Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

doi:10.1111/imm.13152 SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER

IMUNOLOGI MENGULAS ARTIKEL Editor Seri: James A. Harker dan Laura J. Pallett

Kekebalan penghalang kulit dan penuaan

ARTIKEL LAIN YANG DITERBITKAN DALAM SERI TINJAUAN INI

Fortifikasi imunologis pada organ penghalang kita: Melindungi kita seiring bertambahnya usia. Imunologi 2020, 160: 103-105.
Respon kekebalan pada saluran reproduksi wanita manusia. Imunologi 2020, 160: 106-155.
Asal dan ontogeni makrofag paru-paru: dari tikus ke manusia. Imunologi 2020, 160: 126-138.
Regulasi imunitas penghalang dan homeostasis oleh faktor pertumbuhan transformasi yang dimediasi integrinBpengaktifan. Imunologi 2020, 160: 139-148. Jaringan
kekebalan yang berkembang pada kulit prenatal manusia. Imunologi 2020, 160: 149-156.
Hati sebagai penghalang imunologi didefinisikan ulang dengan analisis sel tunggal. Imunologi 2020, 160: 157-170.
Mikrobioma pernapasan dan interaksi epitel membentuk kekebalan di paru-paru. Imunologi 2020, 160: 171-182.

Emma S. Chambers Dan Ringkasan

Milica Vukmanovic-Stejic
Divisi Infeksi dan Kekebalan,
University College London, London, UK
doi:10.1111/imm.13152
Diterima 30 September 2019; direvisi 6
November 2019; diterima 7 November 2019.
Korespondensi: Dr Emma S. Chambers, Divisi
Infeksi dan Kekebalan, Gedung Rayne, 5
University Street, University College London,
London WC1E 6EJ, UK. Email:
emma.chambers@ucl.ac.uk Penulis senior:
Emma S. Chambers
Kulit merupakan lapisan terluar tubuh dengan luas permukaan kurang lebih
1-8 m2, dan merupakan garis pertahanan pertama melawan banyak patogen
eksternal dan gangguan lingkungan. Kulit juga memiliki fungsi homeostatis
yang penting seperti mengurangi kehilangan air dan berkontribusi pada
termoregulasi tubuh. Struktur kulit dan komposisi selulernya bekerja selaras
untuk mencegah infeksi dan menghadapi tantangan fisik dan kimiawi dari
dunia luar. Dalam ulasan ini, kami membahas bagaimana sel-sel struktural
seperti keratinosit, fibroblas, dan adiposit berkontribusi terhadap imunitas
penghalang. Kami juga membahas sel-sel imun khusus yang menetap di kulit
kondisi mapan termasuk fagosit mononuklear, seperti sel Langerhans,
makrofag dermal, dan sel dendritik dermal selain sel T memori residen.
Penuaan menyebabkan peningkatan insiden kanker dan infeksi kulit. Seiring
bertambahnya usia, struktur kulit berubah dengan penipisan epidermis dan
dermis, peningkatan kehilangan air, dan fragmentasi kolagen dan elastin.
Selain itu, komposisi imun kulit diubah dengan berkurangnya sel-sel
Langerhans, menurunnya imunitas spesifik-antigen dan meningkatnya
populasi pengatur seperti Foxp3+sel T regulator. Bersama-sama, perubahan
ini mengakibatkan penurunan kekebalan penghalang pada orang tua,
menjelaskan sebagian peningkatan kerentanan mereka terhadap kanker dan
infeksi.
Kata kunci:penuaan; imunosesensi; kulit; penduduk jaringan.

memberikan penghalang dari radiasi ultraviolet (UV) melalui

Penghalang kulit
Kulit merupakan lapisan terluar tubuh dengan luas
permukaan kurang lebih 1-8 m2, dan merupakan garis
pertahanan pertama melawan banyak patogen
eksternal. Kulit terdiri dari tiga lapisan: lapisan atas
adalah epidermis, lapisan tipis (tebal sekitar 0-1 mm) dari
epitel skuamosa berlapis, terdiri dari empat strata
keratinosit dalam tahap diferensiasi progresif. Epitel
bertingkat memberikan penghalang kedap air dari
lingkungan eksternal dan mencegah kehilangan air yang
berlebihan dari tubuh. Epidermis terutama terdiri dari
keratinosit; Namun, ada juga melanosit, yang
ekspresi melanin. Epidermis tidak memiliki suplai darah
sendiri, melainkan mendapat nutrisi dari pembuluh darah di
bawahnya. Lapisan kedua adalah dermis, lapisan yang lebih
tebal (hingga 3-4 mm tergantung lokasi tubuh), yang
memiliki volume sel yang relatif rendah dibandingkan
dengan epidermis. Dermis sebagian besar terdiri dari
matriks ekstraseluler, seperti kolagen, yang dibuat oleh
fibroblas. Selain matriks ekstraseluler, dermis mengandung
struktur seperti pembuluh darah, limfatik, saraf, kelenjar
keringat, dan unit pilosebaceous. Lapisan kulit terdalam
adalah lapisan subkutan, yang terdiri dari lemak subkutan
dan jaringan ikat.1

Singkatan: DC, sel dendritik; DETC, epidermal dendritikCDsel T; IL, interleukin; ILC, sel limfoid bawaan; LC, sel
Langerhans; MMP, matriks metaloproteinase; TLR, reseptor seperti Tol; Sel Treg, sel pengatur T; Trmsel, sel memori
residen T; UV, ultraviolet; VZV, virus varicella zoster

116 ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125

 13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
Kekebalan penghalang kulit dan penuaan

Imunitas penghalang kulit manusia

Antimikroba
peptida Langerhans Rambut

sel Keratinosit
Melanosit

Kulit ari
CD1c
Berminyak
yg berhubung dgn kulit
kelenjar
DC

CD141
DC kulit

Foxp3 Rambut

Tregs kantong

Dermis
Sel mast

Yg berhubung dgn kulit

makrofag
Trm

Fibroblas Subkutan
gemuk

Gambar 1.Representasi diagram dari kekebalan penghalang kulit manusia. Permukaan kulit ditutupi peptida dan lipid antimikroba, beberapa di
antaranya berasal dari kelenjar sebaceous yang terletak di dekat folikel rambut. Epidermis terdiri dari keratinosit membentuk korneum
bertingkat, dengan melanosit diselingi. Sel Langerhans dan sel memori residen T (Trm) juga dapat ditemukan di epidermis. Dermis memiliki
kumpulan sel yang lebih beragam termasuk sel struktural seperti fibroblas, dan sel imun seperti sel dendritik dermal (DC) dan makrofag, CD4+
dan CD8+Trm, sel mast dan Foxp3+Sel pengatur T (Treg), yang sering terletak di dekat folikel rambut. Lapisan terakhir kulit adalah lemak subkutan,
yang terutama terdiri dari adiposit.

fungsi – struktur kulit dan komposisi sel stroma dan

Imunitas penghalang kulit
imun dapat dilihat pada Gambar 1.
Kulit adalah organ kompleks yang melakukan banyak fungsi Peptida dan lipid antimikroba disekresikan ke permukaan
yang berkontribusi terhadap kekebalan penghalang sel untuk mengontrol pertumbuhan bakteri. Ini termasuk

ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125 117


SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
dermcidin, yang disekresikan dalam keringat manusia dan memiliki
aktivitas antimikroba yang luas terhadap berbagai bakteri patogen.
Aktivitas antimikrobanya tidak terpengaruh oleh nilai pH yang
rendah dan konsentrasi garam yang tinggi dari keringat manusia.2
Sebum dibuat oleh kelenjar sebaceous yang ditemukan secara
independen atau di dekat folikel rambut. Di dalam sebum terdapat
lipid antimikroba, seperti asam laurat dan asam sapienat, yang
berperan penting dalam mengendalikan organisme patogen.3
Namun, kulit bukanlah tempat yang steril, dan ada
penelitian ekstensif yang menunjukkan peran mikrobiota
kulit dalam kekebalan dengan membatasi pertumbuhan
bakteri patogen.4Bakteri komensal telah terbukti
menghasilkan peptida antimikroba yang bersinergi
dengan peptida antimikroba manusia LL37, yang
bersama-sama membunuh bakteri patogen.
Staphylococcus aureus.5Namun, hinaan dan patogen
sebagian besar dikendalikan dan dicegah masuknya
karena struktur dan kekebalan penghalang di kulit.
Sel stroma penghuni kulit
Keratinosit adalah komponen utama epidermis. Mereka
mengekspresikan reseptor seperti Toll (TLR), yang
merupakan reseptor pengenalan pola patogen penting
yang ketika dipicu menyebabkan produksi sitokin
inflamasi dan inisiasi respons imun.6Keratinosit telah
terbukti secara konstitutif mengekspresikan TLR1, -2, -3,
-5, -6 dan -10.7,8Mereka juga memiliki kemampuan untuk
merasakan kerusakan luka dan menghasilkan sitokin
inflamasi dan kemokin seperti interleukin-1B (IL-1B),IL-8
dan CCL20 untuk merekrut leukosit ke lokasi kerusakan.9
Keratinosit mengekspresikan rakit peptida antimikroba yang
mengontrol pertumbuhan bakteri, termasuk adrenomedullin
danB-defensin.10,11B-Defensin-1 bersifat konstitutif
diekspresikan oleh keratinosit manusia danB-defensin-2 dan
-4 diregulasi ke atas pada tantangan inflamasi.11–13
Keratinosit dapat mengekspresikan Cathelicidin peptida antimikroba
pada saat stimulasi dan dapat menyimpan Cathelicidin dalam butiran
sitoplasma sampai dibutuhkan.14,15Keratinosit juga secara konstitutif
mengekspresikan RNase 7, yang merupakan ribonuklease
antimikroba yang sangat kuat, dan setelah tantangan inflamasi atau
bakteri terjadi peningkatan ekspresi lebih lanjut.16
Baru-baru ini, telah diusulkan bahwa keratinosit memiliki
kemampuan untuk memproses dan menghadirkan antigen ke
CD4+dan CD8+Sel T, memulai respon imun adaptif.17Selain itu,
keratinosit adalah situs kunci untuk langkah pertama dalam
jalur metabolisme vitamin D, ketika pro-vitamin D3 (7-dehydro-
cholesterol) dimetabolisme menjadi vitamin D3, dikatalisis oleh
UVB. Vitamin D adalah komponen penting dari sistem kekebalan
yang berfungsi dan metabolismenya di kulit berkontribusi pada
kekebalan penghalang.18
Fibroblas dermal adalah sel struktural dari dermis; fungsi
utamanya adalah untuk mengeluarkan komponen matriks
ekstraseluler seperti pro-kolagen. Fibroblas mengekspresikan
berbagai TLRs, pada tingkat yang lebih tinggi dari keratinosit,
118
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
ES Chambers dan M. Vukmanovic-Stejic
menunjukkan peran penting mereka dalam deteksi patogen.
19In vitropenelitian telah menunjukkan bahwa fibroblas
dermal dapat memiliki peran yang berbeda dalam
kekebalan, memang pensinyalan TLR4 menghasilkan
produksi sitokin inflamasi seperti IL-6, IL-8 dan CCL2
kemoatraktan monosit.20Sebaliknya, fibroblas telah terbukti
menekan proliferasi sel-T melalui produksi indoleamin 2,3-
dioksigenase, dan mencondongkan sel T untuk
menghasilkan sitokin imunoregulasi seperti IL-10.21
Lapisan subkutan kulit sebagian besar terdiri dari adiposit
- fungsi utamanya adalah menjadi gudang energi yang
merespons hipotermia dengan menghasilkan panas.
Pekerjaan yang lebih baru telah mengidentifikasi peran
penting adiposit dalam imunitas penghalang sebagai
sumber signifikan peptida antimikroba. Menanggapi infeksi,
misalnya denganS.aureus,fibroblas dermal dapat
berdiferensiasi menjadi adiposit dan menghasilkan
cathelicidin peptida antimikroba.22
Sel imun residen kulit
fagosit mononuklear
Di dalam epidermis terdapat populasi fagosit mononuklear
yang disebut sel Langerhans (LC). Ini diyakini telah
diunggulkan saat lahir dan dipertahankan oleh pergantian
lokal untuk memastikan populasi yang stabil.23
Namun, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan, dalam
model cedera kekebalan murine, bahwa repopulasi LC dari
monosit perifer menggantikan repopulasi lambat dari LC
dewasa.24Sel-sel Langerhans terletak pada antarmuka
dengan lingkungan eksternal dan dengan demikian
merupakan sentinel multifungsi dari epidermis. Mereka
mengambil sampel lingkungan dengan ekstensi dan retraksi
dendrit mereka di antara keratinosit dalam gerakan mirip
amuba.25Mereka menghadirkan antigen ke sel T di dalam
epidermis untuk memulai respons imun lokal dan juga
memiliki kapasitas untuk bermigrasi ke kelenjar getah
bening dan memulai respons imun.26
Di dalam dermis, terdapat populasi fagosit mononuklear
yang lebih beragam termasuk sel dendritik dermal (DC) dan
populasi makrofag dermal. Sel dendritik adalah penjaga
sistem kekebalan, mereka mengambil sampel lingkungan
mikro dan menyajikan antigen ke sel T penduduk atau
bermigrasi melalui limfatik ke kelenjar getah bening untuk
memulai respons imun.27Penilaian historis DC dermal
mengidentifikasi bahwa mereka lebih aktif daripada rekan
darah mereka; DC dermal telah meningkatkan ekspresi
reseptor co-stimulator dan merupakan stimulator kuat
proliferasi sel-T relatif terhadap rekan-rekan darah perifer
mereka.28Dua populasi utama DC myeloid dermal telah
diidentifikasi; CD1c+DC dan CD141+DC. CD141+DC adalah sel
yang bertanggung jawab untuk menyajikan silang antigen
ke CD8+Sel T dan memiliki homologi dengan mouse CD103+
DC.29
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125

Kekebalan penghalang kulit dan penuaan
Sangat sedikit DC plasmacytoid yang diamati pada kulit kondisi
mapan.30
Makrofag adalah tipe lain dari antigen-presenting cell yang
menetap di dermis dan mereka merasakan patogen dan
kerusakan serta memulai respons imun yang sesuai. Selain
fungsi kekebalan, makrofag mempertahankan homeostasis
jaringan melalui peningkatan mekanisme antiinflamasi yang
sesuai, berkontribusi pada penyembuhan luka, dan
menyembuhkan saraf pada cedera jaringan.31,32Makrofag
diperkirakan mengisi jaringan sejak dini tetapi penelitian juga
menunjukkan bahwa makrofag diisi ulang oleh monosit yang
bersirkulasi.33Data ini didukung oleh penelitian pada manusia
yang menunjukkan bahwa CD14+sel adalah populasi sementara
dari makrofag yang berasal dari monosit.34CD163 telah
diusulkan untuk menjadi penanda yang baik untuk makrofag
dermal, karena secara khusus mengidentifikasi makrofag
khusus kulit yang bukan monosit yang baru saja bermigrasi.35
Analisis lokasi populasi fagosit mononuklear yang
berbeda ini di dermis telah menunjukkan bahwa DC
dapat ditemukan lebih dekat ke epidermis (sekitar 0–20μ
m di bawah persimpangan dermo-epidermal) dan
makrofag terletak lebih dalam di kulit (sekitar 40-60μm di
bawah persimpangan dermo-epidermal).36
populasi bawaan lainnya
Pada hewan pengerat dan kulit sapi populasinya sebanyak
CDSel T telah dijelaskan disebut epidermal dendritikCDSel T
(DETC) – sel ini terlokalisasi di epidermis.37
DETC mengekspresikan repertoar reseptor sel-T yang terbatas
dan mengenali pola molekul terkait bahaya yang diinduksi pada
keratinosit yang rusak atau tidak teratur. Selain itu, DETC telah
terbukti berperan dalam mempertahankan homeostasis
keratinosit karena dengan tidak adanya DETC terjadi
peningkatan apoptosis keratinosit.37
Namun, DETC belum diamati pada kulit manusia. Memang,
di kulit manusia populasi leukosit yang dominan adalahabsel
T,CDSel T dan sel pembunuh alami ditemukan di kulit tetapi
pada frekuensi yang sangat rendah (masing-masing 0-35%
dan 0-97%).38Neutrofil tidak ada pada kulit yang stabil;
namun, setelah paparan sinar matahari terjadi infiltrasi
neutrofil yang berkontribusi terhadap sengatan matahari
dan penuaan foto.39
Sel limfoid bawaan (ILC) adalah populasi sel
kekebalan yang relatif baru dijelaskan dan fungsinya
di kulit masih dalam penyelidikan. Pada kulit manusia
yang stabil, hanya ada sedikit ILC, dan sel-sel yang
ada cenderung ILC1 dan ILC3. Populasi ILC meningkat
secara signifikan dalam kondisi peradangan; ada
masuknya ILC2 pada dermatitis atopik, dan pada plak
psoriatik populasi ILC1 dan ILC3 telah diamati.40,41
Dermis juga mengandung sel mast, yang jumlahnya antara 77
dan 108 sel/mm32.42Sel mast mengandung butiran dengan
mediator inflamasi yang telah terbentuk sebelumnya seperti
histamin yang dilepaskan saat reseptor berikatan silang,
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
berkontribusi terhadap respon inflamasi lokal. Sel mast juga
memainkan peran penting dalam reaksi alergi dan gatal
serta ruam yang terkait.
sel T
Memori penduduk Skin T (Trm) adalah sel T non-sirkulasi yang
ada di kulit yang mempertahankan pengawasan kekebalan dan
sangat penting untuk memulai respons kekebalan yang kuat
pada saat infeksi.43–45Di kulit kondisi mapan, ada sekitar 19106sel
T/cm2menunjukkan bahwa pada rata-rata orang, ada sekitar 29
1010Sel T hadir di seluruh kulit.46Mayoritas (80%–90%) sel T yang
ditemukan di kulit adalah Trmdan sel T yang tersisa adalah sel T
yang bersirkulasi ulang.47
kulit Trmsel dihasilkan setelah terpapar antigen dan
memberikan memori di tempat paparan awal – Trm
sel adalah sel efektor yang lebih kuat dibandingkan
dengan sel T yang bersirkulasi.47Dari CD3+Trmsel yang
ada di kulit, rasio CD4+ke CD8+Sel T ditemukan sekitar 3 :
1 pada epidermis manusia dan 6 : 1 pada dermis.47
Penanda yang paling umum digunakan untuk mendefinisikan
Trmsel adalah ekspresi permukaan sel CD69 dan CD103.48Sel T
meningkatkan ekspresi CD69 sebagai respons terhadap paparan
antigen atau pensinyalan interferon tipe I, dan ini menghalangi
jalan keluar sel T dari kulit dengan menghambat fungsi reseptor
sphingosine-1-phosphate.49,50CD103 adalah integrin yang
berikatan dengan E-cadherin, telah dikaitkan dengan CD8+
Trmsel yang ada di epidermis.47,48Ekspresi CD103
diyakini sebagian karena ekspresi E-cadherin pada
keratinosit, yang penting untuk retensi sel-sel ini di
epidermis.51
Selain CD69 dan CD103, CCR8 telah diusulkan menjadi Trm
penanda sel.52,53Satu-satunya ligan untuk CCR8 adalah CCL1,
yang sebagian besar diekspresikan oleh CD1a+
LC.52Epidermis dan khususnya keratinosit telah
terbukti berperan dalam mengatur CCR8 pada sel T
naif di kulit dan menghasilkan Trmsel, melalui
produksi Vitamin D3 dan prostaglandin E2.53,54
CD4+Sel pengatur FoxP3 T (Treg) adalah jenis sel pengatur
penting yang berperan dalam homeostasis kekebalan dan
jaringan.55Foxp3+Sel Treg dengan fenotip residen kulit memori
telah diamati di dermis dan khususnya dalam kondisi mapan
dapat ditemukan terletak dekat dengan folikel rambut.56
Natrium butirat asam lemak rantai pendek, yang merupakan
metabolit bakteri yang diproduksi oleh komensal kulit, dapat
meningkatkan ekspresi Foxp3 pada sel non-Treg yang
mendorong peningkatan Foxp3+Sel Treg menyebabkan
peningkatan toleransi kekebalan terhadap komensal kulit.57
Selain itu, sinar UVB telah terbukti meningkatkan jumlah
Foxp3+Sel Treg dengan memfasilitasi proliferasi Foxp3
yang diturunkan secara timus+sel Treg.58Efek UVB ini
bisa jadi sebagian karena produksi Vitamin D3, yang
dapat menggerakkan Foxp3+proliferasi sel Treg in vitro.
59Memang diyakini Foxp3+Sel Treg menumpuk di sekitar
folikel rambut karena masuknya
119

SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
bakteri komensal ke folikel rambut yang baru terbentuk selama
perkembangan kulit neonatal.60
Penuaan dan struktur kulit
Seiring bertambahnya usia, struktur kulit kita berubah (Gbr. 2),
lapisan epidermis menjadi lebih tipis karena atrofi keratinosit.61Hal
ini menyebabkan peningkatan kehilangan air trans-epidermal pada
orang lanjut usia, yang mengakibatkan peningkatan kekeringan kulit.
62Kolagen dan elastin komponen matriks ekstraseluler, yang masing-
masing memberikan kekuatan tarik dan elastisitas, secara
substansial berubah seiring bertambahnya usia. Jumlah total kolagen
telah terbukti berkurang seiring bertambahnya usia.63Namun, ada
juga peningkatan fragmentasi kolagen, yang diyakini karena
peningkatan ekspresi matriks metalloproteinase (MMP) pada kulit
yang lebih tua.64Elastin adalah protein inert yang terbentuk selama
perkembangan awal dan tidak diisi ulang, oleh karena itu setiap
perubahan elastin yang terjadi seumur hidup cenderung permanen.
65MMP, khususnya MMP-1, -3 dan -9, menargetkan elastin untuk
fragmentasi,65mengakibatkan elastisitas kulit berkurang dan tanda
klasik penuaan kulit, kerutan.
Fibroblas dermal berkontribusi pada penipisan dermal terkait
usia karena ukurannya berkurang.66Selain itu, fibroblas dermal
dari orang lanjut usia membuat lebih sedikit pro-kolagen dan
meningkatkan ekspresi MMP-1, berkontribusi pada peningkatan
fragmentasi kolagen.66–68Perubahan lain pada kulit yang diamati
seiring bertambahnya usia adalah berkurangnya produksi
keringat dan sebum.69Akhirnya, ada penipisan jaringan adiposa
yang diamati seiring bertambahnya usia karena penurunan
jaringan adiposa putih – perlindungan antimikroba selanjutnya
(oleh lemak dermal) sebagai respons terhadap infeksi menurun
secara signifikan. Penurunan adiposit ini diyakini sebagian
karena ketidakmampuan fibroblas untuk berubah menjadi
jaringan adiposa.70
Perubahan struktur kulit seiring bertambahnya usia
bergantung pada pilihan gaya hidup dan tantangan lingkungan,
termasuk paparan UVB dan penggunaan tabir surya, merokok,
dan polusi lingkungan.71,72Secara kolektif, perubahan ini
membuat orang lanjut usia lebih rentan terhadap cedera
mekanis, mengubah mikrobioma kulit, dan memiliki implikasi
penting untuk kekebalan penghalang kulit.
Perubahan imunologis pada kulit seiring bertambahnya usia
Penurunan fungsi kekebalan kulit telah didokumentasikan
dengan baik pada manusia yang lebih tua. Berbagai infeksi
bakteri lebih sering terjadi pada orang tua, termasuk
selulitis (khususnya pada kaki bagian bawah), erysipelas,
necrotizing fasciitis, folikulitis, impetigo, folikulitis, dan
furunkulosis.73Staphylococcus aureusDanB-Streptokokus
hemolitik adalah patogen kulit yang paling umum pada
orang tua, meskipun infeksi bakteri lainnya disebabkan oleh
Pseudomonasspp. DanKlebsiellaspp. juga meningkat pada
individu yang lebih tua.74Prevalensi kolonisasi kulit oleh
Proteus mirabilisDanPseudomonas aeruginosadi dalam
120
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
ES Chambers dan M. Vukmanovic-Stejic
orang berusia di atas 65 tahun meningkat sekitar 25%
dibandingkan dengan individu yang lebih muda.74Infeksi jamur
(sepertiKandida)dan infeksi virus seperti herpes zoster, herpes
simplex virus-1 dan human papillomavirus juga lebih sering
terjadi pada orang tua.74,75
Kanker kulit non-melanoma, termasuk karsinoma sel
basal dan sel skuamosa, lebih sering didiagnosis pada orang
yang berusia lebih dari 70 tahun. Insiden melanoma maligna
dan melanoma tertinggi adalah pada individu berusia 65
tahun ke atas.75–78
Bersama-sama pengamatan ini memberikan bukti kuat untuk
perubahan kekebalan penghalang kulit yang bergantung pada usia.
Meskipun perubahan populasi sel imun perifer telah dijelaskan
dengan baik (seperti yang telah diulas sebelumnya79–81), kami telah
berfokus pada perbedaan imunologi spesifik kulit dengan usia (Gbr.
3).
fagosit mononuklear
Sel Langerhans berkurang jumlahnya pada orang tua. Selain itu,
LC dari donor yang lebih tua telah mengurangi kapasitas untuk
bermigrasi ke kelenjar getah bening.82Menggunakan sebuahex
vivomodel epidermis, Pilkingtonet al.83telah menunjukkan
bahwa tingkat yang lebih rendah dari IL-1Bdiamati pada kulit
lanjut usia menghasilkan penurunan migrasi LC ke gradien
sitokin - menunjukkan bahwa lingkungan mikro kulit
memainkan peran yang merugikan. Sumber spesifik IL-1Bdi kulit
masih kontroversial, dan baik keratinosit maupun LC sendiri
telah diusulkan sebagai sumber utama. Selain itu, LC dari kulit
tua mengekspresikan lebih sedikit manusiaB-defensin-3, peptida
antimikroba penting untuk respon terhadap infeksi.84
Jumlah dan fenotipe DC dermal sebanding antara kulit muda
dan tua.81Namun, DC dermal dari kulit tua tampaknya
mengalami gangguan fungsional dalam hal migrasi, fagositosis,
dan kemampuan untuk merangsang sel T dalam model
melanoma B16 tikus.85Pengaruh usia pada fungsi makrofag
masih diperdebatkan – beberapa penelitian menunjukkan
penurunan ekspresi TLR dan produksi sitokin yang diinduksi
TLR.86Sebaliknya, penelitian lain menunjukkan bahwa ada
peningkatan produksi sitokin inflamasi setelah ligasi TLR.87
Namun, ada data terbatas tentang efek usia pada populasi
makrofag dermal. Kami telah menunjukkan bahwa CD163+
makrofag menghasilkan lebih sedikit tumor necrosis factor-A
pada kulit tua yang menantang antigen, tetapi setelah
pengangkatan makrofag dari lingkungan kulit, mereka
menghasilkan sitokin proinflamasi dalam jumlah yang sama
sebagai respons terhadap ligan TLR.82Hal ini menunjukkan
bahwa lingkungan kulit itu sendiri yang diubah seiring
bertambahnya usia daripada disfungsi intrinsik makrofag.
sel T
Stimulasi antigen berulang sepanjang hidup dapat memiliki efek
signifikan pada sel T spesifik antigen manusia, termasuk
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125
 13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
Kekebalan penghalang kulit dan penuaan

Struktur kulit berubah seiring bertambahnya usia

Muda Tua

Mulus

H2O

Kulit ari
Keriput

Dermis

Subkutan
gemuk

Normal Normal Terfragmentasi Terfragmentasi

Fibroblas
kolagen elastin kolagen elastin

Gambar 2.Perubahan struktural pada kulit manusia seiring bertambahnya usia. Struktur kulit muda (kiri) dan dibandingkan dengan struktur kulit tua (kanan). Kulit yang lebih tua
memiliki elastin dan kolagen yang terfragmentasi, meningkatkan kehilangan air, yang menyebabkan kekeringan kulit dan peningkatan kerutan. Selain itu, kulitnya lebih tipis dengan
ketiga lapisannya kurang tebal dibandingkan kulit yang lebih muda.

induksi kelelahan dan penuaan. Kelelahan fungsional sel T
ditandai dengan hilangnya aktivitas fungsional, peningkatan
ekspresi reseptor penghambat [seperti protein kematian sel
terprogram 1 (PD-1)]. Ini adalah mekanisme yang diperlukan
untuk membatasi besarnya respons sel T efektor tetapi juga
berkontribusi terhadap penurunan fungsional imunitas
adaptif seiring bertambahnya usia. Penuaan, hilangnya
kapasitas replikasi, sering disebabkan oleh rangsangan
berulang, dan terutama disebabkan melalui proses erosi
telomer. Meskipun perubahan terkait usia dalam kumpulan
sel T yang bersirkulasi telah ditandai dengan baik dan
ditinjau secara ekstensif,79perubahan terkait usia pada
populasi sel T skinresident belum dipelajari secara ekstensif.
Perbedaan dalam pengaturan penuaan dan pentingnya
pemendekan telomere antara sel T tikus dan manusia juga
harus diperhitungkan saat mengekstrapolasi dari model
tikus.88
CD8 residen jaringan+Sel T baru-baru ini telah terbukti
mempromosikan keadaan keseimbangan yang tahan lama
antara melanoma dan sistem kekebalan tubuh.89Penipisan T. ini
rmsel menunjukkan bahwa mereka secara aktif menekan tumor
kemajuan.89Bagaimana pengawasan dan pengendalian anti tumor
oleh skin-resident Trmsel dipengaruhi oleh usia dan perubahan
terkait usia dalam populasi CD8 belum diteliti. Diketahui bahwa
penduduk kulit Trmsel sangat penting untuk membersihkan infeksi
kulit,90–92jadi cacat di Trmsel dapat menjelaskan peningkatan kejadian
infeksi terlihat pada orang tua. Kami dan yang lain telah
menunjukkan bahwa ada penurunan respons hipersensitivitas tipe
tertunda untuk mengingat antigen sepertiKandidaatau varicella
zoster virus (VZV)75–78pada orang dewasa yang lebih tua karena
berkurangnya infiltrasi sel T di tempat tantangan antigen. Kelompok
kami telah menunjukkan bahwa fungsi CD4 yang diturunkan dari
kulit+Sel T tidak terganggu dengan bertambahnya usia sebagai
respons terhadap stimulasi spesifik mitogen dan antigenex vivo,93
meskipun penanda residensi kulit tidak digunakan untuk isolasi sel.
Menariknya, kulit tua sebenarnya memiliki proporsi sel T spesifik VZV
yang lebih tinggi dibandingkan dengan kulit muda – kemungkinan
menunjukkan akumulasi selama seumur hidup dari reaktivasi
subklinis.94Akan tetapi, ada peningkatan ekspresi PD-1 pada sel T
CD4 dan CD8 pada individu tua dibandingkan dengan kulit muda,
yang menunjukkan bahwa T yang lebih tua

ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125 121

 13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
ES Chambers dan M. Vukmanovic-Stejic

↓Sel-T
↑Penghambatan
↑Tua ↑Peradangan-penuaan
tanggapan
reseptor
ke antigen
sel sitokin

↑MMP Peradangan sel T

produksi Menanggapi
Peradangan
tantangan garam
→ECM
degradasi
↑Foxp3+
Tregs
Menghalangi

spesifik antigen
Penghalang kulit
kekebalan
perubahan imunitas
dengan usia

↓TNF-A ↓Kulit putih

produksi jaringan adiposa

Mononuklir
Stromal
fagosit

↓ECM ↓ Kemampuan dari

↓LC ↓LC
produksi fibroblas
migrasi angka
oleh fibroblas untuk membedakan

Gambar 3.Kekebalan penghalang kulit berubah seiring bertambahnya usia. Skema yang menunjukkan efek usia pada populasi residen kulit. Efek negatif/penghambat
ditampilkan dalam warna merah dan efek positif/peningkatan ditampilkan dalam warna hijau. ECM, matriks ekstraseluler; LC, sel Langerhans; MMP, matriks
metaloproteinase; Treg, sel pengatur T.

sel lebih rentan terhadap penghambatan melalui pensinyalan ligan
kematian 1/PD-1 yang terprogram.93
Foxp3+sel Treg
Proporsi sel pengatur pada kulit normal meningkat pada
tikus tua dan manusia.95,96Orang yang memiliki proporsi
Foxp3 tertinggi+Sel Treg memiliki respons hipersensitivitas
tipe lambat yang terburuk terhadap antigen penarikan VZV –
menunjukkan bahwa Foxp3+Sel Treg di kulit dapat
mengganggu imunitas spesifik antigen.97
Memang, dalam model melanoma tikus, sel Treg dapat
menekan tahap paling awal dari respons inflamasi terhadap
tantangan antigen.98Diketahui bahwa ada peningkatan pada
Foxp3+Jumlah sel Treg pada kanker seperti melanoma dan
karsinoma sel basal.99–101Pada karsinoma sel skuamosa
manusia, 50% sel memiliki Foxp3+
Fenotipe Treg, reduksi Foxp3+Persentase sel Treg
pada pasien ini dan fungsinya menyebabkan
perbaikan klinis.102Alasan mengapa Foxp3+Jumlah sel
Treg meningkat pada kulit yang lebih tua tidak jelas.
Telah ditunjukkan bahwa iradiasi UVB dapat
menyebabkan induksi Foxp3+Sel Treg dan Foxp3 ini+
Sel Treg menekan sel imun lain melalui produksi IL-10.58.103
Hal ini juga menggoda untuk mendalilkan bahwa Foxp3+Sel
Treg dapat diinduksi atau diakumulasikan sebagai upaya
sistem kekebalan untuk mengontrol peradangan tingkat
rendah yang tidak diinginkan, yang menyertai penuaan.
Peradangan dan penuaan pada kulit
Peradangan tingkat rendah kronis, disebut penuaan peradangan,
ditandai dengan protein C-reaktif serum yang tinggi.104
Penuaan peradangan diketahui berdampak negatif pada
kekebalan karena orang tua dengan peningkatan IL-1B
memiliki peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas.105
Telah dipostulatkan bahwa sel imun bawaan seperti
makrofag merupakan kontributor fenotip penuaan
inflamasi, karena karena perubahan struktur jaringan –
seperti penipisan kulit – mereka terpapar lebih banyak
bakteri, yang menyebabkan aktivasi kronis dan sitokin
inflamasi selanjutnya. produksi, seperti yang terlihat dengan
peningkatan permeabilitas usus pada model tikus tua.106
Kontributor lain untuk peradangan-penuaan, terutama pada kulit, adalah
kerusakan akibat sinar UV. Paparan berulang terhadap UVB, seperti

122 ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125


Kekebalan penghalang kulit dan penuaan
akan terjadi pada kulit tua, menyebabkan akumulasi
makrofag dan peningkatan spesies oksigen reaktif dan
MMP, dan selanjutnya merusak matriks ekstraseluler.
Aktivasi komplemen yang tidak tepat juga dapat disebabkan
oleh peningkatan stres oksidatif dan akumulasi sel yang
rusak, sejalan dengan pengamatan pada aterosklerosis.107
Kontributor lain peningkatan peradangan pada orang tua
adalah akumulasi sel-sel tua; penuaan didefinisikan sebagai
penghentian pertumbuhan yang ireversibel. Diketahui
bahwa ada akumulasi fibroblas dermal tua, seperti yang
didefinisikan secara klasik oleh ekspresi p16 di kulit tikus tua
dan manusia.108–110Fibroblas tua mengeluarkan rakit
mediator inflamasi seperti IL-8, IL-6, tumor necrosis factor-A
dan CCL2.110Produksi mediator inflamasi dari sel-sel tua ini
disebut fenotipe sekretori terkait penuaan, yang
berkontribusi pada peradangan tingkat rendah yang diamati
pada individu yang lebih tua.111Sebuah makalah baru-baru
ini menunjukkan bahwa fibroblas dermal tua bertahan di
kulit dengan menghindari pengenalan dan dibunuh oleh sel
pembunuh alami dan CD8.+Sel T, melalui peningkatan
ekspresi HLA-E.110Populasi sel residen kulit lainnya yang
telah terbukti tua termasuk sel endotel dan melanosit.112.113
Meskipun peningkatan frekuensi dan jumlah sel T tua
telah diamati di perifer,80kontribusi mereka terhadap
lingkungan kulit tidak diketahui dan memerlukan
penyelidikan lebih lanjut.
Bagaimana peradangan ini secara langsung mempengaruhi
respon imun kulit masih belum jelas. Studi kami telah
menunjukkan bahwa kulit dari individu yang lebih tua memiliki
kecenderungan untuk meningkatkan respons yang tidak tepat
terhadap injeksi saline, yang berkorelasi negatif dengan
kekebalan kulit spesifik antigen.94Selain itu, memblokir
peradangan menggunakan penghambat protein kinase yang
diaktifkan p38-mitogen, Losmapimod, mengurangi peradangan
non-spesifik ini sambil meningkatkan kemampuan orang tua
untuk merespons tantangan antigen yang diingat.94
Kata penutup
Kekebalan penghalang kulit terdiri dari sel stroma seperti
keratinosit dan adiposit dan sel kekebalan seperti Langerhans
dan Trmsel bekerja bersama untuk mencegah masuknya patogen
dan untuk menghadapi tantangan fisik dan kimia yang
berkelanjutan. Dengan bertambahnya umur, penting untuk
memahami bagaimana kulit berubah seiring bertambahnya usia
dan dampak perubahan ini terhadap kekebalan penghalang.
Jelas, lingkungan kulit merusak keberhasilan respons imun pada
orang tua karena penghilangan sel individu dari lingkungan
mikro kulit menghasilkan pemulihan fungsi kekebalan. Secara
khusus sel mana yang mengubah lingkungan kulit yang menua
tidak diketahui, pasti sel-sel tua seperti fibroblas akan
berkontribusi besar. Namun, diperlukan lebih banyak penelitian
untuk memahaminya
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
sepenuhnya sel mana yang bertanggung jawab atas lingkungan
mikro kulit yang menua dan jenis sel mana, seperti keratinosit,
endotelium, dan adiposit, memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme penghambatan
dan peradangan yang bekerja pada kulit yang lebih tua sangat
penting untuk pengembangan strategi baru untuk melawan
infeksi dan kanker.
Pengungkapan
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing
terkait dengan karya ini.
Referensi
1 Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ. Penjaga kekebalan kulit dalam kesehatan dan
penyakit.Nat Rev Immunol2009;9:679–91.
2 Schittek B, Hipfel R, Sauer B, Bauer J, Kalbacher H, Stevanovic Set al.Dermcidin: peptida
antibiotik manusia baru yang disekresikan oleh kelenjar keringat.Nat imunol2001;2:1133–
7.
3 Wertz PW. Lipid dan permeabilitas dan penghalang antimikroba pada kulit.Lipid J
2018;2018:1–7.
4 Belkaid Y, Segre JA. Dialog antara mikrobiota kulit dan kekebalan.Sains2014;
346:954–9.
5 Nakatsuji T, Chen TH, Narala S, Chun KA, Dua Pagi, Yun Tet al.Antimikroba
dari bakteri komensal kulit manusia melindungi terhadapStaphylococcus aureusdan
kekurangan dermatitis atopik.Sci Transl Med2017;9:eaah4680.
6 Medzhitov R. Reseptor seperti tol dan kekebalan bawaan.Nat Rev Immunol2001;
1:135–45.
7 Baker BS, Ovigne JM, Powles AV, Corcoran S, Fry L. Keratinosit normal
mengekspresikan Toll-like receptor (TLRs) 1, 2 dan 5: modulasi ekspresi TLR pada
psoriasis plak kronis.Br J Dermatol2003;148:670–9.
8 Kollisch G, Kalali BN, Voelcker V, Wallich R, Behrendt H, Dering Jet al.Berbagai mem-
ber dari keluarga reseptor Toll-like berkontribusi pada respon imun bawaan dari
keratinosit epidermal manusia.Imunologi2005;114:531–41.
9 Kennedy-Crispin M, Billick E, Mitsui H, Gulati N, Fujita H, Gilleaudeau Pet al.
Respons keratinosit manusia terhadap cedera meningkatkan regulasi CCL20 dan gen lain yang menghubungkan
imunitas bawaan dan adaptif.J Investasikan Dermatol2012;132:105–13.
10 Martinez A, Elsasser TH, Muro-Cacho C, Moody TW, Miller MJ, Macri CJet al.
Ekspresi adrenomedullin dan reseptornya pada kulit manusia normal dan ganas:
peran pluripoten potensial dalam integumen.Endokrinologi1997;138:5597–604.
11 Fulton C, Anderson GM, Zasloff M, Bull R, Quinn AG. Ekspresi antibiotik peptida
alami pada kulit manusia.Lanset1997;350:1750–1.
12 Liu AY, Destoumieux D, Wong AV, Park CH, Valore EV, Liu Let al.ManusiaB-de-
produksi fensin-2 dalam keratinosit diatur oleh interleukin-1, bakteri, dan keadaan
diferensiasi.J Investasikan Dermatol2002;118:275–81.
13 Lebih keras J, Meyer-Hoffert U, Wehkamp K, Schwichtenberg L, Schroder JM. Induksi gen
diferensial manusiaB-defensin (hBD-1, -2, -3, dan -4) pada keratinosit dihambat oleh asam
retinoat.J Investasikan Dermatol2004;123:522–9.
14 Braff MH, Di Nardo A, Gallo RL. Keratinosit menyimpan cathelicidin peptida antimikroba
dalam badan pipih.J Investasikan Dermatol2005;124:394–400.
15 Sorensen OE, Cowland JB, Theilgaard-Monch K, Liu L, Ganz T, Borregaard N.
Penyembuhan luka dan ekspresi peptida/polipeptida antimikroba dalam keratinosit
manusia, akibat dari faktor pertumbuhan umum.J Imunol2003;170:5583–9. 16 Lebih keras
J, Schroder JM. RNase 7, protein antimikroba pertahanan kekebalan bawaan baru
kulit manusia yang sehat.J Biol Kimia2002;277:46779–84.
17 AP Hitam, Ardern-Jones MR, Kasprowicz V, Bowness P, Jones L, Bailey ASet al.
Induksi keratinosit manusia dari fungsi efektor cepat dalam CD4 memori spesifik
antigen+dan CD8+sel T.Eur J Immunol2007;37:1485–93.
18 Hewison M. Vitamin D dan fungsi kekebalan: gambaran umum.Proc Nutr Soc2012;
71:50–61.
19 Yao C, Oh JH, Lee DH, Bae JS, Jin CL, Park CHet al.Anggota keluarga reseptor seperti tol
dalam fibroblas kulit berfungsi dan memiliki ekspresi yang lebih tinggi dibandingkan
dengan keratinosit kulit.Int J Mol Med2015;35:1443–50.
20 Wang J, Hori K, Ding J, Huang Y, Kwan P, Ladak Aet al.Reseptor seperti tol
diekspresikan oleh fibroblas dermal berkontribusi pada jaringan parut hipertrofik.Fisiol Sel J 2011;
226:1265–73.
123

SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
21 Haniffa MA, Wang XN, Holtick U, Rae M, Isaacs JD, Dickinson AMet al.Dewasa
fibroblas manusia adalah sel imunoregulasi yang kuat dan secara fungsional setara
dengan sel punca mesenkimal.J Imunol2007;179:1595–604.
22 Chen SX, Zhang LJ, Gallo RL. Jaringan adiposa putih dermal: lapisan pertahanan bawaan kulit yang
baru dikenali.J Investasikan Dermatol2019;139:1002–9.
23 Merad M, Ginhoux F, Collin M. Asal, homeostasis dan fungsi sel Langerhans dan sel
dendritik pengekspres langerin lainnya.Nat Rev Immunol2008;8:935–47. Ferrer IR, HC
24 Barat, Henderson S, Ushakov DS, Santos ESP, Strid Jet al.Gelombang monosit direkrut
untuk melengkapi jaringan sel Langerhans jangka panjang setelah cedera kekebalan.Sci
Immunol2019;4:eaax8704.
25 Nishibu A, Ward BR, Jester JV, Ploegh HL, Boes M, Takashima A. Perilaku
respons sel Langerhans epidermal in situ terhadap rangsangan patologis lokal.J Investasikan
Dermatol2006;126:787–96.
26 HC Barat, Bennett CL. Mendefinisikan ulang peran sel Langerhans sebagai regulator imun
dalam kulit.Imunol depan2017;8:1941.
27 Collin M, Bigley V. Subset sel dendritik manusia: pembaruan.Imunologi2018;
154:3–20.
28 McLellan AD, Heiser A, Sorg RV, Fearnley DB, Hart DN. Sel dendritik dermal yang terkait
dengan limfosit T pada kulit manusia normal menunjukkan fenotipe yang aktif.J
Investasikan Dermatol1998;111:841–9.
29 Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See Pet al.Jaringan manusia mengandung
CD141Haisel dendritik penyaji silang dengan homologi fungsional ke CD103 tikus+
sel dendritik nonlimfoid.Kekebalan2012;37:60–73.
30 Conrad C, Meller S, Gilliet M. Sel dendritik plasmacytoid di kulit: untuk merasakan atau
tidak merasakan asam nukleat.Semin Imunol2009;21:101–9.
31 Kolter J, Feuerstein R, Zeis P, Hagemeyer N, Paterson N, d'Errico Pet al.Subset
makrofag kulit berkontribusi pada pengawasan dan regenerasi saraf lokal.
Kekebalan2019;50:1482–97 e7.
32 Mowat AM, Scott CL, Bain CC. Makrofag jaringan penghalang: adaptasi fungsional
terhadap tantangan lingkungan.Nat Med2017;23:1258–70.
33 Tamoutounour S, Guilliams M, Montanana Sanchis F, Liu H, Terhorst D, Malosse C
et al.Asal dan spesialisasi fungsional makrofag dan sel dendritik konvensional dan
monosit pada kulit tikus.Kekebalan2013;39:925–38.
34 McGovern N, Schlitzer A, Gunawan M, Jardine L, Shin A, Poyner Eet al.Manusia
CD14 kulit+sel adalah populasi sementara dari makrofag yang berasal dari monosit.
Kekebalan2014;41:465–77.
35 Zaba LC, Fuentes-Duculan J, Steinman RM, Krueger JG, Lowes MA. Manusia biasa
dermis mengandung populasi CD11c yang berbeda+BDCA-1+sel dendritik dan
CD163+FXIIIA+makrofag.Investasi J Clin2007;117:2517–25.
36 Wang XN, McGovern N, Gunawan M, Richardson C, Windebank M, Siah TWet al.
Atlas tiga dimensi leukosit kulit manusia, limfatik, dan pembuluh darah. J
Investasikan Dermatol2014;134:965–74.
37 Nielsen MM, Witherden DA, Havran WL.CDSel T dalam homeostasis dan pertahanan tuan rumah dari
jaringan penghalang epitel.Nat Rev Immunol2017;17:733–45.
38 McCully ML, Ladell K, Andrews R, Jones RE, Penambang KL, Roger Let al.CCR8 mengungkapkan
sion mendefinisikan sel T memori penghuni jaringan di kulit manusia.J Imunol2018; 200:
1639–50.
39 Rijken F, Kiekens RC, Bruijnzeel PL. Neutrofil yang menginfiltrasi kulit setelah paparan
radiasi simulasi matahari dapat memainkan peran penting dalam photoageing kulit
manusia.Br J Dermatol2005;152:321–8.
40 Bruggen MC, Bauer WM, Reininger B, Clim E, Captarencu C, Steiner GEet al.Pemetaan in
situ sel limfoid bawaan pada kulit manusia: bukti perbedaan luar biasa antara kulit normal
dan kulit yang meradang.J Investasikan Dermatol2016;136:2396–405. Villanova F, Flutter B,
41 Tosi I, Grys K, Sreeneebus H, Perera GKet al.Karakterisasi sel limfoid bawaan pada kulit dan
darah manusia menunjukkan peningkatan NKp44+
ILC3 pada psoriasis.J Investasikan Dermatol2014;134:984–91.
42 Janssens AS, Heide R, den Hollander JC, Mulder PG, Tank B, Oranje AP. Distribusi sel mast
pada kulit dewasa normal.J Clinic Pathol2005;58:285–9.
43 Glennie ND, Yeramilli VA, Beiting DP, Volk SW, Weaver CT, Scott P. Memori penduduk kulit
CD4+Sel T meningkatkan perlindungan terhadapJurusan Leishmaniainfeksi.J Exp Med2015;
212:1405–14.
44 Clark RA, Watanabe R, Teague JE, Schlapbach C, Tawa MC, Adams Net al.Kulit
sel T memori efektor tidak bersirkulasi ulang dan memberikan perlindungan kekebalan pada pasien
CTCL yang diobati dengan alemtuzumab.Sci Transl Med2012;4:117ra7.
45 Zhu J, Peng T, Johnston C, Phasouk K, Kask AS, Klock Aet al.Pengawasan kekebalan
oleh CD8A A+sel T residen kulit pada infeksi virus herpes manusia.Alam2013; 497:
494–7.
46 Clark RA, Chong B, Mirchandani N, Brinster NK, Yamanaka K, Dowgiert RKet al.
Sebagian besar PKB+Sel T bertempat tinggal di kulit normal.J Imunol2006; 176:
4431–9.
47 Watanabe R, Gehad A, Yang C, Scott LL, Teague JE, Schlapbach Cet al.Kulit manusia
dilindungi oleh empat populasi sel T memori residen dan resirkulasi yang secara
fungsional dan fenotipikal berbeda.Sci Transl Med2015;7:279ra39.
124
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
ES Chambers dan M. Vukmanovic-Stejic
48 Mackay LK, Rahimpour A, Ma JZ, Collins N, Stock AT, Hafon MLet al.Pengembangan-
jalur mental untuk CD103+CD8+sel T memori residen jaringan kulit.Nat imunol
2013;14:1294–301.
49 Mackay LK, Braun A, Macleod BL, Collins N, Tebartz C, Bedoui Set al.Canggih:
Gangguan CD69 dengan fungsi reseptor sphingosine-1-phosphate mengatur
retensi sel T perifer.J Imunol2015;194:2059–63.
50 Skon CN, Lee JY, Anderson KG, Masopust D, Hogquist KA, Jameson SC.
Downregulasi transkripsi S1pr1 diperlukan untuk pembentukan CD8 memori
residen+sel T.Nat imunol2013;14:1285–93.
51 Brown DW, Furness J, Speight PM, Thomas GJ, Li J, Thornhill MHet al.Mekanisme
pengikatan antigen-positif terkait limfosit kulit danabLimfosit 7-positif ke
keratinosit mulut dan kulit.Imunologi1999;98:9–15.
52 Schaerli P, Ebert L, Willimann K, Blaser A, Roos RS, Loetscher Pet al.Mekanisme
homing selektif kulit untuk sel T pengawasan kekebalan manusia.J Exp Med2004;
199:1265–75.
53 McCully ML, Ladell K, Hakobyan S, Mansel RE, Price DA, Moser B. Epidermis
menginstruksikan ekspresi reseptor homing kulit dalam sel T manusia.Darah2012;120:
54 4591–8. McCully ML, Collins PJ, Hughes TR, Thomas CP, Billen J, O'Donnell VBet al.Metabolit
kulit menentukan paradigma baru dalam lokalisasi sel T memori tropik kulit.J Imunol2015;
195:96–104.
55 Sharma A, Rudra D. Fungsi yang muncul dari sel T pengatur dalam homeostasis jaringan.
Imunol depan2018;9:883.
56 Sanchez Rodriguez R, Pauli ML, Neuhaus IM, Yu SS, Arron ST, Harris HWet al. Sel T
pengatur memori berada di kulit manusia.Investasi J Clin2014;124:1027–36. Schwarz A,
57 Bruhs A, Schwarz T. Natrium butirat asam lemak rantai pendek berfungsi sebagai pengatur
sistem kekebalan kulit.J Investasikan Dermatol2017;137:855–64.
58 Yamazaki S, Nishioka A, Kasuya S, Ohkura N, Hemmi H, Kaisho Tet al.Homeostasis
dari Foxp3 yang diturunkan dari timus+sel T pengatur dikendalikan oleh paparan
ultraviolet B di kulit.J Imunol2014;193:5488–97.
59 Urry Z, Chambers ES, Xystrakis E, Dimeloe S, Richards DF, Gabrysova Let al.Peran 1A,25-
dihidroksivitamin D3 dan sitokin dalam mempromosikan Foxp3 yang berbeda+
dan IL-10+CD4+sel T.Eur J Immunol2012;42:2697–708.
60 Scharschmidt TC, Vasquez KS, Pauli ML, Leitner EG, Chu K, Truong HAet al.Mikroba
komensal dan morfogenesis folikel rambut secara terkoordinasi mendorong migrasi Treg
ke kulit neonatal.Mikroba Inang Sel2017;21:467–77 e5.
61 Waller JM, Maibach HI. Usia dan struktur dan fungsi kulit, pendekatan kuantitatif (I): aliran
darah, pH, ketebalan, dan ultrasound echogenicity.Teknologi Res Kulit2005; 11:221–35.
62 Wilhelm KP, Cua AB, Maibach HI. Penuaan kulit. Efek pada kehilangan air transepidermal,
hidrasi stratum korneum, pH permukaan kulit, dan kandungan sebum biasa.Arch
Dermatol1991;127:1806–9.
63 Shuster S, Black MM, McVitie E. Pengaruh usia dan jenis kelamin pada ketebalan kulit,
kolagen dan kepadatan kulit.Br J Dermatol1975;93:639–43.
64 Fligiel SE, Varani J, Datta SC, Kang S, Fisher GJ, Voorhees JJ. Degradasi kolagen pada kulit
tua/photodamaged in vivo dan setelah paparan matrix metalloproteinase-1 in vitro.J
Investasikan Dermatol2003;120:842–8.
65 Le Page A, Khalil A, Vermette P, Frost EH, Larbi A, Witkowski JMet al.Peran peptida
turunan elastin dalam fisiologi dan penyakit manusia.Matriks Biol2019. https://
doi.org/10.1016/j.matbio.2019.07.004
66 Fisher GJ, Shao Y, Dia T, Qin Z, Perry D, Voorhees JJet al.Pengurangan ukuran fibroblas/
kekuatan mekanik menurunkan regulasi TGF-Breseptor tipe II: implikasi untuk penuaan
kulit manusia.Sel Penuaan2016;15:67–76.
67 Xia W, Quan T, Hammerberg C, Voorhees JJ, Fisher GJ. Model kulit tikus
penuaan: fragmentasi fibril kolagen dermal dan pengurangan penyebaran fibroblast
karena ekspresi matriks metalloproteinase-1 manusia.J Dermatol Sci2015;78:79–82. Salzer
68 MC, Lafzi A, Berenguer-Llergo A, Youssif C, Castellanos A, Solanas Get al. Kebisingan
identitas dan sifat adipogenik menjadi ciri penuaan fibroblast dermal.Sel2018; 175:1575–90
e22.
69 Farage MA, Miller KW, Elsner P, Maibach HI. Karakteristik fungsional dan fisiologis
kulit yang menua.Aging Clin Exp Res2008;20:195–200.
70 Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Yet al.Hilangnya fungsi
antimikroba imun bawaan dari lemak kulit terkait usia dimediasi oleh transformasi faktor
pertumbuhanB.Kekebalan2019;50:121–36 e5.
71 Krutmann J, Liu W, Li L, Pan X, Crawford M, Sore Get al.Polusi dan kulit: dari studi
epidemiologi dan mekanistik hingga implikasi klinis.J Dermatol Sci2014; 76:163–8.
72 Martires KJ, Fu P, Polster AM, Cooper KD, Baron ED. Faktor-faktor yang mempengaruhi penuaan kulit:
survei berbasis kohort pada anak kembar.Arch Dermatol2009;145:1375–9.
73 Castro MCR, Ramos ESM. Infeksi kulit pada pasien dewasa.Klinik Dermatol
2018;36:188–96.
74 Laube S. Infeksi kulit dan penuaan.Penuaan Res Rev2004;3:69–89.
75 Wessman LL, Andersen LK, Davis MDP. Insiden penyakit terutama mempengaruhi
kulit menurut kelompok umur: studi epidemiologi berbasis populasi di Olmsted County,
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125

Kekebalan penghalang kulit dan penuaan
Minnesota, dan perbandingan dengan angka kejadian spesifik usia di seluruh dunia.Dermatol Int J
2018;57:1021–34.
76 Diffey BL, Langtry JA. Insiden kanker kulit dan populasi yang menua.Br J Dermatol 2005;
153:679–80.
77 Weiss SA, Han J, Darwis F, Tchack J, Han SW, Malecek Ket al.Dampak penuaan pada respon
imun inang dan kelangsungan hidup pada melanoma: analisis dari 3 kohort pasien. J
Transl Med2016;14:299.
78 Hoey SE, Devereux CE, Murray L, Catney D, Gavin A, Kumar Set al.Kanker kulit
tren di Irlandia Utara dan konsekuensi untuk penyediaan layanan dermatologi. Br J
Dermatol2007;156:1301–7.
79 Akbar AN, Henson SM. Apakah penuaan dan kelelahan terkait atau tidak terkait pro-
proses yang membahayakan kekebalan?Nat Rev Immunol2011;11:289–95.
80 Akbar AN, Henson SM, Lanna A. Penuaan limfosit T: implikasi untuk
meningkatkan kekebalan tubuh manusia.Tren Immunol2016;37:866–76.
81 Shaw AC, Joshi S, Greenwood H, Panda A, Lord JM. Penuaan sistem kekebalan tubuh
bawaan.Curr Opin Immunol2010;22:507–13.
82 Cumberbatch M, Dearman RJ, Kimber I. Pengaruh penuaan pada sel Langerhans
migrasi pada tikus: identifikasi dugaan defisiensi epidermal interleukin-1B.
Imunologi2002;105:466–77.
83 Pilkington SM, Ogden S, Eaton LH, Dearman RJ, Kimber I, Griffiths CEM. Lebih rendah
tingkat interleukin-1Bekspresi gen berhubungan dengan gangguan migrasi sel
Langerhans pada kulit manusia tua.Imunologi2018;153:60–70.
84 Pilkington SM, Dearman RJ, Kimber I, Griffiths CEM. sel Langerhans mengekspresikan
manusiaB-defensin 3: relevansi untuk kekebalan selama penuaan kulit.Br J Dermatol2018;
179:1170–1.
85 Grolleau-Julius A, Harning EK, Abernathy LM, Yung RL. Dendritik yang terganggu
fungsi sel dalam penuaan menyebabkan kekebalan antitumor yang rusak.Kanker Res2008; 68:6341–
9.
86 Njie EG, Boelen E, Stassen FR, Steinbusch HW, Borchelt DR, Streit WJ. Kultur mikroglia ex
vivo dari otak hewan pengerat muda dan tua mengungkapkan perubahan terkait usia
dalam fungsi mikroglial.Neurobiol Penuaan2012;33:195.e1–e12.
87 Renshaw M, Rockwell J, Engleman C, Gewirtz A, Katz J, Sambhara S. Canggih:
gangguan ekspresi dan fungsi reseptor Toll-like dalam penuaan.J Imunol2002; 169:
4697–701.
88 Smithey MJ, Uhrlaub JL, Li G, Vukmanovic-Stejic M, Akbar AN, Nikolich-Zugich J.
Hilang dalam terjemahan: tikus, pria dan kekebalan kulit di usia tua.Biogerontologi 2015;
16:203–8.
89 Park SL, Buzzai A, Rautela J, Hor JL, Hochheiser K, Effern Met al.Memori residen jaringan
CD8+Sel T mempromosikan keseimbangan melanoma-imun di kulit.Alam2019; 565:366–71.
90 Davies B, Prier JE, Jones CM, Gebhardt T, Carbone FR, Mackay LK. Canggih: sel T memori
residen jaringan yang dihasilkan oleh beberapa imunisasi atau deposisi lokal memberikan
peningkatan kekebalan.J Imunol2017;198:2233–7.
91 Gebhardt T, Wakim LM, Eidsmo L, Reading PC, Heath WR, Carbone FR. Sel T memori dalam
jaringan nonlimfoid yang memberikan kekebalan lokal yang ditingkatkan selama infeksi
virus herpes simpleks.Nat imunol2009;10:524–30.
92 Ariotti S, Beltman JB, Chodaczek G, Hoekstra ME, van Beek AE, Gomez-Eerland R et al.
Memori residen jaringan CD8+Sel T terus berpatroli di epitel kulit untuk mengenali antigen
lokal dengan cepat.Proc Natl Acad Sci USA2012;109:19739–44. Vukmanovic-Stejic M,
93 Sandhu D, Seidel JA, Patel N, Sobande TO, Agius Eet al.Karakterisasi sel T spesifik virus
varicella zoster pada kulit dan darah selama penuaan.J Investasikan Dermatol2015;135:
1752–62.
94 Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Suarez-Farinas M, Sandhu D, Fuentes-Duculan J, Patel
Net al.Peningkatan kekebalan kulit selama penuaan dengan memblokir peradangan yang
diinduksi kinase protein teraktivasi mitogen (MAP) p38.J Alergi Klinik Immunol2018;142:
844–56.
ª2019 John Wiley & Sons Ltd,Imunologi,160,116–125
13652567, 2020, 2, Diunduh dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13152 oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [08/06/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
SERI TINJAUAN: KEKEBALAN BARRIER
95 Lages CS, Suffia I, Velilla PA, Huang B, Warshaw G, Hildeman DAet al.Sel T pengatur
fungsional terakumulasi dalam inang yang sudah tua dan mendorong reaktivasi penyakit
menular kronis.J Imunol2008;181:1835–48.
96 Vukmanovic-Stejic M, Agius E, Booth N, Dunne PJ, Lacy KE, Reed JRet al.Itu
kinetika CD4+Foxp3+Akumulasi sel T selama respons memori spesifik antigen kulit
manusia in vivo.Investasi J Clin2008;118:3639–50.
97 Vukmanovic-Stejic M, Sandhu D, Sobande TO, Agius E, Lacy KE, Riddell Net al.
CD4 khusus Varicella zoster+Foxp3+Sel T menumpuk setelah tantangan antigen
kulit pada manusia.J Imunol2013;190:977–86.
98 Richards H, Williams A, Jones E, Hindley J, Godkin A, Simon AKet al.Peran baru sel T
pengatur dalam membatasi respons neutrofil awal pada kulit.Imunologi2010; 131:
583–92.
99 Ahmadzadeh M, Felipe-Silva A, Heemskerk B, Powell DJ Jr, Wunderlich JR, Merino
MJet al.Ekspresi FOXP3 secara akurat mendefinisikan populasi sel T regulator intratumoral
yang terakumulasi secara selektif pada lesi melanoma metastatik.Darah2008; 112:4953–60.
100 Klages K, Mayer CT, Lahl K, Loddenkemper C, Teng MW, Ngiow SFet al.Selektif
penipisan Foxp3+sel T pengatur meningkatkan vaksinasi terapeutik yang efektif terhadap
melanoma yang sudah mapan.Kanker Res2010;70:7788–99.
101 Kaporis HG, Guttman-Yassky E, Lowes MA, Haider AS, Fuentes-Duculan J, Darabi K
et al.Karsinoma sel basal manusia dikaitkan dengan Foxp3+Sel T dalam lingkungan mikro
dominan Th2.J Investasikan Dermatol2007;127:2391–8.
102 Clark RA, Huang SJ, Murphy GF, Mollet IG, Hijnen D, Muthukuru Met al.Manusia
karsinoma sel skuamosa menghindari respons imun dengan menurunkan regulasi E-
selektin vaskular dan perekrutan sel T regulator.J Exp Med2008;205:2221–34. 103 Schwarz
A, Navid F, Sparwasser T, Clausen BE, Schwarz T. Pemrograman ulang in vivo
Migrasi sel T regulasi yang diinduksi radiasi UV untuk menghambat elisitasi
hipersensitivitas kontak.J Alergi Klinik Immunol2011;128:826–33.
104 Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Peradangan dan 'Penuaan Sampah'.
Tren Metab Endokrinol2017;28:199–212.
105 Furman D, Chang J, Lartigue L, Bolen CR, Haddad F, Gaudilliere Bet al.Ekspresi modul gen
inflammasome spesifik mengelompokkan individu yang lebih tua menjadi dua keadaan
klinis dan imunologi yang ekstrem.Nat Med2017;23:174–84.
106 Thevaranjan N, Puchta A, Schulz C, Naidoo A, Szamosi JC, Verschoor CPet al.
Disbiosis mikroba terkait usia meningkatkan permeabilitas usus, peradangan
sistemik, dan disfungsi makrofag.Mikroba Inang Sel2017;21:455–66 e4.
107 Jacinto TA, Meireles GS, Dias AT, Aires R, Porto ML, Gava ALet al.Peningkatan produksi ROS
dan kerusakan DNA pada monosit merupakan biomarker penuaan dan aterosklerosis.Bio
Res2018;51:33.
108 Hall BM, Balan V, Gleiberman AS, Strom E, Krasnov P, Virtuoso LPet al.Penuaan
tikus dikaitkan dengan p16(Ink4a)- danB-akumulasi makrofag galaktosidase-positif
yang dapat diinduksi pada tikus muda oleh sel tua.Penuaan (Albany NY)2016; 8:
1294–315.
109 Ressler S, Bartkova J, Niederegger H, Bartek J, Scharffetter-Kochanek K, Jansen-Durr Pet al.
p16INK4A adalah biomarker in vivo yang kuat untuk penuaan sel pada kulit manusia. Sel
Penuaan2006;5:379–89.
110 Pereira BI, Devine OP, Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Subramanian P, Patel N et al.Sel-
sel tua menghindari pembersihan kekebalan melalui NK dan CD8 yang dimediasi HLA-E+
penghambatan sel T.Nat Komun2019;10:2387.
111 Dia S, Sharpless NE. Penuaan dalam kesehatan dan penyakit.Sel2017;169:1000–11.
112 Demaria M, Ohtani N, Youssef SA, Rodier F, Toussaint W, Mitchell JRet al.Sebuah
peran penting sel-sel tua dalam penyembuhan luka yang optimal melalui sekresi PDGF-AA.Sel
Pengembang2014;31:722–33.
113 Victorelli S, Lagnado A, Halim J, Moore W, Talbot D, Barrett Ket al.Tua
melanosit manusia mendorong penuaan kulit melalui disfungsi telomer parakrin.EMBO J
2019: e101982. https://doi.org/10.15252/embj.2019101982
125