perpustakaan.uns.ac.

id 6
digilib.uns.ac.id

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. PREEKLAMPSIA BERAT

A.1 Definisi dan Faktor Risiko

Preeklampsia berat menurut American College of Obstetricans and

Gynecologist (ACOG) merupakan gangguan berbagai sistem tubuh yang spesifik

pada kehamilan yang ditandai dengan adanya hipertensi (tekanan darah sistolik ≥

160 mmHg dan diastolik ≥ 110 mmHg) disertai proteinuria (≥ 30 mg/liter urin

atau ≥ 300 mg/24 jam) yang didapatkkan setelah umur kehamilan 20 minggu.

Menurut World Health Organization (WHO), preeklampsia berat merupakan

penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada ibu dan janin. Ini berkaitan

dengan menurunnya perfusi utero-plasenta, meningkatnya kematian sel trofoblas

serta aktivasi generalisata sel-sel endotel ibu yang merupakan salah satu indikasi

utama dilakukannya persalinan prematur. Preeklampsia berat terjadi sepenulisr

5% - 7% dari seluruh kehamilan dimana sebagian besar merupakan golongan

primigravida (Huppertz 2008).

Derajat preeklampsia dianggap berat apabila terdapat satu atau lebih tanda-

tanda berikut: tekanan darah sistolik 160 mmHg atau lebih dan diastolik 110

mmHg atau lebih dalam 2 kali pemeriksaan setidaknya dengan jeda waktu 6 jam

dalam posisi pasien terlentang (bed rest), proteinuria 5 g atau lebih pada spesimen

urin 24 jam atau 3+ atau lebih commit

pada 2tokali
userpengambilan acak spesimen urin
perpustakaan.uns.ac.id 7
digilib.uns.ac.id

setidaknya dengan jeda waktu 4 jam, atau oliguria kurang dari 500 mL dalam 24

jam. Pada kasus-kasus yang berat bisa juga disertai dengan adanya edema

serebral, vasospasme, mikroinfark dan perdarahan. Komplikasi ini dapat

mengakibatkan terjadinya kejang eklampsia. Meningkatnya reaktivitas trombosit,

tingginya kadar faktor von Willebrand dan ketidakseimbangan rasio prostasiklin-

tromboksan yang menyebabkan koagulasi intravaskuler diseminata (DIC) juga

berkaitan dengan preeklampsia berat (Padmini 2011).

Menurut Huppertz 2008 preeklampsia berat dibagi menjadi preeklampsia

berat onset awal dan lambat, dimana preeklampsia berat onset lambat lebih

kepada konsep yang kontemporer. Preeklampsia berat onset awal terjadi sebelum

usia kehamilan 34 minggu+0 dan preeklampsia berat onset lambat terjadi setelah

usia kehamilan 34 minggu+0, memiliki etiologi yang berbeda dan karena itu juga

memiliki manifestasi klinis yang berbeda. Beberapa perbedaan mendasar antara

kedua kelompok preeklampsia berat tersebut:

A. Jenis preeklampsia berat onset lambat terjadi pada lebih dari 80% dari

semua kasus preeklampsia berat di seluruh dunia. Sebagian besar kasus onset

lambat berkaitan dengan:

· Pertumbuhan bayi yang normal tanpa adanya tanda intrauterine growth

restriction (IUGR)

· Perubahan arteri spiralis uteri yang bersifat normal atau hanya sedikit

meningkat (tidak ada perubahan dalam bentuk gelombang Doppler atau

commit to user
hanya sedikit kenaikan pada pulsatility index [PI])
perpustakaan.uns.ac.id 8
digilib.uns.ac.id

· Tidak ada perubahan di dalam aliran darah arteri umbilikalis

· Risiko ibu hamil yang meningkat yang menunjukkan adanya

pembesaran massa atau permukaan plasenta (diabetes, kehamilan

kembar, anemia).

B. Jenis preeklampsia berat onset awal terjadi dalam jumlah yang lebih

sedikit dari semua kasus preeklampsia berat (5%-20%, tergantung pada statistik),

tetapi merupakan kasus-kasus yang paling berat. Ciri khas dari jenis preeklampsia

berat ini dapat diringkas sebagai berikut:

· Invasi trofoblas pada arteri spiralis ibu tidak adekuat dan tidak lengkap

· Perubahan aliran darah pada arteri spiralis plasenta demikian juga di

dalam arteri uterina (adanya takik dan perubahan lainnya [peningkatan

PI] pada bentuk gelombang Doppler);

· Adanya suatu peningkatan tahanan perifer pembuluh darah plasenta

dapat menjadi salah satu penyebab aliran darah dalam arteri umbilikalis

yang abnormal (meningkatnya rasio sistolik/diastolik (S/D) dalam

aliran yang masih bisa dipertahankan atau tidak ada aliran dan bahkan

kecepatan aliran darah diastolik akhir yang berbalik dalam arteri ini)

· Terdapat tanda-tanda jelas adanya IUGR.

Penyebabnya preeklampsia berat bersifat multifaktorial dan belum

sepenuhnya diketahui, Beberapa faktor yang dianggap berperan pada kejadian

preeklampsia berat adalah di antaranya faktor genetik, trombofilia, endokrinopati,

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 9
digilib.uns.ac.id

vaskulopati, iskhemi plasenta, stres oksidatif dan maladaptasi imun (Sulistyowati

2010, Li 2011) serta perilaku dan lingkungan (Roberts 2005)

Faktor risiko yang paling kuat untuk preeklampsia berat adalah

primiparitas dengan 75% kasus terjadi pada primigavida. Salah satu

interpretasinya adalah bahwa ibu mempunyai memori imunologi untuk kehamilan

pertamanya dan secara terminologi imunologi konvensional, kehamilan akan

menginduksi toleransi pada kehamilan berikutnya. Belum ada penjelasan yang

memuaskan mengapa kehamilan pertama berisiko preeklampsia berat dan

mengapa kehamilan berikutnya secara umum normal. (Moffett, A., Hiby, S.,

2007). Pada primigravida risiko preeklampsia berat 4 sampai 5 kali lebih tinggi

dibandingkan pada multiparitas. Wanita usia ≥40 tahun mempunyai risiko

preeklampsia berat sebesar dua kali, baik pada primipara maupun multipara.

Berdasarkan data Nationwide US diduga bahwa risiko preeklampsia berat

meningkat sebesar 30% pada setiap penambahan usia setelah 34 tahun. Beberapa

studi epidemiologi berpendapat bahwa kehamilan preeklampsia berat mempunyai

risiko mengalami preeklampsia berat kembali sepenulisr 7 kali. Riwayat

preeklampsia berat pada keluarga juga menjadi faktor risiko (Arusyak 2009).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 10
digilib.uns.ac.id

Faktor resiko preeklampsia berat menurut Huppertz 2008

Gambar 1.Diagram yang mewakili peristiwa yang terjadi selama kehamilan

normal dan menyebabkan terjadinya preeklampsia berat. Jalur normal (dengan

warna abu-abu muda) dimulai dengan diferensiasi trofoblas dan berakhir dengan

engulfment simpul sinsitial apoptotik pada paru-paru. Jika preeklampsia berat

diinisiasi oleh faktor intrinsik plasenta terdapat pergeseran ke arah pelepasan non-

apoptotik dari fragmen trofoblastik yang menyebabkan preeklampsia berat (warna

abu-abu tua). Karena faktor ekstrinsik sistem pembuangan ibu untuk menghapus

simpul sinsitial apoptosis mungkin kelebihan beban sehingga terjadi nekrosis

sekunder simpul sinsitial dan kemudian preeklampsia berat (abu-abu). Karena

faktor maternal, ibu mungkin tidak merespon terhadap adanya bahan plasenta

dalam darah ibu (abu-abu) dan dapat menimbulkan hasil yang sama seperti
commit to user
adanya faktor ekstrinsik: preeklampsia berat.
perpustakaan.uns.ac.id 11
digilib.uns.ac.id

A. Kehamilan Normal

Selama usia kehamilan normal dan akhir inti apoptotik sinsitiotrofoblas

terbungkus ke dalam tonjolan apikal dari sinsitiotrofoblas, yang disebut sebagai

syncytial knots (warna abu-abu muda). Struktur membran yang terbungkus oleh

korpuskulum ini secara apoptotik dihasilkan dan dilepaskan dari membran apikal

sinsitiotrofoblas ke dalam sirkulasi ibu. Struktur tersebut kemudian diangkut

melalui sistem vena ibu di belakang plasenta dan mencapai kapiler pertama di

belakang plasenta, yaitu paru-paru. Berikut adalah struktur apoptosis besar, yang

berisi beberapa inti, yang ditelan oleh makrofag paru dan dengan demikian tidak

bisa terdeteksi di dalam darah perifer ibu di belakang paru-paru. Dalam darah

perifer wanita hamil yang sehat struktur ini hampir tidak ada. Baru-baru ini

dijelaskan bahwa proses engulfment dari bahan apoptotik oleh makrofag

menyebabkan pembungkaman (silencing) makrofag, sehingga mengurangi sekresi

sitokin proinflamasi.

B. Preeklampsia berat, Diinduksi oleh Faktor Plasenta Intrinsik

Selama preeklampsia berat pelepasan bahan sinsitiotrofoblas tidak lagi

mengikuti aturan normal. Karena perubahan dalam diferensiasi vili trofoblas di

awal kehamilan, pelepasan syncytial knot tidak lagi menjadi mekanisme

pembuangan yang utama. Sekarang mekanisme lain mengambil alih seperti

nekrosis dan aponecrosis. Istilah terakhir ini telah diperkenalkan oleh Formigli.

dan menggambarkan awal kaskade proses apoptosis yang diikuti dengan

kegagalan program untuk berhenticommit

secara to user Hal ini kemudian menghasilkan
normal.
perpustakaan.uns.ac.id 12
digilib.uns.ac.id

pelepasan bahan nekrotik yang sudah secara apoptotik terbelah. Kedua

mekanisme, yakni nekrosis dan aponecrosis, menimbulkan pelepasan bahan

nekrotik dan bahan trofoblas. Fragmen trofoblas yang nekrotik dapat dideteksi

dalam jumlah tinggi hanya terjadi dalam preeklampsia berat sedangkan pada

IUGR murni fragmen ini tidak sampai meningkat di atas nilai normal. Fragmen

trofoblas, yang disebut Syncytiotrophoblast Membrane Fragments (STBM),

merupakan struktur yang nonapoptotik sehingga tidak lagi merupakan struktur

yang terbungkus oleh membran. STBM berukuran kecil (200-600 nm) dan dapat

melewati paru-paru, sehingga dengan mudah dapat dideteksi di dalam aliran darah

perifer dan dapat menyebabkan perubahan endotelium ibu dan sistem inflamasi

secara sistemik. Meskipun marker serum awal sudah dapat memprediksi

preeklampsia berat pada trimester pertama kehamilan, manifestasi klinis masing-

masing preeklampsia berat hanya terjadi setelah usia kehamilan pertengahan.

Perbedaan ini dapat dijelaskan sebagai berikut : Selama trimester pertama

kehamilan, omset trofoblas berbeda dengan omset trofoblas pada usia akhir

kehamilan. Pada trimester pertama sebagian besar peristiwa fusi sel sitotrofoblas

dengan sinsitiotrofoblas dibutuhkan untuk pertumbuhan sinsitiotrofoblas bukan

untuk memelihara permukaan. Baru kemudian pada kehamilan yang lanjut terjadi

input bahan baru oleh fusi sitotrofoblas dan pelepasan syncytial knot. Selama

trimester pertama pelepasan bahan trofoblas jauh lebih rendah daripada usia

kehamilan lanjut. Hal ini tidak hanya dikarenakan massa total dan permukaan

plasenta yang lebih rendah pada awal kehamilan tetapi juga karena perbedaan

dalam omset trofoblas pada dua tahap perkembangan trofoblas yang berbeda.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 13
digilib.uns.ac.id

C. Preeklampsia berat, Diinduksi oleh Faktor Ekstrinsik dan Faktor

Maternal

Penyebab preeklampsia berat tidak hanya terbatas pada perubahan

intrinsik vili trofoblas saja. Mengingat kondisi adanya peningkatan risiko

terjadinya preeklampsia berat, penyebab preeklampsia berat dapat dibagi menjadi

kelompok wanita yang mengalami peningkatan massa atau permukaan plasenta

dan kelompok wanita yang mengalami perubahan respon ibu terhadap bahan yang

dilepaskan oleh plasenta. Kondisi tertentu dapat meningkatkan massa plasenta

(diabetes atau kehamilan kembar) atau meningkatkan permukaan plasenta

(kondisi hipoksia ibu: anemia). Kenaikan ini akan disertai dengan peningkatan

pelepasan syncytial knot. Jika sistem klirens ibu tidak bisa mengatasi peningkatan

jumlah fragmen apoptosis ini, maka mungkin akan mengalami nekrosis sekunder

di dalam darah dan dengan demikian dapat menimbulkan gejala klinis

preeklampsia berat juga. Hal yang sama juga benar jika sistem pembuangan atau

sistem inflamasi ibu tidak bekerja dengan benar dan tidak tepat untuk bereaksi

terhadap pelepasan fragmen trofoblas apoptosis . Sekali lagi, hal ini dapat

mengakibatkan sistem pembuangan kelebihan beban, sehingga menginduksi

aktivasi sistemik dan kerusakan sel endotel, yang nantinya mengakibatkan

preeklampsia berat.

Tidak semua wanita dengan penurunan perfusi plasenta mengalami

preeklampsia berat. Kehamilan dengan komplikasi IUGR, kegagalan bayi dalam

melatih potensi pertumbuhan optimalnya, juga menunjukkan penurunan perfusi

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 14
digilib.uns.ac.id

plasenta yang serupa. Kegagalan perbaikan pembuluh darah uteri dalam

mensuplai plasenta yang merupakan ciri pada preeklampsia berat juga terjadi pada

kasus IUGR, dan juga pada sepenulisr sepertiga kasus kelahiran prematur spontan

tanpa manifestasi klinis preeklampsia berat. Hal ini memunculkan konsep bahwa

penurunan perfusi plasenta harus berinteraksi dengan faktor ibu untuk

menimbulkan gejala klinis preeklampsia berat. Faktor genetik, imunologi,

perilaku, dan lingkungan. Faktor tersebut diubah oleh perubahan fisiologis

kehamilan, dimana peningkatan respon inflamasi mungkin sangat relevan.

Kondisi yang dianggap meningkatkan risiko preeklampsia berat termasuk

diantaranya adalah obesitas, hipertensi, diabetes, hyperhomocysteinemia,

peningkatan hormon androgen, dan ras kulit hitam. Tentu saja, semuanya itu

merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular di kemudian hari. Kesamaan

antara ciri patofisiologi preeklampsia berat dan faktor risiko penyakit

kardiovaskular menunjukkan hubungan antara kondisi yang didukung oleh studi

follow-up epidemiologi. Kecenderungan genetik untuk preeklampsia berat telah

menarik banyak perhatian. Preeklampsia berat jelas diwariskan. Frekuensi

preeklampsia berat pada ibu, anak perempuan, saudara perempuan, dan cucu

perempuan adalah 2-5 kali lipat lebih tinggi dibandingkan pada ibu mertua, putri

menantu, atau populasi kontrol. Alasan terkait dengan mekanisme genetik ini

masih belum sepenuhnya diterima karena sindrom tersebut terjadi pada hanya

setengah dari populasi dan tidak terjadi sampai usia reproduksi dan kemudian

hanya pada wanita yang hamil (Roberts JM 2005).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 15
digilib.uns.ac.id

Tanda dan gejala preeklampsia berat secara umum tampak jelas pada

stadium yang relatif lanjut pada kehamilan yaitu trimester ketiga, walaupun

sesungguhnya kelainan tersebut dihasilkan dari interaksi abnormal antara ibu dan

adanya trofoblas pada awal kehamilan. Terdapat beberapa indikator untuk

memprediksi perkembangan lebih lanjut preeklampsia berat, yaitu penilaian

klinik, penanda biokimia, penanda hematologi dan penilaian Doppler

ultrasonografi pada sirkulasi uteroplasenta (Pangemanan 2009)

A.2 Patogenesis Preeklampsia berat

Preeklampsia berat mempunyai patofisiologi yang kompleks, penyebab

utamanya yaitu adanya plasentasi yang abnormal. Ketidakefektivan invasi dari sel

sitotrofoblas pada arteri spiralis preeklampsia berat telah lama diteliti. Studi

terakhir menunjukkan bahwa invasi sel sitotrofoblas pada preeklampsia berat

terjadi kelainan. Kelainan tersebut mungkin berkaitan dengan jalur nitrit oksida,

yang memberikan kontribusi substansial untuk mengontrol tekanan vaskuler.

Selain nitrit oksida, adanya stres oksidatif memacu pelepasan dari radikal bebas,

lipid oksida, sitokin . Hal tersebut mengakibatkan disfungsi endotel dengan

hipermeabilitas vaskuler, trombofilia dan hipertensi (Jennifer 2011). faktor

genetik, imunologi, dan lingkungan berpengaruh di dalamnya (Hladunewich

2007).

Menurut Hladunewich 2007 preeklampsia berat diketahui terjadi dalam

dua tahap. Tahapan pertama merupakan tahap asimtomatik yang ditandai

perkembangan plasenta yang abnormal selama trimester I yang mengakibatkan

commit to user
insufisiensi plasenta dan pelepasan beberapa material plasenta ke dalam sirkulasi
perpustakaan.uns.ac.id 16
digilib.uns.ac.id

maternal. Tahap kedua yaitu tahap simptomatik atau sindrom maternal yang

ditandai oleh hipertensi, gangguan ginjal dan proteinuria dan hal ini akan dapat

berkembang menjadi HELLP syndrome, eklampsia dan kerusakan organ lain

2.1. Tahap I : Abnormalitas Plasenta

Berdasarkan pengamatan, tindakan definitif yang dilakukan untuk

menyembuhkan preeklampsia berat adalah dengan melahirkan plasenta. Pada

kehamilan mola dimana plasenta berkembang tanpa adanya janin, sering sekali

berkembang menjadi preeklampsia berat berat. Hal inilah yang menjadi asumsi

bahwa plasenta menjadi peran utama dalam patogenesis terjadinya preeklampsia

berat. Pada pemeriksaan plasenta dari kehamilan dengan preeklampsia berat

umumnya ditemukan plasenta yang mengalami infark dan terjadi penyepitan

karena sklerosis dari arteri dan arteriole, dimana ditandai dengan kelainan invasi

endovaksuler oleh sitotrofoblas dan tidak adekuatnya remodeling dari arteri

spiralis uterus

Meskipun perubahan patologis secara makros tidak selalu ada pada

kehamilan dengan preeklampsia berat, namun profil plasenta seperti Doppler

arteri uterina yang abnormal dan morfologi plasenta telah digunakan untuk

mengidentifikasi secara kohort pada wanita dengan risiko preeklampsia berat.

Studi Doppler arteri uterine yang mengukur indeks pulsatif (IP) menunjukkan

peningkatan tahanan vaskuler uterus sebelum tanda dan gejala dari preeklampsia

berat timbul

Proses plasentasi pada mamalia membutuhkan faktor angiogenesis yang

tinggi untuk mencukupi kebutuhan oksigen dan nutrisi janin. Pada kehamilan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 17
digilib.uns.ac.id

normal invasi sitotrofoblas menyebabkan down regulasi molekul adhesi yang

merupakan sifat asli sel epitel dan setelah itu mengadopsi fenotip adhesi

permukaan sel yang merupakan tipikal dari sel endotel. Proses ini dikenal sebagai

pseudovaskulogenesis. Dipercaya bahwa angiogenesis plasenta pada preeklampsia

berat tidak efektif. Pada preeklampsia berat, sitotrofoblas gagal merubah ikatan

cell-surface dan adhesion molecules. Perubahan yang abnormal dari sitotrofoblas

merupakan deteksi awal yang akan menyebabkan iskemi plasenta (Hladunewich

2007).

Trofoblas pada preeklampsia berat mengalami maltransformasi saat

menginvasi arteri spiralis. Hal tersebut menyebabkan abnormalitas plasenta di

mana invasi sitotrofoblas pada arteri terbatas tidak sampai endotel, sangat

dangkal, dan tidak menyebar (Gambar 2.1). Diferensiasi abnormal plasenta ini

merupakan awal hipoksia yang pada akhirnya menyebabkan iskemia plasenta.

(Maynard 2005).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 18
digilib.uns.ac.id

Invasi trofoblas Invasi trofoblas pd desidua

normal tidak adekuat dan gangguan

Kehamilan
normal Iskemia & inflamasi
plasenta

DISFUNGSI
ENDOTEL

Inflamasi Apoptosis Radikal Pelepasan

sistemik bebas substansi
toksik

PREEKLAMSIA

(Serrano 2006)

Gambar 2.1 Berbeda dengan kehamilan normal, pada preeklampsia berat invasi

trofoblas yang tidak adekuat sehingga menyebabkan reaksi inflamasi dan infark

pada plasenta yang mengakibatkan disfungsi endotel yang akan memacu

commit
pelepasan substansi toksik, apoptosis, to user
radikal bebas dan inflamasi sistemik.
perpustakaan.uns.ac.id 19
digilib.uns.ac.id

2.2 Sindrom Maternal

Abnormalitas plasenta sebagai akibat kegagalan remodeling sitotrofoblas

arteri spiralis uterus menyebabkan pelepasan beberapa faktor angiogenik

tersekresi ke sirkulasi maternal dan mencapai puncaknya pada simptom klinis

preeklampsia berat yang dikenal dengan sindrom maternal. Manifestasi klinis

preeklampsia berat antara lain endoteliosis glomerular, peningkatan permeabilitas

vaskuler, dan respon inflamasi sistemik yang mengakibatkan kerusakan organ

atau hipoperfusi. Manifestasi klinis biasanya terjadi setelah usia kehamilan 20

minggu (Hladunewich 2007).

Sindrom preeklampsia berat menunjukkan adanya perbedaan yang

signifikan dalam deferensiasi trofoblas yakni sel sitotrofoblas yang invasif

memiliki kemampuan seperti pembuluh darah yang memperlihatkan kerusakan

fungsi endotel yang tersebar luas seperti timbulnya hipertensi, proteinuria, dan

edema. Defek plasenta yang spesifik berkaitan dengan terjadinya preeklampsia

berat. Kasus terburuk terjadi pada trimester II dan awal trimester III. Villi yang

menyokong keberadaan sel sitotrofoblas invasif juga ikut terpengaruh. Invasi

trofoblas ke dalam parenkim uterus masih bervariasi namun terkadang muncul.

Invasi endovaskuler pembuluh darah bersifat rudimenter atau sementara sehingga

sulit sekali untuk menemukan sel sitotrofoblas di dinding pembuluh darah uterus.

Defek anatomi ini menunjukkan adanya abnormalitas diferensiasi sel sitotrofoblas

dalam preeklampsia berat. Biopsi pada dinding uterus wanita dengan sindrom

preeklampsia berat memperlihatkan sel sitotrofoblas yang invasif menahan

ekspresi reseptor adhesi dan merupakan karakteristik sel progenitor dan gagal
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 20
digilib.uns.ac.id

untuk mengadakan invasi atau kontak dengan fenotip endotelial (Sulistyowati

2010).

B. Radikal Bebas

B.1 Definisi Radikal Bebas

Radikal bebas adalah sekelompok bahan kimia baik berupa atom maupun

molekul yang memiliki elektron tidak berpasangan pada lapisan luarnya.

Merupakan suatu kelompok bahan kimia dengan reaksi jangka pendek yang

memiliki satu atau lebih elektron bebas (Kunwar A, 2011)

B.2 Sumber Radikal Bebas

Radikal bebas yang ada ditubuh manusia berasal dari 2 sumber (Droge W,2002)

a. Endogen

b. Eksogen

a. Sumber endogen

1. Autoksidasi :

Merupakan produk dari proses metabolisme aerobik dari katekolamin,

hemoglobin, mioglobin, sitokrom C yang tereduksi, dan thiol.

2. Oksidasi enzimatik

Meliputi xanthine oxidase (activated in ischemiareperfusion),prostaglandin

synthase, lipoxygenase, aldehyde oxidase, dan amino acid oxidase.

3. Respiratory burst

Merupakan terminologi yang digunakan untuk menggambarkan proses dimana sel

fagositik menggunakan oksigen dalam jumlah

commit yang besar selama fagositosis.
to user
perpustakaan.uns.ac.id 21
digilib.uns.ac.id

b. Sumber eksogen

1. Obat-obatan dan alkohol

Termasuk didalamnya antibiotika kelompok quinoid atau berikatan logam untuk

aktifitasnya (nitrofurantoin), obat kanker seperti bleomycin, anthracyclines

(adriamycin), dan methotrexate, yang memiliki aktifitas pro-oksidan. Selain itu,

radikal juga berasal dari fenilbutason,beberapa asam fenamat dan komponen

aminosalisilat dari sulfasalasin dapat menginaktifasi protease, dan penggunaan

asam askorbat dalam jumlah banyak mempercepat peroksidasi lemak.

2. Radiasi :

Radiasi elektromagnetik (sinar X, sinar gamma) dan radiasi partikel (partikel

elektron, photon, neutron, alfa, dan beta) Dalam kondisi yang tidak lazim radiasi

ion, sinar ultraviolet, dan paparan energi tinggi lainnya, dihasilkan radikal bebas

yang sangat berlebihan.

3. Asap rokok :

Telah diketahui bahwa oksidan asap tembakau menghabiskan antioksidan

intraseluler dalam sel paru (in vivo) Diperkirakan bahwa tiap hisapan rokok

mempunyai bahan oksidan dalam jumlah yang sangat besar, meliputi aldehida,

epoxida, peroxida, dan radikal bebas lain yang mungkin cukup berumur panjang

dan bertahan hingga menyebabkan kerusakan alveoli.

4.Olahraga yang berlebihan dan peradangan

B.3 Pembentukan radikal bebas dalam sel

Radikal bebas diproduksi dalam sel yang secara umum melalui reaksi

pemindahan elektron, menggunakan mediator enzimatik atau non-enzimatik.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 22
digilib.uns.ac.id

Produksi radikal bebas dalam sel dapat terjadi secara rutin maupun sebagai reaksi

terhadap rangsangan. Secara rutin adalah superoksida yang dihasilkan melalui

aktifasi fagosit dan reaksi katalisa seperti ribonukleotida reduktase. Sedang

pembentukan melalui rangsangan adalah kebocoran superoksida, hidrogen

peroksida dan kelompok oksigen reaktif. Pada keadaan normal sumber utama

radikal bebas adalah kebocoran elektron yang terjadi dari rantai transport elektron,

misalnya yang ada dalam mitokondria dan endoplasma retikulum dan molekul

oksigen yang menghasilkan superoksida (Valko 2007)

Radikal bebas bersifat tidak stabil dan sangat reaktif. Radikal bebas menjadi

stabil dengan mendapatkan elektron dari asam nukleat, lipid, protein, karbohidrat

atau molekul lain yang berdekatan sehingga menyebabkan rantai reaksi yang

menimbulkan kerusakan seluler dan penyakit. Ada dua tipe mayor spesies radikal

bebas : spesies oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen reaktif (NOS) (Kunwar

A 2011).

Spesies Oksigen Reaktif. Tiga tipe mayor ROS yaitu: superoksida (O2Ÿ-),

hidrogen peroksida (H2O2), hidroksil (OHŸ-). Radikal superoksida dibentuk saat

elektron keluar dari rantai transpor elektron. Superoksida dismutase menghasilkan

pembentukan hidrogen peroksida. Ion hidroksil sangat reaktif dan dapat

mengubah purin dan pirimidin dan menyebabkan patahan yang menimbulkan

kerusakan DNA. Beberapa enzim oksidase dapat langsung membentuk radikal

hidrogen peroksida (Kunwar A 2011).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 23
digilib.uns.ac.id

ROS memiliki peran fisiologis dan patologis pada saluran reproduksi

wanita. Sejumlah studi terhadap hewan dan manusia telah menunjukkan kehadiran

ROS dalam saluran reproduksi wanita: ovarium dan tuba Fallopi dan embrio. ROS

terlibat dalam pengaturan seluruh spektrum fungsi reproduksi fisiologis seperti

pematangan oosit, steroidogenesis ovarium, fungsi korpus luteum, dan luteolisis.

Gangguan fertilitas wanita yang berhubungan dengan ROS mungkin memiliki

mekanisme etiopatogenik yang serupa. ROS mungkin juga berasal dari

metabolisme embrio dan sekelilingnya (padmini 2011).

Spesies Nitrogen Reaktif. Nitrit Oksida (NO) disintesis pada perubahan L-

arginin menjadi L-citrullin oleh nitrit oksida sintase (NOS). Dengan suatu

elektron yang tidak berpasangan, NO merupakan radikal bebas yang sangat

reaktif, merusak protein, karbohidrat, nukleotida, dan lipid. Bersama mediator

inflamasi lainnya, NO menimbulkan kerusakan sel dan jaringan, inflamasi tingkat

rendah dan steril dan adhesi. NO berpotensi melemahkan arteri dan vena otot

polos, menghambat agregasi dan adhesi trombosit. Akibatnya donor NO, yang

berperan sebagai agen vasodilator, merupakan suatu pendekatan terapi yang

mungkin dapat dilakukan. NO pada berbagai jaringan bertindak untuk mengatur

proses fisiologis yang luas, tetapi NO yang berlebihan merupakan racun.

Spesies nitrogen reaktif yang umum adalah nitrit oksida (NO) dan nitrogen

dioksida. NO diproduksi oleh enzim NO sintase. Ada 3 tipe isoenzim nitrit oksida

sintase (NOS) pada mamalia yaitu NO sintase endotelial (NO sintase 3), NO

sintase neuronal (NO sintase 1), dan NO sintase indusibel (NO sintase 2). NO
commit to user
sintase neuronal (nNOS) dan NO sintase endotelial (eNOS) merupakan NO
perpustakaan.uns.ac.id 24
digilib.uns.ac.id

sintase yang membangun, dan bertanggungjawab untuk pelepasan NO basal yang

berkelanjutan. NO sintase indusibel (iNOS) hadir dalam fagositas mononuklear

(monosit dan makrofag) dan menghasilkan sejumlah besar NO. Ini diekspresikan

dalam respon terhadap sitokin proinflamasi dan lipopolisakarida. NO sintase

indusibel diaktivasi oleh sitokin seperti, interleukin-1, dan TNF-α dan

lipopolisakarida. NO sintase endotelial diekspresikan pada sel cal, sel granulosa,

dan permukaan oosit selama perkembangan folikel. Pada kondisi patologis, NO

sintase indusibel mungkin memainkan peran besar pada produksi NO. Pada

kebanyakan organ, NO sintase indusibel diekspresikan hanya pada saat ada respon

terhadap stimuli imunologis (Poston 2011,Kunwar A 2011)

C. Stres Oksidatif dan Preeklampsia berat

Invasi trofoblas yang tidak sempurna menyebabkan kegagalan perubahan

arteri spiralis yang berdinding tebal dan berliku-liku menjadi pembuluh sinusoid

lemah dan bertahanan rendah. Invasi yang tidak sempurna menghasilkan perfusi

plasenta yang terganggu. Hipoksia/reperfusi luka menimbulkan peningkatan

ekspresi xantin oksidase dan NADP (H) oksidase dan mengakibatkan peningkatan

turunan anion superoksida. Peningkatan turunan prooksida mengganggu

keseimbangan stres oksidatif, yang menyebabkan peningkatan lipid peroksidase.

Penanda biologis lipid peroksidase meningkat pada plasenta

Bukti terbaru menyatakan peran stres oksidatif pada preeklampsia berat

yaitu adanya pengurangan respon antioksidan pada pasien dengan preeklampsia

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 25
digilib.uns.ac.id

berat dan berkurangnya kadar nutrien antioksidan dan peningkatan lipid

peroksidase (Padmini 2011).

D. Heat Shock Protein90 (HSP90) dan Preeklampsia berat

Chaperone (protein stres) adalah protein yang penting untuk membantu

pembentukan dan pemeliharaan konformasi yang tepat dari protein lain dan untuk

memacu kelangsungan hidup sel setelah terjadi berbagai macam tekanan/stres dari

lingkungan. Oleh karena itu, fungsi chaperone yang normal merupakan faktor

kunci untuk adaptasi terhadap stres endogen di beberapa jaringan (Soti 2005).

Heat-shock proteins (HSP) juga merupakan molekul yang sangat banyak ditemui,

dapat ditemukan mulai dari Eubacteria sampai manusia, memiliki molekul

penyerta dan berfungsi sebagai sitoprotektif. Ekspresi HSP dapat dipicu oleh

beberapa kondisi lingkungan, fisiologis, dan juga patologis. HSP biasanya

dianggap sebagai protein intraseluler. Namun, HSP dapat diekspresikan di

permukaan sel, dan HSP dapat dilepaskan ke lingkungan ekstraselular dari sel-sel

yang viabel.

HSP dikenal juga dengan sebutan stress proteins, merupakan sekumpulan

protein dalam sel mahluk hidup yang dapat ditemui dalam semua fase

perkembangan. Mereka aktif apabila dirangsang oleh berbagai macam bentuk

stres, seperti stress oksidatif, panas, dingin, demam, inflamasi, dan gangguan

oksigenasi dalam sel. Dalam kondisi normal, HSP juga banyak ditemukan dalam

sel, dan mereka berperan sebagai ’Chaperone’. Molekul yang menyediakan

lingkungan tempat protein yang salah menggulung (folded incorrectly) akibat

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 26
digilib.uns.ac.id

stres dapat kembali menggulung dengan benar dan sintesanya meningkat melalui

mekanisme umpan balik sebagai respon terhadap stres (Sulistyowati 2010).

Molekul chaperone melindungi protein lain terhadap agregasi, melarutkan,

melepaskan agregasi protein, membantu pelipatan protein baru atau pelipatan

ulang protein yang rusak, menarget protein yang rusak parah terhadap degradasi

dan dalam kasus kerusakan yang berat, menyita protein yang rusak sampai

beragregasi lebih besar. Chaperone terdapat di mana-mana, merupakan protein

yang sangat awet/terjaga, yang memanfaatkan siklus perubahan konformasi yang

dikendalikan oleh ATP untuk melipat ulang targetnya, dan mungkin memainkan

peran utama dalam evolusi molekuler dari enzim modern. Karena

ketumpangtindihan yang signifikan dalam fungsinya, kelas-kelas utama molekul

chaperone paling baik diklasifikasikan berdasarkan berat molekulnya (Soti 2005).

HSP dikelompokkan ke dalam beberapa kelas yang mempunyai fungsi

berbeda-beda. Penamaannya didasarkan atas berat molekul protein masing-

masing. Berbagai kelas HSP tersebut adalah 100-200, 80-100, 70, 58-65, dan 25-

30 kD.

Aktivasi sistem stres ini membantu organisme mengatasi pengaruh dari

stresor, dengan memperlambat semua hal yang dapat mengganggu organisme

untuk tetap bertahan hidup. Dengan memproduksi sejumlah besar protein stres

atau heat shock proteins (HSP) khususnya HSP90, untuk melindungi sel dari

kerusakan. Keterlibatan HSP dalam sejumlah besar kerja intraseluler membuat

HSP berperan sebagai pengatur sentral dalam memutuskan kelanjutan hidup suatu
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 27
digilib.uns.ac.id

sel. Dikemukakan bahwa HSP menghambat kadar ROS intraseluler dan

meningkatkan kadar glutation. Aktivitas HSP mencegah sejumlah peristiwa dalam

jalur apoptosis (rangsangan yang merusak sel) sehingga membantu sel tetap

bertahan hidup (Padmini 2011, Padmini 2012).

Keberadaan HSP90 dapat ditemukan baik pada sirkulasi perifer wanita

hamil maupun yang tidak hamil. Pada kehamilan yang normal, kadar HSP90

biasanya rendah dimana kadarnya dapat berubah-ubah, berbanding lurus dengan

usia kehamilan, dan berbanding terbalik dengan usia ibu hamil (maternal age).

Aktivitas alamiah HSP90 bersifat menimbulkan respons imunitas pro-inflamasi

sistemik (tipe Th1) yang dapat membahayakan kelangsungan kehamilan dan dapat

menyebabkan terjadinya penolakan janin oleh imunitas maternal (the maternal

immune rejection of the fetus). Penurunan kadar HSP90 di sirkulasi dipercaya

dapat meningkatkan toleransi imunitas janin terhadap imunitas maternal.

Sebaliknya, peningkatan kadar HSP90 serum dapat meningkatkan resiko

terjadinya beberapa komplikasi berbahaya dalam kehamilan. Peningkatan kadar

HSP90 serum berkontribusi untuk inisiasi terjadinya partus. Pada kasus

preeklampsia berat, kadar HSP90 serum sangat meningkat yang menandakan

terjadinya inflamasi sistemik, stres oksidatif, dan kerusakan hepatoseluler yang

parah. Kadar HSP90 serum yang lebih tinggi juga dapat dijumpai pada pasien

preeklampsia berat dengan sindroma hemolisis, peningkatan kadar enzim

transaminase hati, dan hitung trombosit yang rendah (dikenal sebagai sindroma

HELLP) dibandingkan dengan kadar HSP90 serum dari pasien preeklampsia berat

yang tanpa disertai dengan sindroma HELLP. Pada pasien preeklampsia berat
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 28
digilib.uns.ac.id

dengan sindroma HELLP, peningkatan kadar HSP90 yang sangat tinggi

menandakan terjadinya kerusakan jaringan (hemolisis dan kerusakan

hepatoseluler) sekaligus menandakan derajat keparahan penyakitnya. Peningkatan

kadar HSP90 serum disini bukan hanya merupakan sebagai penanda keparahan

kondisi saja, melainkan juga berperan penting dalam timbulnya patogenesis

penyakit (Padmini 2012).

Kaitan antara fungsi HSP dan protein, masih merupakan bahan perdebatan

yang hangat. Pada berbagai macam jenis sel, hipertermia mengakibatkan

akumulasi HSP yang cepat dalam inti dan pre-ribosom anak inti. HSP juga

menunjukkan efek protektif terhadap hipertermia. Induksi sintesis HSP dengan

kondisi heat shock sedang (moderat) akan mencegah prosesing mRNA dan

meningkatkan jangka hidup sel jika ada shock berikutnya yang lebih berat.

Transfeksi sel dengan plasmid yang mengakibatkan produksi berlebihan dari

HSP-90 akan membantu pemilinan anak inti dari heat shock. Hal ini dan fakta lain

yang mirip mengantarkan penulis kepada dugaan bahwa HSP90 terikat pada

bagian hidrofobik yang terpapar pada protein yang berdenaturasi sebagian.

Dengan demikian, mencegah pembentukan agregasi yang tidak dapat larut. Energi

hidrolisis ATP kemudian digunakan untuk melepaskan HSP dari subtratnya dan

diduga perubahan yang terdenaturasi mengalami refolding ke bentuk semula

sebelum heat-shock.

Heat shock protein merupakan protein yang disintesis oleh gen dari lokus

kromosom yang menggembung akibat adanya stres dan berfungsi sebagai

commit to pengaturan
chaperone yaitu protein yang melakukan user homeostatis dan menjaga
perpustakaan.uns.ac.id 29
digilib.uns.ac.id

kelangsungan hidup sel. Peningkatan sintesis dari stres protein erat hubungannya

dengan ketahanan organisme atau sel terhadap derajat stres tertentu.

Heat shock protein dapat melindungi sel dari gangguan sitotoksik. HSP

merupakan suatu kelainan protein indusibel yang sebagian diekspresikan secara

tetap dan meningkat sebagai respon terhadap stres (protein yang lain

diekspresikan setelah stres). Protein yang diekspresikan secara menetap bertindak

sebagai pengantar untuk protein seluler lain, pengikat polipeptida yang muncul

untuk mencegah pelipatan prematur dan untuk translokasi protein kedalam

organel. Protein yang terinduksi melindungi sel dari kerusakan yang dipicu oleh

stres dengan cara mencegah denaturasi protein dan memperbaiki kerusakan

tersebut (Padmini 2009).

Ekspresi HSP yang berlebihan bermakna penting bagi perlindungan sel

selama stres fisiologis saat terjadinya apoptosis. Pada preeklampsia berat jaringan

plasenta mengalami stres yang berlebihan sehingga memicu HSP. Ekspresinya

yang meningkat mungkin menunjukkan efek perlindungan multipel pada respon

sel terhadap stres (Padmini 2008).

pre-eklampsia berhubungan dengan ketidakseimbangan antara

peningkatan stres oksidatif dan kurangnya perlindungan anti-oksidan. Dalam

kondisi normal, antioksidan yang memadai, khususnya dismutase superoksida,

catalase, peroksida glutasi dan reduktasi, menangkap sebagian besar radikal

bebas dan berfungsi sebagai mekanisme pertahanan pertama terhadap stres

oksidatif. Keseimbangan ini hilang selama pre-eklampsia karena peningkatan

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 30
digilib.uns.ac.id

stres oksidatif yang besar. Ketidakseimbangan oksidatif ini menyebabkan

akumulasi protein rusak yang mengganggu homeostasis protein, yang pada

akhirnya mengakibatkan kematian sel melalui apoptosis.. Pemantauan perubahan

sinyal sel endotel plasenta akan membantu mengidentifikasi mekanisme yang

mendasari kelahiran janin hidup, walaupun terdapat komplikasi yang ada (Negi R

2011).

Hipoksia-reoxygenation lebih sebagai stimulus fisiologis daripada

hipoksia saja pada perubahan plasenta yang berkaitan dengan pre-eklampsia

(Cindrova 2007), Hypoxia-inducible factor (HIF) merupakan aktivator transkripsi

yang menyebabkan kematian atau kelangsungan hidup sel. HIF menarik perhatian

banyak penulis karena kemampuannya beradaptasi terhadap perubahan tekanan

oksigen. HIF merupakan faktor transkripsi yang terdiri dari dua subunit yaitu

HIF1α dan HIF1β. HIF1α adalah subyek pada ubiquitination dan degradasi

proteosomal dalam kondisi normal. Dengan demikian, tingkat sitosol dan protein

nuklear HIF1α di diperkirakan bersamaan dengan stres protein selama

preeklampsia berat adalah kondisi yang berhubungan dengan seringnya hipoksia

dan reoksigenasi (Baird 2006)

HSP90 adalah salah satu protein yang paling berlimpah dari sel eukariotik,

terdiri dari 1-2% dari total protein dalam kondisi nonstress. HSP90 dijaga secara

evolusioner diantara spesies, dan sangat penting untuk kelangsungan hidup sel.

HSP90 menggunakan aktivitas chaperone-nya bersama-sama dengan sejumlah

cochaperones, memainkan peran penting dalam pelipatan setidaknya 200 protein

spesifik dari berbagai jalur sinyal,commit to user

dan pada proses refolding protein terdenaturasi
perpustakaan.uns.ac.id 31
digilib.uns.ac.id

setelah stres. Sintesis HSP90 diinduksi oleh aktivasi heat shock factor (HSF).

HSP90 berdisosiasi selama aktivasi HSF akibat proses pengikatan yang

kompetitif dari protein yang tidak melipat ke chaperone ini (Soti 2005).

Dalam chaperone sel-sel yang beristirahat, terutama HSP90, akan

mengikat HSF dan tetap menjaganya dalam bentuk tidak aktif. Selama terjadi

stres, chaperone yang merepresi menjadi terokupasi/ditempati oleh protein yang

gagal melipat, yang menghasilkan disosiasi kompleks sitoplasma chaperone/HSF.

Disosiasi HSF dari HSP90 menyingkap lokalisasi sinyal nuklir dari faktor

transkripsi ini dan memungkinkannya bertranslokasi ke inti sel. Selama proses ini,

trimerisasi dan fosforilasi HSF terjadi. Meskipun urutan yang tepat dari peristiwa

ini belum jelas, studi terbaru mengungkap polo-like kinase 1 sebagai pemeran

penting dalam fosforilasi dan translokasi nuklir yang konsekuen dari HSF pada

residu Ser-419. Namun, studi lain Guettouche 2005 menemukan Ser-326 tetapi

bukan Ser-419 sebagai situs penting fosforilasi aktivasi dari HSF. Bagian dari

nuklir HSF dirakit untuk memanaskan granul-granul shock, yang mungkin

memodifikasi struktur kromatin. Pengikatan HSF dengan elemen heat shock dari

gen-gen yang dapat diinduki oleh heat shock membuka polimerase RNA, yang

menjadi mati/istirahat ('Jeda') di sebagian besar gen ini setelah mentranskripsi

segmen awal mRNA dalam ketiadaan HSF. HSF dilepaskan dari DNA oleh

kompleks nuklir HSP90, yang dapat diikuti oleh retrotranslokasi ke sitoplasma.

Rincian translokasi nuklir dari HSP90 selama stres, pembentukan kompleks-

kompleksnya dalam nukleus dan rekruitmen konsekuen dengan DNA-terikat HSF

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 32
digilib.uns.ac.id

tidak sepenuhnya diketahui (Soti 2005)

Soti 2005

. Gambar diatas berisikan elemen-elemen utama dari aktivasi HSF, yang

merupakan faktor transkripsi utama yang menyebabkan timbulnya induksi sintesis

HSP90

HSP90, adalah HSP yang terlibat dalam proliferasi sel dan anti-apoptosis

utama bersamaan dengan transkripsional HSP regulator HSF , untuk menilai

peran sel endotel preeklampsia berat.

Fungsi plasenta yang menurun atau berkurang pada pre-eklampsia juga

meningkatkan kemungkinan apoptosis. Terhadap stres oksidatif, ekspresi HIF

meningkat pada sel endotel preeklampsia berat. HIF1α adalah protein

sitoprotektif dengan fungsi penting pada metabolisme angiogenesis, kelangsungan

hidup dan energi sel. Protein ini bertindak sebagai sensor oksigen, yang dapat
commit to user
terangsang dalam menanggapi hipoksia. Reoksigenasi tampaknya dapat
perpustakaan.uns.ac.id 33
digilib.uns.ac.id

meningkatkan degradasi HIF1α. Meskipun terjadi hipoksia / reoksigenasi

berulang pada preeklampsia berat . Tingkat HIF1α meningkat baik pada sitosol

dan inti selama pre-eklampsia. Ini menunjukkan keterlibatan protein yang

membantu dalam menstabilkan protein dalam sitosol dan transportasi ke inti

protein . HIF1α dan HIF1β akan saling mengikat di dalam inti membentuk

senyawa yang stabil yang dapat mengikat unsur respon hipoksia dalam gen target

HIF1, dengan demikian dapat menginduksi ekspresinya.

Peningkatan HSF akan membantu dalam meningkatkan ekspresi HSP90

yang melindungi sel-sel terhadap rangsangan yang merusak. Dimana protein

HSP90 punya fungsi sebagai anti-apoptosis (Heldens 2010).

Meskipun penurunan aliran darah ke unit uteroplasental diketahui

menyebabkan kelainan kardiovaskuler dan renal sesuai dengan ciri patofisiologis

preeklampsia berat, mekanisme patofisiologi terkait iskemi plasental dengan

kelainan pada sirkulasi maternal masih belum jelas. Beberapa bukti yang

mendukung hipotesis bahwa iskemik plasenta turut ambil bagian dalam aktifasi

sel endotel/disfungsi endotel dalam sirkulasi maternal yaitu adanya peningkatan

sintesis sitokin seperti Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) (sitokin inflamasi yang

dapat menyebabkan perubahan struktural dan fungsional pada sel endotel). Sitokin

inflamasi ini juga meningkatkan pembentukan sejumlah substansi sel endotel

seperti endotelin dan mengurangi vasodilatasi yang disebabkan asetilkolin. TNF-α

secara langsung menyebabkan kerusakan oksidatif dimana TNF-α membuat aliran

elektron di dalam mitokondria, yang akan menjadi tidak stabil mengakibatkan

adanya pelepasan radikal bebas commit to user

teroksidasi dan pembentukan peroksida lipid.
perpustakaan.uns.ac.id 34
digilib.uns.ac.id

Peroksida lipid dan oksigen radikal bebas dapat merusak sel endotel karena

merupakan campuran yang sangat reaktif. Disamping itu, juga hipotesis yang

mendukung TNF-α pada preeklampsia berat adalah penemuan adanya kenaikan

TNF-α plasma secara signifikan sepenulisr 2 kali pada wanita dengan

preeklampsia berat. Selain itu, Interleukin-6 (IL-6), yang diaktifkan oleh TNF-α,

juga meningkat pada wanita preeklamtik. Meskipun tingkat TNF-α tinggi, seperti

yang terjadi selama syok septik atau setelah pemberian lipopolisakarida

mengaktifkan ekspresi gen iNOS, tingkat TNF-α yang sedangpun menunjukkan

adanya destabilisasi mRNA eNOS.

Apakah peningkatan TNF-α plasma dapat mengaktifkan endotel selama

kehamilan dan menyebabkan penurunan fungsi ginjal, meningkatkan tekanan

darah dan ciri lain pada preeklampsia berat masih belum diketahui. Sesuai dengan

peran potensial aktifasi sitokin pada preeklampsia berat dalam suatu penelitan

menunjukkan bahwa infus intravena dosis sangat rendah lipopolisakarida (LPS)

endotoksin menyebabkan peningkatan TNF-α signifikan dan peningkatan tekanan

darah, ekskresi albumin urin serta agregasi platelet yang signifikan pada tikus

bunting. Meskipun tingkat TNF-α plasma meningkat 2 sampai 3 kali pada wanita

dengan preeklampsia berat, kepentingan TNF-α dalam memerantarai perubahan

hemodinamik sistemik dan renal yang berhubungan dengan penyakit ini masih

belum jelas. Untuk memastikan efek jangka panjang peningkatan 2 sampai 3 kali

TNF-α plasma pada hemodinamik sistemik dan renal pada studi dengan hewan

coba tikus bunting, dilakukan studi dengan cara menginfuskan TNF-α selama 5

commit
hari pada kecepatan 50 ng/dl selama harito14user
sampai 19 gestasi pada tikus hamil.
perpustakaan.uns.ac.id 35
digilib.uns.ac.id

TNF-α plasma pada hemodinamik sistemik meningkat pada tikus hamil yang

diperlakukan dengan TNF-α dibandingkan dengan kontrol. Tekanan arterial

secara signifikan lebih tinggi pada tikus hamil yang diperlakukan dengan TNF-α

dibandingkan dengan kehamilan kontrol pada hari 19 gestasi. Peningkatan 2 kali

TNF-α plasma pada tikus hamil juga menyebabkan penurunan signifikan pada

hemodinamik renal. Data ini menunjukkan bahwa peningkatan TNF-α plasma

yang diamati pada wanita preeklamtik dapat memainkan peran penting dalam

patogenesis preeklampsia berat (Fu Tsan 2009, Sulistyowati 2010)

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 36
digilib.uns.ac.id

Kerangka konsep
Wanita hamil

Faktor Resiko Preeklampsia Berat

Anti oksidan seimbang radikal bebas Anti oksidan , Radikal bebas

Stress oksidatif

HIF-1 HSF

HSP 90 N HSP 90

IL-1β dan TNF - α

Merusak kolagen
dan vaskuler
Fungsi endotel baik Disfungsi endotel

Penurunan
perfusi plasenta

Warna merah yang

IBU
Hamil normal akan diteliti Preeklampsia
Berat

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 37
digilib.uns.ac.id

E.1 Penjelasan Kerangka Konseptual

Lingkungan merupakan salah satu faktor risiko pada wanita hamil yang

dapat menyebabkan terjadinya stress oksidatif yang diakibatkan karena ketidak

seimbangan antara anti oksidan dengan radikal bebas. Stres yang dibangun ini

sebagai faktor stimulasi transkripsi Hypoxia-inducible factor ( HIF ) dalam sel

endotel, dimana HIF diperlukan untuk sintesis heat shock protein 90 (HSP90)

melalui aktivasi Heat Shock factor (HSF). HSP90 berfungsi melindungi protein

dalam sel tersebut selain itu juga mempunyai efek mempengaruhi proses

transkripsi yang menghasilkan sitokin proinflamasi seperti Interleukin-1β (IL-1β),

dan Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α).

Endotel pembuluh darah apabila menerima rangsangan dari sitokin

proinflamasi IL-1β dan TNF-α yang dapat merusak kolagen tipe 4 dan vaskuler.

Kerusakan vaskuler akan menyebabkan disfungsi endotel Akibat adanya

gangguan oksigenasi ini sel trofoblas mengalami malformasi sehingga terjadi

inadekuat dalam menginvasi arteri spiralis. Akibat yang ditimbulkan yaitu

terjadinya kegagalan remodeling arteri spiralis. Arteri spiralis yang seharusnya

berdinding tebal dan berliku-liku menjadi pembuluh sinusoid lemah, iskhemik,

trombosis, dengan pertahanan yang rendah. Malformasi arteri spiralis ini

menyebabkan perfusi plasenta terganggu. Sehingga lebih lanjut akan

menimbulkan keadaan hipoksia plasenta dan pada akhirnya plasenta mengalami

keadaan iskemik. keadaan hipoksia plasenta juga memacu sekresi dari sitokin dan

zat yang lain. Akibat dari kesemuanya akan menimbulkan gejala dan tanda dari

preeklampsia berat. commit to user

perpustakaan.uns.ac.id 38
digilib.uns.ac.id

F. Hipotesis

Terdapat perbedaan kadar HSP90 pada kehamilan preeklampsia berat

lebih tinggi dibandingkan normal.

commit to user