaruhi hasil fungsional dan viabilitas prostesis. Yang lebih besar biasanya tidak mengalami
kemunduran dan, jika tidak ditangani secara intraoperatif, tampaknya tidak mempengaruhi hasil
intervensi bedah [30]. Hasil serupa dijelaskan oleh Takada et al. [31], yang melaporkan bahwa SBC di
acetabulum pasien dengan displasia pinggul kongenital yang menjalani artroplasti total tampaknya tidak
bertambah besar atau memengaruhi penggabungan prostesis dan kelangsungan hidup operasi jangka
panjang. Selanjutnya, studi retrospektif oleh Kelly et al. [33] meneliti dampak dan riwayat alami SBC
selama 130 THA tanpa semen. Menurut pengamatan mereka, tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik yang ditemukan di antara sel darah merah mengenai ukuran awal, usia pasien, berat
badan pasien, jenis cangkir yang berbeda, jenis kelamin dan penerapan pencangkokan tulang setelah 10
tahun masa tindak lanjut [33]. Namun, penulis mengusulkan penempatan cawan untuk disegel dan
menutupi sel darah merah bersamaan dengan pencangkokan pada saat THA primer untuk mencegah
kemungkinan perkembangan dan osteolisis. Sepengetahuan kami, hubungan antara sendi dan sel darah
merah dapat meningkatkan masuknya cairan ke kista, menyebabkan ekspansi dan perkembangannya
menjadi lebih besar, sehingga meningkatkan risiko osteolisis dan pelonggaran implan.33].

Regresi SBC juga telah diamati pada sendi lutut pasien yang telah menjalani
osteotomi tibialis tinggi, yang menurut Wang et al. [29] tampaknya karena pemulihan
beban normal pada tulang subchondral setelah intervensi ini. Para penulis
menyimpulkan bahwa salah satu penjelasan yang paling mungkin untuk fenomena ini
adalah penerapan hukum Wolff.
Demikian juga, studi prospektif oleh Mechlenburg et al. [32] mengungkapkan bahwa ketebalan tulang
rawan, serta volume SBC, tidak terpengaruh setelah 10 tahun tindak lanjut pada pasien yang menjalani
osteotomi periacetabular (PAO) sebagai pengobatan awal displasia pinggul. Seperti yang dilaporkan oleh
penulis, pasien dengan SBC yang tidak berubah ini tidak mengalami nyeri pinggul yang substansial, dan THA
tidak diperlukan [32]. Selanjutnya, tindak lanjut jangka panjang pada pasien dengan riwayat PAO
mengungkapkan hasil yang sangat baik secara signifikan berkorelasi dengan penghentian perkembangan yang
sering diamati pada OA jika penyakit tetap tidak diobati, dan oleh karena itu, sel darah merah menunjukkan
ekspansi berkelanjutan terkait dengan rasa sakit dan nyeri. rentang gerak sendi berkurang.
Perencanaan bedah pra operasi untuk pengobatan OA sangat penting, dan hasilnya mungkin
dipengaruhi oleh adanya sel darah merah bersamaan. Tanner dkk. [45] meneliti dampak SBC pada
risiko kegagalan dan melonggarnya implan setelah artroplasti bahu total (TSA) pada pasien OA.
Telah diketahui bahwa kelangsungan hidup implan glenoid dalam TSA dalam jangka panjang
bergantung pada fiksasinya, yang meliputi fiksasi semen dan pertumbuhan tulang untuk mencapai
stabilitas yang cukup selama gerakan bahu yang berlebihan [45]. Menurut temuan oleh Tanner et
al. [45], risiko revisi lebih tinggi pada medium hingga besar (volume median: 518,7 hingga 1215,5
mm3) SBC glenoid dibandingkan dengan tidak adanya atau kecil (volume median: 130,4 mm3) SBC
yang diidentifikasi dengan CT scan kuantitatif sebelum operasi. Namun, ada atau tidaknya serta
volume SBC yang berbeda tidak berkorelasi dengan perbedaan dalam hasil fungsional dan tingkat
pelonggaran komponen pada implan pasien ini [45]. Selanjutnya, tingkat revisi yang lebih tinggi
dalam keberadaan sel darah merah sedang hingga besar dikaitkan dengan kemampuan untuk
mencapai fiksasi komponen glenoid yang stabil oleh ahli bedah bahu. Perawatan harus diambil
dalam perencanaan pra operasi artroplasti sendi, dan pencitraan khusus harus dilakukan untuk
menentukan apakah implan sangat dekat dengan sel darah merah, karena tingkat revisi mungkin
sangat meningkat. Sebuah laporan kasus oleh DiDomenico et al. [46] menggambarkan perlunya
operasi revisi setelah artroplasti pergelangan kaki total pada pasien berusia 36 tahun karena SBC
tibia besar yang tidak dieksisi selama operasi, menyebabkan osteolisis dan pelonggaran logam.
Selama operasi revisi, SBC diisi dan dikemas dengan cangkok tulang autologus yang kaya akan
trombosit, bermuatan plasma. Selain itu, adanya edema acetabular subchondral atau adanya SBC
pada pasien yang menderita pelampiasan femoral-acetabular pada sendi pinggul berkorelasi
dengan
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 14 dari 17

hasil yang lebih rendah setelah pengobatan arthroscopic dibandingkan dengan pasien tanpa
SBC [47]. Akibatnya, pasien yang memiliki kombinasi pelampiasan femoral-acetabular dan
SBC di MRI mungkin tidak membaik secara klinis setelah pengobatan arthroscopic, karena
ada kemungkinan tinggi sinkron lesi kartilago full-thickness [47].
Salah satu komplikasi pasca operasi yang paling merusak setelah penggantian sendi total adalah
pelonggaran implan. Terlepas dari identifikasi SBC pra-operasi, terutama pada artritis sedang hingga
parah, perkembangan dan pembesaran kista ini dapat menyebabkan erosi tulang lebih lanjut dan
melonggarnya implan. Selama pengembangan sel darah merah, gejala dapat muncul, dan intervensi dini
diperlukan untuk meredakan gejala dan mencegah operasi revisi besar yang menyebabkan keropos
tulang lebih lanjut. Sebuah studi oleh Besse et al. [48] melaporkan serangkaian 50 pasien dengan
penggantian pergelangan kaki total, dengan 18 di antaranya (20 implan) memerlukan intervensi karena
osteolisis periprostetik dan tindakan bedah untuk menghindari kemungkinan komplikasi mekanis yang
lebih parah. Menurut kesimpulan mereka, penerapan autograft krista iliaka, semen kalsium fosfat, dan
semen polimetilmetakrilat pada SBC menunjukkan hasil yang sangat buruk, karena mereka menemukan
79% fungsional dan 92% tingkat kegagalan radiologis. Selanjutnya, pencangkokan SBC karena
melonggarnya setelah penggantian pergelangan kaki total primer tidak membuktikan teknik yang
efisien untuk menghindari konversi menjadi arthrodesis pada 28% kasus [48].

Teknik bedah yang inovatif telah digunakan untuk pengobatan dini sel darah merah pada
pasien muda untuk mencegah nyeri lutut dan disfungsi sendi serta mengurangi perkembangan
osteoarthritis. Subkondroplasti lutut diusulkan sebagai pengobatan untuk SBC di kondilus femoral
medial distal seorang wanita berusia 26 tahun dengan anemia aplastik oleh Zeng et al. [49]. Di
bawah panduan fluoroscopic dan menggunakan teknik tangan bebas, pengganti tulang berbasis
kalsium fosfat sintetis diperkenalkan di dalam SBC. Setelah 2 tahun follow-up, pasien melaporkan
berkurangnya gejala, dan skala analog visual ditingkatkan dari tujuh sebelum operasi menjadi nol
pasca operasi [49]. Selain itu, subchondroplasty telah diakui sebagai prosedur invasif minimal
dengan komplikasi yang jarang (yaitu ekstravasasi semen) dan memiliki peran pencegahan yang
menjanjikan dalam menghentikan perkembangan OA.
Penerapan intervensi terapeutik baru yang bertujuan untuk pengobatan sel darah
merah dan perlambatan kemajuan OA telah ditafsirkan dalam model hewan percobaan serta
pada manusia dengan artritis degeneratif kronis. Studi retrospektif Wallis et al. [50]
melaporkan bahwa injeksi tunggal kortikosteroid melalui lapisan fibrosa di SBC dari kondilus
femoralis medial dari 52 kuda adalah alternatif yang baik untuk debridemen bedah, yang
berhubungan negatif dengan adanya osteofit pra-operasi pada radiografi 90 hari pasca
operasi. Teknik ini didasarkan pada temuan sebelumnya bahwa sel darah merah
mempromosikan sekresi mediator inflamasi yang terkait dengan aktivasi osteoklas dan
penyerapan tulang. Menurut hasil penelitian ini, injeksi arthroscopic dengan kortikosteroid di
bawah manajemen arthroscopic dikaitkan dengan rehabilitasi yang lebih cepat, kembali ke
aktivitas sebelumnya dan tingkat pembesaran kistik yang lebih rendah [50]. Baru-baru ini,
penerapan kondrosit alogenik dan pencangkokan insulin-like growth factor-1 (IGF-1) setelah
eksisi bedah SBC dari kondilus femoralis medial pada kuda dewasa diusulkan oleh Ortved et
al. [51]. Berdasarkan literatur yang diterbitkan, IGF-1 meningkatkan sintesis matriks
ekstraseluler dengan meningkatkan produksi proteoglikan agregat besar (aggrecan), kolagen
tipe II serta protein penghubung dan hyaluronan dalam kultur kondrosit monolayer dan 3
dimensi. Selanjutnya, penerapan kondrosit dan IGF-1 telah terbukti memberikan hasil jangka
panjang klinis yang jauh lebih tinggi berdasarkan pengobatan SBC dan pencegahan OA
dibandingkan dengan debridemen SBC intralesi sederhana [51]. Efek luar biasa dari IGF-1
pada degenerasi tulang rawan dan pengobatan SBC diselidiki lebih lanjut oleh Zhang et al. [
52] pada kelinci OA. Percobaan in vivo eksperimental ini termasuk penerapan membran
kolagen bermuatan IGF-1 yang diambil dari tendon Achilles untuk menutupi defek kartilago
artikular dengan ketebalan penuh [52]. Menurut temuan penulis, penggunaan IGF-1 dosis
tinggi pada membran kolagen meningkatkan produksi COL2A1 dan meningkatkan
pembentukan dan kelangsungan hidup sel kondrosit serta meningkatkan integrasi neo-
tulang rawan [52].
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 15 dari 17

Tellegen dkk. [53] melakukan eksperimen baru dan inovatif yang mengevaluasi efek
pelepasan terkontrol celecoxib sebagai strategi untuk mengurangi perkembangan penyakit
pada model tikus OA. Setelah ligamen anterior ditranseksi dan OA berkembang di sendi lutut
tikus, mikrosfer yang dibawa celecoxib disuntikkan ke lutut dan tomografi komputer mikro,
serta pemeriksaan histologi, dilakukan post-mortem [53]. Berdasarkan temuan penulis,
celecoxib menghambat perkembangan fenotip OA dengan mengurangi sklerosis tulang
subkondral, adanya kalsifikasi badan lepas dan osteofit, serta pembentukan SBC [53].
Celecoxib menurunkan regulasi ekspresi siklo-oksigenase-2, yang bertanggung jawab atas
sekresi mediator proinflamasi, seperti PGE2 dan faktor transkripsi NF-κB [53]. Oleh karena
itu, pemberian celecoxib pada sendi OA tidak hanya bertindak sebagai obat penghilang rasa
sakit tetapi juga mengurangi peradangan pada sinovium dan perubahan tulang periartikular,
seperti pembentukan SBC, mewakili agen yang menjanjikan dan baru melawan
perkembangan OA.

4. Kesimpulan
Kesimpulannya, SBC tampaknya tidak berpengaruh secara signifikan terhadap
gambaran klinis pada pasien OA. Namun, harus ditekankan bahwa penampilan mereka
sebagai temuan pencitraan menunjukkan penyakit lanjut, yang biasanya tidak sesuai
dengan cara rutin pengobatan konservatif. Mengenai signifikansinya dalam operasi
(artroplasti), keberadaannya tampaknya tidak berkorelasi dengan keberhasilan
keseluruhan operasi dan hasil fungsional. Selain itu, keberadaan mereka sejauh ini tidak
dikaitkan dengan penggabungan yang tepat dan daya tahan implan dari waktu ke
waktu, karena kista kecil hingga sedang tampaknya mengalami kemunduran setelah
operasi dan pemulihan beban pada sendi, sementara yang lebih besar biasanya tetap
tidak berubah ukurannya. . Namun,

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, AK dan ACH; metodologi, AK; perangkat lunak, AK; validasi,
IDI, DN, IL dan DM; analisis formal, AK; investigasi, ACH; sumber daya, AK, ACH dan EP; kurasi data,
ODS; tulisan—penyusunan draf asli, AK dan ACH; menulis—review dan editing, AK, ACH, ODS dan
EP; visualisasi, EP; pengawasan, EC; administrasi proyek, EC Semua penulis telah membaca dan
menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Tak dapat diterapkan.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Cincin Emas, MB; Goldring, SR Tulang rawan artikular dan tulang subkondral dalam patogenesis osteoartritis.Ann. NY Acad. Sains. 2010,
1192, 230–237. [CrossRef]
2.Loeser, RF; Cincin Emas, SR; Scanzello, CR; Goldring, MB Osteoartritis: Penyakit sendi sebagai organ.Rheum Arthritis. 2012,64,
1697–1707. [CrossRef] [PubMed]
3. Lories, RJ; Luyten, FP Unit tulang-kartilago pada osteoarthritis.Nat. Pendeta Rheumatol.2010,7, 43–49. [CrossRef] [PubMed]
4. Zhang, L.-Z.; Zheng, H.-A.; Jiang, Y.; Tu, Y.-H.; Jiang, P.-H.; Yang, A.-L. Hubungan mekanis dan biologis antara tulang rawan dan tulang
subkondral pada osteoartritis.Perawatan Arthritis Res.2012,64, 960–967. [CrossRef] [PubMed]
5. McErlain, DD; Milner, JS; Ivanov, TG; Jencikova-Celerin, L.; Pollmann, SI; Holdsworth, DW Subchondral cysts menciptakan peningkatan
tekanan intra-osseous pada awal OA lutut: Analisis elemen hingga menggunakan lesi yang disimulasikan.Tulang2011,48, 639–646. [
CrossRef] [PubMed]
6. Raynauld, J.-P.; Martel-Pelletier, J.; Berthiaume, M.-J.; Abram, F.; Choquette, D.; Haraoui, B.; Berry, JF; Cline, GA; Meyer, JM Korelasi antara
perubahan lesi tulang dan kehilangan volume kartilago pada pasien dengan osteoartritis lutut yang dinilai dengan pencitraan
resonansi magnetik kuantitatif selama periode 24 bulan.Ann. Selesma. Dis.2007,67, 683–688. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 16 dari 17

7. Wu, H.; Webber, C.; Fuentes, CO; Bensen, R.; Beattie, K.; Adachi, JD; Xie, X.; Jabbari, F.; Levy, DR Prevalensi kelainan lutut pada pasien
dengan osteoartritis dan cedera ligamen anterior yang diidentifikasi dengan pencitraan resonansi magnetik perifer: Sebuah studi
percontohan.Bisa. Asosiasi Radiol. J.2007,58, 167–175.
8. Krema, M.; Roemer, F.; Marra, M.; Niu, J.; Lynch, J.; Felson, D.; Guermazi, A. MRI kista subkondral dengan kontras yang ditingkatkan pada
pasien dengan atau berisiko osteoartritis lutut: Studi PALING.eur. J.Radio.2010,75, e92–e96. [CrossRef]
9. Javaid, M.; Lynch, J.; Tolstykh, saya.; Guermazi, A.; Roemer, F.; Aliabadi, P.; McCulloch, C.; Curtis, J.; Felson, D.; Jalur, N.; et al. Temuan MRI
pra-radiografi dikaitkan dengan timbulnya gejala lutut: Studi terbanyak.Osteoarthr. Tulang rawan.2010,18, 323–328. [CrossRef]

10. Bancroft, LW; Peterson, JJ; Kransdorf, MJ Kista, geodes, dan erosi.Radiol. Klinik. N.Am.2004,42, 73–87. [CrossRef]
11.Li,GY; Yin, JM; Gao, JJ; Cheng, TS; Pavlos, NJ; Zhang, CQ; Zheng, MH Tulang subkondral pada osteoartritis: Wawasan tentang faktor risiko
dan perubahan struktur mikro.Arthritis Res. Ada.2013,15, 223. [CrossRef]
12. Pouders, C.; De Maeseneer, M.; Van Roy, P.; Gielen, J.; Goossens, A.; Shahabpour, M. Prevalensi dan korelasi MRI-anatomi kista tulang
pada lutut osteoarthritis.Saya. J.Roentgenol.2008,190, 17–21. [CrossRef]
13. Chiba, K.; Burghardt, AJ; Osaki, M.; Majumdar, S. Analisis tiga dimensi kista subkondral pada osteoartritis pinggul: Sebuah studi HR-pQCT
ex vivo.Tulang2014,66, 140–145. [CrossRef]
14. Gupta, KB; Duryea, J.; Weissman, BN Evaluasi radiografi osteoarthritis.Radiol. Klinik. N.Am.2004,42, 11–41. [CrossRef]
15. Parman, LM; Murphey, MD Sup alfabet: Lesi kistik tulang.Sem. Muskuloskelet. Radiol.2000,4, 89–101. [CrossRef]
16. Kaspiris, A.; Khaldi, L.; Grivas, T.; Vasiliadis, E.; Kouvaras, I.; Dagkas, S.; Chronopoulos, E.; Papadimitriou, E. Pengembangan kista
subchondral dan ekspresi MMP-1 selama perkembangan osteoarthritis: Sebuah studi imunohistokimia.Ortop. Traumatol. Surg. Res.
2013,99, 523–529. [CrossRef]
17. Carrino, J.; Blum, J.; Parellada, J.; Schweitzer, M.; Morrison, W. MRI sinyal mirip edema sumsum tulang dalam patogenesis kista
subkondral.Osteoarthr. Tulang rawan.2006,14, 1081–1085. [CrossRef]
18. Bousson, V.; Lowitz, T.; Laouisset, L.; Engelke, K.; Laredo, J.-D. Pencitraan CT untuk penyelidikan tulang subkondral pada osteoartritis
lutut.Osteoporosis. Int.2012,23(Supl. S8), S861–S865. [CrossRef]
19.Tanamas, SK; Wluka, AE; Pelletier, J.-P.; Martel-Pelletier, J.; Abram, F.; Wang, Y.; Cicuttini, FM Hubungan antara kista tulang subchondral
dan volume tulang rawan tibialis dan risiko penggantian sendi pada orang dengan osteoarthritis lutut: Sebuah studi longitudinal.
Denyut. Hemost.2010,12, R58. [CrossRef]
20. Onrouch, AS Pembentukan Kista pada Osteoarthritis.J.Bone Jt. Surg.1963,45-B, 755–760. [CrossRef]
21. Landells, JW Kista tulang osteoarthritis.J.Bone Jt. Surg.1953,35-B, 643–649. [CrossRef] [PubMed]
22. McErlain, DD; Ulici, V.; Sayang, M.; Gati, JS; Pitelka, V.; Beier, F.; Holdsworth, DW Investigasi in vivo tentang inisiasi dan
perkembangan kista subkondral pada model hewan pengerat osteoartritis sekunder.Arthritis Res. Ada.2012,14, R26. [CrossRef
] [PubMed]
23. Bijaksana, A. Analisis Histologi Kista Tulang Subkondral di Pinggul Osteoarthritis. Ph.D. Tesis, Universitas Boston, Boston, MA,
AS, 2016; P. 61.
24.Chan, PMB; Wen, C.; Yang, WC; Yan, C.; Chiu, K.-Y. Apakah pembentukan kista tulang subkondral di daerah lutut osteoarthritis yang tidak
mengandung beban merupakan masalah vaskular?Kedokteran Hipotesis2017,109, 80–83. [CrossRef] [PubMed]
25. Shabestari, M.; Kise, NJ; Landin, MA; Sesseng, S.; Hellund, JC; Reseland, JE; Eriksen, EF; Haugen, IK Peningkatan angiogenesis dan
peningkatan pergantian tulang menjadi ciri lesi sumsum tulang pada osteoartritis di pangkal ibu jari.Tulang Jt. Res. 2018,7,
406–413. [CrossRef]
26. Kaspiris, A.; Khaldi, L.; Chronopoulos, E.; Vasiliadis, E.; Grivas, TBC; Kouvaras, I.; Dagkas, S.; Papadimitriou, E. Macrophagespecific
metalloelastase (MMP-12) immunoexpression di unit osteochondral pada osteoarthritis berkorelasi dengan BMI dan tingkat
keparahan penyakit.Patofisiologi2015,22, 143–151. [CrossRef] [PubMed]
27. Nakasone, A.; Guang, Y.; Bijaksana, A.; Kim, L.; Babbin, J.; Rathod, S.; Mitchell, A.; Gerstenfeld, L.; Morgan, E. Gambaran struktural kista tulang
subkondral dan jaringan yang berdekatan pada osteoartritis pinggul.Osteoarthr. Tulang rawan.2022,30, 1130–1139. [CrossRef]
28. Hick, AC; Malaise, M.; Loeuille, D.; Conrozier, T.; Maugars, Y.; Pelousse, F.; Payudara, C.; Henrotin, Y. Biomarker Tulang Rawan Coll2-1 dan
Coll2-1NO2 Berhubungan dengan Fitur MRI OA Lutut dan Bermanfaat dalam Mengidentifikasi Pasien yang Berisiko Memburuknya Penyakit.
Tulang rawan2021,13, 1637S–1647S. [CrossRef]
29. Wang, W.; Ding, R.; Zhang, N.; Hernigou, P. Kista tulang subkondral mengalami regresi setelah koreksi malalignment pada osteoartritis lutut:
Mematuhi hukum Wolff.Int. Ortop.2020,45, 445–451. [CrossRef]
30. Lenz, CG; Zingg, PO; Dora, C. Apakah kista tulang subchondral osteoarthritic secara spontan berkonsolidasi setelah penggantian pinggul total?
HIP Int.2018,29, 398–404. [CrossRef]
31. Takada, R.; Jinno, T.; Miyatake, K.; Yamauchi, Y.; Koga, D.; Yagishita, K.; Okawa, A. Perubahan morfologis longitudinal kista tulang
subkondral acetabular setelah artroplasti pinggul total pada displasia perkembangan pinggul.eur. J.Orthop. Surg. Traumatol. 2018,28,
621–625. [CrossRef]
32. Mechlenburg, I.; Nyengard, JR; Gelineck, J.; Søballe, K. Ketebalan Tulang Rawan dan Volume Kista Tidak Berubah 10 Tahun Setelah
Osteotomi Periacetabular pada Pasien Tanpa Gejala Pinggul.Klinik. Ortop. Relat. Res.2015,473, 2644–2649. [CrossRef]
33. Kelly, MP; Kitamura, N.; Leung, SB; Engh, CA, Sr. Riwayat alami kista tulang osteoarthritis setelah artroplasti pinggul total yang tidak
disemen.J. Artroplas.2007,22, 1137–1142. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 815 17 dari 17

34. Chen, Y.; Wang, T.; Guan, M.; Zhao, W.; Leung, F.-K.; Pan, H.; Cao, X.; Guo, X.; Lu, W. Pergantian tulang dan perbedaan tulang rawan artikular
terlokalisasi pada kista subkondral di lutut dengan osteoartritis lanjut.Osteoarthr. Tulang rawan.2015,23, 2174–2183. [CrossRef]
35. Chiba, K.; Nango, N.; Kubota, S.; Okazaki, N.; Taguchi, K.; Osaki, M.; Ito, M. Hubungan mikrostruktur dengan derajat mineralisasi
tulang subkondral osteoartritis: Radiasi sinkrotronμstudi CT.J. Penambang Tulang. Res.2012,27, 1511–1517. [CrossRef]

36. Burnett, WD; Kontulainen, SA; McLennan, CE; Hazel, D.; Talmo, C.; Wilson, DR; Pemburu, DJ; Johnston, JD Pasien osteoartritis lutut
dengan lebih banyak kista subkondral telah mengubah kepadatan mineral tulang subkondral tibia.Muskuloskelet BMC. Gangguan.
2019,20, 14. [CrossRef]
37. von Rechenberg, B.; Guenther, H.; McIlwraith, CW; Leutenegger, C.; Frisbie, DD; Akens, MK; Auer, JA Jaringan fibrosa lesi kistik
subkondral pada kuda menghasilkan mediator lokal dan metalloproteinase netral dan menyebabkan resorpsi tulang in vitro.
Dokter hewan. Surg.2000,29, 420–429. [CrossRef]
38. Sabokbar, A.; Crawford, R.; Murray, DW; Athanasou, NA Diferensiasi makrofag-osteoklas dan resorpsi tulang pada kista
acetabular subchondral osteoarthritic.Acta Orthop. Pindai.2000,71, 255–261. [CrossRef]
39. Frazer, LL; Santchi, EM; Fischer, KJ Dampak dari kista tulang subkondral pada tekanan tulang lokal di kondilus femoralis medial dari
sendi kaku equine.Kedokteran Eng. Fisika.2017,48, 158–167. [CrossRef]
40. Ota, S.; Sasaki, E.; Sasaki, S.; Chiba, D.; Kimura, Y.; Yamamoto, Y.; Kumagai, M.; Ando, M.; Tsuda, E.; Ishibashi, Y. Hubungan antara
kelainan yang terdeteksi oleh pencitraan resonansi magnetik dan gejala lutut pada osteoartritis lutut dini.Sains. Reputasi. 2021,11,
15179. [CrossRef]
41. Kijima, H.; Yamada, S.; Konishi, N.; Kubota, H.; Tazawa, H.; Tani, T.; Suzuki, N.; Kamo, K.; Okudera, Y.; Fujii, M.; et al. Perbedaan
Temuan Pencitraan Antara Osteoarthritis Pinggul Tanpa Nyeri dan Nyeri.Klinik. Kedokteran Wawasan Artritis Muskuloskelet.
Gangguan.2020,13, 1179544120946747. [CrossRef]
42. Sayre, EC; Guermazi, A.; Esdaile, JM; Kopec, JA; Penyanyi, J.; Thorne, A.; Nicolaou, S.; Cibere, J. Asosiasi antara fitur MRI versus
keparahan dan perkembangan nyeri lutut: Data dari Vancouver Longitudinal Study of Early Knee Osteoarthritis. PLo SATU2017
,12, e0176833. [CrossRef] [PubMed]
43. Magnusson, K.; Turkiewicz, A.; Kumm, J.; Zhang, F.; Englund, M. Hubungan Antara Fitur Pencitraan Resonansi Magnetik dan Nyeri Lutut
Selama Enam Tahun pada Lutut tanpa Radiografi Osteoarthritis pada Baseline.Perawatan Arthritis Res.2020,73, 1659–1666. [CrossRef]
[PubMed]
44. Yoshida, M.; Kista Konishi, N. Subchondral muncul di acetabulum anterior pada pinggul osteoarthritic displastik.Klinik. Ortop. Relat. Res. 2002,404,
291–301. [CrossRef]
45. Tanner, G.; Simon, P.; Penjual, T.; Natal, KN; Otto, RJ; Manset, DJ; Abdelfattah, A.; Mighell, MA; Frankle, MA Artroplasti bahu total
dengan tindak lanjut minimal 5 tahun: Apakah adanya kista subkondral pada glenoid meningkatkan risiko kegagalan?J. Siku
Bahu. Surg.2018,27, 794–800. [CrossRef] [PubMed]
46. DiDomenico, LA; Williams, K. Artroplasti pergelangan kaki total revisi karena kista tulang tibialis yang besar.J. Kaki Pergelangan Kaki Surg. 2008,
47, 453–456. [CrossRef]
47. Krych, AJ; Raja, A.; Berardelli, RL; Sousa, PL; Levy, BA Apakah Subchondral Acetabular Edema atau Cystic Change pada MRI merupakan
Kontraindikasi Hip Arthroscopy pada Pasien dengan Femoroacetabular Impingement?Saya. J. Olahraga Med.2015,44, 454–459. [
CrossRef]
48. Besse, J.-L.; Lienhart, C.; Fessy, M.-H. Hasil setelah kuretase kista dan pencangkokan tulang untuk pengelolaan evolusi kistik periprostetik setelah
penggantian pergelangan kaki total AES.Klinik. Podiatr. Kedokteran Surg.2013,30, 157–170. [CrossRef]
49. Zeng, G.; Foong, F.; Lie, D. Knee subchondroplasty untuk pengelolaan kista tulang subchondral: Metode pengobatan baru. Singapura.
Kedokteran J.2021,62, 492–496. [CrossRef]
50. Wallis, TW; Goodrich, LR; McIlwraith, CW; Frisbie, DD; Hendrickson, DA; Pengeliling, GW; Baxter, GM; Kawcak, CE Injeksi
artroskopi kortikosteroid ke dalam jaringan fibrosa lesi kistik subkondral kondilus femoralis medial pada kuda: Sebuah studi
retrospektif dari 52 kasus (2001-2006).Dokter hewan kuda. J.2008,40, 461–467. [CrossRef]
51. Ortved, KF; Nixon, AJ; Muhammad, HO; Fortier, LA Pengobatan lesi kistik subchondral dari kondilus femoralis medial kuda dewasa dengan
cangkok kondrosit yang ditingkatkan faktor pertumbuhan: Sebuah studi retrospektif dari 49 kasus.Dokter hewan kuda. J.2012,44, 606–613. [
CrossRef]
52. Zhang, Z.; Li, L.; Yang, W.; Cao, Y.; Shi, Y.; Li, X.; Zhang, T. Efek dosis IGF-1 yang berbeda pada tulang rawan dan tulang subchondral selama
perbaikan cacat tulang rawan artikular dengan ketebalan penuh pada kelinci.Osteoarthr. Tulang rawan.2017,25, 309–320. [CrossRef]
53. Tellegen, AR; Rudnik-Jansen, I.; Pouran, B.; De Visser, HM; Weinans, H.; Thomas, RE; Kik, MJL; Grinwis, G.; Thies, JC; Woike, N.; et al.
Pelepasan celecoxib yang terkontrol menghambat peradangan, kista tulang, dan pembentukan osteofit dalam model praklinis
osteoartritis.Pengiriman Obat.2018,25, 1438–1447. [CrossRef]

Penafian/Catatan Penerbit:Pernyataan, opini, dan data yang terkandung dalam semua publikasi semata-mata milik masing-masing
penulis dan kontributor, bukan MDPI dan/atau editor. MDPI dan/atau editor tidak bertanggung jawab atas cedera apa pun pada orang atau
properti yang diakibatkan oleh ide, metode, instruksi, atau produk apa pun yang disebutkan dalam konten.