Metabolisme

Purin dan Pirimidin

Ni Made Ayu Rahmawati, M.Farm, Apt

ASAM NUKLEAT
Asam Nukleat:
Basa Nitrogen
Gula Pentosa
Ortho-fosfat
2

Basa Nitrogen
PURIN
PIRIMIDIN
Cytosine (C)
Thymine (T)
Adenine (A)
Guanine (G)
Uracil (U)
Pirimidin merupakan turunan pirimidine heterosiklik 🡪 Yang paling banyak ditemukan dalam
DNA adalah timin dan sitosin, Yang paling banyak ditemukan dalam RNA adalah urasil dan
sitosin
Purin 🡪 turunan senyawa purin berbentuk cincin gabungan. Yang paling banyak ditemukan
dalam DNA dan RNA adalah adenin dan guanin
3

Fungsi Nukleotida
Prekusor DNA dan RNA
Sebagai derivat vitamin yang berperan sebagai co-enzim.
Sumber energi dalam metabolisme dan fosforilsasi oksidatif. Cth: ADP, ATP
sebagai molekul intermediat dari metabolisme karbohidrat dan lemak. Cth: UDP-glukosa,
UDP-galaktosa, CDP-akilgliserol

PURIN DAN PIRIMIDIN

Purin dan Pirimidin 🡪 Non Esensial
Purin dan Pirimidin dapat disintesis oleh tubuh dari intermediate amphibolik
Purin dan Pirimidin juga didapat dari nutrisi 🡪 polinukleotida dipecah menjadi mononukleotida 🡪
diserap oleh tubuh

Terdiri dari 2proses penting:

Sintesis dari intermediat amphibolik (sintesis de novo)
Salvage pathway

Melibatkan Phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP)

Asam amino -> Prekusor penting:
Glutamin
Glysin
Aspartat
Biosintesis Purin dan Pirimidin
6

Sintesis dari intermediat amphibolik (sintesis de novo)

Phosporilasi Purin
Phosporilasi Nukleotida Purin

Biosintesis Purin
7

Sintesis de novo

Phosporilasi Purin

Phosporilasi Nukleotida Purin

Tahap:
Pembentukan karbamoil fosfat
Pembentukan cincin pirimidin menghasilkan dihidroorotat.
Pengikatan gugus ribosa 5 fosfat (sebagai donor : PRPP)
Pembentukan senyawa antara : UMP (Uridin Mono Fosfat)

Biosintesis Pirimidin

Tahap:
Adenosine dikonversi menjadi inosine oleh adenosine deaminase
Phosforilasi nukleotida purin menghasilkan hipoxhantin
Oksidasi xhantin menghasilkan asam urat oleh enzim xhantin oksidase

Katabolisme Purin
Ekskresi asam urat diubah menjadi Allatoin (produk yang larut dalam air)

Ekskresi Asam Urat

Katabolisme pirimidin menghasilkan produk larut air : CO2, NH3, dan Alanin dan
Aminoisobutirat
Aminoisobutirat melalui transaminase diubah menjadi methylmalonate semialdehyde yang
merupakan pembentuk succinyl-CoA

Katabolisme Pirimidin

Katabolisme Pirimidin

Katabolisme Pirimidin

Hiperurisemia dan Gout

Hasil dari metabolism purin 🡪 Asam Urat.
Asam urat 🡪 dimetabolisme enzim uricase menjadi Allatoin yang larut dalam air 🡪 diekskresikan
tubuh.
Tubuh kekurangan uricase 🡪 penumpukan asam urat/kristal asam urat.
Pengobatan yang diberikan 🡪 Allupurinol (strukturnya analog dengan hypoxhantin).

Obat-obat Kemoterapi
Sel kanker 🡪 perkembangan lebih cepat dari sel normal.
Sel kanker membutuhkan banyak nukleotida untuk prekusor DNA dan RNA.
Pengobatan ditujukan untuk mencegah sintesis nukleotida.
Azaserine dan Activicin analog dengan Glutamin yang merupakan prekusor dari Purin

Kemoterapi
Target kemoterapi lain 🡪 penghambatan thymidylate synthase dan dihydrofolate reductase 🡪
enzim yang berperan dalam sistensis Thymine.
Fluorourasil mengikat dUMP 🡪 FdUMP yang menginaktifkan enzim thymidylate synthase
Methotrexate, Aminopterin dan Trimethroprim analog dengan dihydrofolate dalam kompetisi
mengikat enzim dihydrofolate reductase

Regulasi
Ni Made Ayu Rahmawati, M.Farm, Apt
HORMON
"Hormon" berasal dari istilah Yunani yang berarti membangkitkan aktivitas.
Hampir setiap proses dalam organisme yang kompleks diatur oleh satu atau lebih hormon,
seperti: menjaga tekanan darah, volume darah, dan keseimbangan elektrolit; embriogenesis;
diferensiasi seksual, pertumbuhan, dan reproduksi; rasa lapar, perilaku makan, pencernaan
24

Endokrin 🡪 berasal dari kata Yunani “Endon” (dalam) dan “Krinein” (melepaskan) 🡪 hormon
yang dilepas ke aliran darah dibawa menuju sel/jaringan target.
Parakrin 🡪 hormon yang dilepaskan ke ruang ekstraseluler, berdifusi ke sel tetangga.
Autokrin 🡪 hormon yang dilepaskan oleh dan untuk sel yang sama.
KLASIFIKASI HORMON
25

Mekanisme Umum
Mekanisme Umum Aksi Hormon :
Hormon Peptida dan Amina 🡪 mempengaruhi aktivitas enzim yang ada
Hormon steroid atau tyroid 🡪 mempengaruhi sintesis protein
Hormon peptida dan amina bertindak lebih cepat daripada hormon steroid dan tiroid
26

JENIS HORMON

Hormon Peptida
Terdiri dari 3 – 200 atau lebih asam amino,
Hormon pankreas insulin, glukagon, dan somatostatin, hormon paratiroid, kalsitonin, dan semua
hormon hipotalamus dan hipofisis
Hormon-hormon ini disintesis pada ribosom dalam bentuk protein prekursor (prohormones),
dikemas menjadi vesikel sekretorik dan secara proteolitik diputus untuk membentuk peptida
aktif
28

29

Hormon Katekolamin
Katekolamin, epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin) yang larut dalam air
Disintesis dari tirosin
Katekolamin diproduksi di otak dan di jaringan saraf lainnya berfungsi sebagai neurotransmitter
Epinefrin dan norepinefrin juga disintesis dan disekresikan oleh kelenjar adrenal.
Seperti hormon peptida, katekolamin sangat terkonsentrasi di dalam vesikel sekretorik dan
dilepaskan oleh eksositosis 🡪 bertindak melalui reseptor permukaan untuk menghasilkan
second messenger. Mereka memediasi berbagai respon fisiologis terhadap stres akut
30

Hormon Eikosanoid
Hormon eikosanoid 🡪 prostaglandin, tromboksan, dan leukotriene 🡪 berasal dari asam
arakidonat lemak tak jenuh ganda 20-karbon.
Hormon Eikosanoid 🡪 Hormon parakrin, disekresikan ke cairan interstitial (tidak melewati aliran
darah), aktivitas pada sel yang dekat.
31

Hormon Eikosanoid
Prostaglandin mempromosikan kontraksi otot polos, termasuk usus dan uterus (dan karena itu
dapat digunakan secara medis untuk menginduksi persalinan).
Prostaglandin juga memediasi rasa sakit dan peradangan di semua jaringan. Banyak obat
antiinflamasi bertindak dengan menghambat langkah-langkah di jalur sintetis prostaglandin
Thromboxanes mengatur fungsi trombosit untuk pembekuan darah.
Leukotrienes LTC4 dan LTD4 bertindak melalui reseptor membran plasma untuk merangsang
kontraksi otot polos di usus, saluran napas paru, dan trakea 🡪 adalah mediator dari respon
imun anafilaksis.
32

Hormon Steroid
Hormon steroid 🡪 hormon adrenokortikal dan hormon sex.
Disintesis dari kolesterol di beberapa jaringan endokrin.
33

Hormon Steroid
Hormon steroid :
Glukokortikoid (seperti kortisol) terutama mempengaruhi metabolisme karbohidrat;
mineralokortikoid (seperti aldosteron) mengatur konsentrasi elektrolit dalam darah.
Androgen (testosteron) dan estrogen disintesis di testis dan ovarium. Sintesis mereka juga
melibatkan enzim sitokrom P-450 yang membelah rantai samping kolesterol dan
memperkenalkan atom oksigen. Hormon-hormon ini mempengaruhi perkembangan seksual,
perilaku seksual, dan berbagai fungsi reproduksi dan non-produktif lainnya.
34

Hormon Vitamin D
Hormon Vitamin D 🡪 disintesis dari Vitamin D oleh enzim – catalyzed hydroxylation di liver dan
ginjal.
Vitamin D diperoleh dalam makanan atau dengan fotolisis 7-dehidrokolesterol pada kulit yang
terpapar sinar matahari 🡪 Calciferol.
Calcitriol dan hormon paratiroid berperan dalam homeostasis Ca2+ 🡪 mengatur [Ca 2+] dalam
darah dan keseimbangan antara deposisi Ca 2+ dan mobilisasi Ca 2+ dari tulang.
Calcitriol mengaktifkan sintesis Ca2-binding protein di usus untuk penyerapan Ca2 diet.
Kurangnya vitamin D (diet) atau cacat dalam biosintesis calcitriol mengakibatkan penyakit
serius seperti rakhitis (kelemahan tulang).
35

Hormon Tyroid
Hormon tiroid 🡪 T4 (thyroxine) dan T3 (triiodothyronine) disintesis dari prekusor protein
thyroglobulin di kelenjar Tiroid.
Dua residu iodotyrosine membentuk prekursor untuk 🡪 T4 (thyroxine). Ketika diperlukan, T4
dipecah oleh proteolisis.
Kondensasi monoiodotyrosine dengan diiodotyrosine menghasilkan T3, yang juga merupakan
hormon aktif yang dilepaskan oleh proteolisis
Hormon tiroid bekerja melalui reseptor nuklear untuk menstimulasi metabolisme yang
menghasilkan energi, terutama di hati dan otot, dengan meningkatkan ekspresi gen yang
mengkode enzim katabolik.
36

Hormon Retinoid
Retinoid adalah hormon yang mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel
melalui reseptor retinoid nuklear.
Retinol prohormon disintesis dari vitamin A, terutama di hati, dan beberapa jaringan mengubah
retinol menjadi hormon asam retinoat (RA).
Semua jaringan adalah target retinoid, (semua sel memiliki setidaknya satu bentuk reseptor
retinoid nuclear) 🡪 terutama kornea, kulit, epitel paru-paru dan trakea, dan sistem kekebalan
tubuh.
RA mengatur sintesis protein untuk pertumbuhan atau diferensiasi.
Vitamin A yang berlebihan dapat menyebabkan cacat lahir, dan wanita hamil disarankan untuk
tidak menggunakan krim retinoid (untuk pengobatan jerawat).
37

Hipotalamus 🡪 wilayah kecil otak yang merupakan pusat koordinasi sistem endokrin;
Hiptalamus menerima dan mengintegrasikan pesan dari sistem saraf pusat 🡪 hipotalamus
menghasilkan hormon pengatur (faktor pelepas) ke kelenjar pituitari di dekatnya, melalui
pembuluh darah khusus dan neuron yang menghubungkan kedua kelenjar.
Kelenjar Endokrin
38

Kelenjar pituitari memiliki dua bagian :

Hipofisis posterior 🡪 mengandung ujung aksonal dengan banyak neuron yang berasal dari
hipotalamus.
Hipofisis anterior 🡪 merespon hormon hipotalamus yang terbawa dalam darah, menghasilkan
hormon tropik, atau tropin (dari tropos Yunani, “turn”).
39
Hipofisis posterior :
mengandung ujung aksonal dengan banyak neuron yang berasal dari hipotalamus.
Neuron-neuron ini menghasilkan hormon-hormon peptida pendek seperti oksitosin dan
vasopresin, yang kemudian bergerak menuruni akson ke ujung saraf di hipofisis, 🡪 hormon
disimpan dalam butiran sekretorik untuk menunggu sinyal untuk pelepasan pembebasannya.
40

Hormon Tropik 🡪 polipeptida yang relatif panjang mengaktifkan kelenjar endokrin berikutnya,
termasuk korteks adrenal, kelenjar tiroid, ovarium, dan testis
Kelenjar tersebut akan melepas hormon spesifik 🡪 dibawa dalam aliran darah ke reseptor sel di
jaringan target.
Contoh, hormon pelepasan kortikotropin menstimulasi hipofisis anterior untuk melepaskan
ACTH, yang berjalan ke zona fasciculata dari korteks adrenal dan memicu pelepasan kortisol.
Hipofisis Anterior :
Hipofisis anterior merespon hormon hipotalamus yang terbawa dalam darah, menghasilkan
hormon tropik, atau tropin (dari tropos Yunani, “turn”).
41

Kaskade pelepasan hormon mengikuti input sistem saraf pusat ke hipotalamus.

Dalam setiap jaringan endokrin sepanjang jalur, stimulus dari tingkat di atas diterima, diperkuat,
dan ditransduksi ke pelepasan hormon berikutnya dalam kaskade.
Kaskade sensitif terhadap regulasi pada beberapa tingkatan melalui penghambatan umpan
balik oleh hormon.
Kaskade Pelepasan Hormon
43

44

Glukosa 6-fosfat terdeposforilasi oleh glukosa 6-fosfatase menghasilkan glukosa bebas 🡪 untuk
mengisi glukosa darah guna menyediakan energi yang cukup untuk otak dan jaringan lain.
Glukosa 6-fosfat tidak segera diperlukan 🡪 glukosa darah diubah menjadi glikogen hati atau
mengalami glikolisis dan dekarboksilasi piruvat (oleh reaksi dehidrogenase piruvat),
Asetil-KoA dioksidasi untuk energi oleh siklus asam sitrat, dengan transfer elektron dan
fosforilasi oksidatif menghasilkan ATP.
Asetil-CoA juga berfungsi sebagai prekursor asam lemak, yang dimasukkan ke dalam TAGs,
fosfolipid, dan kolesterol.
Glukosa 6-fosfat dapat memasuki jalur fosfat pentosa, melepaskan NADPH yang diperlukan
untuk biosintesis asam lemak dan kolesterol, dan D-ribose 5-fosfat, prekursor untuk biosintesis
nukleotida.
Metabolisme Glukosa
45
Metabolisme Asam Amino
Asam Amino merupakan prekusor protein.
Asam amino masuk ke aliran darah 🡪 prekusor protein jaringan
Asam amino 🡪 prekursor dalam biosintesis nukleotida, hormon, dan senyawa nitrogen lain di
hati dan jaringan lain.
4a 🡪 Asam amino yang tidak 🡪 ditransaminasi atau terdegradasi untuk menghasilkan
intermediate asam piruvat dan asam sitrat, dengan berbagai takdir; 4b 🡪 amonia diubah
menjadi urea ekskretoris.
Piruvat dapat dikonversi menjadi glukosa dan glikogen melalui glukoneogenesis atau
Piruvat dikonversi menjadi asetil-CoA.
Asetil Co A teroksidasi melalui siklus asam sitrat
Kemudian fosforilasi oksidatif untuk menghasilkan ATP, atau
dikonversi ke lipid untuk penyimpanan.
intermediet siklus asam sitrat dapat digunakan sintesis glukosa oleh glukoneogenesis.
46

Metabolisme Lipid
1 🡪 Beberapa Asam Lemak diubah menjadi lipid hati
2 🡪 asam lemak adalah bahan bakar oksidatif primer di hati. Asam lemak bebas dapat
diaktifkan dan dioksidasi untuk menghasilkan asetil-KoA dan NADH.
3 dan 4 🡪 Asetil-KoA lebih teroksidasi melalui siklus asam sitrat, dan oksidasi dalam siklus
mendorong sintesis ATP oleh fosforilasi oksidatif.
5 🡪 Kelebihan asetil-CoA 🡪 diubah menjadi badan keton, asetoasetat dan ⍺–hidroksibutirat
eredar dalam darah ke jaringan lain 🡪 digunakan sebagai bahan bakar untuk siklus asam sitrat.
6 🡪 Beberapa asetil-CoA berasal dari asam lemak (dan dari glukosa) digunakan untuk
biosintesis kolesterol, yang diperlukan untuk sintesis membran. Kolesterol juga merupakan
prekusor dari semua hormon steroid dan garam empedu, yang penting untuk pencernaan dan
penyerapan lipid, 🡪 untuk pengangkutan lipid yang tidak larut dalam darah.
7 🡪 Asam lemak diubah menjadi fosfolipid dan TAG lipoprotein plasma, yang membawa lipid ke
jaringan adiposa untuk disimpan sebagai TAG.
8 🡪 Beberapa asam lemak bebas terikat dengan serum albumin dan dibawa ke otot jantung dan
skeletal, yang menyerap dan mengoksidasi asam lemak bebas sebagai bahan bakar utama.
47

Tubuh normal menjaga kadar glukosa darah 🡪 melibatkan aktivitas gabungan insulin, glukagon,
epinefrin, dan kortisol pada proses metabolisme di banyak jaringan tubuh, terutama di hati, otot,
dan jaringan adiposa.
Insulin menandakan jaringan-jaringan bahwa glukosa darah lebih tinggi dari yang diperlukan 🡪
sel mengambil kelebihan glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi glikogen dan
triasilgliserol.
Glukagon 🡪 sinyal bahwa glukosa darah terlalu rendah, dan jaringan merespon dengan
memproduksi glukosa melalui pemecahan glikogen dan gluconeogenesis (hati) dan dengan
mengoksidasi lemak untuk mengurangi penggunaan glukosa.
Epinefrin dilepaskan ke dalam darah untuk mempersiapkan otot-otot, paru-paru, dan jantung
untuk ledakan aktivitas.
Kortisol memediasi respons tubuh terhadap tekanan jangka panjang.
Pengaturan Hormon pada Metabolisme
48

Pulau Langerhans pankreas 🡪 mengandung jaringan endokrin ⍺, β, δ. (juga dikenal sebagai sel
A, B, dan D), masing-masing jenis sel mensekresi hormon polipeptida tertentu :
Sel ⍺ 🡪 sekresi glukagon
Sel β 🡪 sekresi insulin
Sel δ 🡪 sekresi somatostatin
Sistem Endokrin Pankreas
49

Regulasi Metabolisme Glukosa oleh Insulin

Ketika glukosa darah meningkat 🡪 menyebabkan peningkatan sekresi insulin (dan penurunan
sekresi glukagon).
Ketika glukosa darah naik 🡪 transporter GLUT2 membawa glukosa ke dalam sel, 🡪 Glukosa
diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh hexokinase IV (glucokinase) dan memasuki glikolisis.
Peningkatan katabolisme glukosa 🡪 menimbulkan ATP, menyebabkan pemicu pelepasan insulin
oleh eksositosis.
Rangsangan dari sistem saraf parasimpatik dan simpatik juga menstimulasi dan menghambat
pelepasan insulin.

50

Efek Insulin pada Metabolisme

Meningkatkan glikolisis
Meningkatkan glikogenesis (pembentukan glikogen)
Meningkatkan pembentukan lemak (lipogenesis)

Menurunkan gluconeogenesis
Menurunkan glikogenolisis (pemecahan glikogen)
Menurunkan lipolysis (pemecahan lipid)

Regulasi Metabolisme Glukosa oleh Glukagon

Pada kondisi puasa: Liver menjadi sumber utama glukosa otak 🡪 Glikogen hati dipecah menjadi
glukosa 1-fosfat dan diubah menjadi glukosa 6-fosfat, kemudian menjadi glukosa bebas, yang
dilepaskan ke aliran darah.
Asam amino dari degradasi protein dan gliserol dari pemecahan TAG dalam jaringan adiposa
digunakan untuk glukoneogenesis.
Liver menggunakan asam lemak sebagai bahan bakar, dan asetil-CoA berlebih diubah menjadi
badan keton untuk diekspor ke jaringan lain sebagai bahan bakar; otak sangat bergantung pada
bahan bakar ini ketika persediaan glukosa sedikit.

53

Efek Glukagon pada Metabolisme

Menurunkan glikolisis
Menurunkan glikogenesis (pembentukan glikogen)
Menurunkan pembentukan lemak (lipogenesis)

Meningkatkan gluconeogenesis
Meningkatkan glikogenolisis (pemecahan glikogen)
Meningkatkan lipolisis (pemecahan lipid)
54

Efek Epinefrin pada Metabolisme

Ketika dalam keadaan stress 🡪 peningkatan aktivitas sinyal saraf dari otak memicu pelepasan
epinefrin dan norepinefrin dari medulla adrenal 🡪 melebarkan saluran pernafasan untuk
memfasilitasi penyerapan O2, meningkatkan laju dan kekuatan detak jantung, dan
meningkatkan tekanan darah, sehingga mendorong aliran O2 dan bahan bakar ke jaringan.
Aktivitas Epinefrin terutama pada otot, adiposa, dan jaringan hati 🡪 merangsang konversi
glikogen hati menjadi glukosa darah.
Epinefrin meningkatkan pemecahan anaerobik glikogen otot oleh fermentasi asam laktat,
merangsang pembentukan ATP glikolitik.
Epinefrin menstimulasi mobilisasi lemak di jaringan adiposa, (oleh fosforilasi cAMP-dependent).
Epinefrin merangsang sekresi glukagon dan menghambat sekresi insulin, memperkuat efeknya
memobilisasi bahan bakar dan menghambat penyimpanan bahan bakar.
55

Efek Epinefrin pada Metabolisme

Menurunkan glikogenesis (pembentukan glikogen)
Menurunkan pembentukan lemak (lipogenesis)

Meningkatkan glikolisis (Otot)

Meningkatkan gluconeogenesis (Hati)
Meningkatkan glikogenolisis (pemecahan glikogen)
Meningkatkan lipolisis (pemecahan lipid)
56

Pada keadaan stress : kecemasan, ketakutan, nyeri, perdarahan, infeksi, glukosa darah rendah,
kelaparan 🡪 merangsang pelepasan kortisol hormon kortikosteroid dari korteks adrenal.
Kortisol bekerja pada otot, hati, dan jaringan adiposa untuk memasok organisme dengan bahan
bakar untuk menahan stres.
Kortisol adalah hormon kerja yang relatif lambat yang mengubah metabolisme dengan
mengubah jenis dan jumlah enzim tertentu yang disintesis dalam sel targetnya, bukan dengan
mengatur aktivitas molekul enzim yang ada.
Kortisol
57

Dalam jaringan adiposa, kortisol mengarah pada peningkatan pelepasan asam lemak dari TAG
yang disimpan. Asam lemak diekspor untuk digunakan sebagai bahan bakar untuk jaringan lain,
dan gliserol digunakan untuk glukoneogenesis di hati.
Kortisol menstimulasi pemecahan protein otot dan ekspor asam amino ke hati sebagai
prekursor untuk glukoneogenesis 🡪 meningkatkan glukosa darah ke tingkat normal dan
penyimpanan glikogen.
Kortisol
58

Latihan
Pada kanker ganas pankreas menyebabkan produksi insulin yang berlebihan (Hiperinsulinisme)
🡪 pasien menunjukkan gemetar, lemah dan kelelahan, berkeringat, dan kelaparan.
Apa efek hiperinsulinisme terhadap metabolisme karbohidrat, asam amino, dan lipid oleh hati?
Apa penyebab gejala yang diamati? Sarankan mengapa kondisi ini, jika berkepanjangan, dapat
menyebabkan kerusakan otak
60