Machine Translated by Google

Diterima: 3 Februari 2020 Diterima: 4 Februari 2020

DOI: 10.1002/ptr.6649

TINJAUAN

p-Synephrine, efedrin, p-octopamine dan m-synephrine:

Sifat mekanistik, fisiologis dan farmakologis komparatif

Sidney J. Stohs1,2 | Mohd Shara3 | Sidharta D. Ray4

1
Fakultas Farmasi dan Kesehatan
Profesi, Kedokteran Universitas Creighton
Abstrak
Pusat, Omaha, Nebraska
Kebingungan dan kesalahpahaman ada tentang kurangnya kardiovaskular dan lainnya
2
Departemen Farmasi & Biomedis
efek kesehatan yang merugikan dari p-synephrine dan p-octopamine relatif terhadap efedrin dan
Sains, Kitsto Consulting LLC, Frisco, Texas
3
Fakultas Farmasi, Jordan University of
m-synephrine (phenylephrine) yang dikenal karena efeknya pada cardiovascu
Sains dan Teknologi, Irbid, Yordania sistem lar. Keempat molekul ini memiliki beberapa kesamaan struktural. Namun,
4
Kolese Farmasi, Universitas Touro,
perbedaan struktural dan stereokimia p-synephrine dan p-octopamine sebagai
Manhattan, New York
terkait dengan efedrin dan m-synephrine menghasilkan resep adrenergik yang sangat berbeda
Korespondensi
untuk mengikat karakteristik serta perbedaan mekanis lainnya yang
Sidney J. Stohs, Pusat Medis Universitas Creighton,
Farmasi dan Profesi Kesehatan, 2500 California ditinjau. p-Synephrine dan p-octopamine menunjukkan sedikit pengikatan pada reseptor
Plaza, Omaha, NE 67178.
adrenergik ÿ-1, ÿ-2, ÿ-1 dan ÿ-2, juga tidak diketahui menunjukkan tindakan tidak langsung yang
Email: sid.stohs9@gmail.com
menyebabkan peningkatan kadar norepinefrin dan epinefrin endogen yang tersedia di com
Informasi pendanaan
dosis yang biasa digunakan. Ketiadaan relatif dari tindakan mekanistik ini memberikan
Innophos LLC, Nomor Hibah/Penghargaan: NA
penjelasan untuk kurangnya produksi efek kardiovaskular pada umumnya digunakan
dosis oral dibandingkan dengan efedrin dan m-synephrine. Akibatnya,
efek efedrin dan m-synephrine tidak dapat langsung diekstrapolasi ke p
synephrine dan p-octopamine yang menunjukkan farmakokinetik yang berbeda secara signifikan,
dan sifat fisiologis / farmakologis. Kesimpulan ini didukung oleh studi manusia, hewan dan in
vitro yang dibahas.

KATA KUNCI

reseptor adrenergik, efedrin, m-synephrine, p-octopamine, p-synephrine, trace amine

reseptor terkait

1 | PERKENALAN
Efek kardiovaskular efedrin dan m-synephrine (fenil
ephrine) yang terkenal. Baik efedrin dan m-synephrine telah
digunakan untuk mengobati berbagai penyebab hipotensi (Dusitkasem, Herndon,
Stahl, Bitticker, & Coffman, 2017). Peningkatan tekanan darah sistolik
dan penurunan denyut jantung telah dilaporkan dengan dosis oral m
synephrine lebih dari 15 mg, dan sekitar 20 mmHg peningkatan
tekanan darah sistolik dapat terjadi dengan dosis oral 45 mg (Atkinson,
Potts, & Anderson, 2015). Dosis intravena tipikal pada
kisaran 0,7–1,0 mg/kg efedrin telah digunakan untuk mengobati
hipotensi (Dusitkasem et al., 2017). Karena efek samping efedrin
sebagai takikardia dan palpitasi pada dosis oral serendah 20 mg
(Hackman et al., 2006; Haller & Benowitz, 2000), penggunaan
suplemen makanan yang mengandung efedrin dilarang oleh
FDA AS pada tahun 2004.

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun,
asalkan karya asli dikutip dengan benar. © 2020
Para Penulis. Penelitian Phytotherapy diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.

1838 wileyonlinelibrary.com/journal/ptr Penelitian Fitoterapi. 2020;34:1838–1846.

Machine Translated by Google
STOHS ET AL. 1839

8
12 Pertanyaan telah diajukan mengenai keamanan p-synephrine

karena kemiripan strukturalnya dengan efedrin. Berbagai penulis memiliki

diasumsikan bahwa p-synephrine menunjukkan efek kardiovaskular yang sama seperti

efedrin. Kesimpulan ini tidak didukung oleh sekitar 30 rekan

meninjau studi klinis manusia yang telah menunjukkan p-synephrine

tanpa kardiovaskular atau efek samping lainnya yang biasa digunakan

dosis dalam kisaran 25-100 mg per hari (Stohs, 2017; Suntar, Khan,

Patel, Celano, & Rastrelli, 2018).

Telah diasumsikan secara luas tetapi tanpa bukti bahwa hal

synephrine dapat bertindak sebagai stimulan bila dikonsumsi secara oral dan dengan demikian dapat

menunjukkan aktivitas kardiovaskular (Anon, 2010; Bakhyia, Dusemund, et al.,

2017, Bakhyia, Ziegenhagen, et al., 2017; Bent, Padula, & Neuhaus,

2004; Fugh-Berman & Myers, 2004; Haaz, Williams, Fontaine, &

Allison, 2010; Pusat Sumber Daya Kinerja Kesehatan, 2015; Inchiosa Jr.,

2011; Pusat Nasional Kesehatan Pelengkap dan Integratif,

2015; Database Komprehensif Obat Alami, 2016; OPPS, 2016;

Penzak et al., 2001; Rasmussen & Keizers, 2015). Namun, tidak satupun dari

laporan-laporan ini meninjau secara kritis studi mekanistik atau manusia

studi klinis yang telah dilakukan. Alamat ulasan saat ini

informasi yang masih ada mengenai mekanisme komparatif dan efek

dari efedrin, p-synephrine, m-synephrine dan p-octopamine.

Secara kimia dan struktural, p-synephrine, p-octopamine (nor-syn

ephrine) dan m-synephrine (phenylephrine) mirip dengan efedrin

(Gambar 1). Efedrin adalah turunan fenilpropanolamin dan tidak

tidak mengandung gugus hidroksi tersubstitusi para. p-Synephrine dan p octopamine

adalah turunan phenylethanolamine dengan para

gugus hidroksil tersubstitusi. p-Octopamine adalah N-demetilasi

turunan dari p-sinefrin. Seperti yang akan dibahas, kedua bahan kimia ini

perbedaan sangat mengubah stereokimia, dan mengubah adrenergik

karakteristik pengikatan reseptor dan sifat farmakokinetik.

Kebingungan ada dalam literatur karena ada juga m

synephrine (phenylephrine) yang memiliki gugus hidroksil di

meta-posisi pada cincin benzena sebagai lawan dari para-posisi

p-Sineferin
untuk p-synephrine dan p-octopamine (Gambar 1). m-Synephrine adalah Makanan

dan obat-obatan sintetis over-the-counter yang disetujui oleh Drug Administration (FDA).

bahan obat yang digunakan dalam semprotan hidung dan dekongestan.

2 | SUMBER DAN EKSPOSUR

Sumber p-synephrine komersial yang paling umum adalah Citrus

aurantium L (jeruk pahit). Budidaya komersial jeruk pahit

dimulai sekitar Seville, Spanyol pada abad ke-12 dan jeruk pahit itu

satu-satunya jeruk yang ditanam di Eropa selama 500 tahun. Jeruk pahit

dibudidayakan secara luas di seluruh Mediterania, Cina, India,

Afrika, Timur Tengah, Hindia Barat, dan Brasil Manusia tersebar luas

terkena berbagai konsentrasi p-synephrine setiap hari dari

aneka jus, dan produk makanan dan minuman (minuman keras rasa jeruk) dari jeruk

pahit, serta jeruk manis Marrs (Citrus sinensis),

grapefruits (Citrus paradisi), mandarin (Citrus reticulata), clementines

(Citrus clementina) dan spesies terkait jeruk lainnya yang mengandung p synephrine.

Jus jeruk mandarin mungkin mengandung lebih dari 20 mg

dan sebanyak 40 mg p-synephrine per delapan gelas cairan oz (Dragull,

Breksa, & Kain, 2008; Uckoo, Jayaprakasha, Nelson, & Pati, 2011).

Berbagai kultivar Jeruk merupakan sumber tanaman dengan nilai tertinggi

konsentrasi p-oktopamin yang diketahui. Misalnya lemon Meyer

dan lemon lainnya serta jeruk mandarin adalah sumber yang umum

(Uckoo et al., 2011; Wheaton & Stewart, 1969). Sebagai konsekuensi,

manusia sering terkena p-octopamine. Jus dari Cit lainnya

spesies rus termasuk jeruk manis Marrs, grapefruits, pummelos (Cit rus grandis),

jeruk keprok (Citrus tangerina) dan clementine tidak mengandung

terdeteksi p-octopamine. p-Octopamine juga terjadi pada moluska, lainnya

invertebrata dan berbagai hewan lainnya (Stohs, 2015). Pada manusia, itu

diproduksi di otak dan jaringan saraf dalam jumlah kecil, dan dapat bertindak

sebagai prekursor neurotransmitter dan neuromodulator serta bio

penanda gangguan neurologis (Shi et al., 2016; Stohs, 2015).

m-Synepherine

p-octopamine Efedrin

GAMBAR 1 Struktur kimia p synephrine, m-

synephrine, p-octopamine
dan efedrin
Machine Translated by Google
1840 STOHS ET AL.

8
12 Ephedra (Ephedra sinica, ma huang) telah digunakan dalam pengobatan

Tiongkok selama lebih dari 5.000 tahun (Abourashed, El-Alfy, Khan, & Walker,

2003; Trease & Evans, 1966). Efedrin, bahan aktif utama

ent di ephedra, berasal dari bagian tanaman di atas tanah

dan spesies terkait, tetapi juga dapat disintesis secara kimiawi. Paling

sumber terkemuka ephedra dan efedrin berasal dari Cina, India

dan Pakistan (Abourashed et al., 2003). Penggunaan ephedra dalam makanan

suplemen dilarang di Amerika Serikat oleh FDA, meskipun

dapat digunakan dalam pengobatan tradisional Cina. Sebagai obat, efedrin adalah

digunakan untuk mengobati atau mencegah hipotensi (Dusitkasem et al., 2017), dan

telah digunakan untuk asma, obesitas dan narkolepsi (Abourashed et al.,

2003; Trease & Evans, 1966).

Seperti disebutkan di atas, m-synephrine diturunkan dengan sintesis kimia

dan tidak terjadi secara alami di Citrus atau genera tanaman lainnya (Arbo

et al., 2008; Avula, Upparapalli, Navarrete, & Khan, 2005; Mattoli

et al., 2005; Mercolini et al., 2010; Nelson, Putzbach, Tak tajam, &

Sander, 2007; Pellati & Benvenuti, 2007; Pellati, Benvenuti, &

Melegari, 2004, 2005; Pellati, Benvenuti, Melegari, & Firenzuoli,

2002; Roman, Betz, & Hildreth, 2007; Tsujita & Takaku, 2007), yang

bertentangan dengan anggapan dalam berbagai artikel dan ulasan (Bent et al.,

2004; Haaz et al., 2010; Penzak et al., 2001; Rossato et al., 2010;

Smedema & Muller, 2008; Stephensen & Sarlay Jr., 2009).

3 | STUDI MEKANISTIK

Efek kardiovaskular ligan berhubungan dengan adrenergik langsung

pengikatan reseptor dan/atau melalui efek tidak langsung sebagai pelepasan nor

epinefrin dan epinefrin. Secara umum, terjadi vasokonstriksi

ketika ligan mengikat reseptor ÿ-adrenergik, sambil mengikat ÿ-1

reseptor adrenergik mengakibatkan kontraktilitas miokard dan meningkat

detak jantung. Pengikatan ligan ke reseptor adrenergik ÿ-2 dikaitkan

dengan bronkodilatasi (Inchiosa Jr., 2011). ÿ-3 adrenoreseptor adalah

terletak di jaringan adiposa putih dan coklat serta otot

jaringan lain, dan aktivasinya menghasilkan berbagai efek metabolisme

seperti peningkatan lipolisis, dan peningkatan resistensi insulin,

kontrol glikemik dan profil lipid (Coman et al., 2009).

Efedrin menunjukkan berbagai mekanisme aksi yang terdiri dari sebuah

efek tidak langsung yang melibatkan pelepasan norepinefrin dan epi

nefrin serta efek langsung pada reseptor adrenergik (Andraws,

Chawla, & Brown, 2005; Diepvens, Westerterp, & Westerterp

dibuat antara reseptor ÿ-1 dan ÿ-2 (Jiang et al., 1987). Kemampuan efedrin dan

pseudoefedrin untuk berikatan dengan reseptor adrenergik ÿ-2 juga telah dipelajari
(Li et al., 2014). Para penulis menyimpulkan bahwa
perbedaan dalam konstanta asosiasi menyumbang perbedaan

ences dalam potensi farmakologis dari dua senyawa.

Identifikasi imunokimia dari reseptor ÿ-3 adrenergik pada

berbagai jaringan subjek manusia obesitas diobati dengan efedrin

ditentukan oleh De Matteis et al. (2002). administrasi efedrin

meningkatkan ekspresi reseptor adrenergik ÿ-3 pada subjek obesitas, dengan deteksi

reseptor ini pada adiposit dan miokardium ventrikel serta otot polos kandung empedu,

kolon,

ileum dan prostat. Penulis juga menyimpulkan bahwa “ekspresi

dalam miokardium ventrikel konsisten dengan bukti bahwa ÿ-3

reseptor adrenergik memediasi efek inotropik negatif pada jaringan ini”. Hasil ini

konsisten dengan kemampuan terkenal dari

kemampuan efedrin untuk menekan nafsu makan dan memfasilitasi pengelolaan berat

badan dan penurunan berat badan (Hackman et al., 2006).

Peran ekspresi thioredoxin-1 dalam efek efedrin

dipelajari dalam sel pheochromocytoma PC-12 tikus dalam kultur, provid

wawasan tentang mekanisme aksi seluler dan molekuler.

Thioredoxin-1 adalah protein pengatur redoks dengan berbagai biologis

kegiatan termasuk pengaturan faktor transkripsi pengikatan DNA

dan konsekuensi perlindungan saraf. Studi ini juga menunjukkan hal itu

efedrin menginduksi ekspresi tioredoksin-1 melalui ÿ-2 adrenergik

reseptor / AMP siklik / protein kinase / dopamin- dan AMP siklik

mengatur jalur pensinyalan fosfoprotein, tetapi tidak melibatkan ÿ-1

pengikatan reseptor adrenergik (Jia, Zeng, Li, Ma, & Bai, 2013).

Brown dkk. (1988) mengamati bahwa stereoisomer [R-(ÿ)] (bentuk-l)

dari kedua p-synephrine dan p-octopamine kira-kira

1.000 kali lipat kurang aktif dalam mengikat reseptor adrenergik ÿ-1 aorta tikus

dan reseptor adrenergik ÿ-2 dari vena safena kelinci dibandingkan nefrin norepi.

Pengikatan m-Synephrine (phenylephrine) masing-masing 150 kali lipat dan enam

kali lipat lebih sedikit, pada kedua reseptor ini daripada norepinefrin.

Stereoisomer [S-(+)] (bentuk-d) dari p-octopamine dan p-synephrine

menunjukkan lebih dari 100 kali lipat pengikatan aktif yang lebih rendah daripada

isomer stereo [R-(ÿ)] (bentuk-l) ke reseptor adrenergik ÿ-1 dan ÿ-2.

Ma, Bavadekar, Schaneberg, Khan, dan Feller (2010) menyimpulkan

bahwa p-synephrine bertindak sebagai antagonis daripada agonis

sehubungan dengan reseptor adrenergik ÿ-2a- dan ÿ-2c manusia. Lebih-lebih lagi,

p-synephrine kira-kira 50 kali lipat kurang kuat dalam aktivasi

reseptor adrenergik ÿ-1a manusia. Beberapa penelitian telah menyimpulkan bahwa

Plantenga, 2007; Haller & Benowitz, 2000; Inchiosa Jr., 2011; Mund & gugus hidroksil pada posisi para cincin seperti yang terjadi pada p synephrine

Frisman, 2013). Melalui efek tidak langsung dari efedrin, norepinefrin dan epinefrin menurunkan pengikatan reseptor adrenergik dan selanjutnya

bekerja pada reseptor adrenergik ÿ-1, ÿ-1, dan ÿ-2 untuk efek kardiovaskular (Ma et al., 2010; Mukherjee, Caron, Mullikin, &

menghasilkan efek kardiovaskular, sambil berinteraksi dengan ÿ-3 adrenergik Lefkowitz, 1976). Jordan, Thonoor, dan Williams (1987) menyimpulkan

reseptor untuk mempromosikan thermogenesis (Mund & Frishman, 2013). bahwa p-synephrine terikat pada reseptor adrenergik ÿ-1 dan ÿ-2

Efedrin juga bekerja langsung pada semua reseptor adrenergik ini untuk menghasilkan 10.000 kali lipat atau kurang aktif dibandingkan norepinefrin di atrium marmut

thermogenesis dan efek kardiovaskular (Andraws et al., 2005; dan trakea.

Diepvens et al., 2007; Haller & Benowitz, 2000; Inchiosa Jr., 2011). Carpene' dkk. (1999) meneliti aktivitas lipolitik sejumlah

Kemampuan efedrin untuk bertindak sebagai agonis adrenergik dipelajari pada agonis reseptor adrenergik ÿ-3 potensial termasuk p-synephrine,

membran sel paru-paru tikus (Jiang, Liu, Wang, Zhan, & Shu, 1987). p-octopamine dan noradrenalin (norepinefrin) dalam sel lemak putih

Pengikatan efedrin kira-kira 20 kali lipat lebih besar daripada bentuk enantiomeriknya dari hamster, tikus, anjing, manusia dan marmut. p-Octopamine adalah

pseudoefedrin terhadap reseptor adrenergik. Tidak ada perbedaan yang paling selektif untuk reseptor ÿ-3 adrenergik, merangsang lipolisis di
Machine Translated by Google
STOHS ET AL. 1841

8
12
adiposit tikus, hamster dan anjing. p-Octopamine adalah satu-satunya amina

penulis mempelajari lipolisis yang terstimulasi penuh pada tikus, hamster dan

sel lemak anjing, tetapi tidak efektif pada sel lemak manusia dan babi guinea. p

Synephrine sebagian aktif dalam merangsang lipolisis di semua spesies

sementara tyramine, dopamine, dan ÿ-phenylethylamine tidak menunjukkan aktivitas.

Para penulis menyimpulkan bahwa p-octopamine adalah yang paling selektif

agonis untuk reseptor ÿ-3 adrenergik. Studi-studi ini menunjukkan

perbedaan mencolok dalam pengikatan reseptor adrenergik di antara berbagai

amina biogenik yang dinilai.

Dalam studi selanjutnya, aktivitas lipolitik p-synephrine, p

octopamine, tyramine dan N-methyltyramine dibandingkan pada tikus

dan adiposit manusia berdasarkan pengikatan reseptor adrenergik ÿ-3

(Mercader, Wanecq, Chen, & Carpene, 2011). Di sel lemak tikus, di con

konsentrasi 10 ÿg / ml baik p-synephrine dan p-octopamine dipamerkan

sekitar 60% aktivitas lipolitik 1 nM/ml isoprenalin

sementara tyramine dan N-methyltyramine tidak menunjukkan efek atau tidak

antagonis yang lemah. Dalam adiposit manusia, 10 ÿg/ml p-syn ephrine dan p-
octopamine menunjukkan sekitar 10% lipo

aktivitas litik 1 ÿM/ml isoprenalin. Berbagai penelitian menunjukkan hal itu

N-methyltyramine bertindak sebagai antagonis reseptor ÿ-adrenergik sementara

mempromosikan nafsu makan dan menghambat lipolisis, efek berlawanan dengan yang ada

efedrin, p-synephrine dan p-octopamine (Stohs & Hartman, 2015).

Perpanjangan studi sebelumnya menegaskan bahwa adrenergik

pengikatan reseptor p-synephrine dan p-octopamine pada hewan pengerat berada di

setidaknya 10 kali lipat lebih besar daripada manusia sementara tyramine dan N

methyltyramine tidak menunjukkan aktivitas pengikatan (Carpene', Testar, & Car

pene', 2014). Faktanya, stimulasi lipolisis setengah maksimal tercapai

dengan dosis p-octopamine 100 kali lipat lebih rendah dalam adiposit tikus sebagai

dibandingkan dengan adiposit manusia. Hasil ini menunjukkan bahwa tikus mungkin

jauh lebih responsif terhadap p-octopamine daripada p-synephrine dan

mendukung pengamatan sebelumnya bahwa efek yang dihasilkan pada hewan pengerat di

dosis tertentu tidak dapat secara langsung diekstrapolasi ke manusia (Mercader

et al., 2011). Dalam penelitian ini, p-synephrine dan p octopamine konsentrasi tinggi

ditunjukkan untuk mengaktifkan transportasi glukosa dalam lemak manusia

sel.

Beberapa penelitian telah meneliti efek p-synephrine pada mobil

metabolisme bohidrat dalam perfusi hati tikus (de Oliveira, Comar, de Sa

Nakanishi, Peralta, & Bracht, 2014; Peixoto et al., 2012). p-sinephrine

peningkatan glikogenolisis, glikolisis, pengambilan oksigen, keluaran glukosa

dan tekanan perfusi. Efek ini ditunjukkan setidaknya dalam

bagian dimediasi oleh pensinyalan ÿ- dan ÿ-adrenergik, sementara membutuhkan

untuk mencapai konsentrasi fungsional dan mengikat NMUR2 belum

telah ditentukan secara khusus, juga belum ada penelitian yang dilaporkan mengenai

kemampuan efedrin, m-synephrine dan p-octopamine untuk melintasi

penghalang darah otak. Namun, efedrin dapat dideteksi pada tikus

otak setelah pemberiannya (Song et al., 2014) dan efek neurologis efedrin sudah

diketahui dengan baik, sehingga menunjukkan bahwa itu adalah

mampu melewati sawar darah otak.

Dalam studi in vitro, efek p-synephrine pada konsumsi glukosa dan mekanisme

kerjanya ditentukan pada kerangka L6

sel otot dalam kultur (Hong et al., 2012). Dosis p-Synephrine secara dependen

meningkatkan konsumsi glukosa basal lebih dari 50%

relatif terhadap kontrol, dan tidak berpengaruh pada viabilitas sel. Meningkat

konsumsi glukosa oleh p-synephrine melibatkan Glut4-dependent

penyerapan glukosa yang pada gilirannya tergantung pada stimulasi p-synephrine

dari fosforilasi protein kinase teraktivasi AMP.

Efek p-synephrine pada akumulasi lipid dan glukosa

produksi telah dinilai dalam sel hati tikus H411E (Cui, Lee,

Lee, & Taman, 2014). p-Synephrine dosis-tergantung penurunan glukosa

produksi, dan antagonis reseptor ÿ- dan ÿ-adrenergik tidak berubah

efek ini. Hasil ini menunjukkan bahwa efek p-synephrine pada

glukoneogenesis tidak memerlukan keterlibatan reseptor adrenergik.

Beberapa penelitian telah menunjukkan aktivitas anti-inflamasi

dari p-sinefrin. p-Synephrine menekan lipopolisakarida yang diinduksi

cedera paru akut pada tikus dengan mengurangi jumlah sel inflamasi

di paru-paru, menurunkan tingkat spesies reaktif, meningkatkan

aktivitas superoksida dismutase, penurunan alfa nekrosis tumor dan

interleukin-6 (IL-6), dan peningkatan IL-10 (Wu et al., 2014). Secara normal

fibroblas manusia dan fibroblas tikus NIH/3 T3 dalam kultur, hal

synephrine menghambat ekspresi eotaksin-1 yang diinduksi IL-4 melalui

penghambatan transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT6)

fosforilasi yang bertindak sebagai transduser sinyal langsung ke hilir dari IL-4 (Roh

et al., 2014). Eotaxin-1 adalah kemoterapi yang manjur

atraktan dan mediator untuk eosinofil yang berhubungan dengan

peradangan. STAT6 sangat penting dalam mengaktifkan ekspresi gen sitokin

dan pensinyalan sitokin dalam sel-sel jaringan imun dan target. p-sinephrine

juga menghambat perekrutan eosinofil yang diinduksi oleh eotaxin-1

ekspresi. m-Synephrine memiliki sedikit efek pada induksi eotaxin-1 dan

oleh karena itu sedikit aktivitas anti-inflamasi. Hasil ini menunjukkan bahwa

p-synephrine memberikan efek anti-inflamasi setidaknya sebagian

menghambat ekspresi eotaxin-1 (Roh et al., 2014). Arbo et al. (2009)

melaporkan bahwa pada hati tikus p-synephrine menunjukkan antioksidan dan

partisipasi simultan cAMP dan Ca2+ (de Oliveira et al., aktivitas perlindungan jaringan dengan meningkatkan kandungan glutathione yang berkurang,

2014). Penulis menyimpulkan bahwa sebagian besar tindakan p menurunkan aktivitas glutation peroksidase dan meningkatkan katalase

synephrine bersifat katabolik. aktivitas.

Reseptor Neuromedin U2 (NMUR2) hadir di hipotalamus Dalam sebuah penelitian yang melibatkan adiposit terisolasi dari tikus, Yen, Li, Hsu,

daerah otak dan terlibat dalam pengaturan keseimbangan energi, asupan makanan, Lee, dan Cheng (1998) menunjukkan bahwa konsentrasi 0,01-0,10 nmol

nosisepsi dan stres (Zheng, Guo, Wang, & Deng,
2014). Seperti yang ditunjukkan pada NMUR2 negatif dan jepit rambut pendek
Garis sel RNA knockdown HEK293, p-synephrine berikatan dengan resep ini
tor dengan khasiat dan potensi tinggi. Kemampuan p-synephrine untuk menekan
nafsu makan dan meningkatkan kontrol makan telah dibuktikan
manusia (Kaats, Leckie, Mrvichin, & Stohs, 2017) dan hewan (Arbo
p-octopamine mengaktifkan reseptor ÿ-3 adrenergik untuk menurunkan glukosa
diserap ke dalam adiposit dan meningkatkan cAMP. Keterlibatan ÿ-3
reseptor adrenergik dikonfirmasi dengan menggunakan reseptor adrenergik ÿ-3
antibodi spesifik, agonis spesifik reseptor adrenergik ÿ-3
(BRL37344), dan antagonis ÿ-adrenergik pindolol dan propranolol.
Dalam sebuah penelitian pada sel lemak tikus yang diisolasi, aktivitas lipolitik p

et al., 2009). Seberapa baik p-synephrine dapat melewati sawar darah otak octopamine dan tyramine terbukti sekitar 100 kali lipat
Machine Translated by Google
1842 STOHS ET AL.

8
12
kurang dari norepinefrin (Nakano, Ishii, Cole, & Oliver, 1969). P

Octopamine gagal menunjukkan aktivitas ÿ-adrenergik pada tikus yang ditentukan

oleh inisiasi rasa haus dan peningkatan suhu kulit ekor

(Fregly, Kelleher, & Williams, 1979). Aktivitas ÿ-adrenergik relatif

p-octopamine adalah 2.000 kali lipat lebih kecil dari norepinefrin (Fregly

et al., 1979). Dalam sebuah penelitian yang melibatkan respon kontraktil pembuluh darah tikus

otot polos, potensi p-octopamine dan m-synephrine rel

aktif terhadap norepinefrin ditentukan menjadi 400 kali lipat kurang aktif

dan sekitar sepertiga aktif, masing-masing, dengan jelas menunjukkan

aktivitas adrenergik yang lebih besar dari m-synephrine daripada p-octopamine (Ress,

Rahmani, Fregly, Field, & Williams, 1980).

Sekelompok reseptor berpasangan protein G yang dikenal sebagai trace amine

associated receptor (TAAR) telah diidentifikasi dalam beberapa tahun terakhir di

berbagai jaringan manusia dan hewan, dan berfungsi sebagai neuromodulator

(Berry, Gainetdinov, Hoener, & Shahid, 2017; Borowsky et al., 2001;

Bunzow et al., 2001; Gainetdinov, Hoener, & Berry, 2018; khan &

Nawaz, 2016; Pei, Asif-Malik, & Canales, 2016; Rutigliano,

Accorroni, & Zucchi, 2018). Karena mereka hadir dalam ukuran yang jauh lebih kecil

jumlah dari neurotransmitter dominan, amina yang

berinteraksi dengan reseptor ini disebut sebagai "trace amines". Itu

amina biogenik paling menonjol yang berinteraksi dengan TAAR termasuk p

octopamine, tyramine, tryptamine dan ÿ-phenylethylamine (Pei et al.,

2016; Rutigliano et al., 2018), meskipun N-methyltyramine, p synephrine dan 3-

iodothyronamine juga telah dimasukkan sebagai jejak

amina (Khan & Nawaz, 2016). Efedrin tidak dianggap sebagai jejak

amina dan tidak ditemukan dalam sistem saraf manusia. Apakah itu
berinteraksi dengan TAAR tidak diketahui.

Manusia memiliki enam isoform fungsional (subtipe) dari TAAR,

yaitu, TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 dan TAAR9

(Gainetdinov et al., 2018). Dari isoform ini, TAAR1 adalah

paling ekstensif dipelajari dan mungkin yang paling penting (Pei et al.,

2016; Rutigliano et al., 2018). TAAR1 telah terbukti menjadi modulator neuro dari

transmisi neuro dopaminergik, serotonergik, dan glutamatergik, dan dengan demikian

memiliki fisiologis, patofisiologis yang mendalam.

dan implikasi farmakologis (Gainetdinov et al., 2018; Pei et al.,

2016; Rutigliano et al., 2018).

TAAR merupakan mekanisme lain dimana p-synephrine

dan p-octopamine serta N-methyltyramine dan tyramine mungkin

mengerahkan berbagai efek fisiologis dan farmakologis baik dengan tindakan

sebagai prekursor neurotransmitter atau neuromodulator, dan berfungsi sebagai

biomarker. Misalnya, tingkat sirkulasi p-synephrine adalah

studi mencapai 15-20 kali lipat lebih besar dari kadar darah sekitar 10 ng / ml

sebagaimana ditentukan oleh kromatografi cair kinerja tinggi setelah dosis p-synephrine

50 mg (Shara,

Stohs, & Mukattash, 2016), dan karenanya, non-fisiologis. Tidak ada mobil
diovaskular atau efek samping lainnya telah diamati di lebih dari

30 studi manusia terkontrol yang melibatkan dosis oral tipikal p synephrine dalam

kisaran 25–100 mg (Stohs, 2017).

Studi in vitro yang dijelaskan di atas menunjukkan bahwa p-synephrine

dan efek pameran p-octopamine melibatkan berbagai mekanisme di

selain pengikatan selektif pada beberapa reseptor adrenergik dengan keterlibatan

terbatas reseptor adrenergik ÿ- dan ÿ-1 dan ÿ-2.

4 | DISKUSI DAN KESIMPULAN

Studi di atas menunjukkan bahwa p-synephrine dan p-octopamine tidak bisa

disamakan dengan m-synephrine atau ephedrine dan efek dari ephed

rine tidak dapat diekstrapolasi menjadi p-synephrine atau p-octopamine karena

perbedaan struktural dan stereokimia yang sangat mengubah reseptor

karakteristik pengikatan, sifat farmakokinetik dan efek farmakologis/fisiologis yang

dihasilkan. Pada dosis yang biasa digunakan, p synephrine dan p-octopamine tidak

menghasilkan efek samping seperti

peningkatan denyut jantung atau tekanan darah yang merupakan karakteristik dari

efedrin dan mungkin m-synephrine (Ratamess et al., 2018; Shara,

Stohs, & Smadi, 2017; Stohs, 2017; Suntar et al., 2018).

Perbedaan struktural menghasilkan perbedaan yang mencolok dalam

sifat farmakokinetik. Misalnya, ekstraksi lulus pertama p

synephrine lebih besar dari p-octopamine setelah pemberian oral

(Da Silva-Pereira et al., 2016). Waktu paruh efedrin setelah oral

administrasi pada manusia adalah sekitar 6-7 jam (Csajka, Haller,

Benowitz, & Verotta, 2005; Penjemputan, Mei, SSendagire, & Paterson,

1976), sedangkan waktu paruh p-synephrine (Hengtmann & Aulepp,

1978; Haller et al., 2005, 2008) dan m-synephrine (Golette, 2018;

Golette & Zimmerman, 2015) masing-masing adalah 2–3 jam dan 1–2 jam. TIDAK

studi tentang waktu paruh p-octopamine ditemukan.

Agen simpatomimetik sangat bervariasi dalam kemampuannya untuk mengaktifkan

reseptor adrenergik, dan oleh karena itu tidak boleh diasumsikan bahwa zat dengan

kesamaan struktural akan memiliki efek yang serupa

(Westfall & Westfall, 2014). Studi manusia dan hewan telah menunjukkan

bahwa efek buruk pada tekanan darah dan detak jantung tidak terkait

makan dengan p-synephrine pada dosis yang biasa digunakan (Ratamess et al., 2018;

meningkat pada pasien penyakit Parkinson sedangkan kadar norepinefrin Shara et al., 2017; Stohs, 2017; Suntar et al., 2018) Kurangnya kardio

menurun dibandingkan dengan individu sehat normal (D'Andrea efek vaskular dalam hubungannya dengan p-synephrine dan p-octopamine adalah

et al., 2019). karena fakta bahwa p-synephrine dan p-octopamine mengikat banyak

Mekanisme potensial aksi jejak amina dan possi lebih buruk terhadap reseptor adrenergik ÿ-1, ÿ-2, ÿ-1 dan ÿ-2 daripada lainnya

Peran TAAR yang ble telah dipelajari pada koroner babi dan mesen agonis adrenergik seperti efedrin, norepinefrin dan m-synephrine,

arteri teric (Koh, Chess-Williams, & Lohning, 2019). Para penulis dan juga menunjukkan efek tidak langsung yang buruk (Stohs, 2017; Stohs & Badmaev,

menyimpulkan bahwa respon kontraktil dalam arteri koroner terlibat 2016; Stohs, Preuss, & Shara, 2011). Selain itu, seperti dijelaskan di atas,

aktivitas reseptor ÿ1-adrenergik dan TAAR selain TAAR-1. Di dalam ada perbedaan lain dalam mekanisme aksi p-syn

Sebaliknya, respon kontraktil dari jejak asam amino pada mesen ephrine, ephedrine dan m-synephrine. Efek p-octopamine adalah

arteri terik tampaknya melibatkan aktivitas simpatomimetik tidak langsung mirip dengan p-synephrine (Marles, 2011).

dan aksi langsung pada reseptor ÿ1-adrenergik. Konsentrasi 10ÿ3 Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa p-synephrine berikatan dengan

dan 10ÿ4 M p-synephrine, p-octopamine dan tyramine digunakan dalam hal ini reseptor ÿ-3 adrenergik, mengakibatkan peningkatan kemampuan tubuh untuk
 8
12
Machine Translated by Google
STOHS ET AL.

pemecahan lemak (Carpene' et al., 1999; Carpene' et al., 2014; Mercader

et al., 2011). Pengikatan pada reseptor adrenergik ÿ-3 tidak mempengaruhi detak

jantung atau tekanan darah, meskipun mungkin berspekulasi bahwa penurunan

regulasi diovaskular mobil akibat pengikatan reseptor adrenergik ÿ-3 dapat

mengakibatkan sedikit penurunan tekanan darah diastolik, yang memiliki

telah dibuktikan (Ratamess et al., 2018; Shara et al., 2016).

Karena p-synephrine menunjukkan sedikit atau tidak ada pengikatan pada reseptor

adrenergik ÿ-1, ÿ-2, ÿ-1 dan ÿ-2, efek kardiovaskular sebagai peningkatan denyut

jantung dan tekanan darah tidak dialami pada dosis yang umum digunakan

dari p-synephrine, tidak seperti sejumlah lainnya phenylethylamine dan

turunan fenilpropilamina termasuk efedrin.

Karena p-synephrine dan p-octopamine mengikat setidaknya 10 kali

lebih mudah terhadap reseptor adrenergik ÿ-1, ÿ-2, ÿ-1 dan ÿ-2 dari hewan pengerat

daripada manusia (Carpene' et al., 1999; Carpene' et al., 2014;

Mercader et al., 2011), efek kardiovaskular yang kecil namun secara klinis tidak

signifikan terlihat pada hewan pengerat pada dosis tinggi (Hansen et al., 2012, 2013;

Hansen, Juliar, White, & Pellicore, 2011) tidak dapat diekstrapolasi menjadi

manusia. Akibatnya, berdasarkan studi pengikatan reseptor ini, efek kardiovaskular

tidak diprediksi atau diharapkan terjadi pada

manusia.

Sangat menarik bahwa FDA AS telah menempatkan p-octopamine, N

methyltyramine dan hordenine dalam daftar bahannya yang tampaknya bukan “bahan

yang sah dalam suplemen makanan” (FDA, 2019).

Alasan penunjukan ini tidak jelas, terutama mengingat fakta bahwa keselamatan

tampaknya tidak menjadi masalah. Ekstrak jeruk pahit standar untuk p-synephrine

mungkin mengandung sejumlah kecil minor

protoalkaloid p-octopamine, N-methyltyramine, tyramine dan

hordenine biasanya dalam jumlah sekitar 0–1, 2–3, 0–1 dan

0–1%, masing-masing, dari total konten protoalkaloidal (Stohs, 2015).

dan studi in vitro (Khwanchuea, Mulvany, & Jansakul, 2008; Koh

et al., 2019). Namun, tidak ada efek samping yang diamati setelahnya

paparan diet 600 mg tyramine pada individu sehat normal (EFSA, 2011). Tyramine

memiliki LD50 pada tikus lebih besar dari 2000 mg/kg (Til, Falk, Prinsen, & Willems,

1997), menunjukkan toksisitas akut yang rendah.

Bagaimana p-octopamine dan p-synephrine yang diberikan secara eksogen

mempengaruhi TAAR tidak jelas. Karena keduanya menjalani ekstraksi dan metabolisme

lintas pertama hati yang sangat cepat dan ekstensif (da Silva

Pereira et al., 2016), sangat mungkin dilakukan secara oral dalam jumlah kecil

p-synephrine dan p-octopamine yang tertelan mencapai jaringan saraf dan TAAR.

Ekstraksi dan metabolisme yang cepat juga dapat diperhitungkan

karena kurangnya efek samping yang diamati.

Singkatnya, perbedaan struktural dan stereokimia kecil

antara p-synephrine, p-octopamine, m-synephrine dan efedrin sebagai

serta epinefrin dan norepinefrin menghasilkan perbedaan yang nyata

pengikatan reseptor dan sifat fisiologis / farmakologis. Oleh karena itu, efek yang

terkait dengan salah satu senyawa ini tidak dapat terjadi

diekstrapolasikan kepada orang lain.

PENGAKUAN

Tinjauan ini dilakukan di bawah hibah dari Innophos LLC, 259 Prospect Plains Road,

Cranbury, NJ 08512 USA.

KONFLIK KEPENTINGAN

SJS telah menjabat sebagai konsultan untuk Innophos LLC. SDR dan MS memiliki

tidak ada potensi konflik kepentingan untuk dilaporkan.

ORCID
1843

S 0
Jho Jadi, jumlah alkaloid minor ini mewakili kurang dari 6% dari

kandungan total protoalkaloidal dari ekstrak. Selanjutnya, seperti sebelumnya

mencatat, p-octopamine terjadi secara luas pada spesies jeruk dengan jumlah terbanyak

sumber umum adalah lemon (Citrus limon) Uckoo et al., 2011). Akibatnya, manusia

banyak terpapar p-oktopamin tanpa

efek samping yang diketahui.

Kehadiran N-methyltyramine dan hordenine dalam berkecambah

jelai terkenal, dan mereka telah terbukti terjadi di berbagai

bir dalam kisaran masing-masing 0,6–4,6 dan 1,0–6,3 mg/L (Sommer et al., 2019).

Oleh karena itu, kedua protoalkaloid ini sangat

dikonsumsi secara luas di seluruh dunia tanpa efek samping yang diketahui. Hordenine

tidak menunjukkan perubahan detak jantung, laju pernapasan, suhu tubuh atau perilaku

saat diberikan secara oral dengan dosis 2 mg/kg

untuk kuda (dosis 1.000 mg untuk rata-rata 500 kg kuda). Oleh karena itu, tidak ada

efek yang akan diproyeksikan pada manusia yang mengkonsumsi beberapa mg N-

methyltyramine dan hordenine dari dosis rata-rata bir atau ekstrak jeruk pahit standar.

N-Methyltyramine cepat diserap dan mengalami demetilasi N menjadi tyramine

diikuti oleh deaminasi oksidatif cepat.

N-Methyltyramine dan tyramine tidak berpengaruh atau keduanya lemah

antagonis adrenergik (inhibitor) sehubungan dengan metabolisme lemak dan

REFERENSI

Abourashed, EA, El-Alfy, AT, Khan, IA, & Walker, L. (2003). Ephedra dalam
perspektif: Tinjauan terkini. Penelitian Phytotherapy, 17, 703–712.

Andraws, R., Chawla, P., & Brown, DL (2005). Efek kardiovaskular alkaloid
ephedra: Tinjauan komprehensif. Kemajuan dalam Penyakit Kardiovaskular,
47, 217–225.
Segera. (2010). Suplemen berbahaya Apa yang tidak Anda ketahui tentang 12
bahan ini bisa merugikan Anda. Laporan Konsumen, 16–20 September.

Arbo, MD, Larentis, ER, Linck, VM, Aboy, AL, Pimentel, AL, Henriques, AT, …
Limberger, RP (2008). Konsentrasi p-syn ephrine dalam buah dan daun
spesies jeruk (Rutaceae) dan uji toksisitas akut ekstrak Citrus aurantium
dan p-synephrine. Toksikologi Makanan dan Kimia, 46, 2770–2775.

Arbo, MD, Schmitt, GC, Limberger, MF, Char~ao, MF, Moro, AM, Ribeiro, GL,
… Liberger, RP (2009). Toksisitas subkronis dari ekstrak Citrus aurantium
L (Rutaceae) dan p-synephrine pada tikus. Toksikologi dan Farmakologi
Regulasi, 54, 114–117.
Atkinson, HC, Potts, AL, & Anderson, BJ (2015). Efek samping kardiovaskular
potensial ketika phenylephrine dikombinasikan dengan paraceta mol:
Ulasan simulasi dan naratif. Jurnal Farmakologi Klinis Eropa, 71, 931–938.

dibandingkan dengan p-synephrine dan p-octopamine yang menunjukkan adren
aktivitas agonis ergik (Mercader et al., 2011). Efek mimetik simpato tidak langsung
dari tyramine telah dibuktikan dengan baik pada hewan
Avula, B., Upparapalli, SK, Navarrete, A., & Khan, IA (2005). Kuantifikasi
simultan amina adrenergik dan flavonoid dalam C. aurantium, berbagai
spesies jeruk, dan suplemen makanan dengan kromatografi cair. Jurnal
Internasional AOAC, 88, 1593–1606.
Bakhyia, N., Dusemund, B., Richter, K., Lindtner, O., Hirsch-Ernst, KI, Schafer,
B., & Lampen, A. (2017). Gesundheitliche riskiken von
Machine Translated by Google
1844 STOHS ET AL.

8
12 synephrin di nahrungserganzungsmitteln. Bundesgesundheitsblatt Ges undheitsforschung
Gesundheitsschutz, 30, 323–331. https://doi.org/10. 1007/s00103-016-2506-5

Bakhyia, N., Ziegenhagen, R., Hirsch-Ernst, KI, Dusemund, B., Richter,

K., Schultrich, K., … Lampen, A. (2017). Senyawa fitokimia dalam
nutrisi olahraga: Synephrine dan asam hidroksisitrat (HCA) sebagai
contoh untuk evaluasi kemungkinan risiko kesehatan. Nutrisi Molekuler
& Riset Pangan. 61, https://doi.org/10.1002/mnfr.201601020
Bent, S., Padula, A., & Neuhaus, J. (2004). Keamanan dan kemanjuran Citrus
aurantium untuk menurunkan berat badan. Jurnal Kardiologi Amerika, 94, 1359–
1361.
Berry, MD, Gainetdinov, RR, Hoener, MC, & Shahid, M. (2017). Farmakologi reseptor
terkait jejak amina manusia: Peluang dan tantangan terapeutik. Farmakologi &
Terapi, 180, 161–180.

Borowsky, B., Adham, N., Jones, KA, Raddaz, R., Artymyshyn, R., & Ogozalek, KL
(2001). Jejak amina: Identifikasi keluarga reseptor berpasangan protein mam
malian G. Prosiding Akademi Sains Nasional Amerika Serikat, 98, 8966–8971.

Brown, CM, McGrath, JC, Midgley, JM, Muir, AG, O'Brien, JW, Thonoor, CM, …
Wilson, VG (1988). Aktivitas oktapamin dan synephrine stereoisomer pada alfa-
adrenoreseptor. Jurnal Farmakologi Inggris, 93, 417–429.

Bunzow, JR, Sonders, MS, Arttamangku, S., Harrison, LM, Zhang, GE, Quigley, DI, …
Grandy, DK (2001). Amphetamine, 3, 4-methylenedioxyamphetamine, lysergic
acid diethylamide, dan metabolit dari neurotransmitter katekolamin adalah agonis
dari reseptor jejak amina tikus. Farmakologi Molekuler, 60, 1181–1188.

Carpene', C., Galitzky, J., Fontana, E., Algie, C., Lafontan, M., & Berlan, M.
(1999). Aktivasi selektif beta3-adrenoreseptor oleh octopamine: Studi perbandingan
pada sel lemak mamalia. Arsip Farmakologi Naunyn-Schmiedeberg, 359, 310–321.

Carpene', MA, Testar, X., & Carpene', C. (2014). Synephrine dan octopamine dosis
tinggi mengaktifkan lipolisis dalam adiposit manusia, menunjukkan bahwa amina
dari Citrus dapat mempengaruhi adipositas. Dalam K. Hayat (Ed.), Citrus (hlm.
141–168). Hauppauge, NY USA: Nova Science Publishers Inc.
Bab 8.
Coman, OA, Palinescu, H., Ghita, I., Coman, L., Badararu, A., & Fulga, I.
(2009). Reseptor adrenergik beta 3: Pendekatan molekuler, histologis, fungsional,
dan farmakologis. Jurnal Morfologi dan Embriologi Rumania, 5, 169–179.

Csajka, C., Haller, CA, Benowitz, NL, & Verotta, D. (2005). Pemodelan farmakokinetik
mekanistik efedrin, norephedrine, dan kafein pada subyek sehat. British Journal
of Clinical Pharmacology, 59, 335–345.
Cui, Z., Lee, Y., Lee, Y., & Park, D. (2014). p-Synephrine menekan produksi glukosa
tetapi bukan akumulasi lipid dalam sel hati H4IIE. Kedokteran Makanan, 18, 1–7.

D'Andrea, G., Pizzolato, G., Gucciardi, A., Stoccero, M., Giordano, G., Baraldi,
E., & Leon, BA (2019). File pro amina jejak sirkulasi yang berbeda secara
de novo dan merawat pasien penyakit Parkinson. Laporan Ilmiah, 9, 6151.
dan produksi cAMP. Biokimia Molekuler dan Seluler, 388,
135–147.
Diepvens, K., Westerterp, KR, & Westerterp-Plantenga, MS (2007).
Obesitas dan termogenesis berhubungan dengan konsumsi kafein, ephed rine,
capsaicin, dan teh hijau. American Journal of Physiology-Regula tory, Integrative
and Comparative Physiology, 292, R77–R85.
Dragull, K., Breksa, AP, & Cain, B. (2008). Kandungan Synephrine Jus dari Satsuma
Mandarin (Citrus unshiu Marcovitch). Jurnal Kimia Pertanian dan Pangan, 56,
8874–8878.
Dusitkasem, S., Herndon, BH, Stahl, DL, Bitticker, E., & Coffman, JC
(2017). Perbandingan fenilefrin dan efedrin dalam pengobatan spinal = hipotensi yang
diinduksi pada kehamilan berisiko tinggi: Tinjauan naratif. Perbatasan dalam Kedokteran
(Lausanne), 4, 2. https://doi.org/10.3389/
fmed.2017.00002
Panel EFSA (Otoritas Keamanan Pangan Eropa). (2011). Pendapat ilmiah tentang
pengendalian pembentukan amina biogenik berbasis risiko pada makanan fermentasi.
Jurnal EFSA, 9(2393), 93.
FDA. Daftar penasehat bahan suplemen makanan. 2019. Diperoleh dari http://
s2027422842.t.en25.com/e/er?utm_campaign=N-Methyltyramine%
20and%20Octopamine%20Dietary%20Supplement%20Ingredient%
20Advisory% 20List%2006242019&utm_medium=email&utm_source=
Eloqua&s=202742284 2&lid=8497&elqTrackId=
B19A0B25541753667ED3ECD64389094E&elq=
4595044c3fd74101aedd5423e057ca07&elqaid=8508&elqat=1 Fregly ,
MJ, Kelleher, DL, & Williams, CM (1979). Aktivitas adrenergik ortho-, meta-, dan Para-
octopamine. Farmakologi, 18, 180–187.
Fugh-Berman, A., & Myers, A. (2004). Citrus aurantium, bahan suplemen makanan
yang dipasarkan untuk menurunkan berat badan: Status penelitian klinis dan
dasar saat ini. Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 229, 698–704.

Gainetdinov, RR, Hoener, MC, & Berry, MD (2018). Melacak amina dan
reseptor mereka. Penelitian Farmakologi, 70, 549–620.
Golette, CK (2018). Sebuah studi crossover empat-perawatan label terbuka, acak,
yang mengevaluasi efek bentuk garam, asetaminofen, dan makanan pada
farmakokinetik fenilefrin. Toksikologi dan Farmakologi Regulasi, 95, 333–338.

Golette, CK, & Zimmerman, BA (2015). Farmakokinetik, keamanan, dan tolerabilitas

kardiovaskular fenilefrin HCl 10, 20, dan 30 mg setelah pemberian oral tunggal
pada sukarelawan sehat. Investigasi Obat Klinis, 35, 547–558.

https://doi.org/10.1038/s41598-019-42535-w
Da Silva-Pereira, JF, Bubna, GA, Goncalves Gde, A., Bracht, F., Peralta, RM, & Bracht,
A. (2016). Biotransformasi hati yang cepat dari p-synephrine dan p-octopamine
dan implikasinya untuk asupan oral mereka.
Makanan & Fungsi, 7, 1483–1491.
De Matteis, R., Arch, JR, Petroni, MIL, Ferrari, D., Cinti, S., & Stock, MJ (2002).
Identifikasi imunohistokimia beta (3)-adrenoseptor pada adiposit manusia utuh
dan miokard dium ventrikel: Pengaruh obesitas dan pengobatan dengan efedrin
dan kafein.
Jurnal Internasional Obesitas dan Gangguan Metabolik Terkait, 26, 1442–1450.
de Oliveira, AL, Comar, JF, de Sa-Nakanishi, AB, Peralta, RM, & Bracht, A. (2014).
Tindakan p-synephrine pada metabolisme karbohidrat hati dan respirasi terjadi
melalui mobilisasi Ca(2+)
Haaz, S., Williams, KY, Fontaine, KR, & Allison, DR (2010). Jeruk pahit. Dalam PM
Coates, MR Blackman, GM Cragg, M. Levine, J. Moss, & JD White (Eds.),
Ensiklopedia suplemen makanan (edisi ke-2, hlm. 52–59). New York, NY: Marcel
Dekker.
Hackman, RM, Havel, PJ, Schartz, HJ, Watnik, MR, Noceti, EM, Stohs, SJ, … Keen,
CL (2006). Suplemen multi-nutrisi yang mengandung ephedra dan kafein
menyebabkan penurunan berat badan dan meningkatkan faktor risiko metabolik
pada wanita gemuk: Sebuah studi terkontrol secara acak. Jurnal Obesitas
Internasional, 30, 1545–1556.
Haller, CA, & Benowitz, NL (2000). Kejadian kardiovaskular dan sistem saraf pusat
yang merugikan terkait dengan suplemen makanan yang mengandung alkaloid
ephedra. Jurnal Kedokteran New England, 343, 1833–1838.
Haller, CA, Benowitz, NL, & Peyton, III J. (2005). Efek hemodinamik suplemen penurun
berat badan bebas ephedra pada manusia. Amer J Med, 118, 998–1003.
Haller, CA, Duan, M., Peyton, J.III, & Benowitz, N. (2008). Farmakologi manusia dari
suplemen makanan peningkat kinerja dalam kondisi istirahat dan olahraga. Brit J
Clin Pharmacol, 65, 833–840.
Hansen, DK, George, NI, Putih, GE, Pellicore, LS, Abdel
Rahman, A., Fabricant, D., & Food and Drug Administration. (2012).
Efek fisiologis setelah pemberian Citrus aurantium selama 28 hari pada tikus.
Toksikologi dan Farmakologi Terapan, 261,
236–247.
 8
12
Machine Translated by Google
STOHS ET AL.

Hansen, DK, George, NI, Putih, GE, Abdel-Rahman, A.,

Pellicore, LS, & Pabrikan, D. (2013). Toksisitas kardiovaskular dari Citrus
aurantium pada tikus yang berolahraga. Toksikologi Kardiovaskular, 13, 208–219.
Hansen, DK, Juliar, BE, White, GE, & Pellicore, LS (2011). Kembangkan toksisitas
mental Citrus aurantium pada tikus. Bagian Penelitian Cacat Lahir
B, 92, 216–223.
Pusat Sumber Daya Kinerja Kesehatan. 2015. Apa itu jeruk pahit?

Hengtmann, JH, & Aulepp, H. (1978). Farmakokinetik dan metabolisme

dari synephrine. Arzneimittel Forschung, 28, 2326–2331.
Hong, NY, Cui, ZG, Kang, HK, Lee, DH, Lee, YK, & Park, DB
(2012). p-Synephrine merangsang konsumsi glukosa melalui AMPK di L6
sel otot rangka. Komunikasi Riset Biokimia dan Biofisika, 418, 720–724.

Inchiosa, MA, Jr. (2011). Bukti (kebanyakan negatif) dengan penggunaan sym
agen patomimetik untuk menurunkan berat badan. Jurnal Obesitas. 2011, https://
doi.org/10.1155/2011/764584
Jia, JJ, Zeng, ZS, Li, Y., Ma, S., & Bai, J. (2013). diinduksi efedrin
ekspresi tioredoksin-1 melalui reseptor ÿ-adrenergik/siklik AMP/-
protein kinase A/dopamin-dan fosfoprotein yang diatur AMP siklik
jalur pensinyalan. Pensinyalan Seluler, 25, 1194–1201.
Jiang, MH, Liu, L., Wang, QA, Zhan, WK, & Shu, HD (1987). Efek
efedrin dan analognya pada beta-adrenoreseptor sel paru tikus
membran (Cina). Zhongguo Yao Li Xue Bao, 8, 318–320.
Jordan, R., Thonoor, CM, & Williams, CM (1987). Beta-adrenergik
kegiatan stereoisomer octopamine dan synephrine di Guinea
atrium babi dan trakea. Jurnal Farmasi dan Farmakologi, 39,
752–754.
Kaats, GR, Leckie, RB, Mrvichin, N., & Stohs, SJ (2017). Peningkatan makan
kontrol dan tingkat energi yang terkait dengan konsumsi pahit
kunyah ekstrak jeruk (p-synephrine) - terkontrol plasebo secara acak
belajar. Nutrisi dan Suplemen Makanan, 9, 29–35.
Khan, MZ, & Nawaz, W. (2016). Peran yang muncul dari jejak manusia
amines dan human trace amine-associated receptor (hTAARs) dalam sistem
saraf pusat. Biomedis & Farmakoterapi, 83, 439–449.
Khwanchuea, R., Mulvany, MJ, & Jansakul, C. (2008). Kardiovaskular
efek tyramine: Interaksi adrenergik dan kolinergik. Eropa
Jurnal Farmakologi, 579, 308–317.
Koh, A.,. HW, Catur-Williams, R., & Lohning, AE (2019). Mekanisme aksi yang
berbeda dari trace amines octopamine, synephrine dan tyramine pada porcine
coronary dan mesenteric
pembuluh darah. Laporan Ilmiah, 9, 10925. https://doi.org/10.1038/
Mercolini, L., Mandrioli, R., Trere, T., Bugamelli, F., Ferranti, A., &
Raggi, MA (2010). Analisis CE cepat amina adrenergik berbeda
bagian dari buah Citrus aurantium dan suplemen makanan. Jurnal Ilmu
Pemisahan, 32, 1–8.
Mukherjee, C., Caron, MC, Mullikin, D., & Lefkowitz, RJ (1976). Hubungan struktur-
aktivitas dari reseptor beta adrenergik yang digabungkan dengan adenilat
siklase: Penentuan dengan studi pengikatan langsung. Farmakologi Molekul,
12, 16–31.
Mund, RA, & Frishman, WH (2013). Termogen jaringan adiposa coklat sis: ÿ3-
adrenoreseptor sebagai target potensial untuk pengobatan obesitas pada
manusia. Tinjauan Kardiologi, 21, 265–269.
Nakano, J., Ishii, T., Cole, B., & Oliver, R. (1969). Efek tiramin dan
octopamine pada lipolisis dalam sel lemak tikus yang terisolasi. Jurnal Farmasi
dan Farmakologi, 21, 620–622.
Pusat Nasional Kesehatan Pelengkap dan Integratif. Jeruk pahit.
2015. Laporan Lengkap. Diambil dari http://nccih.nih.gov/health/
jeruk pahit?lang=id
Database Komprehensif Obat Alami. 2016. Jeruk pahit.
Diperoleh dari http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/nd/
Search.aspx?pt=100&id=976e
Nelson, BC, Putzbach, K., Sharpless, KE, & Sander, LC (2007). Massa
penentuan spektrometri pro toalkaloid adrenergik dominan dalam jeruk pahit
(Citrus aurantium). Jurnal Pertanian
dan Kimia Pangan, 55, 9769–9775.
OPPS. 2016. Stimulan ditemukan dalam suplemen makanan. Diterima dari
https://opps.org/articles/stimulants-found-dietary-supplements
Pei, Y., Asif-Malik, A., & Canales, JJ (2016). Lacak amina dan lacak
reseptor terkait amina 1: Farmakologi, neurokimia, dan implikasi klinis. Frontiers
in Neuroscience, 10, 146. https://doi.org/10.
3389/fnins.2016.00148
Peixoto, JS, Comar, JF, Moreira, CT, Soares, AA, de Oliveira, AL,
Bracht, A., & Peralta, RM (2012). Efek Citrus aurantium (pahit
jeruk) ekstrak buah dan p-synephrine pada metabolisme fluks pada tikus
hati. Molekul, 17, 5854–5869.
Pellati, F., & Benvenuti, S. (2007). Kromatografi dan elektroforesis
metode untuk analisis alkaloid phenethylamine di Citrus
aurantium. Jurnal Kromatografi A, 1171, 71–88.
Pellati, F., Benvenuti, S., & Melegari, M. (2004). Metode kromatografi cair tekanan
tinggi untuk analisis amina adrenergik dan flava nones dalam Citrus aurantium
L. var. amara. Analisis Fitokimia, 15,
220–225.
Pellati, F., Benvenuti, S., & Melegari, M. (2005). Analisis LC enantioselektif dari
1845

s41598-019-46627-5
Li, Q., Bian, J., Zhao, K., Gao, X., Zheng, J., Li, Z., … Zheng, X. (2014).
Histidin yang diimobilisasi dengan tag ÿ-adrenoreseptor yang diorientasikan oleh diazonium
reaksi garam dan penerapannya dalam mengeksplorasi interaksi obat-protein
menggunakan efedrin dan pseudoefedrin sebagai probe. PLOS Satu, 9(4);
e94955), 11.
Ma, G., Bavadekar, SA, Schaneberg, BT, Khan, IA, & Feller, DR
(2010). Efek synephrine dan beta-phenylephrine pada manusia
subtipe alfa-adrenoseptor. Planta Med., 76, 981–986.
Marles, R. 2011. Synephrine, octopamine dan kafein laporan penilaian risiko
kesehatan (HRA). Health Canada Natural Health Products Director ate, File No.
172091, May. hlm.1–49. Diambil dari http://www.
nutratechinc.com/advz/advz.php?p=2.
Mattoli, L., Cangi, F., Maidecchi, A., Ghiara, C., Stubaro, M., & Tralda, P.
(2005). Spektroskopi massa ionisasi elektrospray cair cepat
metode evaluasi sampel Citrus aurantium L. Jurnal Kimia Pertanian dan Pangan,
53, 9860–9866.
Mercader, J., Wanecq, E., Chen, J., & Carpene, C. (2011). Isonorsynephrine
adalah agen lipolitik yang lebih kuat dalam adiposit manusia daripada synephrine dan
amina lain hadir dalam Citrus aurantium. Jurnal Fisiologi dan
Biokimia, 67, 443–452. https://doi.org/10.1007/s13105-011-
0078-2
synephrine dalam produk alami pada fase stasiun kiral berbasis protein. Jurnal
Analisis Farmasi dan Biomedis, 37,
839–849.
Pellati, F., Benvenuti, S., Melegari, M., & Firenzuoli, F. (2002). Penentuan agonis
adrenergik dari ekstrak dan produk herbal jeruk
aurantium L.var. amara oleh LC. Jurnal Farmasi dan Biomedis
Analisis, 29, 1113–1119.
Penzak, SR, Jann, MW, Cold, JA, Hon, YY, Desai, HD, &
Gurley, BJ (2001). Jus jeruk Seville (asam): konten Synephrine dan
efek kardiovaskular pada orang dewasa normotensif. Jurnal Klinis
Farmakologi, 41, 1059–1063.
Penjemputan, ME, Mei, CS, SSendagire, R., & Paterson, JW (1976). Itu
farmakokinetik efedrin setelah dosis oral n penderita asma yang menerima
pengobatan akut dan kronis. British Journal of Clinical Pharmacol ogy, 3, 123–
134.
Rasmussen, N., & Keizers, PHJ (2015). Sejarah lingkaran penuh: Novel sympa
thomimetics dalam suplemen. Pengujian dan Analisis Obat, 8, 283–286.
Ratamess, NA, Bush, JA, Stohs, SJ, Ellis, NL, Vought, ITU,
O'Grady, EA, … Faigenbaum, AD (2018). kardiovaskular akut
efek kafein dan p-synephrine sendiri dan dalam kombinasi: A
studi double-blind terkontrol plasebo. Penelitian Phytotherapy, 32,
94–102.
 8
12
Machine Translated by Google
1846

Ress, RJ, Rahmani, MA, Fregly, MJ, Field, FP, & Williams, CM
(1980). Efek isomer oktopamin pada reaktivitas in vitro otot polos pembuluh
darah tikus. Farmakologi, 21, 342–347.
Roh, KB, Kim, IH, Kim, YS, Lee, M., Lee, JA, Jung, E., & Park, D.
(2014). Synephrine menghambat ekspresi eotaxin-1 melalui jalur pensinyalan
STAT6. Molekul, 19, 11883–11895.
Roman, MC, Betz, JM, & Hildreth, J. (2007). Penentuan synephrine dalam bahan
baku, ekstrak, dan suplemen makanan jeruk pahit dengan kromatografi cair
dengan deteksi ultraviolet: Validasi laboratorium tunggal. Jurnal AOAC
Internasional, 90, 68–81.
Rossato, LG, de Pinho, PG, Silva, R., Carmo, H., Carvalho, F., de Lourdes Bastos,
M., … Remiao, F. (2010). Pengembangan dan validasi metode GC/IT-MS untuk
kuantifikasi simultan para dan meta-synephrine dalam sampel biologis. Jurnal
Analisis Farmasi dan Biomedis, 52, 721–726.

Shara, M., Stohs, SJ, & Mukattash, TL (2016). Keamanan kardiovaskular p-synephrine
oral (oranye pahit) pada subjek manusia: Uji klinis cross-over terkontrol plasebo
acak. Penelitian Phytotherapy, 30, 842–847.

Shara, M., Stohs, SJ, & Smadi, MM (2017). Evaluasi keamanan ekstrak jeruk pahit
(p-synephrine) setelah pemberian oral selama 15 hari untuk subyek manusia
yang sehat: Uji klinis. Penelitian Phytotherapy, 32,
125–131.
Shi, X., Walter, NA, Harkness, JH, Neve, KA, Williams, RW, Lu, L., …
Janowsky, A. (2016). Polimorfisme genetik memengaruhi fungsi
reseptor 1 terkait jejak amina tikus dan manusia. PLoS Satu, 11(3),
e015258. https://doi.org/10.13471/journal.pone.0152581
Smedema, JP, & Muller, GJ (2008). Kejang koroner dan trombosis pada binaragawan
menggunakan suplemen nutrisi yang mengandung synephrine, octopamine,
tyramine dan kafein. Jurnal Medis Afrika Selatan, 98, 372–373.

Sommer, T., Dlugash, G., Hubner, H., El Kerdawy, A., Gmeiner, P., & Pischetsrieder,
M. (2019). Pemantauan hordenine agonis reseptor dopamin D2 dan N-
methyltyramine selama proses pembuatan bir dan dalam sampel bir komersial.
Kimia Pangan, 276, 745–753.
Song, Y., Su, D., Lu, T., Mao, C., Ji, D., Liu, Y., … Fan, R. (2014). Farmakokinetik
diferensial dari distribusi otak isomer konstitusional morfin dan efedrin pada
tikus setelah pemberian dengan kapsul keke menggunakan LC-MS / MS resolusi
cepat. Jurnal Ilmu Pemisahan, 37, 352–359.
non stimulan. Penelitian Phytotherapy, 30, 732–740.

2011, 1–9. https://doi.org/10.1155/2011/482973 _

dari jeruk mandarin Satsuma (Citrus unshu Mark). Jurnal Ilmu Gizi dan
Vitaminologi, 53, 547–551.
STOHS ET AL.

Stohs, SJ, & Badmaev, V. (2016). Tinjauan agen termogenik stimulan alami dan

Stohs, SJ, & Hartman, MJ (2015). Tinjauan tentang pengikatan reseptor dan efek
farmakologis N-methyltyramine. Penelitian Phytotherapy, 29, 14-16.

Stohs, SJ, Preuss, HG, & Shara, M. (2011). Tinjauan tentang sifat
pengikatan reseptor p-synephrine yang terkait dengan efek
farmakologisnya. Pengobatan Oksidatif dan Umur Panjang Seluler,

Suntar, I., Khan, H., Patel, S., Celano, R., & Rastrelli, L. (2018). Sekilas tentang
Citrus aurantium L.: Fungsinya sebagai bahan makanan dan agen termogenik.
Pengobatan Oksidatif dan Umur Panjang Seluler, 2, 1–24. https://doi.org/
10.1155/2018/7864269 Til, HP, Falk,
HE, Prinsen , MK, & Willems, MI (1997). Toksisitas akut dan sub akut dari tyramine,
spermidine, spermine, putrescine dan cadaverine. Toksikologi Makanan dan
Kimia, 35, 337–348.
Trease, GE, & Evans, WC (1966). Ephedra. Dalam Sebuah buku teks dari
pharmacog usil (edisi ke-10, hal. 306–309). London, Inggris: Balliere, Tindall dan Cassell.
Tsujita, T., & Takaku, T. (2007). Lipolisis yang diinduksi oleh ekstrak dinding ruas

Uckoo, RM, Jayaprakasha, GK, Nelson, DS, & Pati, BS (2011). Penentuan simultan
yang cepat dari amina dan asam organik dalam jeruk menggunakan kromatografi
cair kinerja tinggi. Talanta, 83, 948–954.
Westfall, TC, & Westfall, DP (2014). Bab 12. Agonis dan antagonis adrenergik.
Dalam LL Brunton, BA Chabner, & BC Knollmann (Eds.), Goodman dan Gilman's
the farmakologi dasar terapi (edisi ke-12). New York, NY USA: McGraw-Hill
Medical Publishers.
Wheaton, TA, & Stewart, I. (1969). Biosintesis synephrine dalam jeruk.
Fitokimia, 8, 85–92.
Wu, Q., Li, R., Soromou, LW, Chen, N., Yuan, X., Sun, G., … Feng, H. (2014). p-
Synephrine menekan cedera paru akut yang diinduksi lipopolisakarida dengan
menghambat jalur pensinyalan NF-ÿB. Penelitian Peradangan, 63, 429–439.

Yen, ST, Li, MH, Hsu, CT, Lee, TL, & Cheng, JT (1998). Efek stimulasi oktopamin
pada beta 3-adrenoreseptor untuk menurunkan penyerapan [14C]-deoksi-D-
glukosa ke dalam adiposit tikus secara in vitro. Jurnal Farmakologi Otonom, 18,
13–19.
Zheng, X., Guo, L., Wang, D., & Deng, X. (2014). p-Synephrine: Agonis baru dari
reseptor neuromedin U2. Biologis dan Farmasi Bul letin, 37, 764–770.

Stephensen, TA, & Sarlay, R., Jr. (2009). Fibrilasi ventrikel terkait dengan penggunaan
suplemen makanan yang mengandung synephrine. Kedokteran Militer, 174,
1313–1319. Cara mengutip artikel ini: Stohs SJ, Shara M, Ray SD. P
Stohs, SJ (2015). Fungsi fisiologis dan efek farmakologis dan toksikologis p- Synephrine, efedrin, p-octopamine dan m-synephrine:
octopamine. Toksikologi Obat dan Kimia, 38, 106–112. Komparatif mekanistik, fisiologis dan farmakologis
properti. Penelitian Fitoterapi. 2020;34:1838–1846.
Stohs, SJ (2017). Studi keamanan, kemanjuran dan molekuler mengenai ekstrak
Citrus aurantium (jeruk pahit) dan p-synephrine. Penelitian Phytotherapy, 31,
https://doi.org/10.1002/ptr.6649
1463–1474.