PRISMA 2009 Flow Diagram

Identification

Records identified through Additional records identified

database searching (Pubmed) through other sources
(n=2419) (n = - )
(n = )

Records after duplicates removed

(n = 2419 )
Screening

Records screened Records excluded

(n =2419 ) (n =1542 )

Full-text articles assessed Full-text articles excluded,

for eligibility with reasons
Eligibility

(n =877) (n =857 )

Studies included in
qualitative synthesis
(n =20 )

Studies included in
Included

quantitative synthesis
(meta-analysis)
(n =5)

Tugas Prisma Flow Chart

Nama : dr. Yuliza Ariani
Prodi : PPDS Patologi Anatomi
Keyword : tumour infiltrating lymphocytes and breast cancer.

From: Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Review s and Meta- Analyses:
The PRISMA Statement. PLoS Med 6(6): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097

For more information, visit www.prisma-statement.org.

Mini Systematic Literature Review : Nilai Prognostik Tumour Infiltrating
Lymphocytes (TILs) Pada Karsinoma Mammae

dr. Yuliza Ariani (PPDS Patologi Anatomi FK Universitas Andalas Periode Januari 2023)

1. Latar Belakang Masalah

Lingkungan mikro sistem imun merupakan hal yang penting dan berpengaruh terhadap prognosis,
perkembangan tumor, dan respon pengobatan. Tumour infiltrating lymphocytes (TILs), yang merupakan
bagian dari tumour immune microenvironment, merupakan fenotip dari limfosit T CD4+ dan limfosit T CD8+
yang menginfiltrasi tumor. Pemeriksaan TILs bisa dilakukan cukup dengan menggunakan slaid yang diwarnai
haematoksilin eosin standar. TILs telah diketahui memiliki dampak atau dapat menjadi factor penentu
prognosis suatu keganasan misalnya karsinoma payudara. Namun TILs sebagai factor penentu prognosis
memiliki efek yang berbeda pada berbagai sub tipe karsinoma mammae.

2. Rumusan Masalah
Rumusan masalah dalam mini systematic literature review (SLR) ini adalah : Bagaimana nilai
prognostic Tumour infiltrating lymphocytes pada karsinoma mammae ?

3. Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian dari kajian terhadap rumusan masalah diatas adalah untuk mengetahui nilai
prognostic tumour infiltrating lymphocytes pada karsinoma mammae

4. Metode Penelitian
Metode pemecahan masalah yang digunakan adalah studi literatur dengan mengumpulkan literatur
menggunakan standar PRISMA flow chart (bagan terlampir di halaman depan) dan menganalisa serta
menyimpulkan hasil penelitian dari berbagai literatur tersebut. Langkah pertama dari studi literatur ini adalah
melakukan identifikasi dengan mengetik kata kunci di database pencarian jurnal (artikel) yaitu
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. kata kunci yang dimasukkan adalah : tumour infiltrating lymphocytes and breast
cancer. Dari pengetikan kata kunci ini diperoleh hasil sebanyak 2419 artikel. Selanjutnya artikel tersebut di
periksa apakah ada duplikasi dengan menggunakan software Zotero dan hasilnya tidak ada duplikasi artikel
sehingga 2419 artikel tersebut lanjut ke tahap skrining. Pada tahap skrining dilakukan ekslusi artikel yaitu
dengan meletakkan checklist pada kolom filter untuk publikasi dalam rentang waktu 5 tahun terakhir dan
ketersediaan artikel fulltext, sehingga sebanyak 1542 artikel terekslusi dan menyisakan 877 artikel.
Selanjutnya pada tahap eligibilitas dipilih jenis artikel yang merupakan Randomized Controled Trial, pada
tahap ini terekslusi 857 artikel dan menyisakan 20 artikel. Pada tahap included dilakukan skrining manual
terhadap fulltext hasil penelitian dari artikel dan didapatkan 5 buah artikel yang sesuai dengan tujuan
 penelitian.

5. Hasil penelitian
Nilai prognostik TILs yang di evaluasi berdasarkan penelitian Lundgreen et al adalah karsinoma
mammae yang memiliki level atau skoring TILs yang tinggi menandakan suatu prognosis yang baik terhadap
BCFI (Breast Cancer Free Interval) atau masa interval bebas karsinoma mammae (analisis univariat hazard
ratio BCFI 0,4; CI (Confidence Interval) 95% 0,22-0,71; P < 0,002) dibandingkan karsinoma dengan level
TILs yang rendah, hasil ini ditemukan pada semua sub tipe varian karsinoma yang diteliti (1) . Pengukuran
nilai TILs yang lebih tinggi berhubungan dengan respons yang baik terhadap kemoterapi neoadjuvant dan
prognosis survival yang lebih baik pada karsinoma mammae sub tipe TNBC (Triple Negative Breast Cancer)
(2). Penelitian Schiza et al menemukan sesuatu yang sedikit berbeda, jika pada karsinoma payudara sub tipe
HER2-positive dan TNBC dengan level TILs yang lebih tinggi menandakan prognosis yang lebih baik, namun
pada karsinoma payudara sub tipe ER-positive/HER2-negative yang pada penelitian ini adalah sub tipe DCIS
(Ductal Carcinoma In Situ) HER2-negative dengan level TILs yang lebih rendah didapatkan angka survival
yang lebih lama atau lebih panjang secara keseluruhan (3). Penelitian yang dilakukan oleh Tsiatas et al
melibatkan pemeriksaan imunohistokimia yaitu ekspresi CD3, CD8, dan FOXP3 messenger RNA sebagai
penanda (marker) dari infiltrasi sel T yang merupakan bagian dari TILs. Hasil analisis univariat menunjukkan
bahwa ekspresi CD3, CD8, dan FOXP3 messenger RNA yang lebih tinggi ditemukan berhubungan dengan
nilai prognostic DFS (disease free survival) yang lebih baik (4). Penelitian Dieci et al mengkonfirmasi bahwa
level TILs yang lebih tinggi menandakan prognosis yang lebih baik dan pengukuran TILs ini disarankan untuk
dilakukan pada pasien karsinoma stadium 2 karena akan memberi rekomendasi untuk eskalasi atau de-eskalasi
pengobatan dengan memperpendek atau memperpanjang durasi pengobatan misalnya dengan trastuzumab
yang memiliki risiko kardiotoksik pada durasi pengobatan yang lebih panjang, sehingga pasien dengan
prognosis yang baik bisa dilakukan de-eskalasi pengobatan untuk meminimalisir risiko (5).

6. Kesimpulan
TILs bisa menjadi penanda independent dari nilai prognostik berbagai subtype karsinoma mammae
untuk menilai perkembangan tumor dan respon pengobatan. TILs dengan level yang lebih tinggi berhubungan
dengan prognosis yang lebih baik pada mayoritas subtype karsinoma mammae namun pada beberapa
karsinoma dengan subtype tertentu misalnya HER2-negative justru TILs dengan level yang lebih rendah yang
memiliki masa survival yang lebih Panjang. Banyak factor yang mempengaruhi dan perlu dilakukan penelitian
lebih mendalam lagi untuk menganalisis dan meningkatkan keakuratan nilai prognostic TILs terhadap
karsinoma mammae.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Lundgren C, Bendahl PO, Ekholm M, Fernö M, Forsare C, Krüger U, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes as a
prognostic and tamoxifen predictive marker in premenopausal breast cancer: data from a randomised trial with long-
term follow-up. Breast Cancer Research. 2020 Dec 1;22(1).
2. Kolberg-Liedtke C, Feuerhake F, Garke M, Christgen M, Kates R, Grischke EM, et al. Impact of stromal tumor-
infiltrating lymphocytes (sTILs) on response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative early breast cancer in
the WSG-ADAPT TN trial. Breast Cancer Research. 2022 Dec 1;24(1).
3. Schiza A, Thurfjell V, Stenmark Tullberg A, Olofsson H, Lindberg A, Holmberg E, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes
add prognostic information for patients with low-risk DCIS: findings from the SweDCIS randomised radiotherapy trial.
Eur J Cancer. 2022 Jun 1;168:128–37.
4. Tsiatas M, Kalogeras KT, Manousou K, Wirtz RM, Gogas H, Veltrup E, et al. Evaluation of the prognostic value of CD3,
CD8, and FOXP3 mRNA expression in early-stage breast cancer patients treated with anthracycline-based adjuvant
chemotherapy. Cancer Med. 2018 Oct 1;7(10):5066–82.
5. Dieci M v., Conte P, Bisagni G, Brandes AA, Frassoldati A, Cavanna L, et al. Association of tumor-infiltrating
lymphocytes with distant disease-free survival in the ShortHER randomized adjuvant trial for patients with early
HER2+ breast cancer. Annals of Oncology. 2019 Mar 1;30(3):418–23.