Medication-Overuse Headache (MOH) Akibat Penggunaan

Obat Parasetamol Jangka Panjang

Oleh:

dr. Ngakan Gde Aditya Permadi

Pembimbing:
Prof. Dr. dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S (K)

DEPARTEMEN/ KSM NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RUMAH SAKIT UMUM PENDIDIKAN SANGLAH DENPASAR

2022
 Medication-Overuse Headache (MOH) Akibat Penggunaan
Obat Parasetamol Jangka Panjang : Suatu Laporan Kasus

Ngakan Gde Aditya Permadi1, I Made Oka Adnyana2

1
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi, Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/ Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali.
2
Departemen/ SMF Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RumahSakit Umum
Pusat Sanglah, Denpasar, Bali.

Abstrak
Latar belakang : Medication Overuse Headache (MOH) merupakan masalah umum kesehatan
global. MOH merupakan masalah di seluruh dunia dan saat ini dianggap jenis ketiga paling umum
nyeri kepala. MOH biasanya terjadi pada pasien nyeri kepala primer seperti migren atau Tension
Type Headache (TTH) akibat konsumsi obat berlebihan untuk meredakan nyeri kepala akut.
Kriteria MOH didasarkan pada konsensus ahli dan bukan bukti formal. Menurut International
Classification of Headache Disorders–3, MOH pada dasarnya didefinisikan sebagai nyeri kepala
selama 15 hari atau lebih per bulan selama lebih dari 3 bulan. MOH merupakan nyeri kepala
sekunder yang paling sering terjadi akibat penggunaan obat secara berlebihan dan jangka panjang
saat mengatasi nyeri kepala. Parasetamol adalah salah satu obat yang dapat menimbulkan MOH.
Tujuan: Melaporkan kasus untuk mengetahui mekanisme terjadinya MOH pada pasien nyeri
kepala yang mendapat terapi parasetamol dalam jangka waktu yang lama pada pasien perawatan
di bangsal RSUP Sanglah . Laporan Kasus: Pasien perempuan usia 45 tahun suku Bali dengan
keluhan nyeri kepala sejak 5 bulan terakhir. Nyeri kepala dirasakan berdenyut di bagian pelipis
atau dahi depan sampai ke ubun ubun bagian depan. Nyeri kepala berlangsung 3-5 jam dengan
intensitas sedang berat. Pada Pemeriksaan fisik, tidak ditemukan adanya gangguan defisit
neurologis pada pasien. Pasien sebelumnya mendapat terapi parasetamol selama kurang lebih 5
bulan dan rutin meminum parasetamol setiap hari selama 5 bulan terakhir. Setelah pemberian
obat parasetamol dihentikan, dalam waktu 6 hari, intensitas nyeri kepala pasien mulai berkurang.
Diskusi: Patofisiologi MOH masih belum jelas diketahui; genetik, regulasi reseptor (up/ down
regulation) serta faktor psikologis diduga berperan. Risiko MOH meningkat tiga kali jika ada
riwayat keluarga dengan MOH atau penyalahgunaan obat lain atau alkohol. Simpulan: MOH
adalah nyeri kepala kronik akibat penggunaan obat-obatan analgesik yang berlebihan.
Patofisiologinya belum sepenuh-nya diketahui. Perlu dilakukan pengenalan dini pasien dengan
risiko tinggi MOH.
Kata kunci: Medication Overuse Headache, MOH, nyeri kepala, parasetamol
PENDAHULUAN

Penderita nyeri kepala biasanya menggunakan analgesik untuk mengatasi nyeri

kepalanya, tetapi penggunaan analgesik yang berkepanjangan dapat menyebabkan
fenomena nyeri kepala withdrawal. Data epidemiologi memperkirakan 4% populasi
menyalahgunakan obat nyeri, dan sedikitnya 1% populasi umum di Eropa, Amerika Utara
dan Asia mengalami Medication-Overuse Headache (MOH).1 MOH merupakan masalah
di seluruh dunia dan saat ini dianggap jenis ketiga paling umum nyeri kepala. MOH
biasanya terjadi pada pasien nyeri kepala primer seperti migren atau Tension Type
Headache (TTH) akibat konsumsi obat berlebihan untuk meredakan nyeri kepala akut.
Studi berbasis populasi melaporkan angka prevalensi MOH antara 1% sampai 2% pada
populasi umum, tetapi frekuensi relatif jauh lebih tinggi dalam perawatan sekunder dan
tersier.1,2

Menurut konsep saat ini, nyeri kepala akibat penggunaan obat yang berlebihan
Medication-Overuse Headache (MOH) merupakan nyeri kepala sekunder suatu bentuk
perburukan dari nyeri kepala yang sudah ada sebelumnya (biasanya nyeri kepala primer).
Terjadi akibat penggunaan berlebihan satu atau lebih obat-obatan untuk mengatasi serangan
atau menghilangkan rasa nyeri tersebut. Konsep bahwa pengobatan nyeri kepala mungkin
menjadi penyebab kronifikasi dari nyeri kepala bukanlah hal baru, tetapi pemahaman kita
tentang konsep ini,dan terminologi yang mendefinisikannya, telah berubah sepanjang
tahun.3,4

Kriteria MOH didasarkan pada konsensus ahli dan bukan bukti formal. Menurut
International Classification of Headache Disorders–3 , MOH pada dasarnya didefinisikan
sebagai nyeri kepala selama 15 hari atau lebih per bulan yang dianggap sebagai
konsekuensi dari penggunaan obat nyeri kepala yang terlalu sering digunakan pada pasien
dengan nyeri kepala yang sudah ada sebelumnya. Klasifikasi tidak termasuk jumlah unit
obat atau dosis yang digunakan, tetapi jumlah hari per bulan obat diminum. 3,4 Medication
Overuse Headache (MOH) merupakan masalah umum kesehatan global dengan prevalensi
pada populasi dewasa dari berbagai negara mulai dari 0,5% hingga 7,6%. Data dari
Skandinavia menunjukkan prevalensi 1% hingga 2%, mewakili sekitar 50% dari semua
pasien dengan nyeri kepala harian kronis (CDH), nyeri kepala terjadi pada 15 hari atau
lebih per bulan selama lebih dari 3 bulan). MOH jelas dominan terjadi pada wanita.
Dibandingkan dengan tidak ada nyeri kepala atau nyeri kepala episodik, MOH dan nyeri
kepala kronis harian lainnya menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kualitas hidup
dan produktivitas di tempat kerja. Gangguan psikiatri dan stressor terkait lainnya memiliki
efek negatif ditambah lagi dengan penggunaan obat berlebihan justru akan menambah
masalah pasien.5,6 Dokter harus selalu mencurigai MOH pada pasien yang sering
melaporkan nyeri kepala, terutama jika ada riwayat migraine dan Tension Type Headache
(TTH) sebelumnya. Penting untuk dicatat bahwa nyeri kepala di MOH tidak memiliki fitur
unik. Banyak pasien menggunakan obat pereda nyeri kurang atau lebih dari keteraturan
seharusnya. Perlu perhatian khusus bagi dokter untuk memikirkan terapi prefentif nyeri
kepala atau mengobati nyeri kepala itu sendiri, oleh karena dapat menimbulkan sumber
masalah baru bagi pasien.7

Epidemologi

Prevalensi MOH sekitar 1-2% pada populasi umum, 2,6% pada wanita, meningkat
sampai 5% pada dekade ke-5, dan 0,19% pada laki-laki. Prevalensi mencapai 55-70% pada
populasi penderita nyeri kepala. Penggunaan obat simptomatik berlebihan untuk penyakit
selain nyeri kepala tidak menyebabkan MOH. Studi meta analisis menunjukkan bahwa di
antara pasien MOH, 65% menderita migren, 27% TTH dan 8% nyeri kepala campuran.8

MOH merupakan masalah umum kesehatan global dengan prevalensi pada populasi
dewasa dari berbagai negara mulai dari 0,5% hingga 7,6%. Penelitian di Skandinavia
melaporkan prevalensi MOH 1% hingga 2%, mewakili sekitar 50% dari semua pasien
dengan nyeri kepala harian kronis, nyeri kepala terjadi pada 15 hari atau lebih per bulan
selama lebih dari 3 bulan). Di Singapura, survei praktik umum pasien dan dokter yang hadir
dalam pengaturan perawatan primer menemukan bahwa 22,6% populasi pasien melaporkan
minum obat nyeri akut untuk nyeri kepala setidaknya 4 hari per minggu. Namun, dokter
hanya mengidentifikasi hal ini pada 5,3% dari populasi penelitian, menunjukkan bahwa
dokter tidak mengenali sebagian besar pasien yang berisiko MOH. 6,9,10
ILUSTRASI KASUS
Identitas Pasien : Ni Ketut Novita Hartatik/ Perempuan/ 45th/ RM: 21047911

Tanggal 15 November 2021

Pasien perempuan usia 45 tahun suku Bali dikonsulkan oleh TS interna dengan keluhan
nyeri kepala. Pasien mengeluh nyeri kepala memberat sekitar 5 hari terakhir nyeri kepala
dideskripsikan seperti ditusuk-tusuk hampir di seluruh area kepala hingga ke tengkuk
bagian leher belakang pasien menyampaikan nyeri kepala paling terasa sakit di bagian
pelipis atau dahi depan sampai ke ubun ubun bagian depan dan tengkuk leher belakang
yang terasa seperti ditusuk. Pasti menyampaikan apabila nyeri kepala kambuh pasien
terasa kesakitan hingga menangis durasi nyeri kepala kurang lebih 1 sampai 5 jam dalam
satu hari dengan intensitas sedang berat pasien menyampaikan mulai timbul keluhannya
di kepala sejak kurang lebih 1 bulan terakhir. Dikatakan oleh pasien biasanya nyeri kepala
tersebut dikarenakan tekanan darah pasien tinggi biasanya tensi pasien lebih dari 160.
Sebelumnya belum pernah ada keluhan seperti ini. Saat pasien dipijat pada area kepala
yang sakit pasien menyampaikan lebih terasa enak pasien sebelumnya meminum obat
pengurang nyeri Parasetamol untuk mengurangi keluhannya nyeri kepala sejak 1 bulan
terakhir. Nyeri kepala memberat saat batuk tidak ada, pandangan kabur atau double tidak
ada, telinga berdenging pusing berputar kelemahan separuh tubuh mendadak suara pelo
bibir mencong kejang muntah menyemprot mual tidak dirasakan.

RPD : Hipertensi sejak 4 tahun , CKD sejak 3 tahun yang lalu, dan hemodialisa rutin
reguler 3x seminggu, hari selasa, kamis dan sabtu

RPO :
- Kandesartan 1x32 mg IO
- Carvedilol 2x25 mg IO
- Clonidin 3x 0,15 mg IO
- Nifedipin 10 mg sublingual
- Asetosal 1x 80 mg IO
- Parasetamol 500mg K/P IO
 Neuro rawat bersama dengan diagnosis:
1. Sefalgia terkait hemodinamik (terkait hipertensi arterial) dd tension type headache
2. Sefalgia sekunder terkait hemodialisis
3. CKD stage V e.c susp PNC on HD regular
4. HT stage II

Pemeriksaan Fisik:
Tensi: 200/110mmhg (MAP 140)
Nadi: 89 kali
Suhu: 36,1
Napas: 18 kali per menit
Saturasi: 99% via o2 Nasal canule 3lpm
NPRS: 6/10 (kepala)

Klinis neurologis
GCS E4V5M6
Meningeal sign (-)
Pupil bulat isokor 3mm/3 mm
paresis nervus kranialis (-)
Motorik normal
Sefalgia tipe campuran
Paracervical muscle tenderness (m. Trapezius D et S)
Allodenia regio kepala

Pasien mendapat terapi:

Parasetamol 3x1000mg intraoral, Amitriptilin 2x25 mg intraoral, Diazepam 2x2mg
intraoral

Tanggal 16 Desember 2021

Dihubungi kembali oleh TS interna terkait nyeri kepala. Nyeri kepala dikatakan muncul
sejak pagi, saat pasien sedang hemodialisis. Nyeri kepala dikatakan pada seluruh kepala
terutama pada daerah belakang belakang kepala, terasa berdenyut dengan intensitas
ringan sedang. Keluhan nyeri kepala dikatakan semakin memberat seiring dengan
 tekanan darah pasien yang meningkat hingga mencapai 210/110 mmHg. Keluhan
kelemahan atau kesemutan separuh tubuh disangkal, keluhan pandangan kabur/ ganda,
kejang, pusing berputar disangkal.

Neuro rawat bersama dengan diagnosa:

1. Observasi sefalgia terkait hipertensi arterial
2. Sefalgia sekunder terkait hemodialisis
3. Myofascial pain syndrome
4. CKD stage V ec suspek PNC dd NS

Pemeriksaan Fisik
Tensi : 177/91 mmHg
Nadi : 90 kali per menit
Nafas : 20 kali per menit
Suhu : 36 C
NPRS : 1-2/10 (kepala), 1/10 Leher dikatakan membaik setelh dry needling

Terapi
- Paracetamol 1000 mg tiap 8 jam intraoral
- Vitamin B kompleks 1 tablet tiap 12 jam intraoral
- Diazepam 2 mg tiap 12 jam intraoral
- Dry needling m trapezius dextra et sinistra

Tanggal 12 Januari 2022

Dikonsulkan kembali oleh TS Interna dengan nyari kepala nyari kepala dirasakan di
seluruh kepala dan leher hingga dahi nyeri kepala dikatakan seperti tertusuk dan
berdenyut. Nyeri kepala dirasakan sejak 2 bulan memberat sejak semalam, dalam 2 bulan
terakhir pasien sudah 5 kali rawat inap. Terakhir kemarin tanggal 10 Januari pasien baru
dipulangkan pasien mengatakan tidak bisa tidur karena nyeri kepalanya. Kulit sekitar
kepala juga terasa nyeri bila disentuh. Keluhan tidak membaik dengan minum obat
Paracetamol amitriptyline dan diazepam. Sebelumnya pasien ada nyeri di sekitar bahu
namun sudah membaik setelah dry needling. Pasien riwayat CKD on HD reguler tiga kali
seminggu sejak 4 tahun. Tidak ditemukan adanya gejala defisit neurologis pada pasien.
Plan: CT scan kepala tanpa kontras
Hasil Ct scan kepala 13/1/22
- Chronic lacunar cerebral infarction pada lobus frontalis kiri
- Small vessel ischemic changes
- Age related brain atrophy

Diagnosa:
1. Sefalgia et causa Krisis Hipertensi tanpa Ensefalopati Hipertensi
2. Sefalgia sekunder terkait hemodialisis
3. Myofasial Pain Syndrome
4. CKD std V e.c susp. NS on HD Reguler.

Terapi:
Parasetamol 3x1000mg intraoral
Amitriptilin 2x25 mg intraoral
Diazepam 2x2mg intraoral
Injeksi ketorolak 30mg k/p
Tanggal 22 Januari 2022
Dikonsulkan kembali oleh TS Interna dengan pasien mengeluh nyeri kepala sejak pk
13.00 tgl (22/1/22) setelah pasien cuci darah. Nyeri dikatakan di seluruh kepala dari leher
hingga ke dahi, dirasakan seperti terikat dan berdenyut dengan intensitas sedang-berat.
Keluhan ini sudah dirasakan sejak 2 bulan yang lalu dan ditasakan hilang timbul. Keluhan
nyeri kepala tersebut berlangsung selama kurang lebih 1-5 jam yang membuat pasien sulit
untuk beristirahat. Keluhan nyeri kepala yang dirasakan tidak berkurang meskipun
sudah minum obat paracetamol dan amitriptyline.

Diagnosa:
1. Sefalgia sekunder terkait hemodialisis dd tension tipe headache
2. Myofacial pain syndrome
3. Krisis hipertensi tanpa ensefalopati hipertensi

Pemeriksaan Fisik
Tensi : 150/80 mmhg
Nadi : 70 kali per menit
Nafas : 16 kali per menit
Suhu : 36 derajat celsius
SpO2 : 99% via nasal kanul 2lpm
NPRS: 5-6/10 (kepala)

Klinis neurologis
GCS E4V5M6
Meningeal sign (-)
Pupil bulat isokor 3mm/3 mm
paresis nervus kranialis (-)
Motorik normal
Sefalgia tipe campuran
Paracervical muscle tenderness (m. Trapezius D et S)
Allodenia regio kepala
 Terapi:
- Paracetamol 1000mg tiap 6 jam intraoral, Amitriptilin 2x12,5mg intraoral k/p,
Diazepam 2x2mg intraoral k/p

Tanggal 18 februari 2022

Pasien mengeluh nyeri kepala yang terjadi terus menerus dan bertambah berat sejak 1
minggu terakhir dengan pola nyeri kepala yang sama seperti sebelumnya. Nyeri tertusuk
tusuk diseluruh bagian kepala terutama pada bagaian dahi. Keluhan tidak membaik
dengan minum obat Paracetamol, amitriptiline, dan diazepam. Lemah separuh tubuh
disangkal, pandangan dobel atau kabur (-) bicara pelo (-).

Diagnosa:
1. Nyeri kepala terkait hipertensi arterial
2. Sefalgia sekunder terkait hemodialisis
3. Hipertensi Emergency
4. CKD std V e.c susp. NS on HD Reguler.

Pemeriksaan Fisik
Tensi : 175/89 mmhg
Nadi : 87 kali per menit
Nafas : 20 kali per menit
Suhu : 36 derajat celsius
SpO2 : 99% via nasal kanul 2 lpm
NPRS: 5-6/10 (kepala)

Terapi:
- Paracetamol 1000mg tiap 8 jam intraoral,
- Diazepam 2mg tiap 12 jam intraoral
Tanggal 22 Februari 2022 Review diagnosa:
1. Nyeri kepala terkait Medication Overuse Headache
2. CKD st V on HD Reguler
- HT resisten

Pasien menderita Covid-19 dan saat itu dirawat di ruang isolasi covid. Nyeri kepala
dirasakan berdenyut masih dirasakan di bagian pelipis atau dahi depan sampai ke ubun
ubun bagian depan dan pasien mengatakan susah untuk beristirahat akibat nyeri kepala
tersebut. Nyeri kepala berlangsung 3-5 jam dengan intensitas sedang berat. Kelemahan
separuh tubuh disangkal, mual muntah disangkal, pandangan kabur atau dobel disangkal.
Pasien sebelumnya mendapat terapi parasetamol selama kurang lebih 5 bulan dan rutin
meminum parasetamol setiap hari selama 5 bulan terakhir. Nyeri kepala tidak
berkurang meskipun pasien meminum obat anti nyeri (Parasetamol). Pasien sudah
dilakukan pemeriksaan CT Scan kepala pada Januari 2022 dan didapatkan hasil bacaan :
Chronic lacunar cerebral infarction pada lobus frontalis kiri, Small vessel ischemic
changes, dan Age related brain atrophy. Namun sejak timbul nyeri kepala hingga saat
ini tidak terdapat gejala defisit neurologis pada pasien. Pasien tidak ada keluhan mual
maupun muntah. Demam, batuk pilek disangkal. Pasien hanya mengalami meriang 2 hari
terakhir namun saat ini suhu tubuh pasien dalam batas normal. Kelemahan separuh tubuh,
bibir mencong, suara pelo, penglihatan ganda atau kabur tidak dikeluhkan oleh pasien
selama ini.

Diagnosa:
1. Nyeri kepala terkait Medication Overuse Headache (MOH)
2. Terkonfirmasi COVID-19 derajat Sedang
3. CKD st. V on HD reguler
- HT resisten
- anemia ringan
4. Episode depresi berat tanpa gejala psikotik

Pemeriksaan Fisik
Tensi : 180/92(120 mmhg)
Nadi : 80 kali per menit
 Nafas : 18 kali per menit
Suhu : 36.9 celcius
SpO2 : 99% via nasal canule 3lpm
NPRS: 5/10 (kepala)

Klinis neurologis
GCS E4V5M6
Meningeal sign (-)
Pupil bulat isokor 3mm/3 mm
paresis nervus kranialis (-)
Motorik normal
Sefalgia tipe campuran
Paracervical muscle tenderness (m. Trapezius D et S)

Terapi:
- Asam Valproat 2x500mg intraoral
- Parasetamol >> STOP

Ts nefro
Nikardipin up titrasi, Carvedilol 2x12.5 mg, Clonidin 3x0.3 mg, Adalat oros 1x90mg,
Candesartan 1x32 mg, HD sesuai jadwal (3x per minggu), Favipiravir 1600mg tiap 12
jam lanjut 600mg tiap 12 jam, Vit c 1x1000 IV, Vit d 1x1000 IU IO

Ts psikiatri
Klobazam 1x5mg intraoral
Sertralin 1x25mg intraoral

Tanggal 28 Februuari 2022

Neuro merawat pasien selama kurang lebih 6 hari dan menstop peenggunaan
paracetamol dan obat obatan lainnya. Saat ini pasien mengatakan nyeri kepala sudah berangsur
berkurang, dan pasien dapat tidur saat malam hari, walaupun terkadang beberapa kali pasien
sempat terbangun karena nyeri kepala timbul Kembali namun dengan intensitas lebih ringan
dibandingkan sebelumnya.
Pemeriksaan Fisik
Tensi : 150/86 (107 mmhg)
Nadi : 89 kali per menit
Nafas : 18 kali per menit
Suhu : 36.5 Celcius
SpO2 : 99% via nasal canule 3 lpm
NPRS: 2/10 (kepala)

Tanggal 28 Februari 2022 Neuro visite K/P dan Neuro dapat dihubungi kembali jika terdapat
nyeri kepala dan atau defisit neurologis pada pasien. Perkembangan pasien selama 1 bulan
pasca penghentian parasetamol dan pemberian asam valproate dikatakan membaik. Nyeri
kepala pasien masih dirasakan namun dengan intensitas yang lebih jarang dan derajat lebih
ringan hingga saat ini. Belum ada pelaporan atau dihubungi kembali oleh TS Interna mengenai
peningkatan derajat nyeri kepala yang dirasakan pasien hingga saat ini.

DISKUSI

Menurut International Classification of Headache Disorders–3 menyebutkan, MOH

pada dasarnya didefinisikan sebagai sakit kepala terjadi pada 15 hari atau lebih/bulan pada
pasien dengan sakit kepala primer yang sudah ada sebelumnya dan berkembang sebagai
akibat dari penggunaan obat sakit kepala akut atau simtomatik yang berlebihan secara
teratur (pada 10 atau lebih atau 15 hari/bulan, tergantung pada obatnya ) selama lebih dari
3 bulan. Biasanya, tetapi tidak selalu, sembuh setelah penggunaan berlebihan dihentikan.4
Klasifikasi tidak termasuk jumlah unit obat atau dosis yang digunakan, tetapi jumlah hari
per bulan obat diminum.3,4 Definisi MOH yang lebih spesifik adalah nyeri kepala yang
terjadi pada ≥15 hari per bulan sebagai akibat dari terlalu sering menggunakan obat nyeri
kepala akut atau simtomatik (≥10 hari per bulan untuk triptan, ergotamin, atau opioid; ≥15
hari per bulan untuk analgesik sederhana atau kombinasi) selama lebih dari 3 bulan. 11

Parasetamol atau acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol) merupakan derivat

sintesis nonopioid p-aminofenol 12. Parasetamol ini merupakan salah satu obat yang sering
digunakan pada migren.13,14 Parasetamol digunakan secara luas sebagai antipiretik dan
analgesik. Dosis maksimum yang direkomendasikan untuk parasetamol adalah 4 gram/hari.
Parasetamol biasa digunakan dalam kombinasi dengan aspirin dan kafein. 15 Keuntungan
pemakaian parasetamol antara lain adalah indeks terapinya lebar, bioavaibilitas bagus
setelah pemberian oral, eliminasi cepat, interaksi dengan obat lain dalam jumlah kecil,
harga yang murah, bisa dibeli bebas tanpa resep dokter dan efek sampingnya yang sedikit.
Hal ini membuat parasetamol popular digunakan.16 Pemakaian parasetamol bisa dengan
resep maupun tanpa resep.17 Penggunaan secara berlebihan obat simtomatik seperti
parasetamol merupakan masalah yang sering diteliti pada migren. 18 Parasetamol
merupakan obat yang aman bahkan hampir tidak ada efek samping yang dilaporkan ketika
digunakan pada dosis terapi, namun pada beberapa dekade terakhir dilaporkan adanya efek
yang tidak menguntungkan pada sistem saraf pusat.19 Parasetamol dapat menembus sawar
darah otak sehingga efek sampingnya pada sel otak tidak dapat dihindari. 16 Penggunaan
jangka panjang parasetamol menyebabkan terjadinya efek samping berupa MOH.19 MOH
berdasarkan International Classification of Headache Disorders (ICHD 3) didefinisikan
sebagai nyeri kepala > 15 hari/bulan, penggunaan secara berlebihan satu atau lebih obat
secara rutin selama > 3 bulan yang digunakan untuk terapi akut atau simtomatik nyeri
kepala, dan adanya nyeri kepala yang semakin berkembang dan memburuk selama
penggunaan obat secara berlebihan.20 Migren mempunyai potensi yang lebih besar untuk
terjadinya MOH dibandingkan nyeri kepala primer lain.21

PATOFISIOLOGI

Patofisiologi MOH masih belum jelas diketahui; genetik, regulasi reseptor (up/ down
regulation) serta faktor psikologis diduga berperan. Risiko MOH meningkat tiga kali jika
ada riwayat keluarga dengan MOH atau penyalahgunaan obat lain atau alkohol. Sebaliknya
risiko penyalahgunaan obat meningkat empat kali lipat pada pasien dengan riwayat
keluarga MOH. Faktor genetik yang menjadi fokus penelitian patofi siologi MOH adalah
brainderived neurotrophic factor (BDNF) yang merupakan salah satu bentuk polimorfisme
dari Val66Met polymorphism. Polimorfisme ini berkaitan dengan gangguan perilaku dan
penyalahgunaan obat pada penderita MOH. Penelitian lain menemukan hubungan
bermakna alel 10 dari gen transporter dopamin (SLC6A) dengan MOH dibandingkan
dengan migren episodik.24 Pada pasien MOH reseptor 5-HT2 mengalami up-regulation dan
densitas reseptor tersebut di platelet lebih besar dibandingkan kontrol sehat. Gangguan
reuptake reseptor 5-HT2 mengakibatkan rendahnya kadar 5-HT2 ini di dinding platelet.
Hal ini yang mendasari timbulnya MOH. Temuan ini juga didukung oleh penelitian lain
yang menunjukkan penderita MOH memiliki konsentrasi 5-HT rendah di dinding platelet
dan aktivitas transporter serotonin lebih tinggi. 22 Aspek penting dalam kronisitas nyeri
kepala adalah fenomena sensitisasi sentral. Bendtsen et al. seperti dikutip Katzarava et al.
menemukan penurunan ambang batas nyeri pada pasien TTH kronik. Pada penderita nyeri
kepala kronis terjadi fasilitasi sistem nosiseptif trigeminal pada tingkat supraspinal.23 Baru
baru ini, teknik pencitraan menggunakan florine-18-labelled-fluorodeoxy-glucose (18-
FDG) Positron Emission Tomography (PET) menemukan penurunan tingkat metabolisme
otak di daerah talamus bilateral, girus singuli anterior, insula, lobus parietal inferior dan
korteks orbitofrontal pada penderita MOH. Tiga minggu setelah withdrawal analgetik,
daerah-daerah tersebut mengalami perbaikan, kecuali korteks orbitofrontal. 22 Faktor
psikologi yang berperan dalam patofisiologi MOH adalah adiksi zat, tipe kepribadian,
genetik, dan rasa takut nyeri. Diasumsikan bahwa adiksi terhadap analgetik sama dengan
adiksi terhadap obat psikotropik seperti barbiturat, opioid, dan kafein, tetapi tidak ada bukti
bahwa triptans atau analgesik sederhana menimbulkan adiksi yang signifi kan; oleh karena
itu mekanisme ini belum sepenuhnya dapat menjelaskan terjadinya MOH. 23 Depresi dan
kecemasan juga merupakan faktor penting untuk memprediksi ketergantungan jangka
panjang terhadap analgetik.2

FAKTOR RISIKO

1. Nyeri kepalanya sendiri. Kebanyakan ahli setuju bahwa MOH terutama terjadi
pada penderita nyeri kepala primer seperti migren atau TTH.22

2. Penggunaan obat berlebihan. Penggunaan analgesik harian atau mingguan

meningkatkan risiko menjadi migren secara signifikan. Pasien migren episodik yang
menggunakan obat anti migren secara berlebihan memiliki risiko 20 kali lipat menjadi nyeri
kepala kronik. Risiko ini juga meningkat dua kali bila menggunakan dua atau lebih obat
yang berbeda.22

3. Status sosial ekonomi rendah. Pada populasi Belanda, prevalensi nyeri kepala
kronik tiga kali lipat lebih tinggi pada imigran daripada populasi umum. Di Jerman,
prevalensi nyeri kepala kronik tujuh kali lipat lebih tinggi pada imigran Turki.2

4. Nyeri kepala withdrawal. Bagi banyak pasien, berhenti minum obat menyebabkan
nyeri kepala bertambah berat sehingga membuat mereka melanjutkan penggunaan obat
berlebihan.22
 5. Analgesik kombinasi. Banyak analgesik mengandung tambahan zat seperti
barbiturat atau kafein. Penghentian obat-obat mengandung kafein dapat mengakibatkan
cepat marah, gugup, gelisah dan caffeine withdrawal headache. Gejala-gejala ini dapat
berlangsung selama beberapa hari atau menyebabkan penggunaan obat berlebihan
berlanjut. Hal ini dikonfirmasi oleh sebuah studi populasi yang menggolongkan kafein
sebagai faktor risiko nyeri kepala kronik. Oleh karena itu, obat nyeri kepala mengandung
kafein tidak boleh digunakan.22

6. Faktor psikologis. Banyak pasien takut kehilangan pekerjaan atau nyeri kepalanya
kambuh sehingga mereka mengkonsumsi obat untuk mencegah nyeri kepala. 22,23

PARASETAMOL SEBAGAI OBAT PEMICU MOH

Nyeri merupakan alasan terbanyak pasien mencari pertolongan medis. 28 Nyeri
menurut International Association for the Study of Pain (IASP) adalah pengalaman
sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan terkait dengan kerusakan jaringan, baik
aktual maupun potensial, atau yang digambarkan dalam bentuk kerusakan tersebut. 29 Nyeri
bisa terjadi di area mana saja, salah satunya bisa mengenai regio kepala, disebut sebagai
nyeri kepala. Nyeri kepala menurut Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf (PERDOSSI),
mengadopsi kriteria International Heacahe Society (IHS), dibagi menjadi nyeri kepala
primer dan sekunder. Nyeri kepala primer merupakan nyeri kepala yang tidak disertai
adanya kerusakan struktural maupun metabolik, sedangkan nyeri kepala sekunder adalah
nyeri kepala yang disertai adanya kerusakan struktural atau sistemik. 30
MOH merupakan nyeri kepala sekunder yang paling sering terjadi akibat penggunaan
obat secara berlebihan dan jangka panjang saat mengatasi nyeri kepala migren. MOH
mempengaruhi hingga 5% populasi dengan proporsi perempuan lebih besar daripada laki-
laki.28 Berdasarkan penelitian yang dilakukan Chagas dkk diperoleh data bahwa dari 145
pasien dengan nyeri kepala dengan umur 18-78 tahun, 87.6% adalah perempuan dan 12.4%
adalah laki-laki. Dari 145 pasien tersebut, 20% mengalami migren. Penggunaan analgesik
untuk nyeri kepala akut diteliti pada 250 pasien. Jumlah tersebut melebihi jumlah pasien
yang menjadi subjek penelitian sebesar 145 pasien. Dari 250 pasien, penggunaan
parasetamol sebesar 15.6% .30

Beberapa gambaran klinis mengenai MOH yaitu MOH terjadi pada sebagian besar
pasien dengan nyeri kepala primer.31 Penggunaan analgesik jangka panjang jarang memicu
timbulnya MOH pada pasien tanpa nyeri kepala atau indikasi lain. MOH terjadi akibat
penggunaan analgesik secara berlebihan dan faktor kerentanan pasien. 32 MOH biasanya
terjadi pada pasien migren yang mengalami peningkatan eksitasi saraf di sistem saraf
pusat.31 Semua kelompok obat pada migren baik obat spesifik (ergot dan triptan) dan non
spesifik analgesik (opioid dan analgesik non narkotika) dapat menyebabkan MOH jika
digunakan secara berlebihan.33 Penelitian mekanisme parasetamol dalam memicu MOH
berdasarkan patofisiologi terjadinya migren telah diteliti pada hewan coba. Berdasarkan
penelitian tersebut didapatkan kesimpulan bahwa tiga mekanisme yang mendasari MOH
akibat penggunaan parasetamol secara kronik pada migren yaitu efek pada korteks serebral,
nosisepsi trigeminal, dan sistem modulasi sentral. 32

Efek Parasetamol pada Korteks Serebral

Parasetamol setelah melewati sirkulasi akan mengalami metabolisme. Metabolisme

parasetamol terutama di liver. Metabolisme parasetamol di liver terutama melalui
glukosidasi (52-57%) dan sulfasi (30-44%) menjadi konjugat yang tidak toksik, namun
sejumlah kecil mengalami oksidasi melalui sistem enzim cytochrome P450 (CYP450)
membentuk metabolit yang sangat toksik dan reaktif berupa N-acetyl-p-benzo-quinone
imine (NAPQI) sebesar 5-10%. Pada kondisi normal, NAPQI mengalami detoksifikasi
melalui konjugasi dengan glutation (GSH) membentuk konjugat sistein dan asam
merkapturat yang kemudian diekskresikan lewat ginjal (36,37). CYP2E1 merupakan
isoform CYP450 yang terdapat di beberapa organ termasuk di otak. Setelah melewati sawar
darah otak, parasetamol di dalam otak dimetabolisme oleh CYP2E1 menjadi NAPQI. 33

Parasetamol dalam konsentrasi tinggi akan meningkatkan jumlah NAPQI. NAPQI

jika berikatan dengan protein sel, akan menyebabkan kerusakan dan kematian sel. Ikatan
NAPQI dengan protein sel secara tidak langsung memicu penurunan GSH di otak.
Penurunan GSH di otak akan meningkatkan stres oksidatif dengan akibat mengubah
seimbangan produksi sitokin proinflamasi (IL- 1α dan TNF-α) di hipokampus. Berdasarkan
hasil penelitian menggunakan hewan coba tikus Wistar betina dewasa yang diberi dosis
tunggal parasetamol 200 mg/kg BB secara intraperitoneal pada hari ke 0, 5, 15 dan 30.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa terjadi peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi (IL-
1α dan TNF-α)di saraf hipokampus pada terapi parasetamol hari ke-15 dan 30 dengan
peningkatan lebih tinggi terjadi pada hari ke-30.34
 Pada pasien migren terjadi peningkatan ekspresi adhesi molekul vaskular yang telah
terdeteksi ketika serangan migren. Hal ini sejalan dengan hasil penelitian menggunakan
hewan coba tikus yang diberi parasetamol 1 jam (akut) dan 30 hari (kronik). Pada penelitian
tersebut didapatkan kesimpulan bahwa pemberian parasetamol 1 jam tidak menunjukkan
adanya efek pada Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan Vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) di pembuluh darah mikro serebral, sedangkan pada pemberian
parasetamol selama 30 hari didapatkan adanya perubahan ekspresi pada adhesi molekul sel
(ICAM-1 dan VCAM-1) di pembuluh darah mikro yang diaktivasi oleh cortical spreading
depression (CSD).33

Parasetamol mempunyai efek antioksidan dan anti inflamasi. Parasetamol juga

mampu menurunkan eksitasi saraf dan meningkatkan ekspresi fungsional P-glycoprotein
(P-gp). Pemberian parasetamol dosis tunggal dapat meningkatkan ekspresi P-gp pada isolat
kapiler otak tikus setelah 3 jam hingga 6 jam dan menghilang setalah 24 jam. Parasetamol
mempunyai peran sebagai aktivator Constitutive Androstane Receptor (CAR). CAR
merupakan suatu reseptor nuklear yang mengatur eliminasi dan metabolisme xenobiotic.
Aktivasi CAR menyebabkan transkripsi gen yang mengkode enzim yang memetabolisme
dan mentransport obat. Mekanisme tersebut membuat parasetamol mempunyai efek
perlindungan terhadap perubahan pembuluh darah serebral yang dipicu oleh aktivasi
CSD.33

Efek parasetamol pada sistem nosisepsi trigeminal

Pada migren terjadi pelepasan Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP). CGRP
merupakan neuropeptida kunci yang terlibat dalam aktivasi sistem nosisepsi trigeminal baik
pada perubahan vaskular maupun saraf.32 Pada uji hewan coba tikus pemberian parasetamol
selama 30 hari dapat meningkatkan ekspresi CGRP di ganglion trigeminal yang tergantung
pada durasi terapi.33

Efek parasetamol pada sistem modulasi sentral

Uji preklinik mendukung penemuan klinis pada perubahan system serotonin (5-HT)
pada pasien dengan MOH. Pemberian parasetamol jangka panjang menghasilkan
upregulation reseptor 5-HT2A di korteks cerebral.35 Pada hewan dengan penurunan kadar
serotonin (5-HT) menunjukkan kemudahan terhadap peningkatan CSD. CSD menimbulkan
ekspresi c- Fos di TNC. Rendahnya kadar serotonin kemudian melakukan upregulasi
ekspresi pronisepsi reseptor 5-HT2A di korteks serebral dan sistem trigeminal. Penelitian
dengan hewan coba dengan nyeri kepala yang mendapatkan terapi analgesik kronik dapat
meningkatkan eksitabillitas kortikal dan memudahkan nosisepsi trigeminal.36 Penelitian
lain yang serupa dengan penelitian tersebut pada tikus ditemukan penurunan kadar
serotonin (5-HT). Hal tersebut memungkinkan terjadinya hipereksitabilitas kortikal dan
kemudahan nosisepsi yang merupakan akibat gangguan sistem kontrol nyeri tergantung
serotonin endogen. Perubahan dalam kontrol sistem tersebut dapat juga mengubah fungsi
struktur subkortikal.

Hasil penelitian terapi kronik aspirin atau parasetamol pada tikus jantan menunjukkan
adanya peningkatan eksitasi saraf di nukleus sentral amygdala dan peningkatan CSD yang
mengekspresikan Fos di TNC dan amygdala. Peningkatan eksitasi saraf di nukleus sentral
amygdala untuk parasetamol sebesar -55.2 ± 0.97 mV, dan salin sebesar -31.50 ± 5.34 mV
(p < 0.001). Peningkatan CSD yang mengekspresikan Fos di TNC dan amygdala untuk
aspirin sebesar 18 ± 10.2 IR; parasetamol sebesar 11 ± 5.4 IR, dan salin sebesar 4 ± 3.7 IR
(p < 0.001). Hasil tersebut diperoleh dari tiap potongan amygdala tikus. Terapi kronik
dengan aspirin atau parasetamol adalah sama tetapi tidak identik pada efek terhadap eksitasi
saraf. Parasetamol meningkatkan eksitabilitas saraf kortikal lebih kuat dibandingkan
dengan aspirin. Dalam hal merangsang ekspresi Fos di TNC dan amygdala aspirin lebih
besar dibandingkan parasetamol. Hewan coba yang mendapatkan terapi analgesik kronik
menunjukkan adanya perubahan tingkah laku seperti gelisah dan peningkatan aktivitas di
saraf amygdala. Penggunaan analgesik jangka panjang juga meningkatkan perkembangan
CSD dan memfasilitasi aktivitas saraf di jalur nosisepsi trigeminal dan saraf sentral
amygdala.37

DIAGNOSIS
Kriteria diagnosis MOH berdasarkan ICHD (The International Classification
Headache Disorder) edisi ke-3 menurut Headache Classification Committee of
International Headache Society (IHS) sebagai berikut:

KRITERIA DIAGNOSIS MEDICATION-OVERUSE HEADACHE

Medication-overuse Headache (MOH) (8.2)
Kriteria diagnosis:
A. Nyeri kepala timbul ≥15 hari/bulan pada pasien dengan nyeri kepala sebelumnya
B. Penggunaan berlebihan secara teratur >3 bulan dari satu atau lebih obat-obatan yang
diberikan untuk mengobati nyeri kepala akut dan/atau simtomatik
C. Tidak dapat diklasifikasikan secara lebih baik dalam diagnosis ICHD-3 lainnya.
Subtipe MOH terdiri dari:
Nyeri kepala akibat penggunaan berlebihan analgesik sederhana (8.2.3)
Nyeri kepala akibat penggunaan berlebihan parasetamol (asetaminofen) (8.2.3.1)
Kriteria diagnosis:
A. Nyeri kepala timbul ≥15 hari/bulan memenuhi kriteria 8.2 MOH
B. Pemakaian parasetamol ≥15 hari/bulan secara teratur selama >3 bulan.

KOMORBIDITAS

Gangguan obsessive compulsive, kecemasan, dan gangguan mood lebih sering

ditemukan pada pasien MOH daripada pasien migren episodik atau kronik. Ada
peningkatan risiko gangguan mood, kecemasan, masalah tidur, dan gangguan terkait
penggunaan bahan psikoaktif selain analgesik pada pasien MOH. Penelitian potong lintang
Radat dkk. seperti dikutip oleh Evers dan Marziniak menemukan bahwa penggunaan
analgesik berlebihan dan obat migren akut pada dua pertiga (66,8%) pasien MOH
memenuhi kriteria gangguan penyalahgunaan zat menurut Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders edisi keempat (DSM-IV).25 Adanya komorbiditas psikiatrik
adalah faktor prognosis kronisitas nyeri kepala. Pada MOH, faktor psikologis berkontribusi
pada perkembangan dari penggunaan obat ke penyalahgunaan obat dan dari nyeri kepala
ke nyeri kepala withdrawal.25

KOMPLIKASI

MOH dapat menyebabkan beberapa komplikasi somatik, kebanyakan disebabkan

oleh efek samping penggunaan obat berlebihan seperti intoksikasi ginjal dan hepar,
toleransi obat, habituasi dan dependensi. Pada penggunaan berlebihan ergotamin
ditemukan efek samping neuropati sensoris, gangguan kognitif, dan perubahan struktur
dinding pembuluh darah yang melayani otak.25

PENGOBATAN

Tujuan pengobatan pasien MOH adalah mengurangi frekuensi dan atau keparahan
nyeri kepala, mengurangi konsumsi obat akut, memperbaiki respons terhadap obat akut dan
preventif, mencegah kecacatan serta memperbaiki kualitas hidup. Hal ini dapat dilakukan
dengan cara menghentikan penggunaan berlebihan obat-obatan (withdrawal treatment).38
A. Prosedur withdrawal
Prosedur withdrawal pada pasien MOH sangat bervariasi. Kebanyakan spesialis
nyeri kepala menghentikan obat secara tiba-tiba, atau secara bertahap khususnya untuk
opioid, barbiturat dan benzodiazepin.11 Prosedur withdrawal dapat dilakukan di unit rawat
jalan maupun rawat inap. Prosedur rawat inap dilakukan pada pasien pengguna opioid,
barbiturat, benzodiazepin, gejala withdrawal berat, komorbiditas berat dan gagal pada
withdrawal sebelumnya.25

Gejala utama withdrawal adalah bertambah buruknya nyeri kepala, mual, muntah,
hipotensi, takikardi, gangguan tidur, gelisah, cemas, dan gugup. Gejala ini normalnya
berhenti setelah 2- 10 hari tetapi bisa menetap sampai 4 minggu. Rata-rata durasi nyeri
kepala withdrawal adalah 4,1 hari untuk triptans, 6,7 hari untuk ergotamine, dan 9,5 hari
untuk analgesik. Lamanya gejala penyerta (misalnya mual, muntah, gangguan tidur) lebih
pendek untuk triptans daripada ergotamin atau analgesik (masing-masing 1 hari, 2,5 atau
2,2 hari). Perbaikan keseluruhan terjadi dalam 7-10 hari untuk triptans, setelah 2-3 minggu
untuk analgesik sederhana dan setelah 2-4 minggu untuk opioid.11

Tingkat keberhasilan rata-rata untuk terapi withdrawal yaitu setidaknya 50%

pengurangan hari nyeri kepala adalah sekitar 72%. Faktor yang mempengaruhi
keberhasilan terapi withdrawal antara lain:
a. Durasi minum obat (durasi lebih lama terkait dengan prognosis buruk)
b. Jenis obat yang digunakan secara berlebihan (misalnya withdrawal triptans memiliki
prognosis lebih baik daripada obat lain)
c. Jenis nyeri kepala yang mendasari (misalnya TTH, gabungan TTH dan migren
memiliki risiko kambuh lebih tinggi daripada jenis nyeri kepala lain)
d. Kualitas tidur yang buruk (terkait dengan prognosis buruk)
e. Nyeri badan (terkait dengan prognosis buruk).
Berikan dukungan dan informasi pada pasien bila komitmen kurang. Ketergantungan
psikologis mungkin memerlukan rujukan untuk cognitive behavioural therapy (CBT).11

B. Mengobati gejala withdrawal

Pasien yang melakukan prosedur withdrawal sebaiknya dievaluasi terutama 1-2 minggu
pertama. Pasien dapat diberi terapi simptomatis seperti:
a. Anti emetik (metoclopramide, domperidone) untuk mengurangi muntah.
b. NSAID seperti naproksen 250 mg tiga kali sehari atau 500 mg dua kali sehari, diminum
teratur atau bila ada gejala. Beberapa spesialis merekomendasikan naproksen selama 3-4
minggu atau diminum untuk 6 minggu yaitu tiga kali sehari untuk 2 minggu, dua kali sehari
selama 2 minggu, sekali sehari selama 2 minggu, kemudian berhenti. 36
c. Kortikosteroid.
Pada sebuah penelitian, Sejumlah 97 pasien MOH menjalani withdrawal obat menggunakan
prednisolon dengan dosis awal 60 mg sehari, dengan penurunan dosis sampai 6 hari. Tidak ada
perbedaan antara kelompok prednisolon dan plasebo dalam intensitas dan jumlah hari dengan
nyeri kepala dalam 6 hari pertama setelah withdrawal. Penelitian lain melibat-kan 400 pasien
MOH menggunakan prednison 60 mg selama 2 hari kemudian diturunkan 20 mg setiap 2 hari
efektif mengurangi nyeri kepala dan gejala withdrawal. 36
d. Terapi preventif
Pemilihan terapi preventif sebaiknya berdasarkan nyeri kepala primer yang mendasari, efek
samping obat, komorbiditas, pilihan pasien dan pengalaman terapi sebelumnya. Penelitian
terbaru menyarankan bahwa asam valproat dan topiramat bermanfaat mengurangi frekuensi
nyeri kepala dengan cara menghambat aktivitas neuronal. Namun, topiramat juga memiliki
potensi efek tidak diinginkan (gangguan kognitif, depresi) yang membatasi penggunaannya. 36

Pasien harus dievaluasi setelah 2-3 minggu untuk memastikan withdrawal telah
tercapai. Pemulihan berlangsung perlahan-lahan dalam beberapa minggu sampai bulan.
Kebanyakan pasien kembali ke jenis nyeri kepala semula dalam 2 bulan. Penggunaan obat-
obatan diperkenankan kembali untuk mengurangi gejala setelah 2 bulan jika perlu, dengan
aturan tegas bahwa frekuensi penggunaannya tidak melebihi 2 hari per minggu. Pasien nyeri
kepala yang berhenti berespons terhadap pengobatan profi laksis dapat menggunakan obat-
obat simptomatik, terapi profi laksis mungkin kembali efektif setelah withdrawal berhasil.36

Pemberian edukasi kepada pasien memegang peranan penting dalam manajemen nyeri
kepala. Selain edukasi, terdapat tahapan lain dalam terapi MOH yaitu penghentian obat yang
menyebabkan MOH secara mendadak, terapi transisi (bridge therapy) ditujukan untuk
meredakan gejala ketika dilakukan withdrawal, penetapan regimen terapi nyeri kepala
meliputi pencegahan dan terapi akut pada nyeri kepala primer yang mendasari, dan dilakukan
follow up serta tindakan pencegahan.31
PROGNOSIS
Sebuah penelitian prospektif withdrawal obat pada 96 pasien MOH menemukan
bahwa 31% kambuh dalam 6 bulan pertama, 41% kambuh dalam 1 tahun dan 45% dalam
4 tahun setelah withdrawal. Faktor risiko kambuh antara lain jenis nyeri kepala (angka
kekambuhan migren lebih rendah dibandingkan TTH atau kombinasi migren dan TTH),
durasi migren lebih ≥8 hari per bulan, perbaikan minimal setelah withdrawal, banyak
mencoba terapi preventif sebelumnya, jenis kelamin laki-laki, dan minum obat-obatan
analgesik kombinasi (misalnya kombinasi dari satu atau lebih NSAID dengan kafein atau
kodein).22,36 Pasien berisiko kambuh harus dipantau teratur, dan kombinasi obat harus
dihindari. Sebagian besar pasien memerlukan dukungan untuk mencegah kambuh.
Pengobatan nyeri kepala primer harus menggunakan pendekatan selain obat. Pijat,
akupunktur dan terapi perilaku (misalnya CBT, pengurangan stres, atau biofeedback)
mungkin membantu. Amitriptilin juga dapat membantu meringankan gejala terkait MOH,
terutama gangguan mood dan gangguan tidur. Namun, bukti masih terbatas dan obat
mungkin memberikan efek tidak diinginkan. Pengobatan profi laksis dapat diberikan dan
akan lebih efektif bila tanpa MOH. Sebaiknya mengikuti rekomendasi standar titrasi untuk
dosis toleransi yang efektif dan terus menerus selama 3-6 bulan.22

KESIMPULAN

MOH adalah nyeri kepala kronik akibat penggunaan obat-obatan analgesik yang
berlebihan. Patofi siologinya belum sepenuh-nya diketahui, diduga genetik, regulasi
reseptor dan psikologis berperan dalam terjadinya MOH. Perlu dilakukan pengenalan dini
pasien dengan risiko tinggi MOH, penanganan yang tepat dan menghindari terjadinya nyeri
kepala kronik. Parasetamol sebagai obat bebas pada migren dapat memicu MOH pada
penggunaan secara kronik. Berdasarkan hasil uji hewan coba mekanisme parasetamol dapat
memicu MOH dengan memberikan efek pada korteks serebral, nosisepsi trigeminal, dan
sistem modulasi sentral. CSD memicu peningkatan ekspresi reseptor serotonin 5-HT2A, c-
Fosimmunoreactivity, TNC dan upregulation reseptor 5-HT2A di korteks serebral. Dengan
demikian, untuk mencegah terjadinya MOH penggunaan Parasetamol dibatasi 15 hari tiap
bulan. Kombinasi parasetamol dan analgesik lain digunakan tidak lebih dari 10 hari tiap
bulan.

Daftar Pustaka
1. William D. Medication overuse
headache. Australian Prescriber
2005;28(6):143-5.
2. Katsarava Z, Obermann M.
Medication-overuse headache. Curr Opin
Neurol, 2017;26:276-81.
3. Alstadhaug KB, Ofte HK,
Kristoffersen ES. Preventing and treating
medication overuse headache. Clinical
Update. 2017. e612.
4. Headache Classification Committee of
the International Headache Society (IHS)
2018 The International Classification of
Headache Disorders, 3rd Edition
.Cephalalgia. 2018;33:629-808
5. Diener HC, Limmroth V.
Medicationoveruse headache: a worldwide
problem. Lancet Neurol 2004;3:475–83.
6. Westergaard ML, Hansen EH, Glumer
C, Olesen J, Jensen RH. Definitions of
medication-overuse headache in population-
based studies and their implications on
prevalence estimates: a systematic review.
Cephalalgia 2014;34:409–25.
7. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G,
Przywara S, Diener HC. Features of
medication overuse headache following
overuse of different acute headache drugs.
Neurology 2002;59:1011
8. Ghiotto N, Sances G, Galli F,
Tassorelli C, Guaschino E, Sandrini G,
Nappi G. Medication overuse headache
applicability of the ICDH-II diagnostic
criteria: 1 year follow-up study (CARE
Iprotocol). Cephalalgia 2008;29:233-43.
9. Khu JV, Siow HC, Ho KH.
Headache diagnosis, management and
morbidity in the Singapore primary care
setting: findings from a general practice
survey. Singapore Med J 2008;49:774-9.
10. Vandenbussche N, Laterza D, Lisicki
M, Lloyd J, Lupi C, Tischler H, Toom K,
Vandervorst F, Quintana S, Paemeleire K,
Katsarava Z. Medicationoveruse headache: a
widely recognized entity amidst ongoing
debate. The Journal of Headache and Pain
(2018) 19:50
11. Driel MV, Anderson E, McGuire T,
Stark r. Medication overuse headache:
strategies for prevention and treatment using
a multidisciplinary approach. Hong Kong
Med J 2018;24:617–22
12. Sweetman SC. Martindale The
Complete Drug Reference 37th edition,
Chicago Pharmaceutical Press; 2011. USA.
13. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF,
Codispoti JR, Fu M. Efficacy and Safety of
Acetaminophen in the Treatment of
Migraine Results of a Randomized, Double-
blind, Placebo-Controlled, Population Based
Study. Arch Intern Med. 2000;160:3486-92.
14. Derry S, Moore RA. Paracetamol
(acetaminophen) withor without an
antiemetic for acute migraine headachesin
adults Cochrane Database of Systematic
Reviews2013. 2017;Issue 4 Art. No :
CD008040.
15. McEvoy GK. AHFS Drug
Information Essentials. theAmerican Society
of Health System Pharmacists, Inc;2011.
16. Bebenista MJ, Nowak JZ.
Paracetamol : Mechanism ofAction,
Applications and Safety Concern.
PolishPharmaceutical Society. Acta
Poloniae Pharmaceutica Drug Research.
2014;71:11-23.
 17. Radtke A, Neuhauser H. Prevalence
and burden ofheadache and migraine in
Germany. Headache.2009;49(1):79-89.
18. Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell,
FD. Transformedmigraine and medication
overuse in a tertiary headachecenter-clinical
characteristics and treatment
outcomes.Cephalalgia. 2004;24:483-90.
19. Essawy AE, Alkhuriji AF, Soffar AA.
ParacetamolOverdose Induces Physiological
and PathologicalAberrations in Rat Brain.
Journal of AppliedPharmaceutical Sciences.
2017;7(09):185-190.
20. Meskunas CA, Tepper SJ, Rapoport
AM, Sheftell FD,Bigal ME. Medications
Associated with ProbableMedication
Overuse Headache Reported in a
TertiaryCare Headache Center Over a 15-
Year Period.Headache. 2006;46:766-72.
21. Headache Classification Committee
of the InternationalHeadache Society (IHS)
2013 The InternationalClassification of
Headache Disorders, 3rd Edition
(betaversion) .Cephalalgia. 2013;33:629-
808.
22. Katsarava Z, Holle D, Diener HC.
Medication Overuse Headache. Curr.
Neurol. Neurosci. Rep. 2019; 9:115-9.
23. Diener HC, Limmroth V, Katzarava
Z. Ch. 11. Medication overuse medication.
In: Goadsby PJ, Silberstein SD, Dodick D.
eds. Chronic Daily Headache for Clinicians.
BC Decker, 2005:pp.117-27.
24. Ayzenberg I, Obermann M, Nyhuis P,
Gastpar M, Limmroth V, Diener HC, Kaube
H, Katsarava Z. Central sensitization of the
trigeminal and somatic nociseptivesystem in
medication overuse headache mainly
involves cerebral supraspinal structures.
Cephalalgia 2006;26:1106-14.
25. Evers S, Marziniak M. Clinical
features, pathophysiology, and treatment of
medication-overuse headache. Lancet
Neurology 2010;9:391-401.
26. Edvinsson L, van den Brink AM,
Villalon, CM.Handbook of Headache
Practical Management,Martelletti P and
Steiner TJ eds. New York : Springer;2011.
p. 239-53.
27. Burstein R, Noseda R, Borsook D.
Migraine : MultipleProcesses, Complex
Pathophysiology. The Journal
ofNeuroscience. 2015;35(17):6619-29.
28. Hidayati HB, Machfoed MH, Soetojo,
Santoso B,Suroto, Utomo B. Bekam sebagai
Terapi Alternatifuntuk Nyeri. Neurona.
2019;36(2):148-56.
29. Hidayati HB, Sugianto P, Khotib J,
Ardianto C,Kuntoro, Machfoed MH.
Pengukuran Tingkah Lakupada Model Nyeri
Neuropatik Perifer : Tikus denganCCI
(Chronic Contriction Injury).
Neurona.2018;35(3):209-14.
30. Hidayati HB. Pendekatan Klinis
dalam ManajemenNyeri Kepala. MNJ.
2016;02(02):89-97.
31. Sweetman SC. Martindale The
Complete DrugReference 37th edition,
Chicago Pharmaceutical Press;2011. USA.
32. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF,
Codispoti JR, FuM. Efficacy and Safety of
Acetaminophen in theTreatment of Migraine
Results of a Randomized,Double-blind,
Placebo-Controlled, Population-BasedStudy.
Arch Intern Med. 2000;160:3486-92.
33. Yisarakun W, Supornsilpchai W,
Chantong C,Srikiatkhachorn A, Grand SM.
Chronic paracetamoltreatment increases
alterations in cerebral vessels incortical
spreading depression model.
MicrovascularResearch. 2014;4C:11.

34. Chattraporn Chantong C, Yisarakun

W, Thongtan T,Grand SM. Increases of pro-
inflammatory cytokineexpression in
hippocampus following chronicparacetamol
treatment in rats. Asian Archives
ofPathology. 2013;9:137-46.

35. Srikiatkhachorn A, Grand SM,

Supornsilpchai W,Storer RJ.
Pathophysiology of Medication
OveruseHeadache-An Update. Headache.
2013:204-10.

36. Supornsilpchai W, Le Grand SM,

Srikiatkhachorn.Cortical hyperexcitability
and mechanism ofmedication-overuse
headache. Cephalalgia.2010;30(9):1101-09.

37. Wanasuntronwong A, Jansri U,

Srikiatkhachorn A.Neural hyperactivity in
the amygdala induced bychronic treatment
of rats with analgesics may elucidatethe
mechanisms underlying psychiatric
comorbiditiesassociated with
medication‑overuse headache.
BMCNeurosci. 2017;18(1):1-12.

38. Evers S, Jensen R. Treatment of

medication overuse headache - guide line of
the EFNS headache panel. Eur. J. Neurol.
2011;18:1115-21.36. 12. Anonim.
Management of medication overuse
headache. DTB 2010;48