PEDOMAN

PENILAIAN OBAT
BERBASIS SEL
MANUSIA
 PEDOMAN PENILAIAN
OBAT BERBASIS SEL MANUSIA

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA

Agustus 2020
 PEDOMAN PENILAIAN
OBAT BERBASIS SEL MANUSIA

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA

ISBN 978-602-415-036-5

Agustus 2020

Cetakan Kedua, Maret 2021

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG

Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau
seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apapun
juga, baik secara mekanis maupun elektronis,
termasuk fotokopi, rekaman dan lain-lain tanpa izin
tertulis dari penerbit.
 KATA PENGANTAR PREFACE

Penelitian dan pengobatan Research and treatment with

menggunakan obat berbasis sel human cell-based medicinal
manusia sudah digunakan di products have been used since
dunia sejak tahun 1978, 1978, especially in bone marrow
terutama dalam transplantasi transplantation. Until now, its
sumsum tulang belakang. use has been growing rapidly,
Hingga kini, penggunaannya various studies have proposed its
terus berkembang pesat, use to treat several non-
berbagai penelitian telah degenerative diseases (i.e.
mengusulkan penggunaan leukemia) and degenerative
tersebut untuk mengobati diseases (i.e. coronary heart
beberapa penyakit non- diseases, diabetes mellitus, etc)
degeneratif (misalnya: and is expected to increase,
leukemia) maupun penyakit including various diseases which
degeneratif (misalnya: penyakit could not be treated with
jantung koroner, diabetes available treatments.
melitus, dan lain-lain) dan
diperkirakan akan terus
bertambah meliputi berbagai
jenis penyakit yang tidak bisa
disembuhkan dengan
pengobatan saat ini.
Kemajuan penelitian dan The advance in research and
pengembangan obat berbasis technology of human cell-based
sel manusia di Indonesia medicinal products in Indonesia
semakin meningkat. Institusi is increasing. Educational
pendidikan dan laboratorium institutions and private
swasta berlomba-lomba dalam laboratories are competing in
mengembangkan obat berbasis developing human cell-based
sel manusia. Dengan maraknya medical products. Due to the
penelitian dan pengembangan rampant of research and
obat berbasis sel manusia development of human cell-
tersebut, Badan POM harus based medicinal products, the
memiliki regulasi yang dapat Indonesian FDA should have
digunakan dalam melakukan regulation that could be used to

i
penilaian obat berbasis sel
manusia. Hal ini juga sejalan
dengan rekomendasi Satuan
Tugas Percepatan
Pengembangan Produk Biologi
bahwa diperlukan peraturan
terkait persyaratan khasiat,
keamanan, mutu dan izin edar
produk berbasis sel, termasuk
sel punca (stem cell).
Menindaklanjuti kebutuhan
regulasi dan pedoman dalam
penilaian obat berbasis sel
manusia tersebut, Badan POM
telah menyusun Peraturan
Badan POM No. 18 Tahun 2020
tentang Pedoman Penilaian
Obat Berbasis Sel Manusia
yang dilengkapi dengan
lampiran berupa Pedoman
Penilaian Obat Berbasis Sel
Manusia. Pedoman tersebut
memuat aspek analisis risiko,
penilaian khasiat, keamanan
dan mutu obat berbasis sel
manusia. Badan POM
berkomitmen agar pedoman
penilaian obat berbasis sel
manusia yang disusun menjadi
panduan yang komprehensif
dan aplikatif, baik bagi pelaku
usaha maupun bagi evaluator
di Badan POM.
Besar harapan kami bahwa
Pedoman Penilaian Obat
Berbasis Sel Manusia dapat
ii
assess human cell-based
medicinal products. It is also
aligned with the
recommendation from The Task
Force for the Acceleration of
Biological Product Development
that emphasizing the need of a
regulation containing the
requirements of efficacy, safety,
quality, and marketing
authorization of human cell-
based medicinal products (stem
cell).
Following up on the need for
regulation and guidelines for the
assessment of human cell-based
medicinal products, the
Indonesian FDA has prepared
Regulation of the Indonesian
FDA Number 18 Year 2020 on
Guideline on the Evaluation of
Human Cell-based Medicinal
Products which includes an
annex entitled Guideline on
Evaluation of Human Cell-based
Medicinal Products. This
guideline contains the aspects of
risk analysis, and assessment of
efficacy, safety, and quality of
human cell-based medicinal
products. Indonesian FDA is
committed to making the
guideline a become
comprehensive and applicable
guidance for all stakeholders.
It is expected that the
Guideline on Evaluation of
Human Cell-based Medicinal
menunjang upaya untuk Products could support the
meningkatkan mutu, khasiat efforts in improving quality,
dan keamanan produk obat efficacy, and safety of human
berbasis sel manusia serta cell-based medicinal products
memberikan perlindungan and also provide better
yang lebih baik terhadap protection for public health,
kesehatan masyarakat yang which will eventually become a
pada akhirnya akan menjadi progressive step towards the
langkah progresif terhadap development of the human cell-
perkembangan industri obat based medicinal industry in
berbasis sel manusia di Indonesia.
Indonesia.
Penghargaan dan ucapan We would like to express our
terima kasih kami sampaikan upmost appreciation and
khususnya kepada Tim Ahli gratitude to the Expert and
dan Tim Penyusun Buku Reviewer Team of the Guideline
Pedoman Penilaian Obat on Evaluation of Human Cell-
Berbasis Sel Manusia yang Based Medicinal Products who
telah memberikan sumbangan have contributed their valuable
pikiran, waktu dan tenaga ideas, time and energy to enable
mereka sehingga the publication of this Guideline
memungkinkan penerbitan on Evaluation of Human Cell-
Pedoman Obat Berbasis Sel Based Medicinal Products. We
Manusia. Ucapan terima kasih would also like to thank all those
juga kami sampaikan kepada who supported and participated,
semua pihak yang mendukung either directly or indirectly, in the
dan berpartisipasi baik secara preparation and publication of
langsung atau tidak langsung this Guideline on Evaluation of
dalam penyusunan dan Human Cell-Based Medicinal
penerbitan buku Pedoman Products.
Penilaian Obat Berbasis Sel
Manusia ini.
Jakarta, 28 Agustus/August 2020
Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Chairperson of the Indonesian Food and Drug Authority

Dr. Penny K. Lukito, MCP

iii
 TIM PENYUSUN REVIEWER TEAM

Pengarah: Advisors:
1. Kepala Badan POM 1. Chairperson of Badan POM
2. Deputi Bidang Pengawasan 2. Deputy Chairperson for
Obat NAPPZA Drugs, Narcotics,
Psychotropics and
Addictive Substances
Control
Ketua:
Direktur Standardisasi Obat Chairman:
NAPPZA Director of Standardisation of
Drugs, Narcotics, Psychotropics
and Addictive Substances
Control

Tim Ahli/Expert Team

1. Prof. dr. Iwan Dwiprahasto, M.Med.Sc., PhD
2. Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, Sp.FK
3. Prof. Dra. Debbie S. Retnoningrum, PhD, Apt
4. Prof. Dr. dr. Ismail Hadisoebroto Dilogo, Sp.OT(K)
5. Prof. Dr. Jeanne Adiwinata Pawitan, MS., PhD
6. Prof. Dr. Amarila Malik, M.Si, Apt
7. Prof. Junaidi Khotib, S.Si, M.Kes, Apt
8. Prof. Dr. rer. Physiol. Dr. Septelia Inawati Wanandi
9. Dr. dr. Rahyussalim, SpOT(K)
10. Dr. Anggraini Barlian, M.Sc

Anggota/Member
1. Dra. Nurma Hidayati, Apt, M.Epid
2. Dian Putri Anggraweni, S.Si, Apt, M.Farm
3. Juliati, S.Si, Apt, M. Biomed
4. Dra. Herawati, Apt, M.Biomed
5. Dra. Ernawati Mangunatmaja, Apt
6. Hanny Musytika, S.Si, Apt, MPH
7. Anggi Tiarani, S.Si, Apt
8. Nita Widhatiningsih, S.Farm, Apt
9. Yopi Arpina, S.Farm, Apt
10. Nina Muhamad Kadri, S.Farm, Apt

iv
11. Widya Dwi Arini, S.Farm, Apt
12. Meysa Intan P, S.Farm, Apt
13. Yuly Proboningrum, S.Farm, Apt
14. Asri Nurfita, S.Farm, Apt
15. Anis Khilyatul Auliya, S. Farm, Apt
16. Shinta Ayu Nurfaradilla, S.Farm, Apt
17. Alsya Utami Rahayu, S.Farm, Apt

v
 DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR…………..…...i
TIM PENYUSUN……………..…....v
DAFTAR ISI………………….....…vi
PERATURAN BADAN PENGAWAS
OBAT DAN MAKANAN No. 18
TAHUN
2020 TENTANG PEDOMAN
PENILAIAN OBAT BERBASIS
SEL MANUSIA………………….....1
BAB I PENDAHULUAN……….....8
A. LATAR BELAKANG….….....8
B. TUJUAN…………………….13
C. RUANG LINGKUP………...14
BAB II PERSYARATAN
TEKNIS…………………………....15
A. ANALISIS RISIKO………...15
B. ASPEK MUTU DAN
PROSES PEMBUATAN.....18
1. Bahan Awal dan Bahan
Baku………….………......19
2. Proses pembuatan….....29
3. Karakterisasi…………....38
4. Pengawasan Mutu……..58
5. Validasi Proses
Pembuatan…….…………64
6. Pengembangan
Farmasetik…………...….65
7. Ketertelusuran………....74
8. Komparabilitas………….75
C. PENGEMBANGAN NON
KLINIK……………………….78
1. Farmakologi……..………80
2. Toksikologi………..……..89
vi
TABLE OF CONTENT
PREFACE…………….…………..….i
EDITOR TEAM..………………......v
CONTENTS.……………………..…vi
PERATURAN BADAN PENGAWAS
OBAT DAN MAKANAN No. 18
TAHUN 2020 TENTANG
PEDOMAN PENILAIAN OBAT
BERBASIS SEL
MANUSIA………………….………..1
CHAPTER I
INTRODUCTION…...............…...8
A. BACKGROUND….....….…...8
B. OBJECTIVE………….……..13
C. SCOPE……………………….14
BAB II TECHNICAL
REQUIREMENTS………………..15
A. RISK ANALYSIS…..……….15
B. QUALITY AND
MANUFACTURING
ASPECT……………………..18
1. Starting and Raw
Materials……...………....19
2. Manufacturing
Process…………………...29
3. Characterization………..38
4. Quality Control…….…...58
5. Validation of the
Manufacturing
Process……...…………….64
6. Development
Pharmaceutics.………….65
7. Traceability…….………..74
8. Comparability…..……….75
C. NON-CLINICAL
DEVELOPMENT….…….….78
1. Pharmacology……………80
2. Toxicology………………..89
 D. PENGEMBANGAN
KLINIK………………..….….96
1. Aspek Umum……..…….96
2. Farmakodinamik……....98
3. Farmakokinetik……..….99
4. Studi Penentuan
Dosis……………..……..101
5. Efikasi Klinik……..…..103
6. Keamanan Klinik.....…106
E. FARMAKOVIGILANS DAN
RENCANA MANAJEMEN
RISIKO…….…………..…..110
BAB III PENUTUP………….....111
GLOSARIUM……………….......113
DAFTAR RUJUKAN……...……129
vii
D. CLINICAL
DEVELOPMENT…….….….96
1. General Aspects..……….96
2. Pharmacodynamics..…..98
3. Pharmacokinetics..…….99
4. Dose finding studies….101
5. Clinical Efficacy..……..103
6. Clinical Safety……....…106
E. PHARMACOVIGILANCE
AND RISK MANAGEMENT
PLAN ……………………….110
CHAPTER III CLOSURE……...111
GLOSSARY…..………………....113
REFERENCES……….…………129
 BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA

PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR 18 TAHUN 2020
TENTANG
PEDOMAN PENILAIAN OBAT BERBASIS SEL MANUSIA

DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Menimbang : a. bahwa untuk melindungi masyarakat dari

peredaran obat berbasis sel manusia yang tidak
memenuhi syarat, dalam pelaksanaan registrasi
diperlukan penilaian terhadap aspek
keamanan, khasiat, dan mutu;
b. bahwa untuk menjamin obat berbasis sel
manusia telah memenuhi aspek keamanan,
khasiat, dan mutu, perlu menetapkan pedoman
yang mengatur mengenai penilaian obat
berbasis sel manusia;
c. bahwa sesuai dengan ketentuan Pasal 4 huruf a
Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017
tentang Badan Pengawas Obat dan Makanan,
salah satu kewenangan Badan Pengawas Obat
dan Makanan adalah menerbitkan izin edar
produk dan sertifikat sesuai dengan standar

-1-
 -2-

dan persyaratan keamanan, khasiat/ manfaat

dan mutu;
d. bahwa berdasarkan pertimbangan
sebagaimana dimaksud dalam huruf a, huruf,
b, dan huruf c, perlu menetapkan Peraturan
Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang
Pedoman Penilaian Obat Berbasis Sel Manusia;

Mengingat : 1. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017

tentang Badan Pengawas Obat dan
Makanan (Lembaran Negara Republik
Indonesia Tahun 2017 Nomor 180);
2. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Nomor 24 Tahun 2017
tentang Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat (Berita Negara Republik
Indonesia Tahun 2017 Nomor 1692)
sebagaimana telah diubah dengan
Peraturan Badan POM Nomor 15
Tahun2019 tentang Perubahan atas
Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Nomor 24 Tahun 2017
tentang Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat (Berita Negara Republik
Indonesia Tahun 2019 Nomor 825;
3. Peraturan Badan Pengawas Obat dan
Makanan Nomor 26 Tahun 2017 tentang
Organisasi dan Tata Laksana Badan
Pengawas Obat dan Makanan (Berita
Negara Republik Indonesia Tahun 2017
Nomor 1745);
 -3-

MEMUTUSKAN:
Menetapkan : PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN
MAKANAN TENTANG PEDOMAN PENILAIAN
OBAT BERBASIS SEL MANUSIA.

Pasal 1
Dalam Peraturan Badan ini yang dimaksud
dengan:
1. Obat adalah obat jadi termasuk produk
biologi yang merupakan bahan atau
paduan bahan yang digunakan untuk
mempengaruhi atau menyelidiki sistem
fisiologi atau keadaan patologi dalam
rangka penetapan diagnosis,
pencegahan, penyembuhan, pemulihan
dan peningkatan kesehatan, dan
kontrasepsi untuk manusia.
2. Obat Berbasis Sel Manusia adalah obat
yang berasal dari sel somatik dan/atau
produk rekayasa jaringan manusia,
tidak termasuk produk turunan yang
dihasilkan oleh sel tersebut, produk sel
punca autologus dan embrionik,
maupun produk darah.
3. Pendaftar adalah Industri Farmasi yang
telah mendapatkan izin Industri
Farmasi sesuai dengan ketentuan
peraturan perundang-undangan.
4. Evaluator adalah pegawai di lingkungan
Badan Pengawas Obat dan Makanan
yang berdasarkan surat penunjukan
dan surat tugas dari pejabat yang
berwenang bertugas untuk melakukan
evaluasi dan/atau penilaian terhadap
 -4-

permohonan registrasi Obat yang

diajukan oleh Pendaftar.
5. Organisasi Riset adalah seseorang atau
suatu organisasi yang melakukan
pengembangan Obat Berbasis Sel
Manusia.

Pasal 2
(1) Pedoman Penilaian Obat Berbasis Sel
Manusia merupakan panduan bagi:
a. Evaluator dalam melakukan
evaluasi dan/atau penilaian Obat
Berbasis Sel Manusia;
b. Pendaftar dalam memenuhi
persyaratan pendaftaran Obat
Berbasis Sel Manusia; dan
c. Organisasi Riset dalam
melakukan pengembangan Obat
Berbasis Sel Manusia.
(2) Ketentuan sebagaimana dimaksud pada
ayat (1) dilakukan dalam rangka
registrasi Obat.
(3) Pedoman sebagaimana dimaksud pada
ayat (1) meliputi:
a. analisis risiko;
b. pengembangan nonklinik;
c. pengembangan klinik;
d. aspek mutu dan proses
pembuatan; dan
e. farmakovigilans dan rencana
manajemen risiko.
(4) Pedoman sebagaimana dimaksud pada
ayat (3) tercantum dalam Lampiran yang
merupakan bagian tidak terpisahkan
dari Peraturan Badan ini.
 -5-

Pasal 3
Pelaksanaan Pedoman ini harus
memperhatikan ketentuan peraturan
perundang-undangan yang mengatur
mengenai :
a. kriteria dan tata laksana registrasi obat;
b. penilaian obat pengembangan baru;
dan/atau
c. tata laksana persetujuan uji klinik.

Pasal 4
Peraturan Badan ini mulai berlaku pada
tanggal diundangkan.
 -7-

Agar setiap orang mengetahuinya,

memerintahkan pengundangan Peraturan
Badan ini dengan penempatannya dalam Berita
Negara Republik Indonesia.

Ditetapkan di Jakarta
pada tanggal 20 Juli 2020

KEPALA BADAN PENGAWAS

OBAT DAN MAKANAN,

ttd

PENNY K. LUKITO

Diundangkan di Jakarta
pada tanggal 22 Juli 2020

DIREKTUR JENDERAL
PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN
KEMENTERIAN HUKUM DAN HAK ASASI MANUSIA
REPUBLIK INDONESIA,

ttd.

WIDODO EKATJAHJANA

BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN 2020 NOMOR

812
 -8-

PEDOMAN PENILAIAN GUIDELINE ON EVALUATION

OBAT BERBASIS SEL OF HUMAN CELL-BASED
MANUSIA MEDICINAL PRODUCTS

BAB I CHAPTER I
PENDAHULUAN INTRODUCTION

A. LATAR BELAKANG A. BACKGROUND

Pesatnya perkembangan
teknologi di bidang biologi,
bioteknologi dan kedokteran
telah mendorong pengem-
bangan dan inovasi obat baru,
termasuk obat berbasis sel
manusia. Obat tersebut
mempunyai potensi yang tinggi
untuk terapi berbagai penyakit
yang pengobatannya belum
terpenuhi (unmet medical need).
Saat ini terdapat beragam
obat berbasis sel manusia
berdasarkan sumber dan tipe
sel, serta kompleksitas produk.
Terapi dengan obat berbasis sel
tersebut umumnya mengguna-
kan sel somatik. Terapi sel
somatik adalah pemberian sel
hidup dewasa yang telah
dimanipulasi atau diproses
secara ex vivo. Sel somatik
tersebut diperoleh secara
autologus atau alogenik.
Pembuatan produk terapi sel
somatik meliputi pembiakan
secara ex vivo, perbanyakan,
seleksi, atau perlakuan
farmakologi terhadap sel atau
perubahan lain terhadap
karakteristik biologisnya.
Contoh terapi sel somatik
adalah implantasi sel sebagai
sumber molekul yang
diproduksi dalam tubuh
manusia, seperti enzim, sitokin,
The rapid development in the
fields of biology, biotechnology
and medicine has led to the
development of new treatments
and highly innovative medicinal
products, including Human
Cell-Based Medicinal Products
(CBMP). These CBMPs are highly
potential for treatments of
various diseases that previously
unmet (unmet medical need).
Currently, there is a variety
of CBMPs based on the source
and cell type, as well as product
complexity. Therapy with cell
based medicinal products is also
known as somatic cell therapy.
Somatic cell therapy is the
administration to humans of
autologous and allogeneic living
cells which have been
manipulated or processed ex
vivo. The manufacturing of
products for somatic cell therapy
involves ex vivo propagation,
expansion, selection, or
pharmacologic treatment of
cells, or other alteration of their
biological characteristics.
The examples of somatic cell
therapies are implantation of
cells as a source of a molecular
species such as an enzyme,
cytokine or coagulation factor;
 -9-

atau faktor koagulasi; implantation of various stem cell

implantasi berbagai macam sel derived from various sources;
punca yang berasal dari activated lymphoid cells such as
berbagai sumber; sel limfoid lymphokine activated killer cells
teraktivasi seperti lymphokine and tumor-infiltrating
activated killer cells dan tumor- lymphocytes; and implantation
infiltrating lymphocytes; serta of manipulated cell populations,
implantasi populasi sel yang such as CAR-T cell, hepatocytes,
dimanipulasi, seperti CAR-T myoblasts, or pancreatic islet
cell, hepatosit, mioblas, atau sel cells, intended to perform a
islet pankreatik, yang ditujukan complex biological function.
untuk menjalankan fungsi
biologis yang kompleks.
Sel untuk tujuan terapi Cells for therapeutic
dapat diberikan dengan purposes may be delivered in
berbagai cara. Sebagai contoh, various ways. For example, they
sel tersebut dapat diberikan may be infused, injected at
melalui infus, disuntikkan ke various sites or surgically
berbagai tempat atau implanted in aggregated form or
diimplantasi dalam bentuk along with solid supports or
agregat atau bersamaan dengan encapsulating materials. Any
pendukung berbentuk padat matrices, fibers, beads, or other
atau bahan terenkapsulasi. materials which are used in
Matriks, serat, butiran, atau addition to the cells may be
bahan lain yang digunakan categorized as excipients,
bersama sel dapat additional active components, or
dikategorikan sebagai zat medical devices. Because of the
tambahan, komponen aktif complexities of potential
tambahan, atau alat kesehatan. interactions with the cells and
Karena kompleksitas interaksi other constituents, additional
antara sel dan konstituen lain, components should be
penggunaan komponen considered as part of the final
tambahan harus biological product for purposes
dipertimbangkan sebagai of evaluation.
bagian dari produk jadi pada
saat evaluasi.
Salah satu komponen seluler Stem cell is one of cellular
dalam terapi sel adalah sel components in cell therapy. This
punca. Sel tersebut memiliki cell has two capabilities i.e. self-
dua kemampuan, yaitu renewing capacity (to generate
memperbarui diri undifferentiated daughter cells)
(menghasilkan anak sel yang and differentiation capacity so
tidak berdiferensiasi) dan that it has potential as the
kemampuan berdiferensiasi source of cell therapy for the
 - 10 -

sehingga memiliki potensi treatment of various diseases,

sebagai sumber terapi sel untuk such as degenerative diseases,
pengobatan berbagai penyakit, cancer, diseases related to
seperti penyakit degeneratif, metabolism, inflammation, and
kanker, gangguan metabolisme, to repair and regenerate
inflamasi, serta untuk damaged or lost tissue. Recent
memperbaiki dan meregenerasi research on mechanism of stem
jaringan yang rusak maupun cell therapy, shown that instead
hilang. Pada perkembangan of differentiating in to the target
penelitian mengenai cell, the effectiveness of stem cell
mekanisme terapi is due to the external stem cell
menggunakan sel punca, could produce signaling molecule
diketahui bahwa bukanlah sel which activate local stem cell in
punca luar yang berdiferensiasi target tissue.
menjadi sel target apapun,
melainkan sel punca luar dapat
menghasilkan signalling
molecule yang mengaktifkan sel
punca di jaringan target.
Berbagai jenis sel punca Various types of stem cells
dapat diisolasi dari berbagai can be isolated from various
macam jaringan tubuh tissues of the human body,
manusia, diperbanyak reproduced and/or
dan/atau didiferensiasi secara differentiated in vitro, and then
in vitro, untuk selanjutnya be given to patients. Stem cells
dapat diberikan pada pasien. can originate from autologous or
Sel punca dapat digunakan allogeneic. Stem cells can be
dengan atau tanpa kombinasi used with or without combined
dengan biomolekul, bahan with biomolecules, other
kimia lain atau alat kesehatan. chemicals or medical devices.
Sel punca terdiri dari Types of stem cells comprise
beberapa jenis, yaitu: of:
1. Sel punca embrionik yang 1. Embryonic stem cells
berasal dari blastosis. (hESCs) derived from
Sel punca embrionik blastocysts.
memiliki sifat pluripoten dan HESCs are pluripotent and
mampu berdiferensiasi have the capacity to
menjadi berbagai jenis sel differentiate to virtually every
manusia. Sel punca cell type found in the human
embrionik dapat body. HESCs can be
dikarakterisasi berdasarkan characterised by a distinct
jenis penanda, misalnya set of cell surface markers,
penanda sel permukaan as well as marker genes for
pluripotency.
 - 11 -

atau penanda gen untuk

pluripotensi.
2. Sel punca dewasa atau 2. Adult or somatic stem cells
somatik meliputi: including:
a. Sel punca hematopoetik; a. Haematopoietic stem cells
(HSCs);
Sel punca hematopoetik Haematopoietic stem cells
adalah sel punca spesifik are a specific class of
jaringan. Sel tersebut tissue-specific stem cells.
dapat berdiferensiasi They can be differentiated
menjadi semua jenis to be all types’
hematopoetik, mieloid haematopoietic lineages,
dan limfoid, baik di myeloid and lymphoid,
sumsum tulang atau either in the
timus. Sel punca ini juga haematopoietic bone
dapat ditemukan pada marrow or in the thymus.
plasenta dan darah tali These stem cells are also
pusat pada saat found in the placental
kelahiran dalam jumlah and cord blood at birth in
yang sama dengan concentrations similar to
jumlah pada sumsum levels found in adult bone
tulang orang dewasa. marrow. In adult, HSCs
Pada tubuh orang are localized in the red
dewasa, sel punca bone marrow and found
hematopoetik terdapat circulating at a lower
pada sumsum tulang frequency in the
merah dan pada sirkulasi peripheral blood.
pembuluh darah tepi
dengan jumlah yang
rendah.
b. Sel punca mesenkimal/ b. Mesenchymal stromal/
stromal; stem cells (MSCs);
Sel punca mesenkimal/ Mesenchymal, stromal/
stromal terutama berasal stem cells are primarily
dari sel stroma sumsum derived from bone
tulang atau jaringan marrow stroma or adipose
adiposa. Sel punca tissue. Additionally,
tersebut diisolasi dari MSCs have been isolated
berbagai macam from numerous other
jaringan, seperti retina, tissues, such as retina,
hati, epitel lambung, liver, gastric epithelium,
tendon, membran tendons, synovial
sinovial, plasenta, tali membrane, placenta,
pusat dan darah. Sel umbilical cord and blood.
 - 12 -

punca mesenkimal/ MSCs are defined by

stromal ditentukan adherence to plastic,
berdasarkan sifat specific surface antigen
melekat pada plastic, expression and
ekspresi antigen multipotent
permukaan yang spesifik differentiation potential.
dan potensi diferensiasi They are lineage-
multipoten. Sel tersebut committed cells as they
juga dapat can differentiate towards
berdiferensiasi menjadi mesenchymal lineages,
sel mesenkimal yang mainly adipogenic,
utamanya menjadi sel osteogenic and
adiposa, sel tulang, dan chondrogenic cell
sel tulang rawan. lineages.
c. Sel progenitor yang c. Tissue-specific progenitor
spesifik dari jaringan cells with a more
dengan kemampuan restricted differentiation
diferensiasi yang lebih capacity responsible for
ketat yang bertanggung normal tissue renewal
jawab terhadap and turnover, such as
pembaruan dan neurons, intestine, skin,
penggantian jaringan lung and muscle. Tissue
normal seperti neuron, specific stem cells have a
usus, paru-paru, dan limited differentiation
otot. Sel punca spesifik capacity and normally
jaringan memiliki produce a single cell type
kelemahan dalam hal or a few cell types that are
kemampuan untuk specific to that tissue (e.g.
berdiferensiasi dan pada tenocytes, myocytes,
umumnya menghasilkan astrocytes).
satu jenis sel atau
beberapa jenis sel yang
spesifik untuk jaringan
tersebut (misalnya
tenosit, miosit, astrosit).
Selain jenis sel punca di In addition, induced
atas, terdapat induced pluripotent stem cells (iPSCs)
pluripotent stem cells (iPSCs) are artificially generated stem
yang dihasilkan secara buatan. cells. They are reprogrammed
IPSC merupakan sel from somatic adult cells such as
terdiferensiasi yang diprogram skin fibroblasts. IPSCs share
ulang sehingga dapat many features of hESCs; they
memperoleh kemampuan have self renewing capacity, are
pembaruan maupun pluripotent and form teratomas.
 - 13 -

diferensiasi seperti sel punca Increasingly iPSCs are being

embrionik. Sel tersebut produced from different adult
mengalami pemrograman ulang cell types. Their differentiation
dari sel somatik dewasa, seperti capacity seems to be dependent
fibroblas. Sel tersebut memiliki on the cell type and age of the
kemampuan pembaruan diri, cells from which the iPSCs were
pluripoten dan dapat reprogrammed.
membentuk teratoma.
Kemampuan diferensiasi iPSCs
bergantung pada tipe sel dan
umur sel yang mengalami
pemrograman ulang.
Saat ini obat berbasis sel Nowadays, human CBMPs
manusia mulai dikembangkan are developed in various
di banyak negara termasuk countries, including Indonesia.
Indonesia. Obat ini berpotensi This medicinal products has the
untuk diproduksi dan potential to be mass produced
digunakan secara massal. Oleh and used. Therefore, specific
karena itu, diperlukan provision and regulation related
ketentuan dan regulasi khusus to evaluation of human CBMP
terkait penilaian obat berbasis are needed in order to obtain
sel manusia dalam rangka marketing authorization to
memperoleh izin edar untuk ensure efficacy, safety and
memberikan jaminan khasiat, quality.
keamanan, dan mutu.
Pedoman ini disusun untuk This guideline was developed
memberikan panduan kepada to provide the guidance for
industri atau lembaga industries or research institutes
penelitian dan Badan POM and also the Indonesian FDA in
dalam rangka pemberian izin the context of marketing
edar obat berbasis sel manusia. authorization of human CBMPs.
Pedoman ini akan terus This guideline will be updated
dikembangkan untuk periodically to accommodate the
mengakomodasi perkembangan development of science and
ilmu pengetahuan dan technology in the future.
teknologi di masa mendatang.

B. TUJUAN B. OBJECTIVES
1. Memberikan panduan 1. To provide guidance on
tentang persyaratan the registration
pendaftaran obat berbasis requirements for human
sel manusia di Indonesia. CBMP in Indonesia.
 - 14 -

2. Memberikan panduan 2. To provide guidance on

evaluasi obat berbasis sel the evaluation of human
manusia. CBMP.

C. RUANG LINGKUP C. SCOPE

Pedoman ini mencakup This guideline provides
panduan mulai dari guidance starting from the the
pengembangan, proses development, manufacturing
pembuatan termasuk kontrol process including quality control
mutu serta pengembangan non- as well as non-clinical and
klinik dan klinik obat berbasis clinical development of mass
sel manusia yang diproduksi produced human CBMP in order
secara massal untuk to obtain marketing
memperoleh izin edar. Pedoman authorization. This guideline
ini tidak mencakup penilaian does not cover the evaluation of
produk turunan yang derivate product produced by
dihasilkan oleh sel tersebut, the cell, autologous and
produk sel punca autologus dan embryonic stem cells based
embrionik, maupun produk products, as well as blood
darah. product.
 - 15 -

BAB II CHAPTER II
PERSYARATAN TEKNIS TECHNICAL REQUIREMENTS

A. ANALISIS RISIKO A. RISK ANALYSIS

Risiko yang disebabkan oleh The risks posed by the
pemberian obat berbasis sel administration of a CBMP is
sangat bergantung pada sumber highly dependent on the origin of
sel, proses pembuatan, the cells, the manufacturing
komponen nonselular, dan process, the non-cellular
penggunaan terapetik khusus. components and on the specific
Variasi obat berbasis sel dapat therapeutic use. The variety of
mengakibatkan berbagai risiko cell-based medicinal products
untuk pasien, personil medis, can lead to very different levels
maupun populasi umum. Oleh of risks for the patients, the
karena itu, rencana medical personnel or the general
pengembangan dan persyaratan population. Therefore the
evaluasi harus disesuaikan development plans and
secara kasus per kasus dengan evaluation requirements need to
analisis risiko multifaktorial. be adjusted on a case by case
basis according to a
multifactorial risk.
Pada awal pengembangan At the beginning of the
produk, analisis risiko awal product development, an initial
dapat dilakukan berdasarkan risk analysis may be performed
pengetahuan yang ada based on existing knowledge of
mengenai jenis produk dan the type of product and its
tujuan penggunaannya. Hal ini intended use. This should be
harus diperbarui oleh pendaftar updated by the applicant
selama siklus hidup produk throughout the product life cycle
sebagai data yang selanjutnya as data are collected to further
digunakan untuk characterise the risk. The
mengkarakterisasi risiko. comprehensive risk analysis
Analisis risiko secara should be used to justify the
menyeluruh digunakan untuk product development. It should
menjustifikasi pengembangan also serve as a basis for the
produk dan sebagai dasar untuk preparation of a risk
persiapan rencana manajemen management plan in accordance
risiko sesuai Pedoman
 - 16 -

Perencanaan Manajemen Risiko with the applicable guideline on

yang berlaku. risk management plan.
Secara khusus, hasil analisis In particular, the results of
risiko digunakan untuk: the risk analysis should be used:
1. mengidentifikasi faktor risiko 1. to identify risk factors
yang terkait dengan mutu associated with the quality
dan keamanan produk; and safety of the product;
2. menentukan tingkat dan 2. to determine the extent and
fokus dari data yang focus of the data required
diperlukan selama pengem- during non-clinical and
bangan nonklinik dan klinik; clinical development;
3. menetapkan langkah- 3. when establishing the need
langkah yang dibutuhkan for risk minimisation
untuk meminimalkan risiko, activities, such as potential
seperti kemungkinan risk of unintended immune
timbulnya respons imun response; and
yang tidak diinginkan; dan
4. menentukan kegiatan 4. when determining the post
manajemen risiko pasca market risk management
pemasaran activities
(farmakovigilans). (pharmacovigilance).
Kriteria risiko umum berikut The following general risk
ini digunakan untuk criteria (non-exhaustive) can be
mengestimasi risiko secara used in the estimation of the
keseluruhan: overall risk of the product:
1. sumber (autologus – 1. origin (autologous-
alogenik); allogeneic);
2. kemampuan untuk 2. ability to proliferate and/or
proliferasi dan diferensiasi; differentiate;
3. kemampuan untuk 3. ability to initiate an immune
menimbulkan respons imun response (as target or
(sebagai target atau efektor); effector);
4. tingkat manipulasi sel 4. level of cell manipulation (in
(ekspansi in vitro/ ex vitro/ ex vivo expansion/
vivo/aktivasi/ diferensiasi/ activation/ differentiation/
manipulasi genetik/ cryo- genetic manipulation/ cryo-
conservation); conservation);
 - 17 -
5. teknik pemberian (misalnya
perfusi ex vivo, bedah lokal
atau sistemik);
6. durasi paparan atau kultur
(pendek hingga permanen)
atau masa hidup sel;
7. produk kombinasi (sel dan
molekul bioaktif atau
material terstruktur); dan
8. ketersediaan data klinis atau
pengalaman dengan produk
yang sejenis.
5. mode of administration (e.g.
ex vivo perfusion, local or
systemic surgery);
6. duration of exposure or
culture (short to permanent)
or life span of cell;
7. combination product (cells
and bioactive molecules or
structural materials); and
8. availability of clinical data on
or experience with similar
products.
 - 18 -
B. ASPEK MUTU DAN PROSES
PEMBUATAN
Bagian ini menjelaskan
kegiatan yang dilakukan
produsen setelah memperoleh
sel dan jaringan. Produksi obat
berbasis sel harus sejalan
dengan prinsip Pembuatan Obat
yang Baik (CPOB) dan
dibuktikan dengan sertifikat
CPOB atau dokumen lain yang
setara.
Zat aktif obat berbasis sel
terdiri atas sel dan/atau
jaringan yang dimanipulasi.
Bahan tambahan (misalnya:
perancah, matriks, alat,
biomaterial, biomolekul
dan/atau komponen lain) bila
dicampurkan sebagai bagian
yang tidak terpisahkan dengan
sel yang dimanipulasi dianggap
sebagai zat aktif dan dianggap
sebagai bahan awal, walaupun
tidak berasal dari mahluk
hidup.
Obat berbasis sel seringkali
mengandung atau terdiri atas
sel dengan jumlah terbatas dan
kebanyakan ditujukan untuk
penggunaan yang spesifik bagi
tiap pasien. Hal ini akan
memunculkan isu spesifik
terkait desain uji pengawasan
mutu untuk setiap produk yang
sedang dikembangkan. Karena
B. QUALITY AND
MANUFACTURING
ASPECTS
This part describes the
activities conducted by
manufacturers following
procurement of the cells and
tissues. The manufacture of cell-
based medicinal products
should be in compliance with
the applicable guidance of Good
Manufacturing Practices (GMP)
and proven by GMP certificate or
other equivalent documents.
The active substances of a
CBMP are consisted of
engineered (manipulated) cells
and/or tissues. Additional
substances (e.g. scaffolds,
matrices, devices, biomaterials,
biomolecules and/or other
components) when combined as
an integral part with the
manipulated cells are
considered part of the active
substance and are therefore
considered as starting materials,
even if not of biological origin.
CBMPs often contain, or
consist of cell samples of limited
size and many are intended to be
used in a patient-specific
manner. This can raise specific
issues pertaining to quality
control testing designs for each
product under examination.
Since this document covers a
variety of CBMPs, processes
 - 19 -

pedoman ini mencakup berbagai involved can vary from very

obat berbasis sel, rangkaian simple to highly complex. For
proses dapat bervariasi dari certain CBMPs, the starting
yang sangat sederhana sampai material, the active substance
sangat kompleks. Untuk obat and the finished product can be
berbasis sel tertentu, bahan closely related or nearly
awal, zat aktif dan obat dapat identical. For such products,
sangat berkaitan atau hampir some requirements listed below
identik sehingga persyaratan di could be inadequate and in
bawah ini mungkin tidak those cases only relevant
memadai atau hanya sebagian sections and items should be
yang relevan. addressed.

1. Bahan Awal dan Bahan 1. Starting and Raw Materials

Baku
Proses pembuatan obat The manufacturing process
berbasis sel secara umum tidak of CBMP usually does not
mencakup sterilisasi akhir, include terminal sterilisation,
tahap purifikasi, penghilangan purification steps, viral removal
virus dan atau tahap inaktivasi. and/or inactivation steps.
Karena itu persyaratan dan Therefore, stringent sourcing
kriteria keberterimaan yang requirements and acceptance
ketat untuk semua sumber criteria for all materials derived
bahan dari manusia atau hewan from human or animal origin
harus ditetapkan secara should be adequately defined
memadai sesuai tujuan according to their intended use.
penggunaannya.
Jika terkait dengan produk When it comes to stem cell
sel punca, paragraf berikut based products, the following
harus diperhatikan. paragraphs must be considered.
Sel dan bahan baku harus Viral and Transmissible
dipastikan keamanannya Spongiform Encephalopathies
terhadap kontaminasi virus dan (TSE) safety of the cells and raw
Transmissible Spongiform materials should be addressed
Encephalopathies (TSE) pada during cell bank and/or starting
saat mulai dari berada di bank material qualification or early in
sel dan/atau sampai saat proses the production process to
kualifikasi bahan awal baku
 - 20 -
atau pada awal proses produksi
untuk meminimalkan risiko
kontaminasi.
Sumber dan pengadaan
bahan awal untuk mengisolasi
sel punca merupakan faktor
kritis yang dapat mempengaruhi
hasil dan identitas/ kemurnian
populasi sel akhir. Pemilihan
penanda yang tepat menjadi
dasar untuk memperoleh
kondisi isolasi dan untuk
mengendalikan populasi sel,
heterogenitas dan hasil yang
terstandar.
a. Sel
Bahan sel berasal dari
donor tunggal atau berbagai
donor yang dikumpulkan.
Bahan sel tersebut setelah
diproses (lihat butir 2. a.
Prosedur Penyiapan Sel)
dapat berupa:
1) Isolat sel primer tunggal
yang digunakan langsung
untuk obat berbasis sel
manusia.
2) Sel primer yang dikultur
untuk beberapa pasase
sebelum digunakan
untuk obat berbasis sel.
3) Sel dari sistem bank sel
yang terdiri atas bank sel
induk dan bank sel kerja.
minimize the risk of
contamination.
The origin and procurement
of the starting material to isolate
the stem cells is considered
critical for the yield and
identity/purity of the final cell
population. The selection of
appropriate markers is
fundamental to the
standardisation of isolation
conditions and to control cell
populations, heterogeneity and
yield.
a. Cells
Donated cellular material
from single or pooled donors,
once processed (see 2.a) may
be:
1) A single primary cell
isolate used directly for
the CBMP.
2) Primary cells cultured for
a few passages before
being used for the CBMP.
3) Cells based on a well-
defined cell bank system
consisting of a master cell
bank and a working cell
bank.
 - 21 -

Sistem penyimpanan sel An adequately controlled

yang terkontrol secara cell storage system should be
memadai harus dibuat established to allow proper
secara mapan untuk maintenance and retrieval of
pemeliharaan dan cells without any alteration of
pengambilan sel tanpa their intended final
terjadi perubahan characteristics. Storage
karakteristik akhir yang conditions should be
diinginkan. Kondisi optimised to ensure cell
penyimpanan harus viability, density, purity,
dioptimasi untuk menjamin sterility and function.
viabilitas, densitas, Identity should be verified by
kemurnian, sterilitas dan relevant genotypic and/or
fungsi sel. Identitas harus phenotypic markers and the
diverifikasi menggunakan proportion of cells bearing
penanda genotip dan/atau these identity markers
fenotip yang relevan dan evaluated as an indicator of
proporsi sel dengan penanda the intended cell population.
identitas ini dievaluasi
sebagai indikator populasi
sel yang diinginkan.

1) Sel primer 1) Cells of primary origin

Persyaratan spesifik The specific requirements
donasi, pengadaan dan for donation, procurement
pengujian harus memenuhi and testing shall be met
ketentuan yang berlaku. applicable requirement.
Prosedur dan standar Procedures and standards
yang digunakan untuk employed for the selection of
seleksi donor yang sesuai appropriate donors and the
dan eksklusi calon donor exclusion of high-risk or
yang berisiko tinggi atau otherwise unsuitable
tidak cocok harus dijelaskan candidate donors should be
dan dijustifikasi. Bila clearly delineated and
diperlukan pengumpulan sel justified. If it is necessary to
dari donor berbeda, analisis pool cells from different
risiko harus menekankan donors, the risk analysis
terjadinya kemungkinan should address the
 - 22 -

bahwa pengumpulan possibility that pooling of

populasi sel alogenik dapat allogeneic cell populations
meningkatkan risiko respons may increase the risk of
imunologi tidak diinginkan undesired immunological
pada pasien dan responses in the recipient
menurunkan aktivitas and compromise its
terapetiknya. therapeutic activity.
Selain itu, pengumpulan In addition, pooling of
sel dari donor berbeda dapat cells may increase the risk of
meningkatkan risiko disease transmission.
penularan penyakit. Depending on the nature of
Bergantung pada sifat the source of the cells and
sumber sel dan jaringan, tissues, other risk factors,
faktor risiko lain seperti e.g. previous radiation
paparan radiasi sebelumnya exposure, should be also
juga harus dipertimbangkan considered and addressed.
dan diperhatikan.
Pada saat penerimaan sel On receipt of the cells for
yang digunakan untuk obat, use in a medicinal product, a
program penapisan secara specific microbiological
mikrobiologi spesifik harus screening programme should
dilakukan, disesuaikan be in place, adapted to the
dengan tipe sel, type of cells, with validated
menggunakan uji tervalidasi assays capable of detecting
yang dapat mendeteksi agens human infectious agents
infeksi manusia dengan with appropriate sensitivity
sensitivitas memadai dan and taking into consideration
mempertimbangkan the medium components that
komponen medium yang might interfere with the
dapat mengganggu pengujian assays (e.g. antibiotics).
(misalnya antibiotik). Bila sel When cells originate from
dari jaringan tidak sehat, non-healthy tissues, the
kriteria keberterimaan product specific acceptance
spesifik produk harus criteria should be defined
ditetapkan sesuai tujuan according to the intended
penggunaan. use.
Parameter mutu untuk Quality parameters aimed
penetapan kriteria at the definition of
 - 23 -

keberterimaan suatu organ acceptance criteria for a

atau jaringan harus given organ or tissues should
ditetapkan dengan be specified, taking into
mempertimbangkan aspek consideration general
umum seperti kondisi aspects such as shipment
pengiriman dan and storage conditions.
penyimpanan.
Bila sel primer alogenik Where allogeneic primary
dikumpulkan dan cells are collected and
diperbanyak untuk expanded for use in multiple
digunakan pada banyak patients, the cell lot should
pasien, lot sel harus be appropriately
dikarakterisasi secara tepat. characterised. The same
Program karakterisasi yang characterisation programme
sama harus diterapkan shall be applied to each new
untuk setiap lot sel baru. cell lot.

2) Sistem bank untuk sel 2) Banking system for

lestari established cell lines
Bila digunakan sel lestari, Where cell lines are used,
harus dibuat bank sel induk an appropriately
dan bank sel kerja yang characterised Master Cell
terkarakterisasi dengan baik, Bank (MCB) and Working
bila memungkinkan. Bank Cell Bank (WCB) should be
sel dan karakterisasi serta uji established, whenever
bank sel yang telah mapan possible. Cell banking and
harus sesuai dengan characterisation and testing
pedoman yang diakui secara of the established cell banks
internasional, seperti should comply with the
pedoman International International Council for
Council for Harmonisation Harmonisation (ICH) Q5D.
(ICH) Q5D.

b. Bahan lain, reagen dan b. Other materials, reagents

bahan tambahan and excipients
Berbagai bahan Various materials are
dibutuhkan untuk needed for collection,
pengumpulan, seleksi, selection, culture or even
 - 24 -

kultur atau modifikasi genetic or phenotypic

genetik atau fenotip sel, modification of cells, such as
seperti sel lain, enzim, other cells, enzymes,
antibodi, sitokin, sera dan antibodies, cytokines, sera
antibiotik. Pemaparan and antibiotics. Exposure to
terhadap bahan tersebut such materials can also
dapat mempengaruhi mutu, impact on the quality, safety
keamanan dan efikasi obat. and efficacy of the final
Sebagai konsekuensi, setiap therapeutic product. As a
zat yang digunakan dalam consequence, each
prosedur harus substance used in the
dicantumkan dan dievaluasi procedure should be clearly
dengan jelas kesesuaiannya specified and evaluated as to
dengan tujuan penggunaan. its suitability for the intended
Kemurnian mikroba dan use. The microbial purity and
tingkat endotoksin yang low endotoxin level of these
rendah dari bahan-bahan ini materials should be ensured.
harus dijamin.
Bahan, termasuk sel yang Materials, including cells
berfungsi sebagai that function as support for
pendukung pertumbuhan growth and adhesion e.g.
dan adhesi, contohnya sel feeder cells should be
feeder harus dievaluasi evaluated and/or validated
dan/atau divalidasi as to their suitability for the
kesesuaiannya dengan intended use.
tujuan penggunaan.
Mutu zat tambahan yang The quality of biologically
aktif secara biologi dalam active additives in culture
media kultur seperti faktor media such as growth
pertumbuhan, sitokin dan factors, cytokines and
antibodi, harus antibodies, should be
didokumentasikan dalam hal documented with respect to
identitas, kemurnian, identity, purity, sterility and
sterilitas dan aktivitas biological activity and
biologi, dan bebas agens absence of adventitious
adventitious. Sebaiknya agents. It is recommended to
penggunaan zat tersebut keep the use of such
diminimalkan dan materials to a minimal and to
 - 25 -

penggunaan reagen yang avoid the use of reagents with

dapat menimbulkan sensitisation potential e.g. β-
sensitisasi dihindarkan, lactam antibiotics. With
misalnya antibiotik beta regard to safety aspect
laktam. Untuk aspek against virus, it is
keamanan terhadap virus, recommended to refer to the
dapat mengacu kepada available guideline (e.g. ICH
pedoman yang tersedia Q5A).
(misalnya ICH Q5A).
Tindakan untuk Measures should be taken
mengurangi risiko TSE harus to reduce the risk of TSE
dilakukan sesuai ketentuan according to the applicable
yang berlaku. Perlu regulation. Where
dipertimbangkan juga appropriate, guidance on the
pedoman yang terkait production and quality
dengan pengawasan mutu control of medicinal products
dan proses produksi produk derived by recombinant DNA
yang berasal dari teknologi technology and monoclonal
DNA rekombinan dan antibodies should be taken
antibodi monoklonal. into account.
Bila bahan baku, reagen When the raw materials,
dan/atau bahan pembantu reagents and/or excipients
memiliki izin edar atau have a marketing
tertera dalam farmakope, authorisation or mentioned
referensi yang sesuai harus in a pharmacopoeia,
disediakan. appropriate references may
be given.
Informasi berikut harus The following information
ditambahkan untuk bahan must be added for materials
bersumber hewan atau of human or animal origin:
manusia:
1) Bahan bersumber 1) Human derived materials
manusia
Bahan bersumber Reagents of human origin
manusia (misalnya albumin, (e.g. albumin,
immunoglobulin) harus immunoglobulins) should be
dievaluasi kesesuaiannya evaluated for their suitability
dengan cara yang sama in a manner identical to that
 - 26 -

seperti yang employed for plasma-derived

direkomendasikan untuk products as recommended in
produk plasma sesuai nationally and/or
pedoman yang berlaku internationally recognized
secara nasional dan/atau guidelines. The use of
internasional. Penggunaan synthetic alternatives should
alternatif bahan sintetik be investigated. If serum is
harus dievaluasi. Bila serum required in the culture
diperlukan dalam media media, the use of serum
pembiakan, bila memungkin- isolated from the same
kan, disarankan individual who donated the
menggunakan serum yang cells is preferred, where
diisolasi dari donor yang possible, to alternate
sama dengan donor sel. allogeneic serum.

2) Bahan bersumber hewan 2) Animal derived material

Penggunaan sel atau Where applicable, the
jaringan hewan tidak using of cells or tissues of
diperbolehkan. Bahan animal origin are not allowed.
bersumber hewan dapat Animal derived reagents may
mengandung agens harbour infectious agents
penginfeksi dan dapat and may increase
meningkatkan respons undesirable immunological
imunologi yang tidak responses in the recipient.
diinginkan pada resipien. When applicable, the use of
Penggunaan bahan animal reagents should be
bersumber hewan sebaiknya avoided and replaced by non
dihindarkan dan diganti animal derived reagents of
dengan bahan yang bukan defined composition.
berasal dari hewan dengan
komposisi jelas.
Bila digunakan serum When bovine serum is
sapi, harus mengikuti used, the national/
pedoman yang berlaku international applicable
secara nasional dan/atau guidance should be followed.
internasional. Sebaiknya The use of irradiated sera
menggunakan serum yang and/or alternative synthetic
diradiasi dan/atau medium media is encouraged and
 - 27 -

sintetik alternatif. Terkait uji should be considered. For

bebas virus untuk bahan viral safety testing of
bersumber spesies hewan materials of other animal
lain, jenis kontaminan yang species, the table of
harus diuji dilakukan sesuai extraneous agents to be
pedoman umum dan tested for in relation to the
pedoman spesifik spesies general and species-specific
untuk produksi dan guidelines production and
pengujian yang berlaku control should be consulted
secara nasional dan/atau (national and/or
internasional. international guidelines).

3) Pertimbangan khusus 3) Special considerations

Rekomendasi khusus Special recommendations
untuk bahan awal produk for the starting materials
terapi gen berbasis sel of cell-based Gene
Therapy Medicinal
Products
Bila sel sebagai bahan When the cells in the
aktif dimodifikasi secara active substance are
genetik harus mengikuti genetically modified, the
pedoman yang berlaku applicable national or
secara nasional dan/atau international guidance
internasional yang should be followed, which
mengandung informasi gives details on the quality
rinci mengenai kontrol control, characterisation
kualitas secara rinci, and preclinical testing of
karakterisasi dan uji gene transfer vectors. Cell
praklinik pengujian vektor populations which are
transfer gen. Populasi sel transformed should be
yang ditransformasi harus assayed for appropriate
diuji ekspresi and reproducible
karakteristik baru yang expression of the newly
memadai dan acquired characteristics.
reprodusibel. Perhatian Special attention should
khusus harus diberikan be paid to the level and
pada tingkat dan lama length of expression and
ekspresi serta mutu quality of the gene
 - 28 -

produk gen yang product(s) produced by

dihasilkan oleh sel the cells. As far as
tersebut. Sejauh dapat applicable and
diterapkan dan practicable, the new
dipraktekkan, characteristics of the cells
karakteristik sel yang should be quantified and
baru harus dikuantifikasi controlled.
dan dikontrol.

Rekomendasi khusus Special recommendations

untuk komponen matriks/ for matrix/ device/
alat/ perancah produk scaffold components of
kombinasi combined products
Obat berbasis sel CBMPs may
dapat dikombinasikan incorporate structural
dengan komponen components which
struktur yang secara independently are medical
terpisah berupa alat devices or active
kesehatan atau alat implantable medical
kesehatan aktif yang devices.
dapat diimplantasi.
Alat tersebut harus Those devices should
memenuhi syarat sesuai meet the nationally and
ketentuan yang berlaku internationally applicable
secara nasional dan/atau requirements concerning
internasional terkait alat medical devices and this
kesehatan dan informasi information shall be
ini harus disertakan provided in the marketing
dalam dokumen authorization application.
registrasi. Jika badan In the case where a
yang berwenang telah Notified Body has
mengevaluasi komponen evaluated the device part,
alatnya, hasil evaluasi ini the result of this
harus disertakan dalam assessment shall be
dokumen registrasi. Obat included in the dossier.
berbasis sel juga dapat Cell-based medicinal
mengkombinasikan products may also
komponen struktur yang incorporate structural
 - 29 -

penggunaannya sama components which are not

atau tidak sama dengan identical to, or used in the
peruntukannya jika same way as in a medical
digunakan secara device. All structural
terpisah. Semua components should be
komponen struktur harus appropriately
dikarakterisasi secara characterised and
tepat dan dievaluasi evaluated for their
kesesuaiannya dengan suitability for the
tujuan penggunaan (Lihat intended use (See sections
bagian Karakterisasi dan on Characterisation and
Pengembangan Development
Farmasetik). Pharmaceutics).
Setiap matriks, serat, Any matrices, fibers,
butiran, atau bahan lain beads, or other materials
yang digunakan sebagai that are used in addition
tambahan atau dalam to or in combination with
kombinasi dengan sel the cells should be
harus diuraikan dan described and their
fungsinya didukung oleh function underpinned by
sifat kimia, biologi, fisik means of chemical,
(misalnya struktur dan biological, physical (e.g.
degradasi), dan sifat structure and
mekanik. Penambahan degradation) and
molekul bioaktif juga mechanical properties.
harus diuraikan dan Inclusion of additional
pengaruhnya harus bioactive molecules
dievaluasi. should also be described
and their impact should
be evaluated.

2. Proses pembuatan 2. Manufacturing process

Proses pembuatan obat The manufacturing process
berbasis sel harus dirancang of CBMPs should be carefully
secara hati-hati dan divalidasi designed and validated to ensure
untuk memastikan konsistensi product consistency. The
requirements should be defined
and justified.
 - 30 -

produk. Persyaratan harus

dijelaskan dan dijustifikasi.
Penjelasan rinci tentang A detailed description of the
pembuatan zat aktif dan produk manufacture of the active
jadi harus ada. Jenis manipulasi substance and of the finished
yang diperlukan untuk product should be provided. The
memproses sel dan fungsi type of manipulation(s) required
fisiologis sel harus diuraikan. for cell processing and the
Diagram alur seluruh proses physiological function of the
mulai dari cairan cells shall be described. A flow
biologi/jaringan/organ atau dari diagram of the entire process
bank sel harus dibuat; tahapan starting from biological
kritis dan produk antara fluid/tissue/organ or from cell
(misalnya bets sel antara), serta banks should be prepared
parameter operasi, pengawasan- indicating critical steps and
selama-proses dan kriteria intermediate products (e.g.
keberterimaan harus dapat intermediate cell batches), as
ditunjukkan. Produksi obat well as operating parameters, in-
kombinasi yang terdiri dari sel- process controls and acceptance
sel dan matriks/ alat/ perancah criteria. Manufacture of
memerlukan pertimbangan combined medicinal products
tambahan terkait interaksi sel- consisting of cells and matrices/
matriks/ perancah dan masalah devices/ scaffolds, require
mutu yang mungkin muncul additional consideration
akibat interaksi tersebut. regarding the cell-matrix/
Perhatian lebih perlu diberikan scaffold interactions and quality
untuk bahan biodegradable issues raised there from.
yang memiliki potensi Attention should be paid to
menyebabkan perubahan biodegradable materials, which
lingkungan (misalnya may possess the potential for
peningkatan pH) terhadap sel environmental changes (e.g.
selama pembuatan atau setelah raising pH) for the cells during
pemberian pada pasien. the manufacture or after
administration.
Informasi tentang prosedur Information on procedures
yang digunakan untuk used to transport material
transportasi bahan selama during the manufacturing
proses pembuatan produk, process of the product, including
 - 31 -

termasuk transportasi dan transportation and storage

kondisi penyimpanan serta conditions and holding times,
waktu penyimpanan harus should be provided.
diserahkan.
Area pembuatan harus The manufacturing area
memenuhi persyaratan CPOB. should comply with GMP. If
Jika berbagai jaringan dan different tissues and cellular
produk seluler diproses dan products are processed and
disimpan di area pembuatan stored in the same
yang sama, maka peningkatan manufacturing area there is an
risiko kontaminasi silang di tiap increased risk of cross
langkah prosedur dapat terjadi, contamination during each step
misalnya melalui peralatan of the procedure, e.g. via
pemrosesan atau dalam wadah processing equipment or in
penyimpanan seperti tangki storage containers such a liquid
nitrogen cair. Oleh karena itu, nitrogen tanks, and therefore,
langkah-langkah pengendalian adequate control measures to
yang memadai untuk mencegah prevent cross-contamination
kontaminasi silang harus should be put into place.
dilakukan. Peralatan dan Equipment and premises used
fasilitas yang digunakan untuk for manufacturing of CBMP
pembuatan obat berbasis sel should be suitable and qualified
harus sesuai dan memenuhi for aseptic production. It is
syarat untuk produksi secara recommended that dedicated,
aseptik. Bila memungkinkan, product-specific or single-use
disarankan untuk equipment are used in the
menggunakan peralatan sekali production, whenever possible.
pakai atau spesifik produk.
Proses pembuatan produk Manufacturing often involves
sel punca pada umumnya the following steps depending on
melalui langkah-langkah the starting material:
sebagai berikut, bergantung
pada bahan awal:
a. Pengadaan jaringan atau a. Procurement of tissue or
sel dan pemrosesan pada cells and processing at
berbagai tahap untuk various stages to yield a well
menghasilkan suspensi sel predefined/ characterised
yang telah diketahui/ cell suspension;
 - 32 -

dikarakterisasi dengan
baik;
b. Pemrograman ulang sel b. Reprogramming of
yang terdiferensiasi secara terminally differentiated
terminal (iPSC); cells (iPSCs);
c. Perbanyakan sel dalam c. Expansion under
kondisi yang mendukung conditions supporting
pertumbuhan sel yang tidak growth of undifferentiated
berdiferensiasi; cells;
d. Diferensiasi sel secara in d. In vitro differentiation of the
vitro; cells;
e. Pemurnian populasi sel e. Purification of the intended
yang aktif secara biologis biologically active cell
sesuai keinginan (misalnya population (e.g. removal of
penghilangan sel pluripoten undifferentiated pluripotent
yang tidak terdiferensiasi, cells, immune selection).
seleksi imun).
Perbanyakan dan Ex vivo expansion and
diferensiasi ex vivo populasi sel differentiation of stem cell
punca dianggap sebagai populations is considered to be
manipulasi yang substansial. substantial manipulation.
Sel punca yang diperbanyak Expanded stem cells are often
umumnya diberikan kepada administered in an
pasien dalam bentuk yang undifferentiated state, have
belum berdiferensiasi dan renewal capability and lineage
mampu membelah diri setelah commitment. In such cases, the
perbanyakan sel dan potential for tumour formation
mempunyai lineage commitment. might demand additional testing
Dalam kasus tersebut, during development.
diperlukan pengujian tambahan Appropriate tests should be
selama pengembangan produk conducted to minimize the risk
untuk mengetahui potensi of transformation and tumour
pembentukan tumor. Pengujian formation, in particular when
yang tepat harus dilakukan using embryonic stem cells or
untuk meminimalkan risiko iPSCs.
transformasi dan pembentukan
 - 33 -

tumor, khususnya ketika The critical manufacturing

menggunakan sel punca iPSC. steps required to ensure a given
Pada saat pembuatan stage of differentiation necessary
produk sel punca, diperlukan for the intended use should be
langkah-langkah kritis untuk controlled with relevant
memastikan tahap diferensiasi markers. Considerations on the
tertentu menggunakan penanda manufacturing process should
yang sesuai. Pada proses also take into account the
pembuatan juga harus product-associated risk profile.
mempertimbangkan profil risiko
yang terkait dengan produk.

a. Prosedur Penyiapan Sel a. Cell Preparation

Procedures
Semua prosedur All cell preparation
penyiapan sel harus procedures should be
dijustifikasi sesuai dengan justified in terms of their
tujuan yang diinginkan. intended purpose.
Penanganan yang tidak Inappropriate handling
sesuai dan pengolahan yang and improper processing of
tidak tepat pada sel/jaringan cells/tissues must be
harus dihindari karena dapat avoided as they can impair or
merusak atau destroy the integrity and/or
menghancurkan integritas function of the cells and thus
dan/atau fungsi sel dan result in therapeutic failure.
dapat menyebabkan Microbiological control is a
kegagalan terapi. pivotal aspect of process
Pengawasan secara control and quality
mikrobiologis merupakan evaluation of all cell
aspek penting pada preparations. Monitoring of
pengawasan proses dan in vitro cell culturing at
evaluasi mutu semua selected stages of the
penyiapan sel. Pemantauan production should be
pembiakan sel secara in vitro performed where feasible.
pada tahap produksi tertentu The culture should be
harus dilakukan jika examined for any microbial
memungkinkan. Kultur contamination in accordance
harus diuji terhadap with the culturing procedure
 - 34 -

kontaminasi semua mikroba and growth characteristics of

sesuai dengan prosedur the cells.
pembiakan dan karakteristik
pertumbuhan sel.
Setelah pengawasan yang After appropriate
tepat dilakukan, cairan controls have been
biologis/ jaringan/ organ performed/ implemented,
dapat mengalami satu atau the biological fluid/ tissue/
lebih tahap berikut: organ can undergo one or
more of the following steps:

1) Disosiasi organ/ jaringan 1) Organ/tissue

dissociation
Prosedur untuk The procedure to obtain
memperoleh sel dari organ/ the cells from the organ/
jaringan harus dijelaskan tissue has to be described
(terkait dengan jenis enzim, (with respect to the type of
media, dll) dan divalidasi. enzyme, media, etc.) and
Derajat kerusakan jaringan validated. Consideration
yang dapat terjadi harus should be given to the degree
dipertimbangkan untuk of disruption applied to the
menjaga integritas tissue in order to preserve
fungsional dan untuk the intended functional
meminimalkan cemaran integrity of the cellular
dari sel dalam produk preparation and to minimize
(pecahan sel, kontaminasi cell-derived impurities in the
silang dengan tipe sel lain). product (cell debris, cross
contamination with other cell
types).

2) Isolasi populasi sel yang 2) Isolation of the cell

diinginkan population of interest
Setiap prosedur yang Any procedure used to
digunakan untuk isolate and/or purify the cell
mengisolasi dan/ atau population of interest should
memurnikan populasi sel be described. Its effectiveness
yang diinginkan harus should be addressed in
dijelaskan. Hubungan relation to the intended use
 - 35 -

antara efektivitas prosedur and the method(s) should be

dengan penggunaan yang validated.
diinginkan harus
ditunjukkan dan metodenya
harus divalidasi.

3) Cell culture
3) Kultur sel
During in vitro cell
Selama pembiakan sel
culture, consideration
secara in vitro, perhatian
should be given to ensure
harus diberikan untuk
acceptable growth and
memastikan pertumbuhan
manipulation of the isolated
dan manipulasi sel yang
cells. The processing steps
diisolasi dapat diterima atau
should be properly designed
sesuai persyaratan.
to preserve the integrity and
Tahapan proses harus
control the function of the
dirancang dengan benar
cells. The procedures for any
untuk menjaga integritas
manipulation should be
dan mengontrol fungsi sel.
documented in detail and
Prosedur setiap manipulasi
closely monitored according
harus didokumentasi secara
to specific process controls.
rinci dan diawasi secara
The duration of cell culture
ketat sesuai dengan kontrol
and maximum number of cell
proses spesifik. Lama
passages should be clearly
pembiakan sel dan jumlah
specified and validated. The
maksimum pasase sel harus
relevant genotypic and
ditentukan dengan jelas dan
phenotypic characteristics of
divalidasi. Karakteristik
the primary cell cultures, of
genotip dan fenotip kultur
the established cell lines and
sel primer yang relevan dari
the derived cell clones should
sel lestari mapan dan klon
be defined and their stability
sel turunan harus
with respect to culture
didefinisikan dan
longevity determined.
stabilitasnya terkait dengan
usia kultur ditentukan.
Consistency/
Konsistensi/
repeatability of the cell
pengulangan proses
culture process should be
pembiakan sel harus
demonstrated and the
dibuktikan dan kondisi
culture conditions including
 - 36 -
pembiakan termasuk media
dan lama pembiakan harus
dioptimalkan sehubungan
dengan fungsi klinis sel
yang diinginkan.
Pertimbangan khusus
harus diberikan terhadap
potensi pertumbuhan sel
sebagai respons terhadap
faktor pertumbuhan karena
sub populasi sel mungkin
tumbuh lebih baik pada
kondisi kultivasi in vitro
yang ditentukan.
4) Modifikasi sel
Berbagai perlakuan
(fisik, kimia atau genetik)
dapat dilakukan pada sel.
Metode yang digunakan
untuk memodifikasi sel
harus dijelaskan secara
lengkap. Dalam kasus
modifikasi sel secara
genetik, aspek mutu,
praklinik dan klinik obat
hasil transfer gen harus
memenuhi persyaratan.
5) Sel yang dikultur dalam
atau pada matriks/alat/
perancah
Jika sel ditumbuhkan
secara langsung di dalam
atau pada matriks/ alat/
perancah, mutu obat
berbasis sel manusia dalam
bentuk kombinasi
the media and the duration
should be optimised with
respect to the intended
clinical function of the cells.
Special consideration
should be given to the growth
potential of cells in response
to growth factors since cell
subpopulations may gain a
growth advantage under
defined in vitro culturing
conditions.
4) Cell modification
Various treatments
(physical, chemical or
genetic) can be applied to
cells. The method used to
modify the cells should be
fully described. In the case of
genetic modification of cells,
requirements on quality,
preclinical and clinical
aspects of gene transfer
medicinal products should
be followed.
5) Cells cultured in or on a
matrix/ device/ scaffold
If the cells are grown
directly inside or on a
matrix/ device/ scaffold, the
quality of the combined
advanced therapy medicinal
product relies predominantly
on the properly controlled
 - 37 -

tergantung terutama pada manufacturing process. For

proses pembuatan yang such products, the cell
dikontrol dengan baik. culture process has to be
Untuk produk tersebut, thoroughly validated and the
proses kultivasi sel harus effect of the device on the cell
divalidasi secara growth, function and
menyeluruh dan pengaruh integrity has to be taken into
alat terhadap pertumbuhan, account. The effect that the
fungsi, dan integritas sel cells may exert on the device
harus diperhitungkan. (e.g. on rate of degradation)
Pengaruh sel terhadap alat should also be considered
(misalnya pada tingkat (see also section on
degradasi) juga harus Development
dipertimbangkan (lihat juga Pharmaceutics).
bagian Pengembangan
Farmasetik).

b. Pengawasan- Selama-Proses b. In-process controls

Proses pembuatan perlu The manufacturing
dikendalikan dengan process needs to be
pengawasan-selama-proses controlled by several in-
pada tahap kritis atau process controls at the level
produk antara. Produk sel of critical steps or
antara adalah produk yang intermediate products.
dapat diisolasi selama Intermediate cell products
proses. Spesifikasi produk ini are products that can be
harus ditetapkan untuk isolated during the process;
menjamin reprodusibilitas specifications of these
proses dan konsistensi products should be
produk jadi. Pengujian dan established in order to assure
kriteria keberterimaan harus the reproducibility of the
dijelaskan. Jika dilakukan process and the consistency
penyimpanan, maka kondisi of the final product. Tests
penyimpanan (misalnya and acceptance criteria
waktu, suhu) harus should be described. If
divalidasi. storage occurs, it is
necessary to validate the
 - 38 -

storage conditions (e.g. time,

temperature).

c. Deskripsi Bets c. Batch Definition

Deskripsi bets bertujuan The purpose of the batch
untuk menjamin konsistensi definition is to ensure
dan ketertelusuran. consistency and traceability.
Deskripsi bets produksi A clear definition of a
mulai dari penyiapan sel production batch from cell
sampai penandaan pada sourcing to labelling of final
kemasan akhir harus container should be provided
tersedia (meliputi jumlah, (i.e. size, number of cell
jumlah pasase/ duplikasi passages/cell duplications,
sel, strategi pengumpulan, pooling strategies, batch
dan sistem penomoran bets). numbering system).

d. Sistem Kemasan d. Container and Closure

System
Penjelasan mengenai A description of the
sistem kemasan dan container closure system
prosedur sterilisasi kemasan should be provided.
harus diberikan. Compatibility with the
Kompatibilitas dengan product should be
produk harus dibuktikan. demonstrated.
Pemilihan bahan The choice of packaging
kemasan harus menjadi materials should be
bagian dari pengembangan addressed as part of the
farmasetik. Data tambahan development pharmaceutics.
mungkin diperlukan jika Additional data may be
komponen kemasan required if packaging
digunakan dalam components are used in the
transportasi dan/atau transport and/or application
prosedur penggunaan pada procedure.
pasien.

3. Karakterisasi 3. Characterisation
Karakterisasi obat berbasis The characterisation of a
sel harus mencakup semua CBMP should encompass all the
 - 39 -

komponen yang ada dalam components present in the

produk jadi. Karakterisasi finished product.
merupakan tantangan untuk Characterisation may prove
produk yang mengandung sel particularly challenging for
dan matriks, perancah, dan alat products containing cells
inovatif. Data karakterisasi together with matrices, scaffolds
diperlukan baik untuk and innovative devices.
komponen tunggal maupun Characterisation data are likely
untuk produk jadi yang to be necessary for single
dikombinasikan. Data components as well as for the
karakterisasi mencakup data combined final product.
yang diperoleh pada seluruh Characterisation data could
tahap pengembangan dan/atau encompass data obtained
proses pembuatan. Dalam throughout the development
produk kombinasi, karakteristik and/or manufacturing process.
kedua komponen seluler dan It should be noted that in a
nonseluler dapat berubah akibat combined product the
proses integrasi. characteristics of both the
cellular and the non-cellular
components may be altered by
the process of integration.
Karakterisasi ekstensif An extensive characterisation
komponen seluler harus jelas of the cellular component should
dalam hal identitas, kemurnian, be established in terms of
potensi, viabilitas dan identity, purity, potency,
kesesuaian dengan penggunaan viability and suitability for the
yang diinginkan, kecuali intended use, unless justified.
dijustifikasi.
Fungsi biologi obat berbasis The expected biological
sel yang diharapkan mencakup function of a CBMP
interaksi yang kompleks mulai encompasses complex
dari aksi/kerja biokimia, interactions that may range
metabolik atau imunologis from a biochemical, metabolic or
sampai penggantian struktur immunological action to the
jaringan atau organ yang rusak. structural replacement of
Oleh karena itu, persyaratan damaged tissue or organ.
karakterisasi lengkap fungsi Therefore, the requirements for
biologi zat aktif sangat ketat. a complete characterisation of
 - 40 -

Molekul tertentu yang berperan the active substance in terms of

terhadap mekanisme kerja biological function could be very
spesifik obat berbasis sel taxing. Moreover the specific
seringkali sulit ditentukan, mechanism of action is often
karena mekanisme kerjanya difficult to pinpoint to specific
tergantung pada fungsi molecular entity but it is more
beberapa komponen seluler dependent on the functionality
yang bekerja seperti jaringan of the cellular components
secara utuh. Dalam hal acting in a “tissue-like” fashion
mempertimbangkan as a whole. Therefore, when
karakterisasi lebih lanjut, perlu considering the extent of
diperhitungkan: i) sel autologus characterisation, the following
vs. sel alogenik, ii) manipulasi in issues should be taken into
vitro secara ekstensif atau account: i) autologous cells vs.
minimum, iii) aktif atau netral allogeneic cells, ii) extensively or
secara imunologi, iv) minimally manipulated in vitro,
kemampuan proliferasi sel, v) iii) immunologically active or
organisasi seperti-sel atau neutral, iv) proliferative capacity
seperti-jaringan dan interaksi of the cells, v) cell-like or tissue-
dinamis antar sel dan dengan like organisation and dynamic
komponen struktural, vi) tujuan interactions amongst cells and
penggunaan. with the structural component,
vi) intended use.
Komponen nonseluler harus Non-cellular components
dikarakterisasi berdasarkan should be characterised in the
fungsi yang diperlukan dalam context of their required
produk jadi. Karakterisasi ini function in the finished product.
termasuk komponen struktur This includes structural
yang dirancang untuk components designed to support
mendukung komponen sel the cellular components such as
seperti perancah atau membran scaffolds or membranes which
yang harus diidentifikasi dan should be identified and
dikarakterisasi sifat kimia dan characterised in chemical and
fisikanya seperti porositas, physical terms such as porosity,
densitas, struktur mikroskopis density, microscopic structure
dan ukuran partikel sesuai and particular size according to
dengan jenis zat dan tujuan the type of substances and
penggunaan. intended use.
 - 41 -

Karakterisasi harus The characterisation should

dirancang sedemikian rupa agar
dapat diterapkan untuk
pengujian rutin dalam rangka
pelulusan zat aktif dan produk
jadi serta pengawasan dalam
proses untuk menjamin
konsistensi bets.
Jika molekul biologi aktif
(misalnya faktor pertumbuhan,
sitokin, dan lain lain) terdapat
sebagai komponen obat berbasis
sel, maka molekul ini harus
dijelaskan dengan memadai dan
interaksinya dengan komponen
lain dalam produk dan jaringan
sekitarnya setelah pemberian
pada pasien harus
dikarakterisasi. Karakterisasi
ini harus melibatkan metode in
vitro dengan rentang yang
memadai dan bila perlu
digunakan metode in vivo.
be designed to allow setting up
the routine controls that will be
applied for release of the active
substance and finished product
as well as those to be performed
at several steps of the process to
guarantee batch consistency.
If biologically active
molecules (e.g. growth factors,
cytokines etc.) are present as
components of the cell-based
products, these have to be
described adequately and their
interaction with the other
components of the product and
the surrounding tissues after
administration should be
characterised. This should
involve an appropriate range of
in vitro and where necessary in
vivo methods.

a. Identitas a. Identity
Komponen seluler Cellular Component
Identitas komponen The identity of the
seluler harus dikarakterisasi cellular components,
dalam hal profil fenotip depending on the cell
dan/atau genotip, population and origin,
tergantung pada populasi should be characterised in
dan sumber sel. terms of phenotypic and/or
genotypic profiles.
Ketika menentukan When addressing the
fenotip sel, penanda yang phenotype of the cells,
sesuai dapat digunakan relevant markers could be
disertai dengan justifikasi. used, where justified. These
Pemilihan penanda ini dapat markers may be based on
 - 42 -

berdasarkan pada ekspresi gene expression, antigen

gen, presentasi antigen, presentation, biochemical
aktivitas biokimia, respons activity, response to
terhadap stimulus eksogen, exogenous stimuli,
kemampuan untuk capability to produce
memproduksi molekul aktif biologically active or
biologis atau molekul yang otherwise measurable
terukur, dan lain-lain. Untuk molecules, etc. For adherent
sel adherent, analisis cells, morphological
morfologi dapat menjadi analysis may be a useful
parameter yang berguna tool in conjunction with
berkaitan dengan uji lain. other tests. Where
Apabila berlaku, deskripsi applicable, a description of
prosedur yang dapat the procedures which could
menyebabkan modifikasi lead to a modification of the
karakteristik produk, characteristic of the
termasuk adhesi, absorbsi, product, including
degradasi, keberadaan adhesion, absorption,
komponen media kultivasi, degradation, presentation of
harus diserahkan. components of the culture
media, should be provided.
Untuk komponen seluler For cellular components
dari sumber alogenik, of allogeneic origin, identity
identitas harus mencakup should include
penanda histokompatibilitas, histocompatibility markers,
apabila berlaku, dan where applicable, and
identifikasi polimorfisme identification of genetic
genetik terkait dengan tujuan polymorphisms with specific
penggunaan yang dimaksud. reference to the intended
use.
Pada sel punca, identitas Identity of stem cells is
ditentukan oleh kemampuan defined by their self renewal
pembaruan diri (proliferasi) capacity (proliferation) and
dan ekspresi penanda the expression of specific
spesifik. Bahan awal yang markers. Starting materials
pada umumnya merupakan are often mixed cell
campuran populasi sel populations (i.e. bone
(seperti sumsum tulang, marrow, fat tissue,
 - 43 -

jaringan lemak, darah tali umbilical cord blood) and

pusat), pengadaan dan procurement and
produksi dapat memiliki production can have a
dampak yang cukup besar considerable impact on the
pada populasi sel akhir. Oleh final cell population.
karena itu, identitas populasi Therefore, the identity of the
sel yang diharapkan atau intended cell population(s)/
profil heterogenitas produk heterogeneity profile of the
jadi yang diperlukan untuk final product needed for the
efek terapi perlu ditentukan therapeutic effect needs to
dan dikarakterisasi dengan be carefully defined and
cermat. characterised.
Beberapa penanda seluler Several cellular markers
yang mengindikasikan jenis indicative of either cell type,
sel punca, pluripotensi, pluripotency, lineage
lineage commitment, commitment, terminal
diferensiasi terminal differentiation and/or
dan/atau uji fungsi dapat assays of functionality can
digunakan untuk be used to establish
menetapkan identitas. identity. The cell identity
Penanda identitas sel atau markers or combinations
kombinasinya harus spesifik thereof should be specific
untuk populasi sel yang for the intended cell
dimaksud dan harus population(s) and should be
didasarkan pada based on an understanding
pemahaman mengenai of the biological or
mekanisme kerja obat secara molecular mechanism of the
biologis atau molekuler. therapy. Ideally the
Idealnya kombinasi penanda combination of markers to
yang digunakan dapat be used should be able to
membedakan tipe dan status distinguish between cell
diferensiasi sel. Penggunaan types and differentiation
penanda berbasis mRNA states. The use of mRNA-
dapat digunakan jika based markers could be
tersedia validasi mengenai used provided that a
korelasi antara penanda validated correlation with
protein dan mRNA. protein marker expression
has been established.
 - 44 -

Komponen nonseluler zat Non-cellular Components of

aktif the active substance
Semua komponen All non-cellular
nonseluler harus secara components should be
tepat dikarakterisasi appropriately characterised
sebagaimana mestinya dan as such and identity
parameter identitas parameters established.
ditetapkan. Should the finished
Jika produk jadi product contain a distinct
mengandung komponen active substance in addition
seluler dan zat aktif lain yang to the cellular component,
berbeda, maka zat aktif then that active substance
tersebut harus should be characterised
dikarakterisasi identitasnya with respect to identity in
berdasarkan pedoman yang accordance to relevant
relevan, tergantung asal zat CHMP guidelines,
aktif yaitu dari bahan kimia depending on the nature of
atau biologi. the active substance,
whether it be of chemical or
biological origin.
Komposisi dan Structural components
karakteristik komponen designed to support the
struktural yang dirancang cellular components such
untuk mendukung as scaffolds or membranes
komponen sel seperti should be identified and
perancah atau membran characterised with respect
harus diidentifikasi dan to their composition and
dikarakterisasi. structural characteristics.

Produk Kombinasi Combination Products

Pada produk kombinasi, In a combination
zat aktif dapat dibuat dengan product, the active
mengintegrasikan komponen substance may be formed by
seluler dan nonseluler untuk the integration of cellular
membentuk satu kesatuan. and non-cellular
Dalam hal demikian, components to form a single
identitas komponen seluler entity. In such a case, the
 - 45 -

dan nonseluler dapat identity of both the cellular

berubah akibat proses and the non-cellular
penggabungan. Sebagai components may be altered
akibatnya, metode khusus by the process of
untuk menentukan identitas combination. Consequently,
harus ditetapkan untuk a distinctive way to define
semua komponen dalam identity should be
kombinasi, kecuali ada established for the
justifikasi. components in the
combination, unless
justified.

b. Kemurnian sel b. Cell purity

Populasi seluler dapat
mengandung sel-sel lain dari
garis keturunan berbeda
dan/atau tahap diferensiasi
atau yang mungkin tidak
berhubungan dengan
populasi yang dimaksud.
Jika jenis sel tertentu
diperlukan untuk indikasi
produk, sel-sel yang tidak
diinginkan harus ditentukan
dan jumlahnya pada produk
jadi harus dikendalikan
berdasarkan spesifikasi yang
sesuai, misalnya kriteria
keberterimaan untuk jumlah
sel yang mengkontaminasi
harus ditetapkan.
Dalam hal aktivitas
biologi yang diinginkan dan
efikasi produk
membutuhkan campuran sel
yang kompleks, campuran
sel perlu dikarakterisasi dan
komposisinya dikontrol
The cellular population
of interest could contain
other cells that are of
different lineages and/or
differentiation stage or that
may be unrelated to the
intended population.
Where a specific cell type
is required for the
indication, the unwanted
cells should be defined and
their amount in the final
product should be
controlled by appropriate
specifications, i.e.
acceptance criteria for the
amounts of contaminating
cells should be set.
In cases, where the
desired biological activity
and efficacy of the product
requires a complex mixture
of cells, the cell mixture
needs to be characterised
and its composition
 - 46 -

melalui uji yang sesuai controlled by appropriate

untuk pengawasan-selama- in-process controls and
proses dan pelulusan. release testing.
Apapun jenis selnya, Irrespective of the cell
populasi sel dapat type, the cell population can
terkontaminasi oleh sel be contaminated with non-
nonviabel. Rasio antara sel viable cells. Since cell
nonviabel dan sel viabel viability is an important
harus ditentukan dan parameter for product
spesifikasi harus ditetapkan integrity and directly
karena viabilitas sel correlated to the biologic
merupakan parameter activity, the ratio between
penting untuk integritas non-viable and viable cells
produk dan secara langsung should be determined and
berkorelasi dengan aktivitas specifications should be set.
biologi.
Terkait kemurnian Purity of the cell-based
produk berbasis sel, product relates to the
karakteristik yang tidak minimisation of undesirable
diinginkan harus characteristics, for example
diminimalkan, misalnya non-cellular impurities that
cemaran nonseluler yang may have been introduced
mungkin hadir selama during the manufacturing
proses pembuatan dan puing process and cell debris or
sel atau sisa-sisa sel yang cells that are not required
tidak diperlukan untuk for the overall function of
fungsi keseluruhan dari the medicinal product. As a
produk obat. Oleh karena result, the aim should be to
itu, kemurnian diperlukan maximise the active
untuk memaksimalkan zat components and minimise
aktif dan meminimalkan features which do not
karakter yang tidak contribute, or may
diperlukan, atau dapat negatively impact on
berdampak negatif pada therapeutic activity/ safety.
kegiatan/ keamanan terapi.
Spesifikasi kemurnian It is anticipated that
ditetapkan berdasarkan appropriate purity
studi karakterisasi saat specifications will be
 - 47 -

pengembangan produk. established from

Kemurnian tidak selalu characterisation studies
menggambarkan conducted as part of
homogenitas. Sebagai product development. Purity
contoh, sel punca mungkin does not necessarily imply
tidak mengalami homogeneity. For example it
pemisahan/ pengayaan sel is recognized that stem cells
karena terbatasnya penanda might not be amenable to
permukaan sel yang selektif. cell separation/enrichment
Namun, persyaratan due to the lack of identified
minimum yang utama harus selective cell surface
dipenuhi adalah konsistensi markers. However, the
produk. Strategi yang minimum requirement
komprehensif diperlukan should be a demonstration
untuk mencapai tujuan ini, of product consistency. A
termasuk pemilihan dan comprehensive strategy is
persiapan bahan awal serta required to achieve this
pengembangan dan goal, including the choice
pemilihan pengujian untuk and preparation of starting
pengawasan-selama-proses materials and the
dan pelulusan. development and selection
of appropriate in-process
controls and release tests.

c. Cemaran
Cemaran terkait produk atau
proses
Selama produksi obat
berbasis sel, berbagai
cemaran baik pada produk
atau terkait proses dapat
ditemui pada obat jadi.
Setiap reagen yang diketahui
berbahaya pada manusia
harus dianalisis dalam
produk jadi (atau dalam
masing-masing komponen,
jika tidak memungkinkan)
c. Impurities
Product or process-related
During the production of
a CBMP, variable amounts
of impurities, product- and
process-related, may be
introduced into the final
product. Any reagents
known to be harmful in
humans should be analysed
in the final product (or in
individual components if
otherwise not possible) and
 - 48 -

dan kriteria keberterimaan acceptance criteria should

harus ditetapkan. Batas be set. The specification
spesifikasi harus dijustifikasi limits should be justified by
berdasarkan tingkat cemaran levels detected in batches
yang terdeteksi dalam bets used for toxicological
yang digunakan untuk studi and/or clinical studies.
toksikologi dan/atau klinik.
Setiap bahan yang dapat Any material capable to
terdegradasi selama proses introduce degradation
produksi, dan hasil products into the product
degradasinya terkandung during the production, e.g.
dalam produk jadi, misalnya biodegradable materials,
bahan yang dapat should be thoroughly
terdegradasi secara biologi, characterised in this respect
harus dikarakterisasi secara and the impact of the
lengkap, serta dampak degradation products to the
produk degradasi pada cell component(s) should be
komponen sel harus addressed.
ditentukan.
Jika sel-sel hasil rekayasa If genetically modified
genetika digunakan dalam cells are used in the
produk, setiap protein product, any additional
tambahan yang proteins expressed from the
diekspresikan vektor, vector, e.g. antibiotic
misalnya faktor resistensi resistance factors, selection
antibiotik, penandaan markers, should be
seleksi, harus dianalisis dan analysed and their presence
keberadaannya pada produk in the product should be
harus dijustifikasi. justified.

Agens adventitious Adventitious agents

Pembuatan obat berbasis
sel yang terbebas dari agens
mikroba adventitious (virus,
mikoplasma, bakteri, jamur)
merupakan salah satu aspek
kritis. Kontaminasi dapat
berasal dari bahan awal atau
A critical aspect is to
establish that CBMP are free
from adventitious microbial
agents (viruses,
mycoplasma, bacteria,
fungi). The contamination
could originate from the
 - 49 -

bahan baku, atau secara starting or raw materials

tidak sengaja masuk selama (see above), or
proses produksi. Penilaian adventitiously introduced
risiko harus dilakukan untuk during the manufacturing
mengevaluasi kemungkinan process. A risk assessment
reaktivasi bentuk cryptic should be performed to
(terintegrasi, quiescent) dari evaluate the possibility of
agens adventitious. reactivation of cryptic
Pengujian menyeluruh untuk (integrated, quiescent)
menunjukkan bebas bakteri, forms of adventitious
jamur, dan mikoplasma agents. A thorough testing
harus dilakukan pada for the absence of bacteria,
produk jadi. Pengujian ini fungi and mycoplasma shall
harus dilakukan dengan be performed at the level of
metodologi terkini yang finished product. These
dijelaskan dalam pedoman tests should be performed
atau monografi yang sesuai with the current
untuk produk berbasis sel. methodologies available
Apabila waktu simpan guidelines for cell based
produk berbasis sel singkat products. In cases where
sehingga tidak the short shelf life of the
memungkinkan untuk CBMP is prohibitive for the
menguji persyaratan bebas testing of absence of
bakteri menurut pedoman bacteria under the
atau monografi yang berlaku, applicable guidance or
metode uji alternatif yang monography, alternative
tervalidasi dapat diterima validated testing methods
jika dijustifikasi. may be acceptable, if
justified.

d. Potensi d. Potency
Uji potensi yang sesuai It is strongly
sangat direkomendasikan recommended that the
untuk dikembangkan sedini development of a suitable
mungkin. Uji potensi potency assay be started as
tersebut sebaiknya sudah soon as possible. Preferably,
tersedia ketika bahan untuk a suitable potency assay
uji klinik fase I diproduksi should already be in place
 - 50 -

dan harus divalidasi sebelum when material for the first

uji klinik pivotal, kecuali clinical trial is produced and
terdapat justifikasi lain. it should be validated prior
Spesifikasi pelulusan dan to pivotal clinical trials
waktu simpan untuk potensi unless otherwise justified.
selama pengembangan Lot release and shelf life
produk harus ditentukan specifications for potency
dan diubah, jika perlu. should be determined and
amended during product
development, if appropriate.
Potensi adalah nilai According to the
kuantitatif aktivitas biologi applicable guidelines,
berdasarkan karakter potency is the quantitative
produk yang dikaitkan measure of biological
dengan sifat biologi yang activity based on the
relevan. Uji aktivitas biologi attribute of the product,
harus berdasarkan pada efek which is linked to the
biologi yang dimaksud relevant biological
dimana secara ideal harus properties. The assay
dikaitkan dengan respons demonstrating the biological
klinik. activity should be based on
the intended biological effect
which should ideally be
related to the clinical
response.
Pada dasarnya, ada dua Basically, two types of
jenis uji potensi, yaitu: 1) uji potency assays can be
in vitro menggunakan sel dan envisioned: 1) in vitro
2) uji in vivo menggunakan assays using cell systems
model hewan. Fungsi sel and 2) in vivo assays using
utama seperti viabilitas, animal models. Major
kemampuan memperbarui cellular functions as
diri, kematian dan viability, self renewal, death
diferensiasi merupakan hal and differentiation are
penting untuk mutu, fungsi pivotal to the quality,
dan keberlanjutan obat function and sustainability
berbasis sel dan perlu of the CBMP and may need
dipantau selama produksi to be monitored during
 - 51 -
dan pada saat pelulusan
menggunakan penanda dan
teknologi yang sesuai
(misalnya profil ekspresi gen
dengan microarray, analisis
cytometric
immunofluorescent, kloning
sel, PCR dan lainnya). Uji in
vivo untuk potensi juga
berguna terutama jika model
hewan percobaan tersedia.
Penanda kemurnian dan
penanda potensi tidak boleh
digabungkan dalam uji yang
sama. Uji potensi mengacu
pada pedoman yang berlaku.
Selama pengembangan
kombinasi, beberapa metode
mungkin diperlukan untuk
menentukan potensi produk
secara memadai. Uji tertentu
mungkin diperlukan untuk
mengontrol perubahan
proses, sedangkan uji lain
lebih sesuai untuk pengujian
pelulusan.
Desain uji potensi dapat
bervariasi tergantung pada
produk dan dapat pula
terdiri dari uji fungsional dan
uji berbasis penanda.
Idealnya, pengujian harus
setidaknya semikuantitatif
dan menunjukkan korelasi
dengan efek terapi yang
diinginkan. Dalam kasus
production and at release
using surrogate markers
and appropriate technology
(e.g. gene expression
profiles by microarrays, flow
cytometric
immunofluorescent
analysis, cell cloning, PCR
and many others). In vivo
assays for potency may also
be useful especially when
experimental animal models
are available.
Markers for purity and
markers for potency should
not be mixed in the same
assay. Reference is made to
the applicable guidance. A
combination of multiple
methods may be needed to
adequately define the
potency of these products
during the development.
Certain assays may be
needed to control process
changes, whereas others are
more suitable for release
testing.
The design of a potency
assay can vary depending
on the product and it may
comprise both functional
tests and marker-based
assays. Ideally, the assay
should be at least semi-
quantitative and show
correlation with the
intended therapeutic effect.
 - 52 -

dimana populasi sel In cases where mixed cell

campuran dengan plastisitas populations with functional
fungsional dan fenotip and phenotypic plasticity
diperlukan, pengujian may be required, potency
potensi harus dilengkapi testing should be
dengan data profil fenotip complemented with data on
dari populasi sel yang phenotypic profiles of
berbeda. Pemahaman different cell populations.
terhadap mekanisme Understanding the
aksi/efek terapeutik biologis biological or cellular
atau seluler akan mechanism of action/
memberikan dasar yang kuat therapeutic effect will
dalam mengembangkan tes provide a solid basis for
potensi yang dapat developing reliable potency
dipercaya. tests.
Contoh aktivitas/potensi Examples of biological
biologis meliputi: activity/ potency include:
a. Ekspresi zat biologis a. Expression of relevant
yang relevan (misalnya biological substances
protein rekombinan, (e.g. recombinant
gliko- atau lipoprotein, protein, glyco- or lipo-
faktor pertumbuhan, protein, growth factors,
enzim, sitokin); enzymes, cytokines);
b. Pembentukan b. Formation of cell/extra
sel/matriks ekstra cellular matrix/
seluler/ struktur; structures;
c. Interaksi sel (misalnya c. Cell interactions (e.g.
Aktivasi/ penghambatan immune activation/
imun); inhibition);
d. Pengukuran d. Measurements of
diferensiasi/ kapasitas differentiation/self-
memperbarui diri/ renewing capacity/
migrasi. migration.
Uji fungsional in vivo In vivo functional assays
dapat memberikan perspektif may offer a broad
yang luas tentang aktivitas perspective on the biological
biologis produk berbasis sel, activity of the stem cell
yang harus digunakan baik based product, which
 - 53 -

dalam pengembangan mutu should be utilised both in

dan nonklinik. Pengujian quality and non-clinical
tersebut mungkin tidak product development. Such
selalu sesuai untuk assays may not always be
pengujian pelulusan, karena suitable for release testing,
keterbatasan waktu. Dengan where the time for testing
demikian, kombinasi may be limited. Thus, a
berbagai jenis pengujian combination of different
mungkin diperlukan untuk types of assays may be
mengkonfirmasi potensi needed to confirm the
produk berbasis sel. potency of a stem cell
product.

Perbaikan jaringan dan Tissue repair and

Regenerasi regeneration
Uji in vivo dapat An in vivo test can either
dilakukan pada model hewan be performed in an animal
yang meniru perbaikan model mimicking the
jaringan/ regenerasi klinik intended clinical tissue
yang dimaksud atau dapat repair/ regeneration or can
berdasarkan mekanisme otherwise be based on the
kerja (misalnya model mode of action (e.g. an
ektopik). Uji in vitro dapat ectopic model). An in vitro
didasarkan pada ekspresi assay can be based on the
penanda yang telah expression of markers that
ditunjukkan secara langsung have been demonstrated to
ataupun tidak langsung be directly or indirectly
(penanda surogat) yang (surrogate markers)
berkorelasi dengan aktivitas correlated to the intended
biologi yang dimaksud, biological activity, such as
seperti penanda permukaan cell surface markers,
sel, penanda aktivasi, pola activation markers,
ekspresi gen spesifik. Selain expression pattern of
itu, respons fisiologis pada specific genes. Also a
kondisi tertentu seperti physiological response
diferensiasi pada jenis sel under defined conditions
tertentu dan/atau sekresi such as differentiation in
protein jaringan tertentu specific cell types and/or
 - 54 -

(misalnya komponen matriks secretion of tissue specific

ekstraseluler) dapat proteins (e.g. extracellular
digunakan sebagai dasar uji matrix components) can be
potensi. Produsen harus used as a basic principle for
memastikan bahwa metode a potency test. The
karakterisasi harus relevan manufacturers should,
untuk efek biologi yang however, ensure that the
dimaksud pada kondisi in method of characterisation
vivo. is relevant for the intended
biological effect in vivo.
Uji potensi harus The potency assay
dilakukan menggunakan should be performed by
sejumlah sel tertentu dan, using a specified number of
jika memungkinkan, cells and, when possible,
dikuantifikasi terhadap baku quantified against a
pembanding atau qualified reference
pembanding yang sudah preparation. The potency
distandardisasi. Potensi should be defined as the
harus dinyatakan sebagai required time to obtain a
waktu yang dibutuhkan predefined effect (e.g.
untuk memperoleh efek yang restoration of function or
diinginkan (misalnya repair of anatomical
pemulihan fungsi atau structure) or the potency is
perbaikan struktur anatomi) calculated from the
atau potensi dihitung dari measured effect in a defined
efek yang dapat diukur time period.
dalam periode waktu yang
ditentukan.

Aktivitas metabolisme atau Metabolic or

farmakologi pharmacological activity
Sel yang terkandung Cells contained in a
dalam obat berbasis sel CBMP can be chemically
dapat diperlakukan secara treated or genetically
kimia atau dimodifikasi modified in vitro to express
secara genetik in vitro untuk certain desirable proteins
mengekspresikan protein like growth factors, cell
yang diinginkan seperti surface antigens or other
 - 55 -

faktor pertumbuhan, antigen molecules in order to

permukaan sel atau molekul sustain the biological
lain untuk mempertahankan response as long as needed
respons biologi selama in the new
dibutuhkan pada lingkungan microenvironment.
yang baru. Oleh karena itu, Therefore, the potency
uji potensi yang assays to be developed
dikembangkan harus dapat should be able to assess the
menilai aspek terkait activity-related aspects of
aktivitas zat aktif yang the active substance that
mungkin tidak sepenuhnya may be composed not
berupa sel utuh viabel entirely of intact viable cells
namun juga berupa but also of other
komponen lain. components.
Jika fungsi biologi obat If the intended biological
berbasis sel utamanya function of the CBMP is
terkait kemampuan sel mainly based on the
mensekresi molekul tertentu capacity of cells to secrete
misalnya untuk specific molecule(s) e.g. to
memperbaiki gangguan repair a metabolic disorder,
metabolisme, mendukung to promote growth, to
pertumbuhan, mensekresi release a metabolite, then
metabolit, maka uji its potency assay will be
potensinya harus mampu based on the detection of the
mendeteksi molekul aktif active molecule(s) produced
yang diproduksi dan and the biological activity
aktivitas biologi yang expected. This can be
diharapkan. Hal ini dapat carried out by conventional
dilakukan menggunakan reliable qualitative and
metode analisis konvensional quantitative analytical
kualitatif dan kuantitatif methods (protein analysis,
yang dapat dipercaya nucleic acid identification,
(analisis protein, identifikasi HPLC chromatography etc.).
asam nukleat, Kromatografi The same molecule can be
Cair Kinerja Tinggi (KCKT), also assessed for function in
dan lain-lain). Molekul yang animal model systems
sama juga dapat ditentukan assuming that the active
fungsinya pada sistem model substance is released from
 - 56 -

hewan dengan the cell-based medicinal

mengasumsikan bahwa zat product into biological
aktif disekresikan oleh obat fluids (plasma, CSF, urine
berbasis sel ke dalam cairan or interstitial fluid).
biologis (plasma, jaringan
serebrospinal, urin, atau
cairan antar sel di jaringan).

Imunoterapi Immunotherapy
Uji potensi obat berbasis Potency assays of cell-
sel untuk penggunaan based medicinal products
imunoterapetik dilakukan intended for immune-
berdasarkan pada therapeutic use will be
mekanisme imun yang based on complex immune
kompleks yang mungkin mechanisms which may be
diperumit dengan formulasi complicated by multi-
multi-antigen dan antigen formulations and
variabilitas bahan awal. inherent variability of the
Pengujian potensi untuk starting material. Potency
obat imunoterapi berbasis assays for immunotherapy
sel dapat mengacu pada based medicinal products
pedoman yang berlaku. should refer to applicable
requirement.

e. Tumorigenisitas e. Tumourigenicity
Tumorigenisitas obat The tumourigenicity of
berbasis sel berbeda dari CBMP differs from the
obat kimia yaitu dapat classical pharmaceutics as
terjadinya transformasi pada the transformation can also
komponen sel produk happen in the cellular
(misalnya ketidakstabilan component of the product
kromosom) dan terjadinya (e.g. chromosomal
tidak hanya pada pasien instability) and not only in
yang diterapi. Jika risiko the treated individual. If the
transformasi sel dan potensi risk of cellular
tumorigenisitas dapat transformation and
diprediksi, komponen sel subsequent potential for
harus dievaluasi potensi tumourigenicity can be
 - 57 -

tumorigenisitasnya dengan foreseen, the cellular

menganalisis misalnya components should be
kemampuan proliferasi, evaluated for their
ketergantungan stimulus tumourigenic potential by
eksogen, respons terhadap analysing e.g. their
stimulus apoptosis dan proliferative capacity,
modifikasi genom. Oleh dependence on the
karena itu dibutuhkan exogenous stimuli, response
pengujian integritas to apoptosis stimuli and
kromosom dan genomic modification.
tumorigenisitas sel yang Testing of chromosomal
berasal dari kultur integrity and
sel/sistem bank sel. tumourigenicity of cells
Pedoman ICH Q5D dan derived from a cell
monografi terkait sel culture/cell banking system
substrat yang berlaku dapat will be required. Reference
dijadikan acuan. is made to the ICH Q5D on
cell substrates for the
production of vaccines for
human use.
Risiko pembentukan There is an inherent risk
tumor dapat terjadi pada sel of tumour formation in
punca pluripoten dan pluripotent as well as
somatik pada saat somatic stem cells, resulting
pembiakan sel dan akibat from cell culture and
manipulasi saat pembiakan manipulation steps during
sel. Kondisi pembiakan, cell culture. Culture
termasuk sel feeder dan conditions including feeder
eksipien, secara substansial cells and excipients may
dapat mempengaruhi substantially influence the
stabilitas genom sel punca. genomic stability of stem
cells.
Sel-sel yang tidak Undifferentiated and
terdiferensiasi dan proliferative/ pluripotent
proliferatif/pluripoten (iPSC) cells namely iPSCs have a
memiliki risiko yang relatif relatively high potential risk
tinggi untuk pembentukan of tumour formation, which
tumor, sehingga harus should be carefully
 - 58 -

diperhatikan selama addressed during product

pengembangan produk. development.
Jumlah sel proliferatif The presence of
dan pluripoten yang dapat proliferative and pluripotent
ditoleransi dalam produk jadi cells tolerated in the final
harus dibatasi dan product should be limited
dijustifikasi. Oleh karena itu, and justified. Therefore it is
preparasi sel punca yang essential that stem cell
mengalami manipulasi preparations undergoing
secara ekstensif in vitro, extensive in vitro
seperti kultur sel yang manipulation such as
mengalami banyak pasase prolonged cell culture, as
(prolonged cell culture) serta well as those derived from
yang berasal dari iPSCs, iPSCs are evaluated for both
sangat penting dievaluasi their tumourigenicity and
kemampuan tumorigenisitas chromosomal stability
dan stabilitas kromosomnya before their initial clinical
sebelum penggunaan klinis use.
awal.

4. Pengawasan mutu 4. Quality control

Untuk pengawasan mutu For proper quality control,
yang tepat, bila memungkinkan the active substance and/or the
maka zat aktif dan/atau produk final product should be
jadi harus melewati pengujian subjected to release testing,
pelulusan. Apabila ada whenever possible. If justified, it
justifikasi, pengurangan would be acceptable to have
pengujian di satu tahap dapat reduced testing at one level
diterima jika dilakukan provided an exhaustive control
pemantauan lengkap pada is performed at the other. All
tahap lain. Semua pengujian release testing should be
pelulusan harus dilakukan performed using methods
menggunakan metode yang validated at the latest at the time
telah divalidasi setidaknya pada of submission of an application.
saat pengajuan aplikasi
registrasi.
 - 59 -

a. Kriteria Pelulusan a. Release criteria

Spesifikasi pelulusan zat The release
aktif dan produk jadi harus specifications of the active
dipilih berdasarkan substance and finished
parameter yang ditetapkan product should be selected
selama studi karakterisasi. on the basis of parameters
Uji yang dipilih harus defined during the
spesifik produk dan characterisation studies.
dijelaskan oleh produsen. Selection of tests is product-
Kecuali dinyatakan lain, specific and has to be
spesifikasi pelulusan uji defined by the
harus mencakup identitas, manufacturer.
kemurnian, potensi, Specifications for release
cemaran, sterilitas, viabilitas testing should include
dan jumlah sel total. Jika identity, purity, potency,
struktur merupakan impurities, sterility,
karakteristik esensial potency, cell viability and
produk, maka karakteristik total cell number, unless
struktur zat aktif atau otherwise justified. If the
produk jadi harus ditetapkan structure is an essential
dan dijustifikasi. Jika fungsi characteristic of the
utama obat berbasis sel product, the structural
adalah berupa ekskresi characteristics of the active
protein spesifik, maka substance or finished
spesifikasi terkait dengan product shall be defined and
protein yang dieksresikan justified. In case the
harus ditetapkan. primary function of the
CBMP is the excretion of
specific proteins,
specifications regarding
these excreted proteins
should be set.
Jika suatu uji pelulusan If certain release tests
tidak dapat dilakukan pada cannot be performed on the
zat aktif atau produk jadi, active substance or finished
tapi hanya dilakukan pada product, but only on key
senyawa antara utama intermediates and/or as in-
dan/atau seperti pada process tests, this needs to
 - 60 -

pengawasan selama-proses, be justified. In these cases,

maka hal ini perlu an adequate quality control
dijustifikasi. Pada kasus ini, has to rise from the
kontrol kualitas yang manufacturing process,
memadai harus berdasarkan supported by the results of
pada proses produksi, the clinical studies. These
dengan didukung oleh hasil exceptions may include the
dari studi klinik. Beberapa following:
hal yang termasuk
pengecualian:
1) Beberapa uji pelulusan 1) Some release tests might
mungkin tidak dapat not be feasible on the
dilakukan pada combined components of
kombinasi zat aktif atau the active substance/
produk jadi dengan alasan finished product for
tertentu. technical reasons.
2) Pengujian pelulusan 2) A complete release
lengkap tidak dapat testing cannot be
diselesaikan sebelum finalised before the
produk diberikan kepada product is administered
pasien karena to the recipient due to
keterbatasan waktu time restrictions (e.g. in
(misalnya pada kasus case of autologous
produk autologus, dimana products, which are
pemberian dilakukan administered
segera setelah produksi immediately after
dan pengujian awal). completion of the
Meskipun demikian, uji- production and initial
uji esensial yang dapat testing). However, a
dilakukan dalam waktu critical set of essential
terbatas sebelum tests that can be
penggunaan klinik harus performed in the limited
dijelaskan dan time prior to clinical use
dijustifikasi. Jika must be defined and
mungkin, sampel sisa justified. Whenever
harus disimpan untuk feasible, retention
analisis di masa samples should be stored
mendatang. for future analysis.
 - 61 -

3) Jumlah produk yang ada 3) The amount of available

terbatas terhadap dosis product is limited to the
klinis yang diperlukan clinically necessary dose
(misalnya karena jumlah (e.g. due to very limited
sel saat pengumpulan cell numbers at
sangat sedikit atau laju collection or low
proliferasi yang rendah). proliferation rates). The
Pelulusan produk harus release of the product
dijustifikasi dengan should be justified by the
validasi proses manipulasi validation of the cell
sel dan pengawasan manipulation process
selama-proses. and the in-process
controls.

b. Uji Stabilitas b. Stability testing

Masa simpan sel pada A shelf life for the cells
kondisi penyimpanan under specified storage
tertentu untuk bahan-bahan conditions shall be
berikut harus ditentukan: determined for the following
materials:
i. semua bahan antara yang i. all intermediates subject
disimpan, jika to storage if applicable,
memungkinkan,
ii. semua komponen dari ii. components of the
obat berbasis sel combined CBMP,
kombinasi,
iii. zat aktif, iii. the active substance,
iv. produk jadi. iv. the finished product.
Masa simpan yang valid Furthermore, a valid in-
untuk obat berbasis sel dosis use shelf life (after opening
ganda setelah dibuka dari from the transport
wadah pengemas (in-use) container) should be
harus ditentukan. Selain itu, assigned to the CBMP. Also,
semua kondisi penyimpanan all storage conditions
termasuk rentang suhu including temperature
harus ditentukan. Kondisi range should be defined.
pengiriman dan Transportation and storage
penyimpanan harus conditions should be
 - 62 -

didukung oleh data supported by experimental

pengujian terkait dengan data with regard to the
integritas sel dan stabilitas maintenance of cell integrity
produk selama periode yang and product stability during
ditetapkan. Jika relevan, the defined period of
metode yang tepat untuk validity. If relevant,
pembekuan dan pencairan appropriate methods for
harus didokumentasikan. freezing and thawing should
be documented.
Karena sifat zat aktif obat Due to the complex
berbasis sel yang kompleks, nature of the active
persyaratan stabilitas harus substance of a CBMP,
ditetapkan kasus per kasus. requirements for stability
Jika memungkinkan, should be defined on a case-
stabilitas selular dan by-case basis. Whenever
komponen nonselular harus possible, stability should be
ditentukan sebelum assessed for both the
diintegrasikan dan pada saat cellular as well as the non-
setelah diintegrasi sebagai cellular component prior to
produk jadi dalam kemasan combination and together
akhir. as a finished product in the
final packaging.

c. Persyaratan Mutu Khusus c. Special quality

Obat Berbasis Sel requirements for cell-
Mengandung Sel Hasil based medicinal products
Modifikasi Genetik containing genetically
modified cells
Jika sel dimodifikasi If cells have been
secara genetik, kontrol mutu genetically modified, quality
harus dilakukan sesuai control must be performed
dengan pedoman yang in compliance with guidance
berlaku untuk produk obat available on gene transfer
transfer gen. Informasi ini medicinal products. This
merupakan tambahan information is in addition to
terhadap persyaratan bagi control of the cells according
pengendalian sel yang telah to the guidance presented
disampaikan di bagian lain. elsewhere.
 - 63 -

d. Persyaratan Mutu Khusus d. Special quality

untuk Produk Kombinasi requirements for
combination products
Spesifikasi komponen Specifications for
struktural produk harus structural components of
ditetapkan. Cemaran dan the product shall be defined.
produk degradasi komponen Impurities and degradation
struktur (matriks, perancah, product that originate from
alat) harus dideskripsikan the structural component
dan spesifikasi cemaran (matrix, scaffold, device)
terkait harus ditetapkan. shall be described and
Pengujian sifat struktural/ specifications for the
mekanik dan aktivitas biologi relevant impurities should
sesuai kondisi yang be set. Testing of the
diprediksi saat penggunaan structural/ mechanical
dan potensi terjadinya properties and biological
degradasi mungkin sulit activity with reference to the
dilakukan sebagai bagian anticipated conditions for
dari uji pelulusan. Dengan use and potential for
demikian, diharapkan degradation may be difficult
parameter ini dapat diperoleh to conduct as part of release
melalui pengujian bahan testing. Thus, it is
baku dan karakterisasi anticipated that these
produk jadi yang sesuai. parameters could be
Pada kondisi sangat terbatas explored through proper
(misalnya untuk produk testing of raw materials and
dengan jumlah sel sedikit), characterisation studies of
analisis karakteristik the final product. In
struktural/ fungsional extremely limiting
produk kombinasi dapat conditions (e.g. for
menggunakan produk model autologous products with
yang terdiri dari komponen small cell numbers), the
nonselular yang sama analysis of structural/
dikombinasikan dengan functional characteristics of
komponen sel dengan a combination product may
karakter yang setara disertai necessitate the development
dengan bukti yang memadai. of a model product
 - 64 -

composed of same non-

cellular components
combined with cell
component(s) of equal
characteristics but with
proven availability.

5. Validasi Proses Pembuatan 5. Validation of the

manufacturing process
Seluruh proses pembuatan, The entire manufacturing
termasuk pemanenan sel, process, including cell
proses manipulasi sel, jumlah harvesting, cell manipulation
maksimal pasase sel, kombinasi processes, maximum number of
dengan komponen lain, cell passages, combination with
pengisian, pengemasan, other components of the
pengiriman, penyimpanan, dan product, filling, packaging,
lainnya, harus divalidasi. transport, storage etc., should
Validasi proses produksi produk be validated. Validation of the
kombinasi harus mencakup production process of a
semua tahap mulai dari masing- combined product should
masing komponen hingga encompass all steps from
kombinasi akhir untuk separate components up to the
menjamin konsistensi produksi. final combination to ensure
consistent production.
Setiap tahap proses It should be demonstrated
pembuatan zat aktif, komponen that each step of the
pendukung dan produk jadi manufacturing process of the
dapat dibuktikan terkontrol. active substance, supportive
Pemilihan dan kriteria components and final product is
keberterimaan parameter well controlled. The selection
operasional dan pengawasan and acceptance criteria of the
selama-proses harus operational parameters and the
dijustifikasi. Variabilitas yang in-process controls should be
dapat diprediksi, terkait dengan justified. Putative variability,
bahan awal dan proses biologi, related to starting materials and
harus diperhitungkan dalam biological processes, should be
validasi. Selain itu, tahapan taken into account in the
kritis proses pembuatan harus validation. Furthermore, the
 - 65 -

ditetapkan dan divalidasi, critical points of the

terutama proses aseptik. manufacturing process should
be defined and validated,
especially the aseptic
processing.
Setiap tahap pengawetan, Any preservation steps,
waktu tunggu dan/atau holding periods and/or
transportasi zat aktif, produk transportations of the active
jadi, struktur pendukung atau substance, final product,
produk antara selama proses supportive structures or
pembuatan harus divalidasi. intermediate products during
the manufacturing process
should be validated.
Dalam hal jumlah sampel In case of limited sample
terbatas (misalnya sediaan sizes (e.g. autologous
untuk pemberian dosis tunggal), preparations for one single
disarankan untuk melakukan administration), it is
validasi lebih ekstensif recommended that a more
dilakukan dengan preparasi sel extensive validation is performed
dengan karakteristik setara with cell preparations of
namun tersedia dalam jumlah comparable characteristics but
yang cukup untuk tujuan available in sufficient amounts
validasi. Validasi proses for validation purposes. It is
pembuatan seperti itu recommended that validation of
direkomendasikan untuk such a manufacturing process is
dilakukan dengan performed depending on the
memperhatikan karakteristik product characteristics, for
produk, agens adventitious, adventitious agents, identity,
identitas, potensi, viabilitas, potency, viability, purity/
kemurnian/cemaran dan impurities and other product
parameter lain yang spesifik specific parameters.
produk.

6. Pengembangan Farmasetik 6. Development

Pharmaceutics
Prinsip umum The general principles set out
pengembangan farmasetik yang in applicable guidance on
tercantum dalam pedoman development pharmaceutics for
 - 66 -

terkait produk biotechnological/ biological

bioteknologi/biologi yang products can be applied to
berlaku dapat digunakan untuk human CBMP. The potential
obat berbasis sel manusia. complexity of composition and
Potensi kompleksitas komposisi the dynamic nature of a product
dan sifat dinamis produk yang containing living cells will result
mengandung sel hidup akan in very specialised
menghasilkan persyaratan pharmaceutical and
farmasetik dan biofarmasetik biopharmaceutical
sangat khusus untuk setiap requirements for each
tahap pengembangan mulai dari development programme from
komponen sel tunggal hingga ke the individual cell components
produk jadi. into the final product.

a. Komponen Seluler a. Cellular Components

Dalam program The development
pengembangan, dasar programme should address
pemilihan bahan dan proses the choices of materials and
yang akan digunakan dalam processes to be used in
produksi dari sisi fungsi production, with regard to
biologi/terapetik, biological/ therapeutic
pemeliharaan dan proteksi function, the maintenance
populasi sel harus and the protection of the cell
ditentukan. population.
Integritas komponen Integrity of the cellular
selular merupakan component is most critical
parameter paling kritis for the CBMP and must be
untuk obat berbasis sel dan assessed by the ability of
harus dinilai dari cells to survive, and
kemampuan sel untuk maintain the genotype or
bertahan hidup, dan phenotype needed for the
mempertahankan genotip intended functions.
atau fenotip yang However, detection of
diperlukan untuk fungsi possible changes in cellular
yang dimaksud. Namun, nature that may influence
deteksi perubahan yang the intended function, can
mungkin terjadi pada sifat be feasible by analysis of
sel yang dapat cellular surface antigens,
memengaruhi fungsi
 - 67 -

dimaksud, dapat dilakukan proteomics and functional

dengan analisis antigen genomics analysis (e.g.
permukaan sel, proteomik microassay for gene
dan analisis genom expression profile, flow
fungsional (misalnya cytometry etc.). Cell viability
microassay untuk profil can be easily assessed in
ekspresi gen, flow culture by employing widely
cytometry, dll). Viabilitas sel applied assays. For
dapat dengan mudah diuji combined products, where
dalam kultur dengan structural components are
menerapkan uji yang an integral part of the active
digunakan secara umum. substance, such assays may
Untuk produk kombinasi, be more difficult to apply.
dimana komponen Alternative approaches
struktural merupakan could be sought such as
bagian yang tidak combination of other
terpisahkan dari zat aktif, suitable assays (e.g.
uji tersebut mungkin lebih detection of pH and
sulit dilakukan. Jika O2/CO2), where needed.
diperlukan, pendekatan lain
dapat dilakukan, seperti
kombinasi uji lain yang
sesuai (misalnya deteksi pH
dan O2/CO2).
Kemampuan sel untuk The ability of cells to
terus memproduksi atau continue to produce or
mengekspresikan produk express products should be
harus dievaluasi sebagai evaluated as part of the
bagian program stabilitas. stability programme. Such
Studi stabilitas tersebut stability studies should be
harus dilakukan sepanjang carried out as long as the
periode yang ditetapkan. defined period of validity
requires.

b. Komponen Nonseluler b. Non-Cellular Components

Obat berbasis sel dapat A CBMP may contain
mengandung komponen non-cellular components,
nonseluler, seperti bahan such as biomaterials,
 - 68 -

biologi, molekul bioaktif, bioactive molecules,

protein atau senyawa kimia. proteins or chemical
Komponen ini dapat entities. These may supply
berfungsi sebagai structural support, suitable
penunjang struktur, environment for growth,
lingkungan yang sesuai biological signalling or other
untuk pertumbuhan, functions. They may also be
pemberi sinyal biologi atau used during the ex vivo
fungsi lain. Selain itu, manipulation process.
komponen ini juga dapat
digunakan selama proses
manipulasi ex vivo.
Matriks, perancah, alat, Matrices, scaffolds,
bahan biologi atau molekul devices, biomaterials or
biologi yang bukan biomolecules which are not
merupakan bagian integral an integral part of the active
zat aktif, dianggap sebagai substance, are considered
zat tambahan produk jadi. as excipients of the finished
Untuk zat tambahan yang product. For excipient(s)
digunakan untuk pertama used for the first time in
kali dalam kombinasi combination with cells
dengan sel dan/atau and/or tissues, the
jaringan, persyaratan zat requirements for novel
tambahan baru mengacu excipients, as laid down in
pada pedoman yang applicable requirement.
berlaku. Zat tambahan Conventional excipients
konvensional juga harus should also be
dikarakterisasi sehubungan characterised with respect
dengan kombinasinya to their combination with
dengan sel. cells.
Informasi pemilihan zat Information on the
tambahan, sifat, choice of excipients, their
karakteristik dan desain properties, their
serta pengujian characteristics and the
matriks/perancah harus design and testing of a final
tercantum dalam dokumen scaffold/matrix should be
sebagai bagian provided in the dossier as
pengembangan farmasetik.
 - 69 -

part of the development

pharmaceutics.
Alasan ilmiah harus Should the finished
diberikan dan didukung product contain
dengan data pengembangan components that act to
yang memadai jika produk modify the delivery or
jadi mengandung komponen ensure the local retention of
yang memodifikasi cells after administration,
pengantaran atau the scientific rationale
menyebabkan retensi lokal should be provided and
sel setelah pemberian pada supported by adequate
pasien. Evaluasi setiap development data. The
komponen nonseluler evaluation of individual
diperlukan meskipun non-cellular components is
evaluasi ini dapat dilakukan required although aspects of
bersama studi yang this evaluation may be
dirancang untuk menilai incorporated into studies
produk secara keseluruhan. designed to assess the
Bila keamanan komponen product as a whole. Where
nonseluler sebelumnya the safety of a non-cellular
sudah ada untuk aplikasi component has previously
lain, misalnya digunakan been established for other
untuk mendukung applications, for example in
persetujuan bahan tertentu support of the approval of a
untuk registrasi alat particular material for a
kesehatan atau obat, unsur medical device or medicinal
evaluasi tersebut dapat product application,
digunakan untuk evaluasi elements of that evaluation
keamanan dan kesesuaian may be applicable to an
saat digunakan dalam obat evaluation of its safety and
berbasis sel, jika suitability when used in a
dijustifikasi. cell-based medicinal
product, if justified.
Relevansi antara The relevance of the
karakteristik struktural dan structural and functional
fungsional komponen characteristics of the non-
nonseluler dalam produk cellular components in a
kombinasi harus dibahas. combination product should
 - 70 -
Interaksi komponen seluler
dan komponen tambahan
nonseluler dengan alat
harus dievaluasi dan
pengembangan serta
karakteristik produk
kombinasi secara
keseluruhan harus
diserahkan.
Diferensiasi dan fungsi
jaringan sangat tergantung
pada lingkungan lokal dan
juga pada pemilihan bahan
biologi dan molekul biologi
pemberi sinyal sel (misalnya
faktor pertumbuhan). Oleh
karena itu, harus dilakukan
studi untuk memverifikasi
aspek kritis karakter dan
kinerja bahan biologi dan
komponen nonselular lain
yang digunakan dalam obat
berbasis sel, seperti
kompatibilitas biologi dan
kekuatan mekanik.
Secara khusus, untuk
memastikan bahwa sifat
bahan biologi mendukung
pertumbuhan dan fungsi
sel/ jaringan yang tepat,
dimana bahan ini kontak
dengan produk dan
mendukung kinerja produk
secara keseluruhan, harus
tersedia jaminan terkait hal
di bawah ini:
1) bebas dari komponen
atau leachables yang
be discussed. Interaction of
the cellular component and
any additional non-cellular
components with the device
should be evaluated and the
development and
characteristics of the
combined product as a
whole should be presented.
Tissue differentiation
and functionality are highly
dependent on the local
environment and thus on
the choice of biomaterials
and cell signalling
biomolecules (e.g. growth
factors). Therefore, studies
should be carried out to
verify critical aspects of the
character and performance
of biomaterials and other
non-cellular components
used in the CBMP, for
example biocompatibility
and mechanical strength.
In particular, to confirm
that the properties of a
biomaterial permit the
growth and proper function
of the tissue/cells with
which it is in contact and
support the overall
performance of the product,
assurance should be
provided in relation to the
following:
1) absence of components
or leachables that might
 - 71 -

dapat bersifat toksik be toxic to cell growth

terhadap pertumbuhan and/or to the intended
sel dan/atau terhadap performance;
kinerja yang dimaksud;
2) karakterisasi sifat 2) characterisation of
(misalnya topografi, features (e.g.
kimia permukaan, topography, surface
kekuatan) yang penting chemistry, strength)
untuk mendukung critical to structural
struktur, optimasi support, optimisation of
viabilitas dan viability and cellular
pertumbuhan selular growth or other
atau karakteristik functional
fungsional lain; characteristics;
3) kompatibilitas biologi 3) biocompatibility of the
bahan struktur dengan structural material with
sel atau jaringan yang the cells or tissues to
menjamin sistem confirm that the system
mampu mempertahan- maintains the desired
kan diferensiasi sel, cell differentiation,
fungsi dan genotipe functionality and
yang diinginkan selama genotype during
proses produksi sampai production and until
penggunaan; use;
4) kinetika pelepasan 4) release kinetics and/or
dan/atau laju degradasi rate of degradation of any
setiap molekul biologi bioactive molecules, to
aktif, untuk verify that they are
memverifikasi bahan appropriate for the
biologi tersebut sesuai achievement of the
untuk mencapai efek intended effect.
yang dimaksud.
Untuk menetapkan To establish
kompatibilitas biologi, sifat biocompatibility, it is
respons biologi perlu necessary to specify the
ditentukan terkait bahan nature of biological
biologi yang diperlukan responses that a biomaterial
untuk menstimulasi berasal is required to elicit from the
 - 72 -

dari jaringan inang atau host tissue or cell-based

komponen berbasis sel, dan components, and to provide
perlu dibuktikan bahwa evidence that the desired
respons jaringan yang tissue response is achieved
dimaksud dapat dicapai in a relevant model. The
dengan menggunakan stability of the non-cellular
model yang relevan. components should be
Stabilitas komponen assessed in the presence
nonseluler harus and absence of cellular
ditentukan dengan dan components in order to
tanpa komponen seluler determine whether the non-
untuk menentukan apakah cellular component
komponen nonseluler undergoes degradation, or
mengalami degradasi atau physico-chemical
perubahan fisiko-kimia alterations (e.g. aggregation,
(misalnya agregasi, oksidasi) oxidation) that may impact
yang dapat berdampak pada on the quality of the product
mutu produk dengan by affecting cellular
memengaruhi sifat dan behaviour and survival. The
ketahanan sel. Efek effect of the cellular
komponen seluler atau component or of the
jaringan sekitar pada saat surrounding tissues on the
degradasi (laju dan, jika degradation (rate and, if
sesuai, produknya) atau appropriate, products) or
kestabilan komponen stability of the structural
struktural harus ditentukan component should be
dengan juga assessed, considering also
mempertimbangkan efek the effect of the non-cellular
komponen nonseluler components throughout the
selama waktu simpan expected lifetime of the
produk yang diharapkan. product.
Prinsip umum yang The general principles
diterapkan untuk evaluasi that are applied to the
biologi alat kesehatan juga biological evaluation of
dapat diterapkan terhadap medical devices can also be
evaluasi bahan biologi yang applied to the evaluation of
akan digunakan pada obat biomaterials intended for
berbasis sel. Evaluasi use in CBMP. Such an
 - 73 -

tersebut meliputi evaluation involves a

karakterisasi, pengujian programme of
dan kajian data yang ada characterisation, testing
untuk menilai potensi and review of existing data
reaksi biologi yang tidak to assess the potential for an
diinginkan sebagai akibat adverse biological reaction
dari paparan bahan biologi. to occur as a result of
Prinsip mengenai exposure to the biomaterial.
kompatibilitas biologi yang These principles set out in
ditetapkan pada standar national and international
nasional dan internasional standard may be relevant to
dapat digunakan, misalnya the assessment of material
terkait metode yang relevan characteristics, biological
untuk penilaian safety and degradation of
karakteristik bahan, biomaterials used in cell-
keamanan biologi dan based medicinal products.
degradasi bahan biologi Additional studies (e.g. cell
yang digunakan pada obat adhesion studies, growth
berbasis sel. Studi studies) may be necessary
tambahan (misalnya studi to demonstrate aspects of
penempelan dan biocompatibility specific to
pertumbuhan sel) mungkin cell-based applications.
diperlukan untuk
menunjukkan aspek
kompatibilitas biologi
khusus untuk penggunaan
berbasis sel.

c. Produk Jadi c. Final Product

Setelah “formulasi” Once the “formulation”,
(sistem penghantaran i.e. the delivery system of a
produk kombinasi) combined product has been
ditetapkan, parameter established, the parameters
untuk menentukan fungsi for determining the role of
setiap bahan dan constituents and
kesesuaian komposisi harus appropriateness of
menjadi bagian dari composition should be
presented within a
 - 74 -

justifikasi komposisi justification of the

produk. composition of the product.
Parameter penting The key parameters for
pengujian kinerja produk performance testing of the
jadi harus dijustifikasi completed product should
sehubungan dengan data be justified in relation to the
pengembangan dan development data and the
persyaratan mutu akhir. final quality requirements.
Perlu disertakan pengujian It may be appropriate that in
in vitro dan in vivo vitro and in vivo testing of
formulasi/sistem the formulation/ delivery
pengantaran/ produk system/ combined product
kombinasi selama during development are
pengembangan. included.

7. Ketertelusuran 7. Traceability
Sistem untuk A system allowing
penelusuran secara complete traceability of the
komprehensif terhadap patient as well as the
pasien, produk dan bahan product and its starting
awal merupakan hal penting materials is essential to
untuk memantau monitor the safety and
keamanan dan efikasi obat efficacy of CBMP. The
berbasis sel. Pembentukan establishment and
dan pemeliharaan sistem maintenance of that system
tersebut harus dilakukan should be done in a way to
dengan cara yang dapat ensure coherence and
menjamin koherensi dan compatibility with
kompatibilitas dengan traceability and vigilance
ketertelusuran dan requirements laid down in
persyaratan vigilans yang applicable guideline.
terdapat pada pedoman
yang berlaku.
Untuk menjamin In order to guarantee
anonimitas, dalam sistem anonymity, the traceability
ketertelusuran dapat system could use two tiered
digunakan dua sistem system which link the
berjenjang yang traceability of the donation
 - 75 -

menghubungkan and cell procurement to

ketertelusuran donasi dan manufacturer and user
pengadaan sel ke produsen (hospital or practice). At the
dan pengguna (rumah sakit tissue establishment
atau praktisi). Pada fasilitas facility, there has to be a
penyiapan jaringan, harus link between the donor and
ada penghubung antara the donation. At the
donor dan donasi. Dari sisi manufacturing side, there
produsen harus ada has to be a link between
penghubung antara donasi donation and product, and
dan produk, sementara dari at the hospital/ practice
sisi rumah sakit/praktisi side, there has to be a link
harus ada penghubung between the product and
antara produk dan the recipient. The systems
penerima. Sistem tersebut should allow full traceability
harus memungkinkan from the donor to the
ketertelusuran penuh dari recipient through
donor ke penerima melalui anonymous coding systems.
sistem pengkodean anonim. Manufacturers should
Produsen harus membuat establish their coding
sistem pengkodean sendiri systems in a rational way,
yang rasional, dibangun building from the coding
dari sistem pengkodean system of the tissue
pembuatan jaringan, dan establishment, and
dirancang untuk designing it to facilitate the
memfasilitasi penelusuran tracing of the donation to
donasi ke produk dan ke the product and to the
pasien. Sistem pemberian patient. Barcoding and
barcode dan penghilangan peeling labelling systems
label dapat menjadi sistem could be suitable tools for
yang cocok untuk the purpose of patient
manajemen pasien. management.

8. Komparabilitas 8. Comparability
Pengembangan obat Development of a CBMP
berbasis sel dapat may encompass changes in
mencakup perubahan the manufacturing process
proses produksi yang that might have an impact
 - 76 -

mungkin berdampak on the final product. Given

terhadap produk jadi. the complex and dynamic
Mengingat sifat kompleks nature of CBMP it is
dan dinamis obat berbasis particularly important that
sel, sangatlah penting all stages of development
untuk mengevaluasi secara are fully evaluated and
lengkap semua tahap tracked within the dossier.
pengembangan dan This is especially significant
memastikan once clinical studies have
ketertelusurannya pada commenced. Data on the
dokumen yang tersedia. Hal behaviour and
tersebut sangat penting characteristics of
terutama setelah studi developmental prototypes
klinik dilakukan. Data sifat should be retained as it
dan karakteristik prototipe could provide background
yang sedang dikembangkan information relevant to the
harus disimpan karena evaluation of the final
dapat memberikan product. During the pivotal
informasi terkait evaluasi clinical studies, changes
produk jadi. Selama studi should not be introduced to
klinik, tidak boleh ada the manufacturing process
perubahan pada proses and the final product.
produksi dan produk jadi.
Bahan yang digunakan Materials used in the
dalam studi klinik harus clinical studies should be
dikarakterisasi secara sufficiently characterised in
memadai agar konsistensi order to allow the
produksi dapat demonstration of
ditunjukkan. Produsen consistency in the
harus mempertimbangkan production. The
parameter kritis yang manufacturers should
diperoleh dari karakterisasi consider the critical
produk yang dibuat untuk parameters drawn from the
menetapkan metode analisis characterisation of their
untuk studi komparabilitas product to establish the
yang diperlukan pada setiap analytical tools necessary
tahap pengembangan. for the required
Untuk produk yang comparability studies
 - 77 -

mengalami perubahan, throughout development.

studi komparabilitas produk Comparability studies with
harus dilakukan dalam the product resulting from
kaitannya dengan bets uji those changes should be
klinik yang digunakan. performed in relation to
Studi komparabilitas dapat clinical trial batches that
mengacu pada pedoman were used. Comparability
komparabilitas produk studies could be perfomed
bioteknologi/biologi yang referring to applicable
berlaku. guidelines of
biotechnology/biological
products comparability.
Jika komparabilitas Whenever comparability
pada tahap analisis at the analytical and/or
dan/atau nonklinik tidak non-clinical level cannot be
dapat dilakukan, established, it must be
komparabilitas data klinik demonstrated by clinical
harus ditunjukkan. data.
 - 78 -

C. PENGEMBANGAN C. NON-CLINICAL
NONKLINIK DEVELOPMENT
Pelaksanaan pengujian The scrutiny applied during
nonklinik harus non-clinical testing should take
mempertimbangkan sifat obat into account the nature of the
berbasis sel dan risiko pada CBMP and be proportional to the
penggunaan klinis. risk expected to be associated
with clinical use.
Keragaman obat berbasis sel The variability of CBMP
harus tercermin pada studi should be reflected in the non-
nonklinik. Persyaratan umum clinical studies. Conventional
yang diuraikan pada dokumen requirements as detailed in non-
nonklinik untuk pengujian clinical document for
farmakologi dan toksikologi pharmacological and
tidak selalu dapat diterapkan. toxicological testing of medicinal
Ketidaksesuaian terhadap products may not always be
persyaratan umum tersebut appropriate. Any deviation from
harus dijustifikasi. Jika sel these requirements shall be
dalam obat berbasis sel manusia justified. If cells in a CBMP have
telah dimodifikasi secara been genetically modified, non-
genetik, pengembangan clinical development must be
nonklinik harus dilakukan performed in compliance with
sesuai dengan pedoman yang guidance available on gene
tersedia untuk obat dengan transfer medicinal products, i.e.
transfer gen, seperti EMA Note seperti EMA Note for Guidance
for Guidance on the Quality, on the Quality, Preclinical and
Preclinical and Clinical Aspects of Clinical Aspects of Gene Transfer
Gene Transfer Medicinal Medicinal Products
Products (CPMP/BWP/3088/99).
(CPMP/BWP/3088/99).
Tujuan dari studi nonklinik The objectives of the non-
adalah untuk membuktikan clinical studies are to
prinsip, serta menjelaskan demonstrate proof-of-principle,
perkiraan efek farmakologi dan define the pharmacological and
toksikologi terhadap respons toxicological effects predictive of
manusia, baik sebelum maupun the human response, not only
selama uji klinik. Sasaran dari prior to initiation of clinical
berbagai studi ini antara lain: trials, but also throughout
 - 79 -
menyediakan informasi tentang
1) pemilihan dosis yang aman
untuk uji klinis, 2) rute
pemberian dan jadwal
pemberian, 3) lama paparan dan
lama waktu untuk follow up
agar dapat mendeteksi efek
samping, 4) mengidentifikasi
toksisitas pada organ target, dan
5) mengidentifikasi parameter
untuk memantau pasien yang
menerima terapi.
Studi nonklinik harus
dilakukan pada model hewan uji
yang sesuai. Jika model hewan
uji yang sesuai tidak tersedia,
maka dapat digantikan dengan
uji in vitro. Harus ada penjelasan
dan alasan kuat yang mendasari
studi nonklinik dan kriteria
yang digunakan untuk memilih
hewan uji. Tingkat ekspresi
molekul biologi, rute pemberian
dan dosis yang diujikan harus
dapat mencerminkan
penggunaan pada manusia.
Untuk persyaratan studi
nonklinik harus mengacu pada
Lampiran VIII tentang Dokumen
Nonklinik pada Peraturan
Kepala Badan POM nomor 24
tahun 2017 tentang Kriteria dan
Tata Laksana Registrasi Obat.
clinical development. The goals
of these studies include the
following: 1) to provide
information to select safe doses
for clinical trials, 2) to provide
information to support the route
of administration and the
application schedule, 3) to
provide information to support
the duration of exposure and the
duration of the follow-up time to
detect adverse reactions, 4) to
identify target organs for toxicity
and 5) parameters to monitor in
patients receiving these
therapies.
The non-clinical studies
should be performed in relevant
animal models. If relevant
animal models cannot be
developed, in vitro studies may
replace animal studies. The
rationale underpinning the non-
clinical development and the
criteria used to choose a specific
animal model must be justified.
Expression level of biologically
active molecules, the route of
administration and the dosages
tested should reflect the
intended clinical use in humans.
The nonclinical requirements
shall refer to the Annex VIII
regarding Non-clinical
Documents of Procedures and
Criteria of Drug Registration.
The number of animals, their
genders, the frequency and
 - 80 -

Agar dapat mendeteksi duration of monitoring should

kemungkinan terjadinya efek be appropriate to detect possible
samping, maka penetapan adverse effects.
jumlah hewan, jenis kelamin,
frekuensi dan durasi
pemantauan harus tepat dan
sesuai dengan pedoman
tersebut.
Keamanan dan kesesuaian The safety and suitability of
semua komponen struktur all structural components for
untuk fungsi yang diharapkan their intended function must be
harus ditunjukkan, dengan demonstrated, taking into
mempertimbangkan sifat fisika, account their physical,
kimia, dan biologi (lihat bagian mechanical, chemical and
Pengembangan Farmasetik). biological properties (see section
on Development
Pharmaceutics).

1. Farmakologi 1. Pharmacology
a. Farmakodinamik Primer a. Primary pharmaco-
dynamics
Studi nonklinik harus Non-clinical studies
memadai agar dapat should be adequate to
menunjukkan pembuktian demonstrate the proof of
prinsip dari obat berbasis principle of the CBMP. The
sel manusia. Berbagai efek principal effects should be
utama harus dapat identified in non-clinical
diidentifikasi pada studi studies in a suitable model
nonklinik menggunakan in vitro or in vivo.
model in vitro atau in vivo
yang sesuai.
Untuk mengidentifikasi Reasonably justified
reaksi farmakodinamik obat markers of biological
berbasis sel manusia pada activity should be used to
inang yang dituju, harus adequately identify the
digunakan penanda pharmacodynamic action of
aktivitas biologi yang sesuai the CBMP in the host.
dan terjustifikasi.
 - 81 -

Jika tujuan penggunaan If the intended use of the

dari obat berbasis sel CBMP is, for example, to
manusia adalah untuk restore the function of
mengembalikan fungsi deficient cells/tissue (tissue
sel/jaringan yang rusak regeneration), functional
(regenerasi jaringan), maka tests should be
uji fungsi harus dilakukan implemented to
untuk menunjukkan bahwa demonstrate that function
fungsi tersebut dapat is restored. If the intended
dikembalikan. Jika tujuan use is, for example, adoptive
penggunaan adalah untuk immunotherapy in cancer
imunoterapi adoptif pada patients, the biological
pasien kanker, maka efek effect should be supported
biologinya harus didukung by data describing the
dengan data yang dapat immunologic action of the
menjelaskan mekanisme CBMP.
imunologi obat berbasis sel
manusia.
Model hewan uji yang The chosen animal
dipilih dapat meliputi hewan model may include
yang immunocompromised, immuno-compromised,
knock-out, atau transgenik. knockout or transgenic
Namun mengingat uji in vivo animals. However,
dengan model heterolog considering that in vivo
sangat dipengaruhi oleh studies with heterologous
species-specific mismatches models could be altered due
maka penggunaan model to species-specific
homolog dapat digantikan mismatches, homologous
dengan studi in vitro untuk models could be replaced by
analisis farmakodinamik in vitro studies for primary
primer melalui studi pharmacodynamic
terhadap morfologi sel dan analyses, addressing cell
jaringan, proliferasi, and tissue morphology,
fenotipe, heterogenisitas proliferation, phenotype,
dan tingkat diferensiasi. heterogeneity and the level
of differentiation.
Studi harus dilakukan Studies should be
dalam rangka menetapkan conducted in order to
 - 82 -
jumlah obat berbasis sel
manusia optimal yang
dibutuhkan untuk
mencapai efek yang
diinginkan.
Untuk produk berbasis sel
punca, model hewan yang
mencerminkan indikasi
terapi, misalnya model
penyakit, merupakan hal
yang ideal, namun dalam
praktiknya ketersediaannya
terbatas. Pemilihan model
hewan dan spesiesnya
harus dapat dijustifikasi
secara ilmiah. Pada keadaan
tertentu, model hewan kecil
mungkin tidak dapat
digunakan untuk produk sel
yang diimplantasi, untuk
evaluasi jangka panjang
dalam studi regenerasi dan
perbaikan serta keamanan.
Pada kasus tersebut,
penggunaan model hewan
besar lebih sesuai. Model
hewan besar diperlukan jika
ukuran, sistem fisiologi atau
imun hewan tersebut
relevan untuk menguji efek
klinis tertentu (misalnya
regenerasi jaringan).
Pemilihan hewan model
yang tepat dapat ditentukan
dengan memperhatikan
aspek keamanan spesifik
yang akan dievaluasi. Jika
determine the minimal or
optimal effective amount of
CBMP that is needed to
achieve the desired effect.
For stem cell based
products, animal models
reflecting the therapeutic
indication i.e. disease
models would be ideal but
in practice availability of
such models may be
limited. Selection of animal
models and species should
be scientifically justified. In
some circumstances, small
animal models may not be
useful for surgically
implanted cell products, for
long-term evaluation of
tissue regeneration and
repair and safety follow up.
In such cases, large
animal models may be
preferable. Large animal
models may be required in
situations where the size,
physiology or the immune
system of the animal is
relevant for appropriately
studying the clinical effect
(e.g. regeneration of tissue).
The choice of the most
relevant animal model
should be determined by
the specific safety aspect to
be evaluated. Where
 - 83 -

memungkinkan, produk possible, the intended cell-

berbasis sel yang based product consisting of
diharapkan mengandung human cells should be used
sel manusia harus for proof-of-concept and
digunakan dalam studi safety studies. This would
proof-of-concept dan often necessitate use of
keamanan. Hal tersebut immuno-compromised
seringkali mengharuskan and/or immunosuppressed
penggunaan hewan yang animals (genetically
imunokompromi dan/atau immuno-compromised
yang mengalami and/or treated with
immunosupresi immunosuppressants) in
(imunikompromi secara which, however, some
genetik dan/atau diberi aspects, such as
immunosupresan), namun persistence or functionality
dalam beberapa aspek may not be optimally
seperti persistensi atau translated to predict in vivo
fungsionalitas mungkin behaviour of transplanted
tidak dapat diterjemahkan cells. Homologous animal
secara optimal untuk models may often provide
mempredikasi perilaku in the most relevant system for
vivo sel yang ditranplantasi. proof-of-concept. However,
Hewan model homolog uncertainty of the similarity
seringkali memiliki sistem between animal and human
yang paling sesuai untuk stem cells or factors
proof-of-concept. Namun, involved in the
ketidakpastian terkait differentiation process may
kemiripan antara sel punca limit the predictiveness of
hewan dan manusia atau such a model. The data from
faktor-faktor yang terlibat such models should be
dalam proses diferensiasi carefully interpreted.
dapat membatasi prediksi
dari model tersebut. Data
dari model tersebut harus
diinterpretasikan dengan
hati-hati.
Jika hanya hewan If only homologous
homolog yang digunakan, animal models are used, the
 - 84 -

perbedaan signifikan antara potential differences

sel punca hewan dan between human and animal
manusia harus stem cells should be
dipertimbangkan ketika understood and taken into
menginterpretasikan hasil. consideration when
interpreting the results.
Beberapa pertimbangan Some safety concerns
keamanan pada produk should be addressed with
berbasis sel punca harus the human stem cell-based
diperhatikan. Untuk product. For the testing of
pengujian terkait potensi the potential to form
pembentukan teratoma teratomas and/or tumours
dan/atau tumor terkait of a stem cell product, a
produk sel punca, hewan genetically immunocompro-
model yang secara genetik mised animal model, or a
bersifat imunokompromi humanised animal model
atau model hewan seperti (e.g. animal model with a
manusia (misalnya hewan humanised immune
model dengan sistem imun system) are preferred. The
seperti manusia) lebih use of immunosuppressant
sesuai digunakan. may influence tumour
Penggunaan formation (inherent
immunosupresan dapat property of
mempengaruhi immunosuppressants),
terbentuknya tumor (sifat whereas in an
yang melekat dari immunocompetent animal
immunosupresan), model the host immune
sedangkan pada model system may reject/kill the
hewan immunokompeten administered stem cell
sistem imun inang dapat product thus causing a
menolak/ membunuh failure of engraftment of the
produk sel punca yang product and leading to a
diberikan sehingga (potentially) false negative
menyebabkan kegagalan outcome of the study.
dalam penempelan produk
dan dapat menyebabkan
studi yang hasilnya negatif
palsu.
 - 85 -

Pemilihan model hewan The selection of animal

dan durasi studi pada
hewan harus cukup untuk
mengevaluasi efek jangka
panjang, terutama terkait
persistensi dan
fungsionalitas sel.
models and the duration of
animal studies should be
adequate for evaluation of
long-term effects taking into
account the persistence and
functionality of the cells.

b. Farmakologi Sekunder b. Secondary

Pharmacology
Potensi efek fisiologi yang Potential undesirable
tidak diinginkan dari obat physiological effects of
berbasis sel manusia, dan human CBMP including
termasuk produk their bioactive products
bioaktifnya, harus should be investigated in an
diinvestigasi menggunakan appropriate animal model.
hewan uji yang sesuai. Sel Cells may migrate from their
dapat saja berpindah dari intended location and, after
lokasi yang dituju dan a systemic administration,
setelah pemberian sistemik may home to other organs
dapat juga menetap pada beside the intended
organ lain di luar lokasi location. Also, somatic cells
yang dituju. Sel somatik may secrete additional
dapat juga mensekresikan biologically active molecules
molekul yang aktif secara besides the protein of
biologis selain protein yang interest. Also, the protein(s)
diinginkan. Protein tersebut of interest can have
dapat mempunyai target additional targets beside the
lain di luar yang dituju. desired one.

c. Farmakologi Keamanan c. Safety Pharmacology

Farmakologi keamanan Safety pharmacology
harus dipertimbangkan should be considered on a
kasus per kasus, tergantung case-by-case basis
pada karakteristik obat depending on the
berbasis sel manusia. characteristics of the
Berbagai sel mungkin CBMP. Cells may secrete
mensekresikan senyawa pharmacologically active
 - 86 -

yang aktif secara substances resulting in

farmakologi yang dapat CNS, cardiac, respiratory,
mengakibatkan disfungsi renal or gastrointestinal
sistem saraf pusat, jantung, dysfunctions. Alternatively,
pernapasan, ginjal atau cells by themselves could be
saluran cerna. Selain itu, sel envisaged to induce such
tersebut dengan sendirinya consequences for example
diperkirakan dapat stem cells or muscle cells
menginduksi kejadian transplanted to infarcted
tersebut misalnya sel punca regions of the heart.
atau sel otot yang
ditransplantasikan ke
daerah infark jantung.
Untuk pedoman For further guidance, see
tambahan, lihat Lampiran Annex VIII regarding Non-
VIII tentang Dokumen clinical Documents of
Nonklinik pada Peraturan Criteria and Procedures of
Kepala Badan POM nomor Drug Registration, when
24 tahun 2017 tentang applicable.
Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat, jika sesuai.

d. Kinetik, Migrasi dan d. Kinetics, migration

Persistensi and persistence
Studi absorpsi, distribusi, Conventional ADME
metabolisme dan ekskresi studies are usually not
(ADME) konvensional relevant for human CBMP.
biasanya tidak relevan However, studies should be
untuk obat berbasis sel carried out to demonstrate
manusia. Namun, harus tissue distribution, viability,
dilakukan studi untuk trafficking, growth,
dapat mengetahui distribusi phenotype and any
dalam jaringan, viabilitas, alteration of phenotype due
penghantaran, to factors in the new
pertumbuhan, fenotipe dan environment.
setiap perubahan fenotipe
yang disebabkan oleh
 - 87 -

berbagai faktor pada

lingkungan baru.
Sel dapat bermigrasi di Cells may migrate within
dalam inang, sehingga the host, thus presenting
menimbulkan masalah clinical concerns regarding
klinis terkait efek samping adverse reactions deriving
akibat sel yang salah tempat from displaced, possibly
dan dapat berdiferensiasi. differentiating cells. This
Hal ini harus dievaluasi should be evaluated in
pada hewan menggunakan animals using appropriate
metode yang sesuai untuk methods for specific
identifikasi spesifik sel. identification of the cells.
Berkaitan dengan Regarding
biodistribusi, penggunaan biodistribution, the use of
hewan kecil memungkinkan small animals allows
deteksi sel secara teliti. Hal meticulous cell detection,
ini lebih sulit jika dilakukan which will be practically
pada hewan yang lebih more difficult in larger
besar. animals.
Untuk obat berbasis sel For human CBMP
manusia yang producing systemically
menghasilkan biomolekul active biomolecules, the
aktif secara sistemik, perlu distribution, duration and
dilakukan pengkajian amount of expression of
terhadap distribusi, durasi these molecules and the
dan tingkat ekspresi survival and the functional
molekul tersebut, serta stability of the cells at target
kesintasan dan stabilitas sites should be studied.
fungsional sel pada daerah
target.
Mengingat keterbatasan Due to limitations with
metodologi saat ini, current methodologies,
informasi yang memadai adequate information
terkait biodistribusi pada cannot be obtained
manusia sulit diperoleh. concerning biodistribution
Oleh karena itu, studi from human studies.
biodistribusi nonklinik sel Therefore, nonclinical
punca menjadi hal yang biodistribution studies of
 - 88 -

penting. Disain studi stem cells are considered

biodistribusi harus highly important. The
memperhatikan banyaknya design of the biodistribution
tahapan proses sel punca, studies should take into
meliputi migrasi, niche, account that the stem cell
penempelan, diferensiasi, fate is a multi-step process
dan persistensi. Metode (i.e. migration, niche,
yang sesuai untuk engraftment, differentiation
pelacakan sel punca harus and persistence). Suitable
diaplikasikan jika tersedia, methods for tracking of
misalnya penggunaan gen stem cells should be applied
penanda atau pelabelan sel. where these methods are
available, e.g. introducing
marker genes or labelling of
cells.
Perbedaan dan fungsi sel Differentiation and
punca dipengaruhi oleh function of stem cells are
lingkungan mikro (niche). dependent on and affected
Selain itu, biodistribusi by the microenvironment
sangat dipengaruhi oleh (niche). In addition,
rute administrasi atau biodistribution is highly
lokasi implantasi. Banyak dependent of the route of
tipe sel punca memiliki administration or the site of
kecenderungan untuk implantation. Many stem
menetap pada jaringan asal cell types have the
atau ke lokasi yang jauh, propensity to home to the
misalnya penggunaan sel tissue of origin or to distant
punca mesenkimal dari locations, e.g. recruitment
sumsum tulang untuk of bone marrow-derived
lokasi cedera. Sel punca MSCs to the site of injury.
mesenkimal juga dapat MSCs have also been shown
menetap pada lokasi to locate to metastatic sites.
metastasis.
Pembentukan jaringan Ectopic tissue formation
ektopik adalah risiko is a potential risk that is
potensial yang associated with the
berhubungan dengan differentiation potential of a
potensi diferensiasi dan stem cell-based product as
 - 89 -

biodistribusi produk well as biodistribution. This

berbasis sel punca. Risiko risk will be potentially
ini akan meningkat secara increased after systemic
potensial setelah application of the cells,
penggunaan sel secara thereby allowing the
sistemik, yang distribution to distant sites.
memungkinkan distribusi Besides ectopic tissue
ke lokasi yang jauh. Selain formation local non-
pembentukan jaringan physiological or toxic effects
ektopik, efek lokal might be mediated by
nonfisiologis atau efek distributed cells. When
toksik dapat dimediasi oleh ectopic tissues are formed,
sel yang terdistribusi. Ketika the type and incidence,
jaringan ektopik terbentuk, anatomical location and
jenis dan insidensi, lokasi origin should be considered.
anatomi dan asal harus
dipertimbangkan.

e. Interaksi e. Interactions
Perlu dilakukan The interaction of the
pemantauan terhadap applied cells or surrounding
interaksi antara sel yang tissue with the non-cellular
digunakan atau jaringan di structural components and
sekitarnya dengan other bioactive molecules as
komponen struktur well as the integration of the
nonselular dan molekul CBMP with the surrounding
bioaktif lainnya, serta tissue should be monitored.
integrasi obat berbasis sel
manusia dengan jaringan
sekitarnya.

2. Toksikologi 2. Toxicology
Kebutuhan untuk The need for toxicological
dilakukannya studi toksikologi studies depends on the product.
tergantung pada produk. Jika However, as conventional study
studi konvensional tidak designs may not be appropriate,
memungkinkan, diperlukan the scientific justification for the
model pengujian lain atau tanpa
 - 90 -

pengujian sepanjang didasarkan models used, or the omission of

pada bukti ilmiah yang studies, shall be provided.
memadai.
Toksisitas dapat Toxicity may evolve, for
berkembang, misalnya karena example, due to unknown
terdapat perubahan selular yang cellular alterations developing
belum diketahui selama proses during the manufacturing
pembuatan seperti perubahan process such as altered
pada pola ekskresi dan perilaku excretion patterns and in vivo
in vivo akibat diferensiasi sel. behaviour due to differentiation
Faktor lain yang berpotensi of the cells. Other potential
menginduksi toksisitas factors that may induce toxicity
diantaranya adalah penggunaan include the allogeneic use of the
produk alogenik, keberadaan product, the presence of
komponen yang digunakan pada components that are used in the
proses pembuatan atau bagian manufacturing process or are
dari komponen struktur, atau part of a structural component,
proliferasi sel yang digunakan or proliferation of the applied
dalam jumlah atau tempat yang cells in an unwanted quantity or
tidak diinginkan. in an unwanted location.
Studi toksisitas konvensional Conventional toxicology
mungkin tetap diperlukan, studies might nevertheless be
sebagai contoh untuk regimen required, for example for
kompleks yang complex regimens where CBMP
mengombinasikan obat berbasis are combined with other
sel manusia dengan obat atau medicinal products or
terapi lainnya seperti treatments such as
ajuvan/sitokin atau iradiasi. adjuvants/cytokines or
Kebutuhan untuk studi irradiation, respectively. The
interaksi obat tergantung pada need for drug interaction
tujuan penggunaan dan jenis studies is dependent on the
produk berbasis sel. intended use and the type of the
cell-based product and should
be discussed.
Induksi respon imun The induction of an immune
terhadap sel itu sendiri response against the cells
dan/atau terhadap senyawa themselves and/or towards cell-
yang aktif secara farmakologi derived pharmacologically
 - 91 -

dapat memengaruhi efikasi obat active substances might

berbasis sel manusia. Oleh modulate the efficacy of the
karena itu, imunogenisitas yang CBMP. Therefore, the possible
mungkin ditimbulkan oleh obat immunogenicity of a CBMP
berbasis sel manusia harus should be considered. For
diperhatikan. Pedoman guidance on immunogenicity of
mengenai imunogenisitas dari excreted substances see ICH S6
senyawa yang dieksresikan Guideline.
dapat dilihat pada ICH S6.
Reaksi auto-imun dapat Auto-immunity should be
terjadi jika sel digunakan untuk considered when cells are used
tujuan imunoterapi, misalnya for immunotherapy purposes,
pada produk imunoterapetik e.g. cancer immunotherapeutic
untuk kanker. products.

a. Studi Toksisitas Dosis a. Single and Repeated Dose

Tunggal dan Berulang Toxicity Studies
Studi toksisitas harus Toxicity studies should
dilakukan menggunakan be performed in relevant
hewan model yang sesuai. animal models. If the human
Jika penggunaan sel cells are not immediately
manusia tidak serta merta rejected, the studies may be
ditolak, studi dapat combined with safety
dilakukan bersamaan pharmacology, local
dengan uji keamanan tolerance, or proof of
secara farmakologis, concept and efficacy studies.
toleransi lokal, atau proof of Sufficiently characterized
concept dan studi efikasi. analogous animal-derived
Sel analog yang berasal dari cells may be used for some
hewan yang telah allogeneic CBMP when not
dikarakterisasi dengan baik immediately rejected.
dapat digunakan untuk
beberapa obat berbasis sel
manusia alogenik sepanjang
tidak terjadi penolakan.
Lama observasi dapat The duration of
lebih panjang dibandingkan observations in such studies
dengan studi dosis tunggal, might be much longer than
 - 92 -

mengingat sel diperkirakan in standard single dose

bekerja untuk waktu yang studies, since the cells are
lama, atau menimbulkan supposed to function for
efek jangka panjang, yang long times, or induce long
harus tercermin pada term effects, which should
desain studi. Rute dan be reflected in the design of
regimen dosis yang these studies. The route and
digunakan harus sesuai dosing regimen should
dengan penggunaan klinis reflect the intended clinical
yang diinginkan. Studi use. Repeated dose toxicity
toksisitas dosis berulang studies are only relevant if
hanya relevan jika the clinical use includes
pemberian klinisnya multiple dosings.
menggunakan berbagai
dosis.
b. Studi Toleransi Lokal b. Local Tolerance Studies
Studi toleransi lokal Local tolerance studies
harus dilakukan may be required in an
menggunakan spesies yang appropriate species. Most
sesuai. Pada umumnya, often, local tolerance, tissue
toleransi lokal, compatibility and tolerance
kompatibilitas jaringan dan to excreted substances can
toleransi terhadap be evaluated in single or
zat/senyawa yang repeated dose toxicity
disekresikan dapat studies.
dievaluasi dengan studi
toksisitas dosis tunggal atau
berulang.

c. Studi Toksisitas Lain c. Other Toxicity Studies

Risiko terjadinya induksi The risk of inducing
tumorigenesis akibat tumourigenesis due to
transformasi neoplastik sel neoplastic transformation of
inang dan sel dari obat host cells and cells from the
berbasis sel manusia harus CBMP should be considered,
diperhatikan secara kasus as appropriate, on a case-
per kasus. Studi by-case basis. Conventional
karsinogenesis carcinogenicity studies may
 - 93 -

konvensional mungkin tidak not be feasible.

dapat diterapkan. Studi Tumourigenesis studies
tumorigenesis sebaiknya should preferably be
dilakukan pada kultur sel performed with cells that are
secara rutin dengan batas at the limit of routine cell
tertentu atau melebihi batas culturing or even beyond
tersebut. Jaringan yang that limit. Tissues found to
mengandung sel yang contain applied cells or
diaplikasikan atau expressed products during
mengandung produk yang the biodistribution studies
diekspresikan selama studi should also be analysed with
biodistribusi juga harus special emphasis during
dianalisis. tumourigenicity studies.
Risiko pembentukan The risk of tumour
tumor dapat beragam formation may vary
bergantung pada sumber depending on the origin of
sel, tingkat manipulasi dan cells, extent of manipulation
lokasi/rute adminisrasi. and site/route of
Tahapan diferensiasi, administration. The
pluripotensi atau lineage differentiation state,
commitment dan kondisi pluripotency or lineage
kultur dari sel yang commitment and culture
diharapkan memiliki conditions of the intended
implikasi yang penting cells have important
untuk identifikasi risiko implications for identifying
potensial (misalnya potensi the potential risks (e.g.
tumorigenesis). tumourigenic potential).
Risiko pembentukan There is a clear difference
tumor pada sel punca regarding the inherent risk
pluripoten (misalnya iPSCs) of tumour formation
dan sel punca somatik between pluripotent stem
(misalnya MSCs, HSCs) cells (i.e. iPSCs) and somatic
berbeda. Pembentukan stem cells (e.g. MSCs,
teratoma merupakan HSCs). Teratoma formation
karakteristik intrinsik sel is an intrinsic characteristic
punca pluripoten (misalnya of pluripotent stem cells (i.e.
iPSCs) yang dapat iPSCs), which gives rise to
mempengaruhi keamanan safety concerns when
 - 94 -

ketika terbentuk pada lokasi formed in anatomically

yang sensitif (misalnya sensitive sites (e.g. central
sistem saraf pusat). Sel nervous system).
punca pluripoten yang tidak Undifferentiated pluripotent
terdiferensiasi juga dapat stem cells may also produce
menimbulkan malignant
teratokarsinoma yang teratocarcinomas.
ganas.
Penyiapan sel punca As already outlined in the
yang mengalami manipulasi quality section, it is
ekstensif in vitro, begitu juga essential that stem cell
untuk iPSCs, sangat penting preparations undergoing
untuk dievaluasi baik dari extensive in vitro
segi tumorigenisitas manipulation, as well as
maupun stabilitas those derived from iPSCs are
kromosomnya sebelum evaluated for both their
penggunaan klinis awal. tumourigenicity and
Pemilihan model yang paling chromosomal stability
tepat dan peka untuk studi before their initial clinical
tumorigenisitas harus use. Selection of the most
mempertimbangkan appropriate and sensitive
karakteristik biologis, model for conducting
kondisi manipulasi in vitro, tumourigenicity studies
persistensi sel, rute should take into account the
pemberian, dan tujuan biological characteristics,
penggunaan klinis produk conditions of in vitro
berbasis sel punca. Evaluasi manipulation, persistence of
tumorigenisitas dapat cells, route of
diintegrasikan dengan studi administration and the
toksisitas kronik. Ketika sel intended clinical use of the
pluripoten residual stem cell-based product.
diberikan pada pasien, data Evaluation of
yang dikumpulkan pada tumourigenicity can be
studi nonklinis harus integrated in chronic
diintegrasikan. Selain itu, disease/toxicity studies.
perlu disusun strategi klinis Where residual pluripotent
untuk meminimalkan risiko cells are to be administered
to the patients, data
 - 95 -

pembentukan tumor dan gathered at the nonclinical

mencegah keganasan. level should be integrated
and a clinical strategy to
minimise the risk of tumour
development and avoid
malignancy should be
proposed.
Studi genotoksisitas Genotoxicity studies are
tidak diperlukan pada obat not considered necessary for
berbasis sel manusia, human CBMP, unless the
kecuali jika sifat produk nature of any expressed
yang diekskpresikan product indicates an
mengindikasikan terjadinya interaction directly with
interaksi langsung dengan DNA or other chromosomal
DNA atau material material.
kromosom lainnya.
Kebutuhan untuk The need for reproductive
melakukan studi pada studies is dependent on the
sistem reproduksi CBMP and should be
bergantung pada jenis obat considered on a case-by-
berbasis sel manusia dan case basis.
harus dipertimbangkan
secara kasus per kasus.
 - 96 -

D. PENGEMBANGAN KLINIK D. CLINICAL DEVELOPMENT

1. Aspek umum 1. General aspects
Secara umum, jika obat In general, when a CBMP
berbasis sel manusia enters the clinical
memasuki fase development phase, the same
pengembangan klinik, requirements as for other
persyaratan yang diperlukan medicinal products apply.
sama seperti obat yang lain. The clinical development plan
Rencana pengembangan should include
klinik harus mencakup studi pharmacodynamic studies,
farmakokinetik, pharmacokinetic studies,
farmakodinamik, penetapan mechanism of action studies,
mekanisme kerja, penentuan dose finding studies and
dosis dan studi klinik secara randomised clinical trials in
acak yang sesuai dengan accordance to the Guidance
pedoman Cara Uji Klinik on Good Clinical Practices
yang Baik (CUKB) di (GCP).
Indonesia.
Mengingat obat berbasis Due to specific biologic
sel manusia memiliki characteristics of CBMP,
karakteristik biologis yang alternative approaches to
spesifik, pendekatan Phase I to Phase III clinical
alternatif studi klinik fase I trials might be required and
sampai fase III mungkin acceptable for clinical
diperlukan dan dapat development, if justified. The
diterima dengan justifikasi relevant non-clinical studies,
untuk pengembangan klinik. previous clinical experience
Studi nonklinik yang relevan, of the treated pathology, and
penggunaan klinik initial clinical studies could
sebelumnya pada suatu be applied for demonstration
kondisi patologis, dan studi of the “proof of principle” and
klinik awal dapat diterapkan the choice of clinically
untuk menunjukkan proof of meaningful endpoints for
principle dan pemilihan safety and efficacy
parameter endpoint klinik evaluation.
yang bermakna untuk
evaluasi efikasi dan
keamanan.
 - 97 -

Pemberian obat berbasis CBMP might require

sel manusia dapat melalui administration through
prosedur bedah tertentu atau specific surgical procedures,
bersamaan dengan terapi method of administration or
lain untuk memperoleh efek the presence of concomitant
terapi yang diinginkan. Efek treatments to obtain the
biologis obat berbasis sel intended therapeutic effect.
manusia sangat tergantung The biological effects of CBMP
pada lingkungan in vivo, dan are highly dependent on the
dapat dipengaruhi oleh in vivo environment, and may
prosedur bedah atau reaksi be influenced by the
imun baik dari pasien replacement process or the
maupun obat berbasis sel immune reaction either from
manusia. Berbagai faktor the patient or from the cell-
tersebut harus based product. These
dipertimbangkan untuk requirements coming from
penetapan penggunaan the clinical development
produk tersebut. should be taken into account
Standardisasi dan optimasi for the final use of these
harus menjadi bagian products. Their
integral dari studi standardisation and
pengembangan klinik. optimisation should be an
Prosedur terapi secara integral part of the clinical
keseluruhan, termasuk rute development studies. The
pemberian dan pengobatan therapeutic procedure as a
yang dilakukan bersamaan, whole, including the method
seperti regimen of administration and
imunosupresif harus required concomitant
dijelaskan pada informasi medication, such as
produk, terutama pada immunosuppressive
Ringkasan Karakteristik regimens need to be
Produk. investigated and described in
the product information,
notably in the Summary of
Product Characteristics
(SPC).
 - 98 -

2. Farmakodinamik 2. Pharmacodynamics
Walaupun mekanisme Even if the mechanism of
kerja belum diketahui secara action is not understood in
rinci, efek utama obat detail, the main effects of the
berbasis sel manusia harus CBMP should be known.
sudah diketahui. Uji When the purpose of the
efektifitas obat berbasis sel CBMP is to correct the
manusia harus dilakukan function of deficient or
bila produk tersebut destroyed cell/tissue, then
mempunyai indikasi untuk functional tests should be
memperbaiki fungsi atau implemented. If the intended
mengatasi kerusakan use of the CBMP is to
sel/jaringan. Jika tujuan dari restore/replace cell/tissues,
penggunaan obat berbasis sel with an expected lifelong
manusia adalah untuk functionality, structural/
mengembalikan atau histological assays may be
mengganti sel/jaringan (yang potential pharmacodynamic
diharapkan dapat berfungsi markers. Suitable
untuk jangka panjang), maka pharmacodynamic markers,
hasil pengujian struktur/ such as defined by
histologis dapat digunakan microscopic, histological,
sebagai penanda imaging techniques or
farmakodinamika. Penanda enzymatic activities, could be
farmakodinamika yang used.
sesuai, seperti yang diperoleh
secara mikroskopik,
histologis, teknik pencitraan
atau aktivitas enzimatik,
dapat digunakan.
Penanda biologis yang The selected biomarkers
dipilih harus dapat should permit delineation of
menunjukkan status the differentiation status of
diferensiasi produk berbasis the stem cell-based product
sel punca saat pemberian at time of patient
pada pasien serta administration as well as
memfasilitasi pemantauan in facilitate in vivo monitoring
vitro setelah diberikan. once administered.
 - 99 -

Perlu diperhatikan bahwa It should be noted that the

pemantauan lebih lanjut atas follow-up of efficacy and
efikasi dan keamanan sangat safety is highly dependent on
bergantung pada cara kerja the mode of action related to
yang terkait dengan efek the pharmacological,
farmakologi, immunologi immunological and/or
dan/atau metabolik (untuk metabolic effect (Cell therapy
produk terapi berbasis sel) medicinal product) on the one
atau efek regeneratif, hand or regenerative, repair
perbaikan dan/atau and/or replacement effect
penggantian (untuk produk (Tissue engineered product)
rekayasa jaringan). on the other hand.
Dalam kasus dimana In cases where suitable
hewan model homolog atau homologous animal models
model nonklinik relevan lain or other relevant non-clinical
tidak tersedia, pengamatan models are not available,
klinis tambahan untuk additional clinical endpoints
mengetahui efek lingkungan to address the effect of the
mikro yang berubah altered microenvironment
(misalnya dengan inflamasi, (e.g. by inflammation,
iskemia) pada produk sel ischemia) on the stem cell
punca mungkin diperlukan. product may be needed.
Bila obat berbasis sel When CBMP includes a
manusia mengandung non cellular component, the
komponen nonselular, combination should be
kombinasi keduanya harus assessed clinically for
dinilai secara klinis untuk compatibility, degradation
mengetahui kompatibilitas, rate and functionality.
laju degradasi dan fungsi.

3. Farmakokinetik 3. Pharmacokinetics
Studi ADME konvensional Conventional ADME
biasanya tidak relevan untuk studies are usually not
obat berbasis sel manusia. relevant for human CBMP.
Perlu dilakukan pengkajian Study requirements, possible
terhadap persyaratan studi, methodologies and their
terhadap viabilitas, feasibility shall be discussed,
proliferasi/ diferensiasi, attention being paid to
 - 100 -

distribusi/ metodologi yang monitoring of viability,

tepat dan kesesuaian, proliferation/ differentiation,
dengan juga memperhatikan body distribution / migration
pemantauan migrasi dan and functionality during the
fungsi selama viabilitas yang intended viability of the
diinginkan dari produk products.
tersebut.
Jika obat berbasis sel If multiple (repeated)
manusia dipertimbangkan administrations of the CBMP
untuk diberikan secara are considered, the schedule
berulang, penentuan waktu should be discussed in view
pemberian harus of the expected in vivo life
memperhatikan masa hidup span of the CBMP.
in vivo obat tersebut.
Metode noninvansif untuk New non-invasive
studi biodistribusi pada methods for biodistribution
manusia disarankan untuk studies in humans is
dikembangkan dan divalidasi encouraged to develop and
untuk dapat melacak sel validate to follow the cells
selama studi klinik. Penanda during the clinical studies.
yang memungkinkan harus Possible markers / tracers
dievaluasi dan dijustifikasi. should be evaluated and
justified.
Perlu dilakukan The presence of the
investigasi jika terdapat sel administered stem cells in
punca pada lokasi selain places other than those
lokasi yang dituju. Efek intended should be
prosedur pemberian yang investigated. The effect of
berbeda, dosis/jumlah sel different administration
harus diperhatikan selama procedures, doses/cell
fase nonklinik dan numbers should be
dikonfirmasi selama studi addressed during the
klinik. nonclinical phase and
confirmed during the clinical
studies.
Untuk Advanced Therapy For ATMPs based on stem
Medicinal Products (ATMP) cells, it is important to
berbasis sel punca, sangat evaluate the time to achieve
 - 101 -
penting untuk mengevaluasi
waktu untuk mencapai hasil
klinis dan waktu penempelan
agar populasi sel yang
dibutuhkan untuk
munculnya efek in vivo dapat
ditentukan, jika relevan.
Fitur tertentu obat
berbasis sel punca adalah
jumlah sel dapat meningkat
sejalan dengan waktu karena
adanya potensi pembaruan.
Sejalan dengan hal tersebut,
terdapat teori substansif
bahwa kontaminasi minor,
bahkan beberapa sel yang
berproliferasi dan memiliki
sifat merusak, dapat
berdampak penting secara
klinis dan perlu dipelajari
secara nonklinik
menggunakan model hewan
yang sistem imunnya ditekan
atau immunodefisien
dan/atau melalui tindakan
klinis yang sesuai.
4. Studi penentuan dosis
Pemilihan dosis harus
berdasarkan hasil
pengembangan mutu dan
nonklinik suatu produk,
serta harus dikaitkan dengan
potensi produk. Walaupun
dosis untuk produk berbasis
sel dapat ditentukan oleh
the clinical outcome and
where relevant the time to
engraftment in order to
correctly define the cell
population required for such
an in vivo effect.
A particular feature of
stem cell-based medicinal
products is that the number
of cells may increase with
time due to their renewal
potential. Accordingly, there
has been substantial
theoretical concern that a
very minor contamination,
perhaps even few
proliferating cells with
deleterious properties, could
possibly be clinically
important and may need to
be addressed in a non-
clinical model through the
use of immunosuppressed or
constitutively
immunodeficient animals
and/or appropriate clinical
follow-up.
4. Dose finding studies
The selection of the dose
should be based on the
findings obtained in the
quality and the non-clinical
development of the product
and it should be linked with
the potency of product. Even
though the dosage for cell-
 - 102 -

karakteristik individu dari based product might be

pasien yang dituju (yaitu determined by individual
kerapatan massa sel per characteristics of the
kilogram berat badan atau intended patients (i.e. cell
volume dari mass density per body
jaringan/permukaan yang weight/ volume of missing
hilang), dosis yang diuji pada tissue/ missing surface), the
studi konfirmasi harus dose to be tested in the
didukung dengan bukti dari confirmatory trial should be
studi fase I/II. supported by the evidence
provided by the phase I/II
studies.
Studi fase I/II harus Phase I/II studies should
dirancang untuk dapat be designed to identify a
mengidentifikasi dosis efektif Minimal Effective Dose,
minimal atau rentang dosis defined as the lowest dose to
efektif optimal. Dosis efektif obtain the intended effect or
minimal didefinisikan an Optimal Effective Dose
sebagai dosis terendah yang Range, defined as the largest
dapat menimbulkan efek dose range required to obtain
yang diinginkan. Rentang the intended effect based on
dosis efektif optimal the clinical results for efficacy
didefinisikan sebagai rentang and tolerability. If possible,
dosis tertinggi yang also the Safe Maximal Dose,
diperlukan untuk defined as the maximal dose
memperoleh efek yang which could be administered
diinginkan berdasarkan hasil on the basis of clinical safety
klinis untuk efikasi dan studies without acceptable
tolerabilitas. Jika adverse effects, should be
memungkinkan, dilakukan investigated.
juga identifikasi dosis
maksimal yang aman
didefinisikan sebagai dosis
maksimal yang masih dapat
diterima tanpa disertai efek
samping berdasarkan hasil
studi klinik.
 - 103 -

Ketika penentuan dosis Where formal dose-finding

formal tidak memungkinkan,
misalnya pada indikasi yang
memerlukan pemberian
produk pada lokasi rawan
(misalnya sistem saraf pusat,
miokardium), sebaiknya uji
klinik awal pada manusia
dimulai menggunakan dosis
yang memiliki efek terapi
sepanjang dapat dijustifikasi
berdasarkan bukti
keamanan nonklinik yang
tersedia.
is not feasible such as for
indications requiring
administration of the product
in vulnerable sites (e.g. CNS,
myocardium), it might be
appropriate to begin an initial
human clinical trial with a
dose that could have a
therapeutic effect as long as it
is justified on the basis of
available nonclinical evidence
for safety.

5. Efikasi klinik 5. Clinical efficacy

Studi efikasi klinik harus Clinical efficacy studies
memadai untuk: 1) should be adequate to
menunjukkan efikasi pada demonstrate efficacy in the
target populasi target patient population
menggunakan parameter using clinically meaningful
endpoint klinik yang endpoints, to demonstrate an
bermakna; 2) untuk appropriate dose-schedule
menentukan jadwal that results in the optimal
pemberian dosis agar therapeutic effect, to evaluate
diperoleh efek terapetik yang the duration of therapeutic
optimal; 3) untuk effect of the administered
mengevaluasi durasi efek product and to allow a benefit
terapetik produk yang – risk assessment taking into
diberikan; dan 4) untuk account the existing
menilai manfaat – risiko therapeutic alternatives for
dengan mempertimbangkan the target population.
terapi alternatif yang sudah Confirmatory studies should
diberikan pada pasien. Studi be, as stated before, in
konfirmasi harus memenuhi accordance to the existing
ketentuan yang berlaku. general guidelines and
specific guidelines for the
condition evaluated.
 - 104 -

Jika terdapat deviasi dari Deviations from these will

yang sudah disebutkan need a justification. For
sebelumnya, maka example, the fact that the
diperlukan justifikasi. nature and the mechanism of
Sebagai contoh, sifat dasar action of the CBMP may be
dan mekanisme kerja obat entirely novel does not mean
berbasis sel manusia necessarily that the
mungkin sama sekali baru therapeutic benefit should be
namun tidak berarti bahwa measured by different
manfaat terapetik harus endpoints from those
diukur dengan parameter recommended in the current
endpoint yang berbeda dari disease-specific guidelines
yang direkomendasikan pada (e.g. medicines vs. cell
pedoman khusus penyakit implants for Parkinson’s
(misalnya obat vs. implantasi disease).
sel untuk penyakit
Parkinson’s).
Mengingat pedoman yang For new therapeutic
ada masih terbatas, maka applications of CBMP where
untuk tujuan terapetik baru limited guidance exists,
dari suatu obat berbasis sel consultation of regulatory
manusia direkomendasikan authorities on the clinical
untuk konsultasi dengan development plan, including
Badan POM. the confirmatory studies, is
highly recommended.
Penggunaan surrogate The use of previously
endpoint dimungkinkan validated or generally
mengingat variabel ini dapat accepted surrogate endpoints
juga mewakili efikasi obat is possible provided that a
berbasis sel manusia. Pada correlation-between clinical
kondisi tertentu, parameter meaningfully endpoints and
endpoint klinik yang efficacy can be established.
diinginkan, seperti Sometimes, the desired
pencegahan arthrosis, dapat clinical endpoint, such as
diobservasi melalui prevention of arthrosis, can
pemantauan jangka panjang. be observed only after a long
Pada kasus seperti ini, izin follow up. In such cases, the
edar dapat diberikan marketing authorisation can
 - 105 -

berdasarkan evaluasi be based on surrogate

surrogate markers. Untuk markers. If the efficacy is
produk yang efikasinya dependent on the long-term
hanya dapat diperoleh dalam persistence of the product, a
jangka panjang, maka long-term follow up plan of
diperlukan rencana the patients should be
pemantauan pasien jangka provided. Thus, the use of
panjang. Dengan demikian, novel meaningful endpoints,
penggunaan parameter clinical or other, is acceptable
endpoint klinik yang baru if justified.
maupun yang lain dapat
diterima dengan
pertimbangan tertentu.
Jika uji klinik pivotal If pivotal clinical studies
berbeda signifikan differ significantly from
dibandingkan dengan uji studies conducted for other
yang dilakukan untuk obat medicinal products in the
lain dengan indikasi yang same indication, the
sama, pendaftar disarankan Applicant is advised to
untuk mendiskusikan disain discuss the design and end
dan pengamatan akhir studi points of the studies with the
dengan Badan POM untuk authorities in order to
mengoptimalkan optimise the remaining
pengembangan obat berbasis development of the stem cell-
sel punca untuk tujuan based medicinal product in
memperoleh izin edar. view of an application for
marketing authorisation
(MA).
Perizinan hanya diberikan Permission is only given
pada indikasi penyakit yang for indications that have been
sudah diuji klinik dengan clinically tested with
jumlah sampel memadai dan adequate sample sizes and
hasil yang menunjukan results that indicate safety.
keamanan.
Perlu tidaknya The need for and duration
pemantauan keamanan of Post-Authorisation long
setelah izin edar diterbitkan term efficacy follow-up
harus diidentifikasi saat should be identified during
 - 106 -

studi klinik, dengan juga the clinical studies, also

memperhatikan hasil uji taking into consideration
nonklinik. results from non-clinical
studies.

6. Keamanan klinik 6. Clinical safety

Database keamanan The safety database
harus mampu mendeteksi should be able to detect
efek samping secara umum. common adverse events. The
Besar database dapat size of the database might be
ditentukan dengan mengacu decided also in the light of
pada pengalaman klinis previous clinical experience
produk sejenis sebelumnya. with similar products.
Risiko prosedur terapetik The risk of the therapeutic
secara menyeluruh, misalnya procedure as a whole, e.g. the
prosedur bedah yang required surgical procedures
diperlukan untuk pemberian to administer the CBMP or
obat berbasis sel manusia the use of
atau penggunaan terapi immunosuppressive therapy,
imunosupresif, harus shall be evaluated and used
dievaluasi dan digunakan to justify the clinical studies
untuk menjustifikasi studi and the choice of the target
klinik dan pilihan populasi patient population.
target.
Semua permasalahan All safety issues arising
keamanan yang timbul dari from the preclinical
pengembangan nonklinik development should be
harus diperhatikan, addressed, especially in the
terutama bila tidak ada absence of an animal model
model hewan untuk penyakit of the treated disease or in
yang sesuai atau adanya the presence of physiologic
perbedaan fisiologis yang differences limiting the
membatasi ketepatan predictive value of
prediksi pada model hewan homologous animal model.
homolog.
Perhatian khusus harus Particular attention
ditujukan pada berbagai should be paid to those
proses biologis termasuk biological processes
 - 107 -

respon imun, infeksi, including immune response,

transformasi keganasan dan infections, malignant
terapi lain yang diberikan transformation and
bersamaan selama fase concomitant treatment
pengembangan produk dan during development and
fase pasca pemasaran. post-marketing phase of cell-
based medicinal products.
Untuk produk dengan For products with
viabilitas jangka panjang, expected long term viability,
maka pemantauan tindak patient follow-up is required
lanjut pada pasien in order to confirm long term
diperlukan untuk efficacy and safety issue
mengonfirmasi masalah related to the product.
efikasi dan keamanan jangka
panjang.
Studi keamanan klinik Clinical safety studies on
pada pemberian berulang repeated administrations
harus dilakukan should be performed as
berdasarkan analisis risiko. required by the risk analysis.
Definisi dari dosis maksimal The definition of Maximal
yang aman perlu Safe Dose should take into
mempertimbangkan juga account also the possibility of
kemungkinan pemberian repeated administration.
berulang.
Pertimbangan keamanan Another safety concern is
lain dari sel hasil diferensiasi that the self-renewal
iPSC adalah tersisanya sel characteristics of these
dengan karakteristik (iPSCs) cells makes it
pembaruan diri dengan probable that some cells with
plastisitas yang cukup yang sufficient plasticity persist in
terdapat di dalam produk any stem-cell-derived
berbasis sel punca. product, no matter how
Walaupun metode yang efficient the process used to
digunakan untuk induce them to differentiate
mendiferensiasikan sel dan into a cell population with the
untuk menghilangkan sel desired characteristics or the
yang tidak diharapkan dari effectiveness of the method
produk jadi sudah
 - 108 -

sedemikian efisien, used to remove undesired

kemungkinan tersisanya sel cells from the final product.
iPSC tersebut masih tetap
ada.
Jumlah sel punca yang The number of stem cells
bersirkulasi pada pasien circulating in the patient can
dapat lebih tinggi dari level be much higher than
fisiologis dan hal tersebut physiological levels and this
dapat mempengaruhi may pose a safety concern as
keamanan karena distribusi their distribution in the body
dalam tubuh menjadi could be abnormal. The
abnormal. Waktu pemberian timing of the administration
untuk sediaan injeksi intra in case of i.v. injection should
vena harus didasarkan pada be guided by the nonclinical
hasil biodistribusi nonklinik biodistribution results and
dan dioptimasi agar optimised in order to
keberadaan produk di minimize the presence of the
jaringan/organ nontarget product in non target
dapat diminimalkan. tissues/ organs.
Perhatian diperlukan Caution is needed with
untuk produk sel punca yang stem cell products that have
dikembangkan hanya been developed solely using
menggunakan model non-clinical homologous
homologus nonklinik dan models and where all cellular
yang menunjukkan interaksi and molecular interactions
seluler dan molekuler yang are found to be functional
fungsional berdasarkan based on a homologous
model homologus di atas. setting. In first-in-man
Pada uji klinik fase I, studies, specific safety end
endpoint untuk keamanan points may need to be defined
spesifik perlu ditetapkan based on theoretical
berdasarkan pertimbangan considerations and in order
teoritis dan untuk deteksi to detect early any toxicity
dini toksisitas yang mungkin arising from potential
muncul dari kontaminan contaminants in the final
yang berpotensi berada product.
dalam produk jadi.
 - 109 -

Pemantauan lebih lanjut The safety follow-up can

atas keamanan dapat be combined with a parallel
dilakukan bersamaan efficacy follow-up. Suitable
dengan pemantauan efikasi. surrogate end points may
Pengamatan akhir sementara need to be validated since the
yang sesuai perlu divalidasi clinical safety and efficacy
mengingat keamanan dan may be apparent only after
efikasi klinis mungkin baru several years.
muncul beberapa tahun
kemudian.
Perizinan hanya diberikan Permission is only given
pada indikasi penyakit yang for indications that have been
sudah diuji klinik dengan clinically tested with
jumlah sampel memadai dan adequate sample sizes and
hasil yang menunjukkan results that indicate safety.
keamanan.
 - 110 -
E. FARMAKOVIGILANS DAN
RENCANA MANAJEMEN
RISIKO
Farmakovigilans rutin dan
ketertelusuran suatu produk
harus dijelaskan dalam Rencana
Manajemen Risiko (RMP). Obat
berbasis sel manusia mungkin
membutuhkan studi jangka
panjang untuk memantau isu
keamanan spesifik, termasuk
penurunan potensi/efikasi.
Isu keamanan jangka
panjang, seperti infeksi,
imunogenisitas/ imunosupresi
dan transformasi keganasan
selama penggunaan in vivo
terkait peralatan
medis/komponen biomaterial
harus tercantum dalam RMP.
Studi farmakoepidemiologi
khusus diperlukan. Persyaratan
khusus ditentukan berdasarkan
karakteristik biologis obat
berbasis sel manusia.
Ketertelusuran lini donor-obat
berbasis sel manusia-penerima
untuk produk alogenik atau
obat berbasis sel manusia-
penerima untuk produk
otologus dibutuhkan untuk
semua kondisi sesuai ketentuan
yang berlaku.
Pemantauan keamanan obat
berbasis sel manusia dilakukan
berdasarkan ketentuan
peraturan perundang-undangan
terkait farmakovigilans.
A.
E. PHARMACOVIGILANCE
AND RISK MANAGEMENT
PLAN
The routine
pharmacovigilance and
traceability of the product
should be described in the Risk
Management Plan (RMP). CBMP
may need special long-term
studies to monitor specific safety
issues, including loss of efficacy.
The long-term safety issues,
such as infections,
immunogenicity/
immunosuppression and
malignant transformation as
well as the in vivo durability of
the associated medical device/
biomaterial component should
be addressed in the RMP.
Special
pharmacoepidemiological
studies may be needed. The
specific requirements are linked
to the biologic characteristics of
the cell-based product.
Traceability in the donor-
product-recipient axis, or of the
product-recipient for autologous
products, is required in all
circumstances as described in
applicable regulations.
Safety monitoring of Human
cell-based Medicinal products is
carried out based on regulations
and guideline related to
pharmacovigilance.
 - 111 -
BAB III
PENUTUP
Maraknya penelitian dan
pengembangan obat berbasis
sel manusia mendorong Badan
POM untuk melakukan
pengawasan obat berbasis sel
manusia sebelum beredar
dalam rangka menjamin
mutu, khasiat, dan keamanan.
Di samping itu, Badan POM
juga mendukung hilirisasi
penelitian dan pengembangan
obat berbasis sel manusia
sebagai upaya untuk
mempercepat pengembangan
industri farmasi di Indonesia.
Oleh karena itu, Pedoman
Penilaian Obat Berbasis Sel
Manusia ini disusun untuk
menjadi panduan bagi
evaluator dalam melakukan
evaluasi dan/atau penilaian,
pendaftar dalam memenuhi
persyaratan pendaftaran, dan
organisasi Riset dalam
melakukan pengembangan
obat berbasis sel manusia.
Penelitian dan
pengembangan obat berbasis
sel manusia akan terus
berkembang, oleh karenanya,
pedoman ini akan dikaji
secara berkala menyesuaikan
dengan perkembangan ilmu
B. CHAPTER III
CLOSURE
The increasing number of
research and development of
human CBMP encourages the
Indonesian FDA to oversee the
prior its use in order to ensure
its quality, efficacy, and safety.
In addition, the Indonesian
FDA is committed to support
the downstream of research
and development of human
CBMP in order to accelerating
the development of the
pharmaceutical industry in
Indonesia. Therefore, this
Guideline on Evaluation of
Human Cell-Based Medicinal
Products is prepared to provide
guidance for evaluators in
conducting evaluations and/or
assessment, applicants in
fulfilling registration
requirements, and research
organizations in developing
human cell-based medicinal
products.
Considering that the
research and development of
human CBMP will be
continuously improved, this
guideline will be reviewed
periodically to be in line with
the current development of
 - 112 -

pengetahuan dan teknologi di science and technology in the

masa mendatang. future.

KEPALA BADAN PENGAWAS

OBAT DAN MAKANAN,
CHAIRPERSON OF THE
INDONESIAN FOOD AND
DRUG AUTHORITY

ttd

PENNY K. LUKITO
 - 113 -

GLOSARIUM C. GLOSSARY

Dalam Pedoman ini digunakan For the purpose of the

definisi berikut; dalam konteks Guidelines, the following
lain terminologi ini dapat definitions are used. They may
mempunyai arti yang berbeda. have different meanings in other
contexts.
1. Adherence to plastic adalah 1. Adherence to plastic is the
kemampuan suatu sel ability of stem cell to adhere
punca untuk melekat dan and growth on plastic.
tumbuh pada plastic.
2. Agens Adventitious adalah 2. Adventitious agents is
mikroorganisme yang microorganisms that
mengontaminasi sel kultur contaminate cell culture or
atau sumber bahan, source of material,
termasuk bakteri, jamur, including bacteria, fungi,
mycoplasma/ spiroplasma, mycoplasma/ spiroplasma,
mycobacteria, rickettsia, mycobacteria, rickettsia,
protozoa, parasit, agen protozoa, parasites,
transmissible spongiform transmissible spongiform
encephalopathy (TSE) dan encephalopathy (TSE)
virus yang tidak agents and viral that can be
diharapkan terpapar pada exposed during
proses pembuatan produk manufacturing products.
biologi. Sumber The source of
kontaminasi dapat berasal contamination can be
dari peninggalan sel lestari obtained from the cell line or
atau bahan baku yang raw materials used in
digunakan dalam media culture media for cell
kultur untuk propagasi sel propagation (in cell banks,
(dalam bank, produksi atau production or residue), the
peninggalan), lingkungan, environment, personnel,
personil, peralatan atau equipment or other
tempat lainnya. premises.
3. Analisis Risiko adalah 3. Risk analysis is a methods
suatu metode untuk to evaluate and characterize
menilai dan functional critical
mengarakterisasi parameters of equipment or
 - 114 -

parameter kritis fungsi dari process or estimated risk

suatu peralatan atau associated with identified
proses atau suatu estimasi hazard.
risiko yang berhubungan
dengan bahaya yang sudah
diidentifikasi.
4. Bahan adalah istilah 4. Material is general a general
umum yang dipakai untuk term used to denote starting
menunjukkan bahan awal materials (active ingredients
(bahan aktif obat dan of drugs and excipients),
eksipien), reagensia, reagents, solvents, process
pelarut, bahan pembantu aids, intermediate products,
proses, produk antara, packaging materials and
bahan pengemas dan labeling materials (labels).
bahan penandaan (label).
5. Bahan Awal adalah semua 5. Starting Material is all
bahan, baik yang ingredients, whether
berkhasiat atau tidak efficacious or non-
berkhasiat, yang berubah efficacious, which are
atau tidak berubah, yang altered or not, used in the
digunakan dalam manufacturing of medicinal
pengolahan obat walaupun producs even though not all
tidak semua bahan of these ingredients will be
tersebut akan tertinggal di left in bulk.
dalam produk ruahan.
6. Bahan Pengemas adalah 6. Packaging material is any
tiap bahan, termasuk material, including printed
bahan cetak, yang material, used in the
digunakan dalam proses packaging process, but does
pengemasan obat, tetapi not include external
tidak termasuk kemasan packaging used for
luar yang digunakan untuk transportation or shipping.
transportasi atau The packaging material is
keperluan pengiriman ke categorized as primary or
luar pabrik. Bahan secondary depending on the
pengemas disebut primer purpose of use whether in
atau sekunder tergantung direct contact with the
tujuan penggunaan apakah product or not.
 - 115 -

bersentuhan langsung
dengan produk atau tidak.
7. Bank sel adalah 7. Cell Bank is a set of
sekumpulan wadah yang containers consisting of an
layak yang terdiri dari even composition and
komposisi yang merata dan stored under specified
disimpan dalam kondisi conditions. Each container
yang ditetapkan. Setiap represents an aliquot from a
wadah mewakili aliquot dari single pool of cells.
pool tunggal sel.
8. Bank sel induk (BSI) adalah 8. Master cell bank is aliquot
aliquot dari pool tunggal sel from single pool cell which
yang umumnya telah have genrally been prepared
disiapkan dari klon sel from selected cell clones
yang dipilih dalam kondisi under specified conditions,
yang ditentukan, dibagi ke divided into several
beberapa wadah dan containers, and stored
disimpan di bawah kondisi under predetermined
yang telah ditetapkan. BSI conditions. Master cell bank
digunakan untuk is used to prepare all
menurunkan semua bank working cell bank.
sel kerja.
9. Bank sel kerja (BSK) adalah 9. Working cell bank is
Pool homogen dari homogeneous pool of
mikroorganisme atau sel, microorganisms or cells,
yang terdistribusi secara which evenly distributed to
merata ke sejumlah wadah a number of containers
yang berasal dari BSI yang originating from master
disimpan sedemikian rupa bank cell which are stored
untuk memastikan in a such ways to ensure
stabilitas dan untuk stability and for use in
digunakan dalam produksi. production.
10. Cryptic adalah bentuk 10. Cryptic is mysterious or
misterius atau tidak obscure form.
diketahui.
11. Cryoconservation adalah 11. Cryoconservation is
a. pengumpulan dan a. the collection and deep-
pembekuan semen, freezing of semen, ova,
 - 116 -

ovum, embrio atau embryos or tissues for

jaringan untuk potential future use in
digunakan di waktu breeding or
mendatang dalam regenerating animals.
pembiakkan atau
regenerasi hewan.
b. suatu proses dimana b. a process where
organel, sel, jaringan, organelles, cells,
matriks ekstraseluler, tissues, extracellular
organ, atau material matrix, organs, or any
biologis lainnya yang other biological
rentan terhadap constructs susceptible
kerusakan to damage caused by
dipertahankan dengan unregulated chemical
cara mendinginkan kinetics are preserved
pada temperatur yang by cooling to very low
sangat rendah temperatures (typically
(biasanya −80 °C −80 °C using solid
menggunakan padatan carbon dioxide or −196
karbon dioksida atau °C using liquid
−196 °C menggunakan nitrogen)
nitrogen cair).
12. Cytometric 12. Cytometric
immunofluorescent adalah immunofluorescent is
pengukuran karakteristik measurement of cell
sel (ukuran, jumlah, characteristic (size,
morfologi, siklus sel, dll) number, morphology, cell
dengan menggunakan cyle, etc.) using
immunofluorosensi. immunofluorescence.
13. Diluluskan atau Disetujui 13. Passed or Approved is
adalah status bahan atau status of material or
produk yang diizinkan products allowed to use
untuk digunakan pada during manufacturing,
pengolahan, pengemasan packaging, or distribution.
atau distribusi.
14. Donor adalah seseorang 14. Donor is someone with
dengan kesehatan normal normal health and medical
dan riwayat medis baik history who voluntarily
 - 117 -

yang dengan sukarela gives blood or plasma for

memberikan darah atau therapeutic purposes.
plasma untuk tujuan
terapi.
15. Efektor adalah organ tubuh 15. Effector is a bodily organ
(seperti kelenjar atau otot) (such as a gland or muscle)
yang menjadi aktif sebagai that becomes active in
respons terhadap response to stimulation.
stimulasi.
16. In vivo adalah prosedur 16. In vivo is procedure
yang dilakukan di dalam performed in living
organisme hidup. organism.
17. Knock-out adalah hewan 17. Knock-out is an animal
model yang satu atau lebih model in which, by means of
gen yang menjadi objek gene targeting, one or more
penelitian diganggu atau genes of interest are
diinaktivasi. disrupted or inactivated.
18. Kontaminasi adalah 18. Contamination is pollution
pencemaran suatu bahan of a material of product.
atau produk.
19. Kultur sel adalah hasil 19. Cell culture is the results of
pertumbuhan sel in-vitro in vitro cell growth isolated
yang diisolasi dari mikroba from multicellular
multisel. microbes.
20. Leachable adalah 20. Leachable is compounds
komponen yang terlarut ke that leach into the drug
dalam formulasi produk product formulation from
dari wadah atau kemasan the container closure as a
sebagai hasil dari kontak result of direct contact with
langsung. the formulation.
21. Lineage commitment adalah 21. Lineage commitment is the
kemampuan sel punca ability of stem cell to
untuk berdiferensiasi differentiate into specified
menjadi sel-sel sesuai cell according to their
galurnya (lineage). Misal, lineage. For example, the
sel darah merupakan galur lineage of hematopoietic
sel punca hematopoietik, stem cell are blood cells,
sedangkan sel punca whereas the lineage of
 - 118 -
mesenkimal memiliki
lineage commitment untuk
menjadi sel-sel jaringan
ikat (yaitu: sel tulang, sel
tulang rawan, sel lemak).
22. Lingkungan mikro (niche)
molekul dan komponen
seperti nutrisi dan faktor
pertumbuhan dalam cairan
yang mengelilingi sel pada
suatu organisme yang
berperan penting dalam
penentuan karakteristik
sel.
23. Lot adalah bagian tertentu
dari suatu bets yang
memiliki sifat dan mutu
yang seragam dalam batas
yang telah ditetapkan.
Apabila suatu produk
diproduksi dengan proses
terus-menerus, lot berarti
suatu bagian tertentu yang
dihasilkan dalam suatu
satuan waktu atau satuan
jumlah sedemikian rupa
sehingga menjamin bagian
ini memiliki sifat dan mutu
yang seragam dalam batas
yang telah ditetapkan.
24. Manipulasi minimum:
a. Untuk jaringan
struktural, pemrosesan
yang tidak mengubah
karakteristik asli dari
jaringan terkait dengan
utilitas jaringan untuk
mesenchymal stem cells are
the cells for connective
tissue (i.e. bone cells,
cartilage cells, and fat cells).
22. Micro environment (niche) is
the molecules and
compounds such as
nutrients and growth
factors in the fluid
surrounding a cell in an
organism which play an
important role in
determining the
characteristics of the cell.
23. Lot is a certain part of a
batch which has the same
characteristic and quality
within a specified limit. If a
product is produced in a
continuous process, lot
means a certain part that is
produced in a unit of time or
a unit of quantity in such a
way as to guarantee that
this part has homogenous
characteristics and quality
within the predetermind
limits.
24. Minimum manipulation:
a. For structural tissue,
processing that does
not alter the original
relevant characteristics
of the tissue relating to
the tissue’s utility for
 - 119 -

rekonstruksi, reconstruction, repair,

perbaikan, atau or replacement;
penggantian; b. For cells or
b. Untuk sel atau jaringan nonstructural tissues,
nonstruktural, processing that does
pemrosesan yang tidak not alter the relevant
mengubah biological
karakteristik biologis characteristics of cells
dari sel atau jaringan. or tissues.
25. Manipulasi lebih dari 25. More-than-minimal
minimum: pemrosesan manipulation: the
yang mengganggu processing alters the
karakteristik biologis (dan biological characteristics
juga berpotensi (and thus potentially the
mempengaruhi fungsi atau function or integrity) of the
integritas) sel atau cells or tissue, or when
jaringan, atau ketika adequate information does
informasi yang memadai not exist to determine
tidak tersedia untuk whether the processing will
menentukan apakah alter the biological
pemrosesan akan characteristics of the cell or
mempengaruhi tissue, i.e. cell expansion,
karakteristik bilogis dari sel encapsulation, activation,
atau jaringan, misal or genetic modification.
perbanyakan sel,
enkapsulasi, aktivasi atau
modifikasi genetik.
26. Memperbarui diri adalah 26. Self-renewing is stem cell
kemampuan sel punca capability to replicate and
untuk mereplikasi dirinya generate itself in
sendiri dalam bentuk tidak undifferetiated state.
terdiferensiasi.
27. Microarray adalah alat 27. Microarray is is a laboratory
laboratorium yang tool used to detect the
digunakan untuk expression of thousands of
mendeteksi ekspresi dari genes at the same time.
ribuan gen pada waktu
yang bersamaan
 - 120 -

28. Model ektopik adalah 28. Ectopic model is

a. model hewan di mana a. Animal model refers to
osifikasi jaringan the ossification of
diluar tempat jaringan tissues outside their
asalnya usual origins
model hewan dimana b. Animal model where
situs transplantasi transplanted site is
berbeda dari asal sel different from the origin
yang dikultur. of the cultured cells/
29. Model hewan heterolog 29. Heterologous animal model
adalah model hewan is an animal model whereby
dimana sel manusia human cells are used in an
digunakan pada model animal model to test directly
hewan untuk pengujian the human cell-based
secara langsung produk medicinal product.
obat berbasis sel manusia.
30. Model hewan homolog 30. Homologous animal model
adalah model hewan is an animal model whereby
dimana sel hewan animal cells are used in the
digunakan pada model same animal species to
hewan dengan spesies yang simulate the human cell-
sama untuk menstimulasi based medicinal product.
produk obat berbasis sel
manusia.
31. Multipotensi adalah 31. Multipotent is having the
kemampuan untuk ability to develop into more
berkembang menjadi lebih than one cell type of the
dari satu jenis sel tubuh, body, but being lineage-
tetapi lineage-commited. committed.
32. Mutu adalah totalitas 32. Quality is total
karakteristik suatu entitas characteristics of an entity
yang menyatakan which states its capability to
kemampuannya memenuhi meet the predetermined and
persyaratan yang needed requirement.
ditetapkan dan Reliable and consistent
dibutuhkan. Kinerja yang performance of a product or
handal dan konsisten dari service according to
suatu produk atau layanan established standards or
 - 121 -

sesuai standar yang degrees of the set of

ditetapkan atau derajat properties inherent to
rangkaian sifat yang products, systems or
melekat pada produk, processes that meet the
sistem atau proses yang requirements.
memenuhi persyaratan.
33. Nomor Bets/Nomor Lot 33. Batch number/Lot number
adalah penandaan yang is designation consisting of
terdiri dari angka atau numbers or letters or a
huruf atau gabungan combination of both, which
keduanya, yang are the identification of a
merupakan tanda pengenal batch, allows a complete
suatu bets, yang tracking of batch history,
memungkinkan including all stages of
penelusuran kembali production, control and
riwayat lengkap distribution.
pembuatan bets tersebut,
termasuk seluruh tahap
produksi, pengawasan dan
distribusi.
34. Obat adalah semua sediaan 34. Drug is all preparations for
untuk penggunaan human use for the purpose
manusia dengan tujuan of recovering or
memulihkan atau understanding
mengetahui kondisi physiological or pathological
fisiologis atau patologis conditions for the good of
untuk kebaikan pengguna the patient.
sediaan.
35. Pelulusan Produk adalah 35. Release of product is a
proses yang process that allows a
memungkinkan suatu product to be excluded from
produk dikeluarkan dari quarantine status by using
status karantina dengan systems and procedures to
menggunakan sistem dan ensure the finished product
prosedur untuk menjamin meets its release
produk jadi tersebut specifications.
memenuhi spesifikasi
pelulusannya.
 - 122 -

36. Pencemaran adalah 36. Pollution is the introduction

kemasukan cemaran of unwanted chemical or
kimiawi atau mikrobiologis, microbiological
atau benda asing yang contaminants, or foreign
tidak diinginkan kepada objects to or against starting
atau terhadap bahan awal materials or intermediate
atau produk antara atau products or finished
produk jadi selama products during
produksi, pengambilan production, sampling,
sampel, pengemasan atau packaging or repackaging,
pengemasan ulang, storage or transportation.
penyimpanan atau
pengangkutan.
37. Pengawasan Mutu adalah 37. Quality control is all all
semua upaya pengawasan supervision efforts carried
yang dilakukan selama out during the manufacture
pembuatan produk dan process of product and
dirancang untuk menjamin designed to ensure that the
agar produk senantiasa product always meets the
memenuhi spesifikasi, specifications, identity,
identitas, kekuatan, strength, purity and other
kemurnian dan characteristics that have
karakteristik lain yang been determined.
telah ditetapkan.
38. Pengawasan Selama-Proses 38. In process-control is
adalah pemeriksaan dan established checking and
pengujian yang ditetapkan testing performed during
dan dilaksanakan selama manufacturing process of
proses pembuatan produk, product, including
termasuk pemeriksaan dan examinations and tests of
pengujian terhadap the environment and
lingkungan dan peralatan. equipment.
39. Pengemasan adalah bagian 39. Packaging is part of
siklus produksi yang production cysle which
dilakukan terhadap produk performed in bulk to
ruahan untuk produce finished product.
menghasilkan produk jadi.
 - 123 -
40. Pivotal adalah utama atau
penting.
41. Pluripotensi adalah
kemampuan untuk
berkembang menjadi
hampir seluruh variasi tipe
sel tubuh, misal sel yang
berasal dari ketiga lapisan
germinal.
42. Produk Jadi adalah produk
(Obat) yang telah melalui
seluruh tahap proses
pembuatan.
43. Prolonged cell expansion
adalah sel kultur yang
mengalami banyak pasase.
44. Proof of concept adalah
pengujian yang bertujuan
untuk memverifikasi
bahwa konsep atau teori
tertentu memiliki potensi
untuk diaplikasikan.
45. Proof of principle adalah
tahapan awal dari
pengembangan obat klinis
ketika suatu senyawa telah
menunjukkan potensi pada
hewan model dan pada uji
keamanan awal.
46. Quiescent adalah keadaan
atau periode inaktivasi
atau dormansi
47. Sel Feeder adalah sel yang
digunakan dalam co-kultur
untuk menjaga sel punca
pluripoten. Untuk kultur
sel punca dari embrio
40. Pivotal is vital or critical
importance.
41. Pluripotent is having the
ability to give rise to nearly
all of the various cell types
of the body, i.e. cells derived
from any of the three germ
layers.
42. Finished Product is
products (drugs) that have
been made through the
entire manufacturing
process.
43. Prolonged cell expansion is
culture cell that has many
passages.
44. Proof of concept is a
demonstration in principle
with the aim of verifying
that some concept or theory
has practical potential.
45. Proof of principle is an early
stage of clinical drug
development when a
compund has shown
potential in animal models
and early safety testing.
46. Quiescent in a state or
period of inactivity or
dormancy.
47. Feeder cell is cells used in
co-culture to maintain
pluripotent stem cells. For
stem cell cultures from
human embryos, feeder
 - 124 -
manusia, lapisan feeder
bersifat khas termasuk
mouse embrio fibroblast
(MEFs) atau fibroblast
embrio manusia yang telah
diberi perlakuan untuk
mencegah pembelahan.
48. Sel progenitor adalah sel
yang tidak terdiferensiasi,
bersifat lineage-commited
yang memiliki kemampuan
untuk berdiferensiasi
menjadi jenis sel tertentu.
Perbedaan terpenting
antara sel punca dan sel
progenitor adalah sel punca
dapat bereplikasi dalam
jumlah yang tidak terbatas,
sementara sel progenitor
hanya dapat membelah
beberapa kali saja.
49. Sel Punca autologus
dan/atau Sel autologus
merupakan Sel Punca
dan/atau Sel yang diproses
dari Sel Punca dan/atau
Sel diri Pasien sendiri dan
hanya dipergunakan untuk
diri Pasien sendiri.
50. Sel Punca alogenik
dan/atau Sel allogenic
adalah sel punca dan/atau
sel yang diberikan kepada
satu atau beberapa Pasien
dengan kriteria tertentu.
51. Sel punca embrionik
adalah sel primitif (tidak
terdiferensiasi) yang
layers are specific including
mouse embryo fibroblasts
(MEFs) or human embryo
fibroblasts that have been
treated to prevent division.
48. Progenitor cell is
undifferentiated, lineage-
committed cells that have a
capacity to differentiate into
a specific type of cell. The
most important difference
between stem cells and
progenitor cells is that stem
cells can replicate
indefinitely, whereas
progenitor cells can only
divide a limited number of
times.
49. Autologous stem cell and/or
autologous cell is stem cell
and/or cell which are
processed from a patient
stem cells and/or cells and
can only be used for the
patient himself.
50. Allogenic stem cell and/or
allogenic cell are stem cells
and/or cells given to one or
several patients with certain
criteria.
51. Embryonic stem cells is
primitive (undifferentiated)
cells derived from a 5-day
 - 125 -

berasal dari hari ke-5 preimplantation embryo

preimplantasi embrio yang that are capable of dividing
dapat membelah diri tanpa without differentiating for a
berdiferensiasi selama prolonged period in culture,
periode kultur yang and are known to develop
berkepanjangan, dan into cells and tissues of the
diketahui dapat three primary germ layers.
berkembang menjadi sel
dan jaringan dari ketiga
lapisan utama germinal.
52. Sel punca hematopoetik 52. Haematopoietic stem cell is
adalah sel punca yang a stem cell that gives rise to
dapat berkembang menjadi all red and white blood cells
sel darah merah dan putih and platelets.
serta platelet.
53. Sel punca 53. Mesenchymal stromal/stem
mesenkimal/stroma cells is multipotent non-
adalah sel punca haematopoietic stem cells
multipotensi non found in a variety of tissues
hematopoetik yang such as bone marrow
ditemukan pada berbagai stroma, umbilical cord
jaringan seperti stroma blood and adipose tissue,
sumsum tulang, darah tali capable of producing
pusat, dan jaringan mesenchymal lineages,
adiposa, dapat mainly osteogenic,
menghasilkan turunan chondrogenic and
mesenkimal, terutama adipogenic lineages.
turunan osteogenik,
kondrogenik, dan
adipogenik.
54. Sel punca somatik (dewasa) 54. Somatic (adult) stem cells is
adalah sel yang tidak undifferentiated cells found
terdiferensiasi yang in many organs and
ditemukan dalam banyak differentiated tissues with a
organ dan jaringan yang limited capacity for both self
terdiferensiasi dengan renewal and differentiation.
kemampuan pembaruan
 - 126 -

dan diferensiasi sel yang

terbatas.
55. Sistem Bank Sel adalah 55. Bank cell system is a
sistem di mana bets system in which sequential
berurutan dari suatu batches of a product are
produk dibuat dengan made by a cell culture
proses pembiakan sel yang process originating from a
berasal dari satu bank sel master stem cell bank that
induk yang memiliki has a complete identity and
identitas lengkap serta is free of contamination. A
bebas cemaran. Sejumlah number of containers from a
wadah dari bank sel induk master stem cell bank are
digunakan untuk used to get working cell
mendapatkan sebuah bank bank. The cell bank system
sel kerja. Sistem bank sel is validated for its passages
divalidasi tingkat or population outside the
pasasenya atau jumlah amount obtained during
penggandaan populasinya routine production.
di luar jumlah yang
diperoleh selama produksi
rutin.
56. Scaffold (perancah) adalah 56. Scaffold is cell growth
struktur pendukung support structures
pertumbuhan sel yang composed of biocompatible
tersusun dari bahan-bahan materials. They are specially
biokompatibel. Scaffold designed solid support
didisain khusus untuk matrices for cell attachment
menjadi matriks padatan in tissue engineering and
pendukung untuk guided tissue regeneration
penempelan sel dalam uses.
rekayasa jaringan.
57. Species-specific mismatches 57. Species-specific
adalah ketidakcocokan mismatches is
yang diakibatkan oleh incompatibility caused by
kespesifikan setiap spesies the specificity of each
species
58. Surrogate marker adalah 58. Surrogate marker is
 - 127 -

a. indikator atau a. an indicator or sign

penanda yang used in place of
digunakan sebagai another to tell if a
pengganti dari treatment works. They
penanda lain untuk may be used instead of
menunjukkan bahwa stronger indicators,
suatu pengobatan such as longer survival
bekerja. Indikator ini or improved quality of
digunakan karena life, because the results
hasilnya dapat diukur of the trial can be
lebih cepat sehingga measured sooner
dapat memungkinkan
persetujuan obat baru
lebih cepat.
b. pengukuran b. a laboratory
laboratorium atau measurement or
tanda fisik yang physical sign that is
digunakan dalam uji used in therapeutic
terapetik sebagai trials as a substitute for
substitusi dari a clinically meaningful
pengamatan klinis endpoint that is a direct
akhir, yang merupakan measure of how a
pengukuran langsung patient feels, functions,
terhadap apa yang or survives and is
dirasakan pasien, expected to predict the
fungsi, atau effect of the therapy.
kemampuan bertahan
dan diharapkan untuk
memprediksi efek
terapi.
59. Teratoma adalah tumor 59. Teratoma is a benign
jinak yang terdiri dari tipe tumour consisting of cell
sel yang berasal dari ketiga types derived from all three
lapisan germinal embryonic germ layers.
embrionik. 60. Transmissible Spongiform
60. Transmissible Spongiform Encephalophaties (TSE) is
Encephalophaties (TSE) prion diseases, are a group
adalah penyakit yang of rare degenerative brain
 - 128 -

dikenal dengan penyakit disorders characterized by

prion, sekelompok penyakit tiny holes that give the brain
degeneratif langka yang a "spongy" appearance.
menyerang otak dan
dikarakterisasi dengan
terbentuknya lubang-
lubang kecil di otak
sehingga terlihat seperti
spons.
61. Validasi adalah suatu 61. Validation is proof of action
tindakan pembuktian which performed in
dengan cara yang sesuai appropriate way to ensure
bahwa tiap bahan, proses, that material, process,
prosedur, kegiatan, sistem, procedure, activity, system,
perlengkapan atau equipment or mechanism
mekanisme yang used in the production and
digunakan dalam produksi control will always achieve
dan pengawasan akan the intended results.
senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan.
 - 129 -

DAFTAR RUJUKAN/REFERENCES

1) BPOM RI. 2018. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan

Nomor 34 Tahun 2018 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Lembaran Negara RI Tahun 2018 No.1600. Jakarta:
Sekretariat Negara.
2) Commission on Genetic Resources for Food and Agriculture. 2012.
Cryoconservation of Animal Genetic resources. Rome: Food and
Agriculture Organization of the United Nations.
3) European Community. 2011. DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE
EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 6 November
2001 on the Community code relating to medicinal products for
human use.
4) European Medicines Agency. 2008. Guideline on human cell-based
medicinal products. United Kingdom: European Medicines Agency.
5) European Medicines Agency. 2011. Reflection paper on stem cell-
based medicinal products. United Kingdom: European Medicines
Agency.
6) Ferraro, F & Celso, C.L. 2014. Adult Stem Cells and Their Niches.
Adv Exp Med Biol. 2010: 695, 155-168. doi: 10.1007/978-1-4419-
7037-4_11
7) Food and Drug Administration. 1998. Guidance for Industry
Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy. USA:
Center for Biologics Evaluation and Research FDA.
8) Genoway. (n.d.). November, 2019.
https://www.genoway.com/services/customized-
mouse/knockout-models/overview.htm
9) Jung, J. 2014. Human Tumor Xenograft Models for Preclinical
Assessment of Anticancer Drug Development. Toxicol Res. 2014:
30(1), 1-5. doi: 10.5487/TR.2014.30.1.001.
10) Katz, R. 2004. Biomarkers and Surrogate Markers: an FDA
Perspective. NeuroRx. 2004: 1(2), 189-195. doi:
10.1602/neurorx.1.2.189.
11) Lewis, D.B., 2011. Current FDA Perspective on Leachable Impurities
in Parenteral and Ophthalmic Drug Products. Washington DC:
AAPS Workshop on Pharmaceutical Stability – Scientific and
Regulatory Considerations for Global Drug Development and
Commercialization
 - 130 -

12) National Cancer Institute. (n.d.). November, 2019.

https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-
terms/def/surrogate-endpoint
13) National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (n.d.).
November, 2019. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-
Disorders/Transmissible-Spongiform-Encephalopathies-
Information-Page
14) NCK Pharma Solution. (n.d.). November, 2019.
https://nckpharma.com/what-is-difference-between-proof-of-
concept-poc-proof-of-principle-studies-pop-in-drug-discovery/
15) Pegg, D.E., 2007. Principles of Cryopreservation. Methods Mol Biol.
2007: 368, 39-57. doi: 10.1007/978-1-59745-362-2_3.
16) Reference. MD. (n.d.). November, 2019.
http://www.reference.md/files/D054/mD054457.html
17) Scitable. (n.d.). November, 2019.
https://www.nature.com/scitable/definition/microarray-202/
18) Scott, M.A., et al. 2012. Brief Review of Models of Ectopic Bone
Formation. Stem Cells Dev. 2012; 21(5), 655 – 667. doi:
10.1089/scd.2011.0517.
BPOM RI
Jl. Percetakan Negara 23
Jakarta Pusat 10560
021 4244691
@ halobpom@pom.go.id

www.pom.go.id
@bpom_ri
Badan Pengawas Obat dan
Makanan