Menurut National Cancer Institute, kanker kolorektal menyumbang 8% dari semua kasus kanker

baru pada tahun 2015, menjadikannya kanker paling umum keempat yang didiagnosis di
Amerika Serikat ( 82 ). Selain itu, kanker kolorektal menyumbang 8,4% dari semua kematian
akibat kanker pada tahun 2015, penyebab utama kedua kematian terkait kanker di Amerika
Serikat. Meskipun tingkat kasus kanker kolorektal baru telah menurun rata-rata sebesar 3,1%
setiap tahun selama 10 tahun terakhir, tingkat kematian tidak berubah secara signifikan selama
periode yang sama ( 82 ). Statistik ini dengan jelas menyoroti pentingnya tidak hanya memahami
etiologi kanker kolorektal yang kompleks, tetapi juga mengembangkan strategi pencegahan dan
pengobatan yang efektif untuk penyakit ini.
Mayoritas (95%) kanker kolorektal dimulai sebagai polip non-kanker epitel usus pada lapisan
dalam usus besar atau rektum yang telah mengakumulasi mutasi onkogenik dari waktu ke waktu
( 78 , 203 ). Polip non-kanker bisa menjadi ganas dan berubah menjadi polip adenomatosa jika
dibiarkan tidak terdeteksi. Sekitar 20% kasus kanker kolorektal dikaitkan dengan pasien dengan
dua atau lebih kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker kolorektal ( 128 , 184 ),
menunjukkan bahwa faktor genetik memainkan peran kecil dalam perkembangan kanker usus
besar. Berbagai faktor lingkungan berkontribusi terhadap perkembangan kanker. Sebagai contoh,
dari semua kematian terkait kanker, 25-30% dapat dikaitkan dengan tembakau, 30-35% terkait
dengan diet, dan 15-20% disebabkan oleh infeksi ( 6 ). Khususnya untuk kanker usus besar,
radang usus (misalnya, penyakit Crohn dan kolitis ulserativa) ( 53 , 57 ) dan obesitas ( 19 , 139 )
adalah faktor risiko tambahan yang berhubungan dengan peningkatan kejadian kanker jenis ini.
Seperti disebutkan di atas, studi epidemiologis telah menetapkan bahwa diet dapat memainkan
peran dalam meningkatkan risiko terkena kanker kolorektal. Dalam sebuah penelitian yang
membandingkan populasi Jepang kelahiran AS dengan kelahiran asing, tingkat kanker kolorektal
untuk pria Jepang kelahiran AS dua kali lipat dari pria Jepang kelahiran luar negeri. Demikian
pula, wanita Jepang kelahiran AS memiliki insiden 40% lebih tinggi dibandingkan dengan
wanita Jepang kelahiran asing ( 59 ). Tren peningkatan risiko kanker usus besar dalam kaitannya
dengan migrasi ke Amerika Serikat dari negara lain telah dikonfirmasi pada populasi migrasi
lainnya ( 80 , 118 , 161 ). Lebih lanjut, penelitian telah mendokumentasikan korelasi antara
peningkatan kejadian kanker usus besar dan konsumsi daging, protein hewani, dan total lemak
per kapita ( 8 , 173 ). Bukti yang luar biasa menunjukkan bahwa konsumsi daging merah dan
olahan dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kolorektal
( 14 , 16 , 27 , 40 , 116 , 147 , 175 , 178 ). Berbagai mekanisme telah diusulkan untuk
menghubungkan daging merah dan olahan dengan kanker kolorektal (lihat Gambar
1 ). Tingginya tingkat pigmen besi-porfirin, heme, dalam daging merah telah dikaitkan dengan
kanker kolorektal dalam studi epidemiologi ( 11 , 117 ). Heme diserap dengan buruk oleh usus
kecil; oleh karena itu, heme diet dapat terakumulasi di usus besar ( 225 ), di mana ia
menginduksi cedera kolon yang mengakibatkan hiperproliferasi dan hiperplasia ( 86 , 87 , 188 ),
yang dapat menyebabkan perkembangan kanker kolorektal. Dengan fokus terbaru pada
mikrobiota usus, tidak mengherankan untuk menemukan bahwa heme dapat mengubah
komposisi mikroba dan memfasilitasi transformasi ganas sel epitel kolon ( 84 , 85 ). Senyawa
potensial kedua yang ditemukan dalam daging merah yang dapat meningkatkan risiko kanker
kolorektal adalah amina heterosiklik ( 40 , 79 , 148 ). Senyawa-senyawa ini dihasilkan ketika
daging merah dimasak pada suhu tinggi ( 41 , 91 , 201 ) dan dianggap bersifat genotoksik setelah
mereka memasuki sel dan dimetabolisme menjadi senyawa yang dapat berinteraksi dengan DNA
untuk menghasilkan adisi DNA, yang mendorong mutasi pada onkogenik kunci. gen seperti
adenomatous polyposis coli ( Apc ), β-catenin, dan K-Ras ( 201 ). Senyawa kelas ketiga,
senyawa N- nitroso (NOC), juga ditemukan dalam daging olahan ( 121 , 206 ). Meskipun NOC
dapat disintesis secara endogen dari amina dan amida dengan agen nitrosasi yang berasal dari
nitrit, sebagian besar paparan eksogen berasal dari makanan ( 83 , 127 ). Senyawa ini dapat
berinteraksi dengan DNA untuk meningkatkan mutasi onkogenik pada gen driver
( 95 , 119 ). Mirip dengan hubungan heme dan amina heterosiklik dengan kanker kolorektal,
studi epidemiologis telah menemukan hubungan antara NOC dan kanker kolorektal
( 47 , 125 , 229 ).

Buka di jendela terpisah

Gambar 1
Efek diet pada promosi dan pencegahan kanker kolorektal. Senyawa yang ditemukan dalam makanan
telah dikaitkan dengan perkembangan kanker kolorektal melalui induksi adduct DNA, yang mengarah ke
mutasi pada gen onkogenik dan mempromosikan hiperproliferasi dan hiperplasia. Senyawa yang
ditemukan dalam banyak buah, sayuran, dan ikan dapat menangkal senyawa yang mempromosikan
kanker dengan cara pleiotropik dan karenanya harus dimasukkan dalam makanan manusia yang
sehat. Singkatan: EGCG, epigallocatechin gallate.

Peran diet dalam mempromosikan dan mencegah kanker kolorektal dapat bergantung pada
konteks, bermanfaat dalam satu situasi tetapi merugikan dalam konteks lain ( 101 ). Salah satu
contoh peran modulasi ganda dari diet pada kanker kolorektal adalah folat. Vitamin B kritis ini
terlibat dalam transfer satu karbon, di mana ia digunakan sebagai substrat untuk sintesis basa
purin asam nukleat dan metilasi DNA ( 61 , 187 ). Jadi folat memainkan peran penting dalam
mengatur pembelahan sel, dan defisiensi folat terkait dengan banyak penyakit kesehatan
manusia, termasuk cacat bawaan, hasil kehamilan yang merugikan, dan penyakit kardiovaskular
( 198 , 212 ). Atas dasar temuan ini, upaya telah dilakukan untuk meningkatkan asupan diet asam
folat / asam folat melalui suplemen dalam sistem makanan ( 158 ), menghasilkan pengurangan
yang signifikan pada cacat bawaan, seperti cacat tabung saraf, sebanyak 50% postfortifikasi
( 219 ). Pada kanker, bagaimanapun, satu strategi terapeutik mungkin untuk mengganggu sintesis
DNA dalam sel-sel replikasi cepat untuk menekan pertumbuhan tumor. Memang, defisiensi folat
telah terbukti menekan sintesis DNA dalam sel-sel neoplastik ( 102 , 104 ). Akan tetapi, data
epidemiologis folat menunjukkan bahwa kadar folat yang tinggi dikaitkan dengan pengurangan
risiko kanker kolorektal ( 73 , 97 - 99 , 179 ). Beberapa studi klinis juga telah menunjukkan
kemanjuran ( 93 , 154 , 221 ), meskipun studi klinis lainnya menunjukkan tidak ada atau bahkan
efek merusak dari suplementasi folat pada kanker kolorektal ( 37 , 58 , 124 , 214 ). Hasil ini
menyoroti dualitas folat dalam pencegahan dan promosi kanker. Telah dikemukakan bahwa
defisiensi folat dapat meningkatkan risiko transformasi neoplastik pada jaringan kolon normal,
tetapi seiring perkembangan penyakit, defisiensi folat mungkin bermanfaat dalam menghentikan
perkembangan transformasi maligna (ditinjau dalam 103 ). Sebaliknya, suplementasi folat
mungkin diperlukan untuk menghambat jaringan kolon normal dari transformasi maligna tetapi
dapat merusak begitu fokus adenokarsinoma telah berkembang di usus besar ( 101 ). Folat dapat
berperan dalam kanker kolorektal dengan cara yang tergantung pada konteks.
Senyawa lain yang telah mendapatkan perhatian besar dalam mencegah kanker kolorektal adalah
aspirin, dengan Gugus Tugas Layanan Pencegahan AS merilis ulasan bukti sistematis yang
menyimpulkan bahwa aspirin tampaknya mengurangi risiko kejadian kanker kolorektal
( 35 ). Diperkirakan bahwa aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya menghambat
siklooksigenase-2 (COX-2), yang sering diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan kanker
kolorektal ( 26 ). Meskipun merupakan salah satu agen kemopreventif yang paling menjanjikan,
potensi efek samping yang serius termasuk perdarahan gastrointestinal ( 25 , 199 ) dan kejadian
kardiovaskular ( 142 , 170 ) membuatnya kurang dari agen yang ideal. Jadi pencarian senyawa
bioaktif yang berbahaya untuk kemoprevensi tetap penting.
Jelas, senyawa diet bioaktif sebagian besar masih belum diselidiki karena potensinya dalam
menyediakan armamentarium yang bervariasi untuk mencegah perkembangan kanker kolorektal
( Gambar 1 ). Asam lemak tak jenuh ganda n-3 rantai panjang (n-3 PUFA), seperti asam
eikosapentaenoat (EPA, 20: 5 , 85,8,11,14,17 ) dan asam docosahexaenoic (DHA, 22: 6 Δ4,7,10 , 13,16,19 ),
komponen bioaktif paling terkenal yang ditemukan dalam minyak ikan, telah terbukti mencegah
berbagai bentuk kanker. Peningkatan konsumsi ikan, n-3 PUFA, EPA, atau DHA telah dikaitkan
dengan pengurangan risiko yang signifikan untuk kanker kolorektal ( 69 , 100 , 105 ). Studi
manusia tambahan telah menunjukkan hubungan terbalik antara asupan n-3 PUFA dan risiko
kanker usus besar ( 143 , 180 , 204 ). Sebuah meta-analisis studi kohort prospektif dan studi
prospektif 22-tahun keduanya menunjukkan penurunan risiko kanker kolorektal dengan
peningkatan konsumsi ikan dan asam lemak dari ikan ( 68 , 77 ). Selain itu, individu dengan
kadar serum tinggi n-3 PUFA memiliki risiko penurunan kanker kolorektal
( 76 , 108 , 165 ). Bioaktif diet lainnya, seperti curcumin (diferuloylmethane), pigmen warna
kuning dari ekstrak kunyit ( Curcuma longa Linn), juga menunjukkan harapan dalam menekan
kanker kolorektal pada model eksperimental dan uji klinis terkontrol plasebo
( 145 , 192 ). Dengan menggunakan n-3 PUFA, curcumin, dan serat yang dapat difermentasi
sebagai contoh, ulasan ini menyoroti beberapa mekanisme diduga dimana bioaktif diet dapat
digunakan untuk mencegah kanker kolorektal, dari membran sel hingga regulasi transkripsi
( Gambar 2 ).

Buka di jendela terpisah

Gambar 2
Mekanisme potensial dimana molekul diet bioaktif memediasi efek kemoprotektif pada nukleus. Molekul
diet bioaktif seperti EPA, DHA, dan kurkumin dapat mengaktifkan faktor transkripsi yang mengatur gen
kemoprotektif atau menghambat faktor transkripsi yang mendorong onkogenesis. Molekul-molekul ini
juga dapat mempengaruhi pembungkusan miRNA serta mengubah modifikasi histone
posttranslasional. Singkatan: ac, asetilasi histone; DHA, asam docosahexaenoic; EPA, asam
eikosapentaenoat; saya, metilasi histon; miRNA, microRNA; p, fosforilasi histone; ub, histone
ubiquitination.

Go to:

n-3 PUFA DAN MESIN TRANSCRIPTIONAL

Sebagian besar PUFA makanan adalah dalam bentuk lemak netral atau trigliserida dan diserap
dengan baik di usus kecil melalui emulsifikasi, hidrolisis, dan pembentukan misel ( 15 ). Setelah
pengangkutan lipoprotein, PUFA dimasukkan ke dalam gliserofosfolipid membran sel dengan
jalur remodeling (siklus Lands) untuk menghasilkan asimetri dan keanekaragaman membran
( 194 ). Ini melibatkan aksi bersama dari fosfolipase A2 dan lisofosfolipid asiltransferase.
Stimulasi sel oleh sejumlah agonis memicu pembentukan produk hidrolisis lipid, termasuk DHA
dan EPA dan metabolit oksidatifnya ( 63 ). Mediator lipid ini telah terbukti berinteraksi secara
langsung dengan reseptor nuklir yang bergantung pada ligan spesifik, termasuk reseptor
androstane konstitutif, faktor nuklir hepatosit 4 alpha (HNF4A), gamma reseptor yang diaktifkan
proliferator-aktif peroksisom (PPAR), reseptor X hamil (PXR), dan retinoid Alfa reseptor X
(RXRα) ( 157 , 207 ). Dengan cara ini, n-3 PUFA dapat mengatur fungsi reseptor nuklir dan
dampak mesin transkripsi. Misalnya, DHA dapat mengikat dan mengaktifkan PPARγ, di mana ia
dapat mentransaktivasi gen yang terkait dengan transportasi asam lemak dan β-oksidasi untuk
mengontrol keseimbangan energi dengan mengatur homeostasis asam lemak
( 163 ). Menariknya, gangguan ekspresi dan fungsi PPARγ dikaitkan dengan penyakit radang
usus dan kanker usus besar ( 52 , 227 ). Oleh karena itu, salah satu aplikasi terapeutik dari PUFA
n-3 dapat berupa aktivasi PPARγ dan jalur homeostasis asam lemak yang terkait.
Reseptor X hati (LXRs) adalah regulator transkripsional metabolisme kolesterol yang
mengontrol pengambilan kolesterol ke dalam sel, katabolisme selanjutnya, dan penghabisan dari
sel ( 176 ). Ini patut diperhatikan karena kolesterol dapat mengendalikan proliferasi sel, dan
gangguan dalam metabolisme kolesterol telah dikaitkan dengan perkembangan kanker usus besar
( 164 , 172 , 228 ). LXR juga berfungsi dengan melakukan heterodimerisasi dengan RXRα
( 176 ). Aktivasi LXRα oleh n-3 PUFA telah ditunjukkan dalam studi praklinis untuk memblokir
proliferasi sel kanker kolorektal manusia dan memperlambat pertumbuhan tumor xenograft pada
tikus ( 123 ).
PXR (NR1I2) telah terbukti mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam oksidasi, konjugasi, dan
transportasi xenobiotik dan untuk mempromosikan metabolisme, eliminasi, dan detoksifikasi
agen kemoterapi ( 167 ). Perlu dicatat bahwa transkripsi PXR meningkat dengan adanya n-3
PUFA ( 114 ), dan PXR dapat menekan proliferasi dan tumorigenisitas sel kanker usus besar
( 151 ). Reseptor androstan konstitutif (NR1I3) juga meningkat secara transkripsi dengan n-3
PUFA dalam sel-sel adenokarsinoma kolorektal epitel dan juga mengatur gen yang terlibat dalam
detoksifikasi xenobiotik dan homeostasis energi ( 114 ).
HNF4A mempertahankan fungsi sel epitel dan fisiologi usus normal melalui regulasi
keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi, fungsi imun, transportasi ion, fungsi
penghalang epitel, dan stres oksidatif ( 3 , 22 ). P1-HNF4A, tetapi tidak P2-HNF4A, ekspresi
hilang dalam karsinoma kolorektal pada manusia, dan diperkirakan bahwa perawatan yang
meningkatkan kadar protein P1-HNF4α nuklir, seperti pengobatan n-3 PUFA, dapat membantu
memperlambat perkembangan kanker usus besar ( 31 , 150 ).
Sejak deskripsi asli lemak makanan sebagai pengatur ekspresi gen lebih dari satu dekade lalu,
banyak faktor transkripsi telah diidentifikasi sebagai target tidak langsung prospektif untuk
regulasi n-3 PUFA. Misalnya, DHA dapat meningkatkan aktivitas protein pengikat elemen-
respons AMP siklik (CREB), protein pengikat E1A p300, dan MYC dan mengurangi aktivitas
faktor-kappa nuklir B (NF-κB) (NFKB1) dan sinyal transduser dan aktivator transkripsi 3
(STAT3) ( 157 ). Namun, DHA tidak secara langsung mengikat kelas faktor transkripsi
ini. Sehubungan dengan kanker usus besar, DHA menunjukkan efek penekan protektif terhadap
STAT3 yang hiperaktivasi dan dapat membangun kembali keseimbangan antara STAT3 dan
PPARγ ( 42 ). Penurunan aktivitas STAT3 dapat dikaitkan dengan kemampuan n-3 PUFA untuk
memicu heterodimer PPARγ-RXR untuk melokalisasi di elemen respons PPAR serumpun
mereka dan bertukar korepresor dengan koaktivator seperti protein pengikat CREB dan p300
( 52 ).
Efek sitotoksik DHA juga terkait dengan jalur pensinyalan yang melibatkan metabolisme lipid
dan stres retikulum endoplasma (ER). DHA dapat menguras kolesterol bebas di UGD, yang
mengarah ke stres UGD dan henti pertumbuhan / apoptosis sel tumor metastasis ( 92 ). Telah
disarankan bahwa perubahan-perubahan dalam isi sterol dari ER oleh DHA memediasi
pertumbuhan sebagian dengan mengurangi protein pengikat unsur sterol pengatur nuklir,
regulator penting homeostasis lipid dan regulasi pertumbuhan sel ( 185 ). Induksi ER mediator
stres oleh DHA juga mempromosikan ekspresi protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum
kinase (PERK), yang pada gilirannya meningkatkan terjemahan faktor transkripsi pengaktif 3, 4,
dan 6 ( 92 ). Selain itu, peningkatan aktivitas PERK dapat meningkatkan kadar protein ER
GADD34 (PPP1R15A) dan faktor transkripsi proapoptosis DDIT3 / CHOP bersama dengan
target hilirnya TRIB3 ( 197 ). Rincian eksperimental terkait dengan gen target yang
diekspresikan secara berbeda dijelaskan dalam ulasan terbaru ( 207 ).
Adenokarsinoma usus besar menunjukkan ekspresi gen APC yang cacat, yang merupakan
pengatur penting jalur pensinyalan Wnt. Jalur perkembangan ini dan lainnya memainkan peran
penting dalam kedua kanker epitel genetik (familial) dan sporadis ( 71 ). Dari perspektif
kemoprevensi, penelitian in vivo menunjukkan bahwa PUFA n-3 yang berasal dari minyak ikan
menekan pembentukan tumor usus pada tikus dan manusia dengan alel APC yang rusak
( 36 , 218 ). Faktor transkripsi onkogenik downstream MYC MYC merupakan regulator penting
proliferasi sel, dan kurangnya ekspresi MYC terkait dengan berkurangnya jumlah adenoma usus
( 156 ). Menariknya, pasien dengan gen MYC yang diperkuat dan p53 tipe liar memiliki respons
yang lebih besar terhadap terapi antikanker ( 7 ). Dalam sel kanker usus besar, DHA
meningkatkan tingkat MYC, yang diyakini menginduksi fenotip proapoptosis, chemoprotective
( 20 ).
DHA dapat menghambat aktivitas NF-κB ( 217 ). Ini relevan karena NF-κB memediasi jalur
pensinyalan yang mengontrol aktivasi transkripsi gen yang penting untuk pengaturan banyak
proses seluler dan diaktifkan secara menyimpang dalam banyak jenis kanker
( 130 , 138 ). pengobatan n-3 PUFA menghambat ekspresi dan aktivitas NF-κB dalam banyak
tipe sel; Namun, mekanisme yang tepat tidak sepenuhnya dipahami ( 197 ). Ini memiliki
implikasi dalam manajemen penyakit kronis karena penurunan aktivitas NF-B yang diperantarai
DHA telah terbukti membuat sel tumor peka terhadap iradiasi gamma dan mendorong induksi
apoptosis ( 227 ).
Curcumin juga telah terbukti menghambat proliferasi sel, invasi, migrasi, angiogenesis, dan
peradangan dan untuk menginduksi penghentian siklus sel dan apoptosis pada berbagai kanker,
seperti payudara, serviks, oral, lambung, melanoma, pankreas, usus besar, dan prostat
( 2). , 74 , 96 ). Ini menunjukkan efek antikankernya dengan mengatur gen yang terlibat dalam
jalur pensinyalan seluler, termasuk NF-κB, protein kinase B (Akt), protein kinase yang
diaktifkan mitogen, p53, dan jalur lainnya ( 152 ). Curcumin menghambat ekspresi gen reseptor
faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dalam sel kanker usus manusia ( 32 ) dan juga mengikat
ke situs aktif 5-lipoksigenase dan COX-2 dan menghambat aktivitas mereka ( 169 ). Patut dicatat
bahwa curcumin memodulasi COX-2 dan nitric oxide synthase yang dapat diinduksi ( 163 ),
mirip dengan efek yang diinduksi oleh obat antiinflamasi nonsteroid sintetis tetapi tanpa efek
samping yang terkait dengan agen farmasi ini ( 60 ).
Go to:

EFEK N-3 PUFA, SERAT, DAN CURCUMIN TERHADAP

MIKROR NONCODING
Tinggi-throughput noncoding microRNA (miRNA) studi profiling telah mengaitkan ekspresi
miRNA yang menyimpang dengan perkembangan kanker usus besar ( 159 , 196 ). Sebagai
contoh, miR-21, miRNA "onkogenik" yang dijelaskan dengan baik, berkorelasi positif dengan
metastasis kanker kolorektal ( 195 ). Peningkatan ekspresi miR-21 telah dilaporkan pada kanker
payudara ( 223 ), glioblastoma ( 67 ), pankreas ( 140 ), dan usus besar ( 9 , 45 , 216 ). Sifat
antiapoptotik miRNA ini menargetkan beberapa penekan tumor, termasuk PTEN, PDCD4,
BCL2, TIMP3, TGFβR2, SPRY3, dan RECK ( 9 , 120 , 195 , 216 ). Selain itu, disregulasi
pengeditan miRNA telah dikaitkan dengan pensinyalan EGFR yang menyimpang, yang
berinteraksi dengan argonaute 2, sehingga mengganggu pemrosesan miRNA dari prekursor
hingga miRNA matang ( 48 , 193 ). Fakta bahwa DHA memusuhi EGFR ( 209 ), yang dapat
memodulasi maturasi miRNA melalui fosforilasi argonaute 2 ( 48 , 193 ), berimplikasi pada
mekanisme pengaturan molekul potensial yang melibatkan minyak ikan dan
miRNA. Mekanisme aksi epigenetik ini menyoroti potensi regulasi miRNA oleh komponen diet
bioaktif, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasinya.
Efek n-3 PUFA pada profil ekspresi miRNA yang diinduksi karsinogen selama tahap-tahap awal
tumorigenesis kolon pada mukosa kolon tikus telah diperiksa sebelumnya ( 44-46 ). Data
menunjukkan bahwa perubahan translasi jauh lebih luas relatif terhadap perubahan
transkripsional dalam memediasi transformasi ganas. Sebaliknya, perubahan transkripsi lebih
luas dibandingkan dengan terjemahan dalam memediasi efek diet. Oleh karena itu, selama tahap
awal neoplasia kolon, diet dan karsinogen tampaknya secara dominan mengatur ekspresi gen
pada berbagai tingkatan melalui mekanisme unik. Tabel 1 merangkum miRNA spesifik yang
dimodulasi oleh diet minyak ikan sehubungan dengan gen target mRNA yang divalidasi. miR-
18a, miR-19b, miR-27b, miR-93, dan miR-497 menunjukkan respons yang koheren pada tingkat
mRNA total dan polisomal dengan pemberian minyak ikan. miR-132, miR-146b, miR-192, miR-
206, dan miR-218 ditingkatkan oleh pemberian minyak ikan, dengan hubungan terbalik dengan
gen target mereka. Secara khusus, perlakuan azoxymethane tidak mempengaruhi ekspresi let-7d,
miR-15b, miR-107, miR-191, dan miR-324-5p pada hewan yang diberi makan ikan-
minyak. DHA dalam sel-sel adenokarsinoma kolorektal manusia memodulasi miR-141-3p, miR-
221-3p, miR-192, miR-30c, miR-1283, let-7f, miR-181a, dan miR-1 ( 72 ). Selanjutnya,
pengobatan DHA pada sel-sel kanker lambung meningkat miR-15b dan miR-16, menghasilkan
penurunan regulasi Bcl-2 dan induksi apoptosis ( 202 ).
Tabel 1
miRNA diatur secara berbeda oleh DHA, serat, atau kurkumin dalam usus besar

Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

n-3 PUFA miR-18a Runx1 Usus besar tikus ERK-MAPK, Wnt / 190
β-catenin, PTEN,
apoptosis, EMT
miR-19b Arid4b, Arpc3, Hipk3

miR-27b Cxcl12, Runx1

miR-93 Sqstm1, Stat3, Vegfa

miR-497 Bcl2, Bcl2ls, Eln

miR-132 Arhgap32, Btg2, Ep300,

Foxo3, Kdm5a, Mecp2,
Mmp9, Nr4a2, Paip2, Ptbp2
Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

miR-146b Nfkb1, Sirt1

miR-192 Zeb2

miR-206 Bdnf, Fstl1, Gja1, Hdac4,

Hhip, Id1, Id2, Id3, Igsf5,
Mmd, Notch3, Pax7, Pola1,
Ptplad1, Spry1, Timp3, Utrn

miR-218 Onecut2

biarkan-7d 3 September 46

miR-15b Bcl2, Ccne1

miR-107 Bace1, Serbp1

miR-191 Mxi1, Riok3

Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

miR-324 Smo

miR-1 Cal1, Cal2, Gata4, Hdac4, Sel-sel EMT, migrasi sel 72

Igf1, Mef2a adenokarsinoma kanker, invasi,
kolorektal penekan tumor
manusia
miR-30c Ccne2, Celsr3, Egfr, HSPA4,
Mdm2, Mtdh, Runx1, Smad1,
Snai1, Timp3, Twf1,
Vimentine

miR-141 Cdh11, Dlx5, Elavl4, Klf5,

Mapk14, PTEN, Slc25a3,
Stk3, Zeb1, Zeb2

miR-181a Acvr2a, Bcl2, Cbx7, Cd69,

Egr1, Gata6, Hoxa, Msx2,
Rgs4, Runx1, Tbr1, Tcra,
Tgfbi, Tox

miR-192 Zeb2
Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

miR-221 Arnt, Bnip3, Cdkn1b, Ddit4,

Kit, Psmd9, Timp3

miR-1283

biarkan-7f

miR-15b Arl2, Bcl2l2, Dedd Sel kanker 202

lambung manusia

miR-16 Aplikasi, Arl2, Bcl2, Bcl2l2,

Cadm1, Ccnd1, Ccne1, Ccnt2,
Cd40, Fgf2, Jag1, Jun, Mdm4,
Slc6a4, Vegfa, Wnt3a

n-3 PUFA miR-16 Arl2, Aplikasi, Bcl2, Ccnd1, Usus besar tikus Adenokarsinoma, 190
plus pektin Jag1, Jun, Mdm4, Vegfa, mTOR, PI3K / AKT,
Wnt3a apoptosis, EMT

miR-21 Eif4e3, Fasl, Peli1, Pdcd4,

Pten, Reck, Smad7, Spry1,
Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

Spry2, Tgfbr3, Tnfaip8l2,

YOD1, Yy1

miR-26b Lef1, PDE4B

miR-27b Cxcl12, Mef2c, Pparg, Runx1,

Smad3, Smad4, Smad5

miR-30b Aicda, Snai1

miR-93 Sqstm1, Stat3, Vegfa,

VSIVgp2

miR-98 Acvr1b, Il6, Mmp11

miR-130b Meox2, Tgfb1

miR-182 Adcy6, Clic5, Fbxw7, Foxo3,

Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

Tbx1

miR-200c Bmi1, Flt1, Mapk14, Nog,

Reln, Sox2, Vldlr, Zeb1,
Zeb2, Zfpm2

miR-203 Cav1, Ctnnb1, Rbm44,

Snora62, Trp63, TCF4, Vcan,
ZNF148

miR-206 Adar, BDNF, Clcn3, Eif4e3,

fn1, Fstl1, Fzd7, Gja1, Hdac4,
Hhip, Hmgb3, Id1, ID2, ID3,
Igsf5, Meox2, Benak, Nfat5,
Notch3, Pax7, Pdcd10, Pola1,
Ptplad1, Rarb, Sh3bgrl,
Sigap1, Smarcb1, Smarcd2,
Timp3, Utrn

Kurkumin mir-21 AP-1, Eif4e3, Fasl, Pdcd4, Sel-sel Apoptosis, 141

Peli1, Pten, Reck, Smad7, adenokarsinoma proliferasi,
Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

sigap1, sigap2, Tgfbr3, kolorektal inflamasi, Wnt,

Tnfaip8l2, YOD1, Yy1 manusia EGFR

mir-34a Actb, Bcl2, Bcl6, Ccnd1, Sel kanker 200

Dll1, Foxp1, Gas1, Notch-1, kerongkongan
Pofut1, Ppp1r10, Sema4b, manusia
Sirt1, TGIF2, Trem2, Vcl,
Vegfb

mir-17 Faktor transkripsi protein Sel karsinoma 65

spesifisitas, Bcl2l11, Mapk14, usus besar
Rbl2, Sqstm1, Stat3, Tgfbr2 manusia

mir-20a Aplikasi, Bmp4, Ep300,

Fgf10, Hbp1, Mapk14, Osr1,
Pten, Shox2, Sqstm1, Stat3,
Tbx3, Tgfbr2, Trp53inp1,
ULK1, Vegfa, Zbtb7a, Zfpm2

mir-27a Alp, Bmp2, Bmpr1a, Creb1,

Fbxw7, Il10, Odc1, Ppara,
Komponen Gen yang Target mRNA yang Garis sel / Target jalur yang Referensi
bioaktif diatur divalidasi organisme melibatkan mRNA
secara
berbeda

Pparg, Prdm16, Runx1,

Runx2, Runx2, Smad9, Spp1,
Srm, Tcirg1

Buka di jendela terpisah

Singkatan: EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; EMT, transisi epitel-mesenkimal; ERK, kinase yang
diatur oleh sinyal ekstraseluler; MAPK, protein kinase yang diaktifkan-mitogen; PTEN, fosfatase dan tensin
homolog dihapus pada kromosom 10; PUFA, asam lemak tak jenuh ganda.

Populasi mikrobiota yang beragam menjajah saluran pencernaan manusia. Usus besar

mengandung sekitar 10 11 sel per gram isi, mewakili populasi mikroba terpadat pada orang
dewasa yang sehat ( 51 ). Populasi mikroba yang didominasi anaerob ini aktif secara metabolik,
menghasilkan banyak metabolit yang dapat memberikan efek protektif dan patogen pada
inang. Beberapa metabolit pelindung yang diproduksi oleh mikrobiota termasuk asam lemak
rantai pendek, seperti asetat, butirat, dan propionat. Berbagai komponen struktural mikroba usus
dan metabolitnya secara langsung berinteraksi dengan sel-sel usus dan stroma inang untuk
memengaruhi penyerapan nutrisi dan ketahanan epitel ( 75 ). Sebagai contoh, kami dan yang
lainnya telah mengusulkan bahwa n-3 PUFA dan butyrate, asam lemak rantai pendek empat
karbon yang dihasilkan selama fermentasi serat makanan secara anaerob oleh bakteri endogen
dalam usus besar, berinteraksi dengan menekan kanker usus besar ( 30 , 110 , 111 ). Minyak ikan
diet dan serat pektin yang dapat difermentasi dapat bertindak secara sinergis untuk melindungi
terhadap karsinogenesis usus besar terutama dengan meningkatkan apoptosis ( 110 ) ( Gambar
3 ). Tabel 2 merangkum studi hewan dan garis sel yang meneliti sinergisme antara n-3 PUFA
dan pektin atau produk fermentasi, butirat.
Buka di jendela terpisah
Gambar 3
Mekanisme yang diajukan di mana interaksi rantai panjang n-3 asam lemak tak jenuh ganda dari minyak
ikan dan butirat dari fermentasi bakteri serat makanan dapat mengurangi tumorigenesis usus
besar. Butyrate menginduksi apoptosis kolosit melalui jalur ekstrinsik nonmitochondrial, dimediasi
Fas. Asam docosahexaenoic (DHA) dan butirat, dalam kombinasi, secara sinergis mengganggu
Ca 2+ intraseluler, merangsang penyerapan Ca 2+ mitokondria. Ini secara langsung atau tidak langsung
mengurangi Ca 2+ sitosolik dan mempromosikan entri yang digerakkan oleh toko-saluran (SOC) melalui
saluran membran plasma. Akumulasi mitokondria Ca 2+ selanjutnya memicu pembukaan pori transisi
permeabilitas (PTP) dan pelepasan molekul proapoptotik, seperti sitokrom c, dan faktor-faktor lain,
seperti faktor penginduksi apoptosis (AIF) dan aktivator mitokondria kedua caspases (smac /
Diablo). Bersama-sama, efek ini berujung pada induksi procaspases dan downstream caspases (Casp)
yang mengeksekusi apoptosis seluler. Singkatan: Apaf1, faktor pengaktif protease apoptosis 1; Cyt-c,
sitokrom c; EndoG, endonuklease G; SERCA, retikulum sarkoendoplasma Ca 2+ ATPase.
Meja 2
n-3 Asam lemak tak jenuh ganda dan butirat bekerja secara sinergis di usus besar

Eksperimen garis sel

Saluran Perawatan dan durasi Titik akhir Referensi

seluler

YAMC 0–200 mM DHA selama 72 jam ditambah Mitokondria Ca 2+ dan apoptosis 111
0-10 mM butirat untuk 6-24 jam terakhir (uji fragmentasi nukleosom)

HCT-116 50 mM DHA selama 72 jam ditambah 5 Apoptosis (TUNEL assay) 110

mM butirat untuk 12 jam terakhir

Studi hewan

Hewan Komponen diet (% berat) AOM (mg / kg berat badan) Titik akhir

Tikus 11,5% minyak ikan ditambah 6% pektin 15 mg / kg × 2 suntikan kuantifikasi miRNA

Tikus 11,5% minyak ikan ditambah 6% pektin 15 mg / kg × 2 suntikan kuantifikasi miRNA

Mouse 11,5% minyak ikan ditambah 6% pektin 15 mg / kg × 4 suntikan kuantifikasi miRNA,

 apoptosis, ACF

Singkatan: ACF, fokus crypt yang menyimpang; AOM, azoxymethane; DHA, asam docosahexaenoic; miRNA,

microRNA.

Efek minyak ikan diet dan pektin pada ekspresi miRNA selama tahap awal tumorigenesis usus
besar dalam model praklinis telah diperiksa ( 46 , 190 ). Tabel 1 merangkum miRNA spesifik
yang dimodulasi oleh minyak ikan kombinasi dan diet pektin sehubungan dengan gen target
mRNA yang divalidasi. Anehnya, miR-21 menurun oleh diet kombinasi dibandingkan dengan
diet kontrol ( 189 , 190 ). Ini patut dicatat karena, seperti yang disebutkan sebelumnya, miR-21
adalah miRNA onkogenik yang terkenal, dan target yang divalidasi, PDCD4 dan PTEN, dikenal
sebagai gen penekan tumor ( 9 , 135 , 229 ). Dibandingkan dengan diet minyak ikan, miR-26b,
miR-30b, miR-98, miR-130b, miR-182, miR-200c, dan miR-203 secara unik ditingkatkan oleh
minyak ikan dan pemberian kombinasi pektin. Target tervalidasi mereka pada Tabel 1 diketahui
mempromosikan tumorigenesis.
Pada kanker usus besar, curcumin telah terbukti memodulasi gen penekan tumor dan faktor
transkripsi. Dalam sel kanker usus besar RKO dan HCT116, ekspresi miR-21, yang berkorelasi
dengan penghambatan ikatan aktivator protein-1 dengan promotornya, berkurang setelah
pengobatan dengan curcumin. Akibatnya, proliferasi sel, pertumbuhan tumor, invasi, dan
metastasis in vivo ditekan sementara ekspresi penekan tumor PDCD4, target miR-21, diregulasi
( 141 ). Dalam penelitian lain, curcumin menginduksi penangkapan siklus sel dan apoptosis pada
sel-sel kanker kerongkongan manusia TE-7 melalui downregulation dari Notch-1-specific miR-
21 dan miR-34a dan upregulation penekan tumor let-7a ( 200 ). Curcumin juga menghambat
pertumbuhan sel kanker kolon RKO dan SW480 melalui induksi spesies oksigen reaktif dan
represi faktor transkripsi protein spesifik (Sp) melalui downregulasi miR-27a, miR-20a, dan
miR-17. MiRNA ini mengatur represor Sp jari seng dan protein yang mengandung domain BTB
4 dan 10 (ZBTB4 dan ZBTB10) ( 65 ). Regulasi ini memiliki implikasi penting karena protein
Sp adalah faktor transkripsi yang mengatur gen yang terlibat dalam kematian sel dan
angiogenesis dan sering diekspresikan secara berlebihan pada tumor ( 1 , 24 ). Selain itu,
curcumin diketahui memodulasi metilasi DNA dalam sel kanker kolorektal ( 122 ), dan
kemajuan terbaru dalam teknologi microarray dan sequencing telah melaporkan gen miRNA
yang dibungkam oleh metilasi pada kanker ( 126 ). Juga telah disarankan bahwa DHA
meningkatkan permisivitas sel untuk pengambilan kurkumin ( 4 , 137 ). Oleh karena itu, diet
yang mengandung n-3 PUFA dan curcumin dapat menekan kanker usus besar dengan bekerja
pada target molekuler yang berbeda. Perbatasan masa depan yang menarik adalah pengejaran
kompleks molekul epigenetik yang ditargetkan oleh kombinasi senyawa diet bioaktif
kemoprotektif chemoprotective. Pendekatan ini kemungkinan akan menghindari masalah yang
umumnya terkait dengan penolakan obat.
Sel-sel induk dewasa dari usus besar adalah minat khusus karena mereka mempertahankan
pembaharuan diri dan merupakan target untuk mutasi yang memicu kanker
( 133 , 220 ). Gangguan dalam dinamika sel induk dewasa umumnya diyakini mewakili langkah
awal dalam tumorigenesis usus besar. Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan
peran miRNA dalam pemeliharaan sel-sel induk kanker usus besar. Sebagai contoh, represi
terjemahan miRNA terpilih dalam sel punca dan sel anak terdiferensiasi telah terbukti menjadi
sarana untuk mengatur pembaruan dan diferensiasi sel punca ( 56 , 66 , 94 ). Meskipun bukti
mendukung efek menguntungkan dari komponen makanan tertentu pada penekanan sel kanker
usus besar ( 46 , 190 ), analisis komparatif yang komprehensif tentang efek agen makanan ini
pada sel induk kolon belum dilakukan ( 189 ).
Go to:

n-3 PUFA, METILASI DNA, DAN MODIFIKASI HISTONE

Selain mengatur mesin transkripsi dan ekspresi miRNA, bioaktif diet juga dapat mengerahkan
efek kemoprotektif melalui modifikasi DNA. Gen dibungkam dengan menambahkan kelompok
metil secara kovalen ke sitosin, biasanya terjadi di pulau-pulau dinukleotida CpG dan pesisir
pulau ( 89 ). Biasanya, dalam konteks kanker, hipermetilasi terjadi pada penekan tumor,
sedangkan hipometilasi terjadi pada promotor tumor. Kemungkinan lain dari perubahan metilasi
adalah adanya transkrip RNA alternatif, seperti yang ditunjukkan untuk lokus PIP5K1A pada
kanker usus besar ( 89 ). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa minyak ikan memodulasi
status metilasi DNA dari promotor gen. Misalnya, dalam studi diet tinggi lemak pada tikus,
suplementasi minyak ikan menghapuskan penurunan metilasi promotor Pparg2 dalam otot
rangka, sehingga menekan peningkatan ekspresi Pparg2 ( 5 ). Studi lain menunjukkan bahwa
EPA dapat mengurangi metilasi pada CCAAT / promotor pengikat protein pengikat untuk C /
EBPβ dan C / EBPδ untuk meningkatkan ekspresinya dalam sel leukemia U937
( 23 ). Menariknya, kami telah menunjukkan bahwa n-3 PUFA / DHA dan pectin / butyrate
mengurangi risiko kanker sebagian melalui perubahan dalam keadaan metilasi promotor gen
yang berhubungan dengan apoptosis, yang mengarah pada induksi ekspresi gen proapoptotik dan
peningkatan apoptosis pada kolosit ( 33 , 34) ). Mirip dengan hasil dalam model tikus, dalam
studi klinis n-3 PUFA telah terbukti mempengaruhi metilasi DNA. Dalam satu studi Yup'ik
Alaska Pribumi, metilasi DNA 27 situs CpG berbeda diatur oleh n-3 PUFA ( 10 ). Temuan ini
menyoroti efek PUFA n-3 pada pengaturan ekspresi gen melalui metilasi DNA dalam studi
praklinis dan klinis, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan mekanisme
yang tepat di mana n-3 PUFA mengubah lanskap metilasi DNA.
Modifikasi epigenetik lain yang dapat mengatur ekspresi gen adalah modifikasi histone, yang
terdiri dari serangkaian perubahan posttranslasional dari ekor histone yang terkait dengan
ekspresi gen aktif dan represi. Sebagai contoh, trimetilasi histone H3 lisin 4 dikaitkan dengan
transkripsi gen aktif, sedangkan trimetilasi H3 lisin 9 dikaitkan dengan ekspresi gen yang ditekan
( 18 ). Kami telah menunjukkan menggunakan sel epitel kolon tikus bahwa ada perbedaan dalam
modifikasi histone dan ekspresi proto-onkogen antara kolon proksimal dan distal ( 208 ). Studi
sedang berlangsung untuk menentukan pengaruh lemak dan komposisi serat makanan pada
pemrograman epigenetik posttranslasional histone global dalam model praklinis kanker usus
besar.
Interaksi lemak makanan dan senyawa yang diturunkan dari serat dalam lumen kolon secara
substansial dapat memengaruhi metabolisme dan kinetika populasi sel epitel usus besar dan
menekan peradangan dan neoplasia ( 29 , 109 , 210 ). Misalnya, butirat, dibentuk melalui
fermentasi serat, memiliki efek pleiotropik dalam usus besar ( 49 , 81 ), bertindak sebagai
sumber energi utama dan faktor kelangsungan hidup untuk sel-sel usus besar normal sambil
mengerahkan efek antiproliferatif, menginduksi diferensiasi, dan menginduksi apoptosis pada sel
kanker ( 21 ). Selain pengaturan proses sitokinetik dasar, butirat juga telah terbukti
mempengaruhi adhesi sel, morfologi, invasi, metastasis, metabolisme oksidatif, dan
angiogenesis, serta aktivitas berbagai enzim dan faktor transkripsi. Efek-efek ini sebagian
disebabkan oleh fungsi butyrate sebagai histone deacetylase inhibitor, yang secara mekanis
menghubungkannya dengan ekspresi gen ( 183 ).
Go to:

MEKANISME TAMBAHAN OLEH BIOACTIVES NUTRISI

YANG MENGARAHKAN EFEK CHEMOPROTECTIVE
Tinjauan sejauh ini telah difokuskan pada pengikatan senyawa diet bioaktif dengan faktor
transkripsi, atau mengatur transkripsi secara tidak langsung dengan mengatur miRNA atau
metilasi DNA. Namun, PUFA n-3 dan metabolitnya, serta senyawa diet amfifilik lainnya seperti
curcumin, dapat memodulasi fungsi reseptor terkait membran dan mengerahkan efek tambahan
pada pensinyalan seluler onkogenik.
Membran plasma seluler adalah komposisi lipid dan protein yang heterogen. Lipid ini memiliki
banyak kelompok kepala yang berbeda (gliserofosfokolin versus sphingomyelin), panjang ekor
(16: 0 versus 18: 0), dan indeks saturasi (16: 0 versus 16: 1). Meskipun protein membran
memiliki banyak karakteristik yang berbeda, seperti transmembran, penahan lipid, dan selebaran
luar versus dalam, penelitian terbaru telah menyoroti bahwa lipid dan protein ini tidak hanya
didistribusikan secara acak tetapi juga diatur dengan indah. Bahkan, aktivasi reseptor bahkan
dapat dikendalikan oleh heterogenitas spasial lokal dalam konsentrasi ligan ( 136 ). Pada
akhirnya, sebagian besar sinyal disebarkan oleh pembentukan domain pensinyalan pensinyalan
yang terdiri dari interaksi lipid-lipid, protein-lipid, dan protein-protein dari skala ukuran yang
berbeda, seperti platform mikrometer (sinaps imunologis) dan nanometer (Ras-Raf).
Salah satu pandangan adalah bahwa protein membran ini ada dalam keseimbangan keadaan
terkelompok dan nonclustered. Komposisi dan pengorganisasian membran serta pengaruh
interaksi protein-protein sitoskeletal dapat menstabilkan domain-domain ini, mendukung
pergeseran keseimbangan ke keadaan terkelompok. Menariknya, protein-protein yang
dikelompokkan tidak selalu merupakan domain pensinyalan yang efisien karena kelompok-
kelompok ini harus diatur dalam konformasi tertentu dan terdiri dari mitra pengikatan yang
sesuai untuk menyebarkan sinyal ( 12 , 132 , 144 ). Domain membran ini dapat distabilkan oleh
interaksi transbilayer antara lipid leaflet luar dan dalam serta sitoskeleton ( 168 ).
Sel kanker yang resistan terhadap beberapa obat memiliki komposisi dan organisasi lipid
membran plasma yang unik, khususnya peningkatan sphingomyelin dan kekakuan
( 213 , 224 ). Peningkatan kekakuan dikaitkan dengan peningkatan rakit lipid, yang biasanya
memfasilitasi pensinyalan seluler yang efisien. Tampaknya sel-sel yang resistan terhadap multi-
obat ini telah mengubah bentuk membran mereka agar berada dalam keadaan yang lebih mudah
menerima aktivasi. Membran plasma, yang dianggap sebagai bagian terluar sel, harus menerima
dan memproses sinyal ekstraseluler. Karena n-3 PUFAs seperti DHA dan EPA secara fisik
dimasukkan ke dalam membran fosfolipid ( Gambar 4a), efek utama mereka mungkin berasal
dari membran. Senyawa lain, seperti curcuminoids, bagaimanapun, bukan merupakan bagian
fisik dari membran. Sebaliknya, senyawa-senyawa ini dapat berinterkalasi ke dalam membran, di
mana mereka dapat mempengaruhi interaksi lipid-lipid dan protein-lemak ( Gambar 4b )
( 88 ). Efek agonis dan antagonis molekul kecil biasanya dapat diprediksi oleh hubungan
struktur-aktivitas, menyoroti daerah yang mengikat antara protein dan molekul
tersebut. Sayangnya, sangat sulit untuk memprediksi efek bioaktif diet yang ditargetkan
membran karena interaksi melibatkan pemodelan biofisika lipid dan protein.
Buka di jendela terpisah
Gambar 4
Berbagai jalur untuk pengiriman bioaktif diet ke kolosit. ( a ) Jalur darah. Asam lemak tak jenuh ganda
dikirim ke kolosit dan jenis sel lainnya, seperti sel T, melalui aliran darah setelah pencernaan dan
penyerapan dari usus kecil ke dalam vena portal. Dalam kolonosit, asam lemak dimasukkan ke dalam
fosfolipid dalam membran plasma. Singkatan: DHA, asam docosahexaenoic. ( B ) Jalur usus. Curcumin
adalah bioavailable yang buruk dan karenanya diangkut, utuh, ke usus besar, di mana ia dapat interkalasi
antara fosfolipid dalam membran plasma kolonosit. ( c ) Jalur mikroba. Pektin tidak dapat dicerna oleh
enzim manusia dan karena itu transit ke usus besar, di mana mikroba memfermentasi untuk menghasilkan
butirat, yang dengan cepat diambil oleh kolonosit.

Kritik yang terkait dengan efek fisiologis dari agen makanan adalah bahwa ketersediaan hayati
dari sebagian besar senyawa diet bioaktif sangat rendah dan oleh karena itu pengayaan membran
rendah. Namun, dari sudut pandang biofisika membran, bahkan peningkatan persentase mol
senyawa yang kecil dapat memiliki efek drastis pada sifat biofisik membran ( 134 ). Besarnya
dan pengarahan efek-efek ini tergantung pada sifat biofisik dari senyawa itu sendiri maupun dari
membran. Usus besar adalah unik karena banyak senyawa yang tidak "tersedia secara biologis"
dan, oleh karena itu, tidak ditemukan dalam sirkulasi masih memandikan epitel kolon dari sisi
luminal. Oleh karena itu, berlawanan dengan jalur darah yang ditunjukkan pada Gambar
4 a untuk efek PUFA pada membran sel, curcumin bertindak melalui jalur usus, dengan bioaktif
curcuminoid, untuk sebagian besar, lolos dari penyerapan di usus kecil dan dikirim ke usus besar
utuh ( 90 ), di mana ia dapat menjadi dimasukkan ke dalam membran epitel kolon dan
mengerahkan efek fisiologisnya ( Gambar 4b ). Sebagai perbandingan, serat yang dapat
difermentasi bekerja melalui jalur mikroba ( Gambar 4c ), dikonversi menjadi bentuk
bioaktifnya, butirat, oleh aksi mikrobiota usus di lumen usus besar.
Go to:

TEKNIK NOVEL UNTUK BELAJAR INTERAKSI GEN-

NUTRIEN DALAM KANKER KOLON
Epitel usus adalah salah satu jaringan yang paling cepat diperbarui pada organisme
vertebrata. Pembaruan diri epitel kolon didorong oleh proliferasi sel induk dan nenek moyang
mereka yang terletak di crypts. Pada tahun 2009, Sato et al. ( 182 ) menetapkan budaya primer
jangka panjang untuk menghasilkan organoid epitel (enteroid) dengan domain epitel crypt- dan
villus-like yang mewakili sensus lengkap dari nenek moyang dan sel-sel yang dibedakan, meniru
situasi yang dihadapi oleh sel-sel dalam ceruk crypt usus ( Gambar 5). ). Kemudian, mereka
mengadaptasi kondisi kultur untuk menumbuhkan organoid epitel yang mirip dari usus tikus dan
usus kecil manusia dan usus besar. Sistem kultur tiga dimensi dari epitel kolon manusia asli
merekapitulasi hierarki topologi pembaruan jaringan yang digerakkan sel punca, membuka pintu
metodologis untuk studi ex vivo yang dirancang untuk menguji efek senyawa diet bioaktif pada
metabolisme crypt colonic ( 153 ).
Buka di jendela terpisah
Gambar 5
Budidaya organoid kolon. Crypts kolon, diisolasi dari usus besar dengan perlakuan ethylenediamine tetra-
acetic acid (EDTA), dibiakkan dalam matriks 3D Matrigel dalam media yang mengandung campuran
faktor pertumbuhan rekombinan. Semua garis keturunan sel dalam crypt direkapitulasi dalam organoid
yang sedang berkembang.

Dari perspektif bioaktif yang diturunkan dari membran, telah ditunjukkan bahwa prostaglandin
E 2 mendukung pertumbuhan organoida usus embrio ayam dalam kultur tiga dimensi
( 160 ). Menariknya, kami telah memberikan bukti bahwa prostaglandin E 3 eksogen, berasal dari
n-3 PUFA, telah mengurangi kemampuan untuk mendukung ekspansi sel induk kolon dalam
organoid kolon tikus relatif terhadap prostaglandin E 2 , yang berasal dari n-6 PUFA, promotor
kolon yang dikenal tumorigenesis ( 54 , 191 ). Kemampuan senyawa bioaktif untuk mengubah
garis keturunan sel induk kolon dan proliferasi dalam sistem kultur organoid tiga dimensi ini
secara ex vivo sangat menyarankan bahwa kultur organoid usus primer memiliki aplikasi luas
untuk menjelaskan mekanisme molekuler dari tindakan nutrisi pada biologi usus.
Bukti menunjukkan bahwa menargetkan metabolisme energi sel kanker mungkin menjadi
pendekatan terapi yang efektif untuk ablasi selektif dari keganasan. Seahorse Extracellular Flux
Analyzer adalah platform baru yang dirancang untuk melakukan profil metabolik mitokondria,
sel, atau jaringan. Menggunakan Seahorse Analyzer, kami telah menunjukkan bahwa bioaktif
terpilih yang diketahui mempengaruhi fungsi pencernaan dan risiko kanker dapat mengubah
fungsi mitokondria kolon, baik in vivo pada crypts dan dalam kultur organoid ex vivo, dengan
meningkatkan kebocoran proton yang diinduksi oleh respirasi, sehingga menginduksi apoptosis,
suatu penanda risiko kanker usus besar ( 55 ).
Sistem kultur organoid berlaku untuk penelitian dasar dan translasi. Dengan menggunakan
CRISPR-Cas9 atau lentivirus, Matano et al. ( 131 ) merekayasa beragam mutasi onkogenik pada
organoid yang berasal dari usus besar normal, difasilitasi oleh kondisi kultur selektif yang
mendorong pemeliharaan mutasi. Selama tumorigenesis, faktor-faktor khusus sering menjadi
dapat diabaikan, yang mengarah pada kondisi kultur yang kurang ketat untuk organoid kanker
dibandingkan dengan organoid tipe liar. Organoid kanker yang sudah ada dapat
ditransplantasikan untuk mentransapitulasi histopatologi dari tumor induk dari mana mereka
berasal. Organoids kanker mencerminkan lesi genetik dan pola ekspresi gen, membuka
kemungkinan pengujian obat in vitro untuk prediksi respon perawatan klinis pada pasien ( 181 ).
Model yang elegan untuk memeriksa perubahan epitel kolon karena berbagai terapi intervensi
adalah pemantauan ekspresi gen noninvasif pada kolosit yang terkelupas. Kelompok kami telah
mengembangkan metodologi untuk mengekstraksi mRNA host dari sampel tinja untuk keperluan
sekuensing RNA untuk memeriksa profil ekspresi gen organisme tuan rumah ( 107 ). Memang,
kami telah menunjukkan bahwa efek diet kemoterapi terhadap ekspresi sel epitel dapat dipantau
secara non-invasif sepanjang proses tumorigenik ( 33 ). Karena sampel mudah diperoleh,
pengambilan sampel berulang dari waktu ke waktu atau setelah perawatan berulang mungkin
dilakukan, seperti dalam studi intervensi crossover. Dengan metode ini, penyatuan profil
transkriptom host dengan perubahan microbiome dapat dicapai ( 50 , 186 ).
Go to:

TANTANGAN MASA DEPAN

Meskipun ulasan ini telah difokuskan pada mekanisme pleiotropik dimana n-3 PUFA dapat
menjadi kemoprotektif terhadap kanker usus besar, dua ulasan sistematis dari n-3 PUFA pada
risiko kanker secara kualitatif menyimpulkan bahwa ada bukti yang tidak memadai ( 129 ) atau
terbatas ( 70 ) untuk menyarankan hubungan antara asupan rantai panjang n-3 PUFA dan risiko
kanker kolorektal. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh sumber PUFA n-3, dari minyak ikan,
EPA murni, DHA, atau kombinasi dari dua PUFA n-3. Ini dapat menghasilkan rasio variabel
EPA dan DHA, dan pemberian dosis yang berbeda. Penggunaan konsisten n-3 formulasi PUFA,
dengan perhatian khusus pada rasio EPA dan DHA, serta standarisasi dosis, dapat membantu
menyelesaikan perbedaan dalam kemanjuran n-3 PUFA dalam mencegah kanker
kolorektal. Selain itu, penelitian dari kelompok kami menunjukkan bahwa efek gabungan PUFA
n-3 dalam minyak ikan dan serat yang sangat mudah difermentasi dapat bertindak secara sinergis
untuk meningkatkan potensi chemopreventive, sebagian, dengan meningkatkan apoptosis
( Gambar 3 dan Tabel 2 ) ( 28 , 33 , 39 , 109 - 111 , 149 , 177 , 211 ). Hasil ini sesuai dengan
penelitian prospektif kasus kontrol terbaru yang menunjukkan pengurangan risiko kanker
kolorektal yang signifikan di antara pescovegetarian Advent Hari Ketujuh, yang dietnya tinggi
dalam serat makanan dan ikan kaya n-3 PUFA (HR: 0,57; 95% CI : 0,40, 0,82) ( 149 ). Kami
mendalilkan bahwa kegagalan untuk mengatasi interaksi antara lemak dan serat makanan dengan
subtipe mereka dapat menjelaskan mengapa efek kemoprotektif interaktif dari n-3 PUFA dan
serat yang dapat difermentasi telah dikaburkan dalam studi kohort prospektif.
Meskipun diskusi ini telah difokuskan pada PUFA n-3 dan beberapa interaksi nutrisi-gizi, diet
lain mungkin chemoprotective terhadap kanker kolorektal juga. Memang, apa yang disebut diet
Mediterania, yang terdiri dari asupan sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan, dan minyak
zaitun yang tinggi, dan konsumsi daging merah yang rendah, mungkin bermanfaat dalam
mencegah kanker kolorektal ( 174 ). Telah ditunjukkan bahwa negara-negara Mediterania telah
menurunkan tingkat kanker kolorektal dibandingkan dengan negara-negara Barat
( 38 , 205 ). Molekul diet bioaktif yang ditemukan dalam sayuran dan buah-buahan, seperti
epigallocatechin gallate dalam teh hijau ( 222 ), proanthocyanidins dalam apel dan biji kakao
( 146 ), genistein dalam kacang kedelai ( 166 ), dan sulforaphane dalam sayuran silangan seperti
brokoli ( 64 ), memiliki juga muncul sebagai senyawa diet bioaktif yang dapat memberikan efek
kemoprotektif terhadap kanker usus besar ( Gambar 1 ). Diperlukan lebih banyak penelitian
tentang ini dan senyawa yang muncul lainnya untuk sepenuhnya menjelaskan kemanjuran
kemoprotektif mereka.
Butyrate dan propionate, diproduksi di usus besar dengan fermentasi serat makanan oleh
mikroba di usus manusia, adalah inhibitor histone deacetylase, mengatur transkriptom inang
pada tingkat epigenetik ( 21 , 183 ). Tidak mengherankan, diet dapat mengubah populasi
mikroba di usus besar ( 43 , 215 ), dan penelitian baru-baru ini mulai profil perubahan
mikrobiota terkait dengan asupan n-3 PUFA ( 155 , 226 ). Penelitian lanjutan tentang bagaimana
molekul bioaktif makanan mengubah mikrobiota sebagai strategi kemoprotektif diperlukan untuk
pemahaman penuh dari nexus diet-host-microbiome.
Mayoritas kanker kolorektal dimulai dengan mengaktifkan mutasi / penghapusan di jalur Wnt
( 13 , 106 , 171 ). Dari sudut pandang fisiologis, jalur pensinyalan Wnt sangat penting untuk
pemeliharaan ceruk sel batang usus ( 112 , 113 , 115 , 162 ). Oleh karena itu, faktor lingkungan,
yang mampu memodulasi pensinyalan Wnt, kemungkinan akan memiliki peran yang unik dan
sentral dalam fisiologi dan patologi sel induk usus. Literatur yang berkembang mendukung
hipotesis bahwa senyawa bioaktif makanan (mis., N-3 PUFA, folat, serat yang dapat
difermentasi) dapat memodulasi pensinyalan Wnt dengan menekan kadar β-catenin nuklir kolosit
( 17 , 62 ). Meskipun demikian, pemahaman kita tentang mekanisme interaksi gen-nutrisi
mempengaruhi sel-sel induk dan kanker usus besar masih kurang berkembang. Oleh karena itu,
masalah-masalah tertentu sehubungan dengan sel batang kolon perlu ditangani. Misalnya, apakah
jumlah dan lokasi sel punca sudah ditentukan? Apakah perubahan ini selama transformasi
ganas? Bisakah diet kemoprotektif memengaruhi peristiwa ini? Pertanyaan-pertanyaan ini dan
lainnya yang diusulkan dalam ulasan ini menyoroti bahwa interaksi antara diet dan kemoprevensi
belum sepenuhnya dieksplorasi dan bahwa masih banyak pertanyaan yang harus diatasi untuk
memahami sepenuhnya bagaimana diet dapat digunakan dalam pencegahan kanker usus besar.