Journal Review of Extrachromosomal DNA in Cancer

Review Jurnal DNA Ekstrakromosomal untuk Kangker

Ahsanal Kasasiah1, Jekmal Malau1, Muhammad Naufal Nurhadi Hidayat1, Siska Bela
Safitri1, Nurlia Julianti1, Safira Rasyidah1, Putri Wahyu Primasti1, Fairuz Octora Aulia
Rusdiawan1, Yuni Lili Indriyani1, Najah Fatihatul Arifia1, Wiwin Wintia1

e-mail author:
1) Universitas Singaperbangsa Karawang

ABSTRACT

Extrachromosomal DNA refers to DNA molecules that are outside the chromosomal DNA in cells.
Extrachromosomal DNA serves as identification in cancer. This study aims to conduct a literature
review of extrachromosomal DNA for cancer identification. Search and study of literature on
extrachromosomal DNA to conduct a literature review of several research journals that discuss
Extrachromosomal DNA for cancer identification using PubMed and sciencedirect with keywords
on PubMed namely "ecDNA in cancer analysis, Extrachromosomal DNA in cancer" and
sciencedirect namely "ecDNA in cancer analysis" . Relevant literature studies were selected
based on the title and methods used with inclusion and exclusion criteria on the type of literature
study and year of publication.

Keywords: Extrachromosomal circular DNA; Evolution; Cancer; Function of eccDNA

ABSTRAK

Ekstrakromosomal DNA mengacu pada molekul DNA yang berada di luar DNA kromosom dalam
sel. Ekstrakromosomal DNA berfungsi sebagai identifikasi pada kanker. Penelitian ini bertujuan
untuk melakukan tinjauan literaratur mengenai ekstrakromosal DNA untuk identifikasi
kanker. Pencarian dan studi literatur mengenai ekstrakromosal DNA untuk melakukan tinjauan
literatur terhadap beberapa jurnal penelitian yang membahas mengenai Jurnal DNA
Ekstrakromosomal untuk identifikasi kanker menggunakan PubMed dan sciencedirect dengan
kata kunci pada PubMed yaitu “ ecDNA in cancer analysis, Extrachromosomal DNA in cancer”
dan sciencedirect yaitu “ecDNA in cancer analysis”. Studi literatur yang relevan dipilih
berdasarkan judul dan metode yang digunakan dengan kriteria inklusi dan eksklusi pada jenis
studi literatur dan tahun terbit.
Kata kunci: DNA melingkar ekstrakromosomal; Evolusi; Kanker; Fungsi eccDNA

PENDAHULUAN

        DNA merupakan bagian dari genetik fundamental yang sebagian besar merupakan
jenis dari suatu individu hingga spesies didalam inti eukariotik, kromosom yang ada pada
makhluk hidup terdiri dari DNA untai ganda linier dan protein histon. protein histon dan DNA untai

1
ganda merupakan tempat untuk menyimpan informasi-informasi genetik. ekstrak kromosom
ditemukan terdapat gen yang mirip dengan struktur genom bakteri, DNA tersebut melingkar
seperti DNA mitokondria tradisional dan DNA kroloplas. selain DNA inti dari sitoplasma juga
berbentuk melingkar seperti DNA yang ukurannya berkisar dari puluhan hingga jutaan pasangan
basa (spcDNA 100 bp-10 kb), lingkaran telomerik (Liao et al., 2020)(Noer, Hørsdal, Xiang, Luo, &
Regenberg, 2022)
DNA inti dikemas menjadi 23 pasang kromosom, para peneliti telah lama mengamati
bahwa DNA dapat ditemukan dalam bentuk elemen ekstrakromosomal berbentuk sirkuler yang
disebut eccDNA (Peng, Zhou, Zhang, Li, & Yuan, 2022). DNA sirkular ekstrachromosomal
(eccDNA) adalah jenis DNA yang bersirkulasi dan ada secara bebas di dalam sel, tidak
tergantung pada kromosom utama. Keberadaan eccDNA sangat umum di alam dan telah
diketahui sejak tahun 1964 oleh para peneliti yang menemukannya dan memberi nama "double
minutes" (DMs). eccDNA, juga dikenal sebagai DMs, membawa informasi genetik yang dapat
memengaruhi aktivitas sel secara signifikan. Penemuan ini menyoroti kompleksitas DNA dan
memberikan wawasan baru tentang struktur dan fungsi genom yang lebih luas (R. Li, Wang, Li, &
Zhou, 2022).  
Asal usul dan evolusi ecDNA belum sepenuhnya dipahami dalam konteks biologi.
Pembentukan ecDNA dan HSR secara tradisional dianggap sebagai mekanisme yang berbeda
untuk mengamplifikasi gen, tetapi keduanya muncul sebagai hasil dari pemutusan ganda beruntai
ganda (double-strand breaks). Amplifikasi onkogen pada DNA ekstrachromosomal (ecDNA)
memberikan mekanisme di mana sel kanker dapat dengan cepat beradaptasi dengan perubahan
lingkungan mikro di dalam tumor. Struktur sirkuler ini mengandung onkogen dan elemen
pengatur yang terkait, dan karena tidak memiliki sentromer, struktur ini mengalami segregasi
yang tidak seimbang selama proses mitosis (Bailey, Shoura, Mischel, & Swanton, 2020).
Belakangan ini, melalui teknologi high-throughput sequencing, penelitian telah
menemukan bahwa eccDNA lebih banyak ditemukan pada jenis kanker manusia seperti
glioblastoma, neuroblastoma, dan kanker payudara daripada yang sebelumnya diharapkan.
eccDNA, yang merupakan singkatan dari extrachromosomal circular DNA, merupakan faktor
penting dalam perubahan genomik pada organisme eukariotik dan terlibat dalam berbagai proses
biologis. Penemuan eccDNA ini memiliki peran dalam perkembangan tumor dan heterogenitas
dalam satu tumor yang umum terjadi (Peng et al., 2022).

2
 DNA sirkular ektrakromosom (eccDNA), eccDNA pertama kali ditemukan didalam sel
turunan tumor melalui eks-aminasi sistogenetik yang menunjukkan bahwa eccDNA berada pada
sekeliling eukariota, seperti mmu dan Sac-charomyce cerevisiae. Fungsi dari EccDNA adalah
heterogenitas intrapulmoner, EccDNA yang membantu untuk melengkapi sel saat beradaptasi
dengan lingkungan. Gen dan lingkaran Ekstrakromosom pada Kanker Manusia karena gen yang
resistan terhadap obat-obat maka peran pada transformasi ganas sel manusia akan memberikan
keuntungan pada pertumbuhan sel melalui produksi gen yang kuat. sebuah sistogenetik klasik
akan menempatkan gen yang kuat pada menit ganda ektrakromosom (DMs) atau pada
jangkauan pewarnaan homogen kromosom (SHR). ganda ektrakromosom merupakan bagian
dari ektrakromosom yang stabil dan mengandung DNA melingkar, DNA melingkar yang tidak
terdeteksi secara sistogenik telah diidentifikasi di banyak garis sel normal, kanker dan jaringan
normal dari DNA ekstrakromosom melingkar didalam sel normal atau kanker. ekspresi gen dari
urutan amplikon yang sama lebih tinggi dalam konteks ekstrakromosom daripada dalam konteks
kromosom (Shimizu, 2021).
Materi genetik pada ekstrakromosom eukariot terdiri dari DNA mitokondria, DNA plastida,
DNA sirkuler ekstrakromosom. DNA mitokondria disebut DNA ekstrakromosomal karena tidak
berada di kromosom inti sel. DNA mitokondria manusia mengandung 37 gen dan berukuran 16
kb. 13 dari 37 gen sebagai penyandi protein yang terlibat dalam transpor elektron dan fosforilasi
yang bertanggung jawab sebagai produksi adenosin trifosfat (ATP). Sedangkan 22 gen lainnya
terlibat dalam pembuatan tRNA dan 2 untuk rRNA (16S dan rRNA 12S) yang membantu translasi
translasi protein yang tersandi oleh genom mitokondria. Pada DNA plastida, mengandung DNA
untai ganda sirkular. Plastida berfungsi untuk pembuatan dan penyimpanan pada organel sel
tanaman dan alga, contohnya adalah kloroplas.  DNA kloroplas ukurannya lebih besar, yaitu 120-
160 kb dan mengandung 120 gen. Selanjutnya, untuk DNA sirkuler ekstrakromosom (eccDNA)
mengandung DNA satelit, transposon, dan sekuen dengan jumlah salinan rendah. Pada
manusia, contohnya di sel hela, jumlah salinan eccDNA mencapai 50-200/sel dengan ukuran
rata-rata 0,8 μm dan fibroblas sebanyak 10-60/sel dengan ukuran rata-rata μm.

METODE PENELITIAN

Metode pencarian jurnal

Penelitian ini dimaksudkan untuk melakukan tinjauan literatur terhadap beberapa jurnal
penelitian yang membahas mengenai Jurnal DNA Ekstrakromosomal untuk identifikasi Kanker.

3
Metode pencarian jurnal yang digunakan adalah dengan menggunakan search engine pencari
jurnal penelitian yakni PubMed dan sciencedirect sebagai landasan data dan informasi dalam
penyusunan jurnal ini. Dengan ketentuan pencarian jurnal berada dalam kurun waktu 2013-2023,
jenis jurnal yang dicari berfokuskan dalam jurnal Randomized Control Trial (RCT), Research
Articel dan review.
Sumber Kata Kunci
ecDNA in cancer analysis, Extrachromosomal
PubMed
DNA in cancer
sciencedirect ecDNA in cancer analysis
Tinjauan literatur yang didapatkan dari hasil pencarian jurnal dari 2 jenis search engine
yang digunakan sebanyak
Artikel teridentifikasi melalui penelusuran Artikel teridentifikasi melalui penelusuran
Pustaka pada search engine basis data Pustaka pada search engine basis data
PubMed (Medline) (n=68) sciencedirect (n=26)

Jumlah artikel setelah duplikasi dibuang (n=94)

Artikel yang dieksklusi (n=51)

 Artikel berbayar (n=19)
 Tidak memnuhi kriteria (n=17)
 Tidak full teks (n=15)

Artikel utuh telah ditetapkan dan dikaji

(n= 43)

HASIL DAN DISKUSI

Istilah ecDNA digunakan untuk menggambarkan spektrum penuh elemen yang sirkular
dan berukuran 1–3 Mb. EcDNA mengandung lebih dari satu gen lengkap (Yi, Chamorro
González, Henssen, & Verhaak, 2022). Ekstrakromosomal DNA mengacu pada molekul DNA
yang berada di luar DNA kromosom dalam sel. Ini dapat mencakup molekul DNA sirkular, seperti
plasmid, serta molekul DNA linier, seperti kromosom menit ganda dan neokromosom. DNA

4
ekstrakromosomal dapat berperan dalam evolusi penyakit dan heterogenitas tumor, serta dalam
regulasi gen dan pembaruan genom (R. Li et al., 2022). Ekstrakromosomal DNA atau ecDNA
cukup besar untuk mengandung satu atau lebih gen lengkap, seperti onkogen yang ada di dalam
ecDNA. ecDNA bersifat asentrik dengan segregasi yang tidak merata pada pembelahan sel
sentromer, yang terdiri dari DNA berulang. Sentromer adalah tempat untuk kinetokor atau
terbentuk struktur protein cakram, struktur protein besar yang berikatan dengan mikrotubulus
dalam mitosis dan memastikan pemisahan kromatid dan pemisahan kromosom yang akurat
(Harasymiw, Tank, McClellan, Panigrahy, & Gardner, 2019). Ketika sentromer kekurangan
ecDNA maka dapat menyebabkan terjadi pemisahan secara tidak merata, sehingga ecDNA
terpisah secara tidak merata pada pembelahan sel. Pemisahan yang tidak merata menyebabkan
sel anakan memiliki partikel ecDNA dua kali lebih banyak daripada sel indukan. Pemisahan
ecDNA yang tidak merata menyebabkan ketidakpastian distribusi materi genetik, yang dapat
mengakibatkan peningkatan cepat jumlah salinan onkogen dalam waktu singkat dan
meningkatkan heterogenitas intratumoral (Andor et al., 2016). Ekstrakromosomal DNA (ecDNA)
adalah fragmen DNA sirkular kecil yang terpisah dari kromosom utama dan dapat mengandung
gen-gen yang teramplifikasi. EcDNA dapat ditemukan pada sel kanker dan dapat memainkan
peran penting dalam perkembangan dan kemajuan tumor (Pecorino, Verhaak, Henssen, &
Mischel, 2022)
         ecDNA merupakan suatu bagian dari genomik yang berukuran 50-kb hingga 5-
Mb yang mengandung gen. Pada ecDNA terdapat acentromeric dan atelomeric yang
menyebabkan pemisahan ecDNA yang tidak merata selama mitosis, yang menyebabkan
pewarisan dan promosi ecDNA menjadi tidak seimbang (Zhu et al., 2021). ecDNA merupakan
faktor utama yang berkontribusi terhadap heterogenitas intratumoral yang dihasilkan dari dugaan
segregasi yang tidak setara. Jumlah salinan ecDNA yang melewati sel tunggal akan sangat
bervariasi, sedangkan jumlah salinan gen yang diamplifikasi secara linier pada kromosom harus
identik dengan sel tunggal (Zuo et al., 2022). Amplifikasi onkogen pada DNA ekstrasomal
(ecDNA) menyebabkan mekanisme yang memungkinkan sel kanker berkembang biak dengan
cepat beradaptasi dengan perubahan lingkungan mikro tumor. Struktur sirkular ecDNA
mengandung onkogen ayng diakibatkan ecDNA tidak memiliki sentromer, mereka mengalami
pemisahan yang tidak sama selama mitosis. (Bailey et al., 2020).

Klasifikasi Ekstrakromosomal DNA  (YUNI LILI & NAJAH)

5
1. DNA polidispersi kecil (spcDNA)
Sebelum tahun 1980-an, eccDNA dianggap sebagai elemen yang agak kecil
yang biasanya terdeteksi di bawah mikroskop electron (Liao et al., 2020). Saat itu, spcDNA
dianggap sebagai satu-satunya komponen eccDNA, sehingga kedua istilah tersebut sering
digunakan secara bergantian. Namun, ketika banyak jenis DNA sirkular ekstrachromosomal
yang lebih besar seperti DM ditemukan dengan mikroskop cahaya, istilah spcDNA tidak tepat
untuk menggambarkan semuanya. spcDNA digunakan untuk mendeskripsikan eccDNA pada
ujung spektrum ukuran yang lebih kecil (<100-10.000 bp) (Noer et al., 2022). spcDNA
diperkaya dalam sel yang tidak stabil secara genetic, seperti sel tumor (sel hela) dan sel
dalam jaringan tumor (karsinoma usus besar) (T. Wang, Zhang, Zhou, & Shi, 2021).
2. Lingkaran telomerik (lingkaran-t)
Telomere adalah urutan nukleotida berulang (seperti TTAGGG/CCCTAA pada
mamalia) di ujung molekul DNA linier yang melindungi DNA dari degradasi dan fusi. (T.
Wang et al., 2021). Sekelompok khusus eccDNA yang hanya menyimpan pengulangan
telomer digambarkan sebagai lingkaran-t yang dupleks atau beruntai tunggal dan kelipatan
integral berukuran 738 bp (Liao et al., 2020). Lingkar telomer berfungsi sebagai templat untuk
pemanjangan telomer dan mekanisme ALT dilaporkan bertanggung jawab untuk
pemeliharaan telomer 10-15% dari semua kanker (Noer et al., 2022).
3. MikroDNA
MikroDNA adalah DNA sirkular beruntai ganda dan tunggal pendek (100– 400
bp) yang sebagian besar berasal dari sekuens genom unik yang tidak berulang (T. Wang et
al., 2021). Analisis pengurutan lebih lanjut mengungkapkan bahwa elemen-elemen ini
menunjukkan pengulangan langsung pendek 2-15 bp pada terminal 5ÿ dan 3ÿ mereka,
berasal dari daerah genomik dengan kandungan GC tinggi dan kepadatan ekson (Y. Wang,
Huang, Zheng, & Shen, 2021). Fungsi mikroDNA dan spcDNA dalam sel eukariotik tidak
dijelaskan dengan baik. Karena ukuran kecil molekul DNA ini membuat mereka tidak dapat
membawa sekuens gen (Liao et al., 2020).
4. DMs
DM adalah spesies DNA tanpa telomer dan sentromer yang dapat dikenali dan
memainkan peran dalam amplifikasi onkogen dan overekspresi. Berdasarkan Basis Data
Mitelman (database penyimpangan kromosom terbesar di mana semua kasus pasien
dikumpulkan secara manual dari literatur oleh Felix Mitelman dan rekan-rekannya), frekuensi

6
 keseluruhan DM pada kanker primer adalah 1,4% (787 kasus DM-positif relatif terhadap a
total 54.398 kasus) (Y. Wang et al., 2021) Database menunjukkan bahwa DM dapat
ditemukan pada berbagai jenis kanker di mana karsinoma adrenal (28,6%) dan
neuroblastoma (31,7%) menempati peringkat paling tinggi. Selain itu, frekuensi DM pada
tumor ganas jauh lebih tinggi dibandingkan pada tumor jinak (Liao et al., 2020). Dm secara
otonom mereplikasi badan kromatin sirkular yang kekurangan sentromer dan telomer yang
dapat dikenali dan sering diidentifikasi dalam pemeriksaan sitogenetik kromosom metaphase
dalam sel kanker pada manusia. Secaramolekul DM melingkarmenyediakan template untuk
amplifikasi dan upregulasi oksigen dalam mekanisme amplifikasi rolling-circe. Sampai saat
ini, beberapa lankogen telah diidentifikasi pada DM (Zuo et al., 2022).
5. Episom
eccDNA episom berbentuk plasmid dan dapat bereplikasi independen pada
eukariotik maupun prokariotik (Noer et al., 2022) . Episom diisolasi dengan denaturasi dan
renaturasi DNA dan divisualisasikan dengan elektroforesis gel (Noer et al., 2022; Peng et al.,
2022; Zuo et al., 2022).

Fungsi Ekstrakromosomal DNA Untuk Identifikasi Kanker (NAUFAL, PUTRI, EVA)

1. Amplifikasi Onkogen
Amplifikasi eccDNA pada onkogen dapat menyebabkan peningkatan kadar transkrip dan
jumlah salinan lebih cepat daripada amplifikasi intrakromosom, karena pemisahan yang tidak
merata ke dalam sel anak selama mitosis (Meduri, Rubio, Mohajan, & Gross, 2022; Yan et
al., 2020). Hal ini menyebabkan aksesibilitas kromatin dan ekspresi onkogen yang tinggi, dan
keberadaannya dalam jaringan kanker telah dikaitkan dengan ketidakstabilan genom, serta
percepatan perkembangan kangker. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya
memahami mekanisme pembentukan, pemeliharaan, replikasi, dan pengaruh ecDNA dalam
tumorigenesis (Gu, Yu, Chai, Ge, & Fan, 2020).
Pada penelitian yang lain juga menjelaskan bahwa amplifikasi onkogen oleh
ecDNA dapat menyebabkan peningkatan kadar transkrip dan jumlah salinan yang lebih cepat
daripada amplifikasi intrakromosom (M. Wang et al., 2021). Ini terjadi karena pemisahan
yang tidak merata ke dalam sel anak selama mitosis, yang pada akhirnya menyebabkan
heterogenitas genetik dan mempercepat perkembangan kanker (Ling et al., 2021; Yan et al.,
2020). Selain itu, eccDNA juga berperan dalam membantu sel kanker beradaptasi dengan

7
 tekanan lingkungan yang bervariasi, memberikan keuntungan selektif yang meningkatkan
potensi sel kanker tersebut bertahan hidup (Yan et al., 2020).
2. Percepatan Pertumbuhan Sel Kanker
Diketahui amplifikasi yang dialami oleh ecDNA dapat meningkatkan
heterogenitas dan evolusi pada tumor (Z. Li, Wang, Liang, & Han, 2022). Hal ini terjadi akibat
Extrachromosomal Circular DNA (EccDNA) yang mengandung onkogen atau gen penekan
tumor mengalami amplifikasi (Dupont et al., 2021). Hal ini sejalan dengan hasil studi bahwa
DNA ekstrakromosomal berperan dalam amplifikasi onkogen dan evolusi tumor pada kanker
dengan mengandung onkogen dan elemen genetik lainnya, yang memberikan keuntungan
pertumbuhan pada sel kanker dan berkontribusi pada peningkatan pertumbuhan tumor serta
resistensi terapeutik (Bi et al., 2021).
Selain itu, ekstrakromosomal DNA (eccDNA) juga dapat terlibat dalam
mekanisme amplifikasi genomik pada kanker. eccDNA dapat terbentuk melalui peristiwa
yang menciptakan beberapa double-stranded breaks pada lengan kromosom yang sama,
dan kemudian segmen-segmen kromosom ini mereparasi diri untuk membentuk struktur
sirkular tanpa telomer dan sentromer / kinetokor, dan jumlahnya per sel berfluktuasi selama
proliferasi sel, berfungsi untuk menghasilkan heterogenitas genetik di antara sel-sel dalam
jaringan kanker (Liao et al., 2020). Mekanisme ini dapat menyebabkan amplifikasi genomik
yang tinggi pada kanker (Shale et al., 2022). Dengan demikian, eccDNA memiliki peran
penting dalam perkembangan dan evolusi tumor melalui mekanisme amplifikasi onkogenik
dan genomik.
3. Kontribusi pada Patogenesis dan Evolusi Tumor
Ekstrakromosomal DNA (ecDNA) memiliki peran yang signifikan dalam
perkembangan dan evolusi kanker. EcDNA juga dikaitkan dengan hasil yang buruk pada
berbagai jenis kanker, termasuk glioblastoma (M. Wang et al., 2021). EccDNA, jenis
ekstrakromosomal DNA lainnya, juga berperan penting dalam perkembangan dan evolusi
tumor, serta memberikan keuntungan pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker.
EccDNA sering mengandung gen-onkogen atau gen resistensi obat, yang dapat
menyebabkan amplifikasi gen dan resistensi terhadap terapi (M. Wang et al., 2021). Selain
itu, eccDNA juga dapat berkontribusi pada evolusi dan adaptasi tumor melalui keragaman
struktural dan numeriknya, yang berpotensi mendorong ekspresi RNA pengkode dan non-
kode (Ling et al., 2021). Dalam beberapa kasus, ekstrakromosomal DNA pada virus

8
 papiloma manusia (HPV) juga berperan dalam pengembangan kanker serviks, baik dengan
terintegrasi ke dalam genom sel inang maupun tetap sebagai ekstrakromosomal (Warburton,
Della Fera, & McBride, 2021).
Secara keseluruhan, ecDNA dan eccDNA memiliki peran penting dalam
tumorigenesis, perkembangan kanker, dan hasil klinis yang buruk serta resistensi terhadap
obat pada berbagai jenis kanker (Z. Li et al., 2022). Melalui amplifikasi gen dan perubahan
struktural, ekstrakromosomal DNA berkontribusi pada evolusi penyakit yang dinamis pada
glioblastoma dan berperan dalam resistensi terhadap terapi. Selain itu, eccDNA juga memiliki
potensi sebagai target terapi kanker dan sebagai vaksin anti-tumor (Wu et al., 2022)
Pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme dan karakteristik ekstrakromosomal DNA ini
dapat membuka jalan untuk pengembangan strategi terapeutik yang lebih efektif dalam
mengatasi kanker.
4. Heterogenitas Tumor
Ekstrakromosomal DNA (ecDNA) dan eccDNA memiliki peran yang signifikan
dalam heterogenitas genetik sel kanker dan resistensi terhadap terapi serta memengaruhi
respon pengobatan dan perkembangan penyakit, sehingga pemahaman tentang peran
ecDNA dalam kanker dapat membantu pengembangan terapi yang lebih efektif dan terarah
(Bi et al., 2021; Karami Fath et al., 2022). EccDNA juga memainkan peran penting dalam
heterogenitas tumor dan evolusi, memfasilitasi adaptasi tumor terhadap kondisi yang sulit
dan evolusi dinamis penyakit (Chen, Qiu, She, & Yu, 2023; M. Wang et al., 2021).
Ekstrakromosomal DNA memengaruhi agresifitas tumor dengan melalui
mekanisme non-kromosomik pada pewarisan EcDNA (Rajkumar et al., 2019). Hal ini dapat
menyebabkan banyaknaya Salinan onkogen sehingga ekspresi berlebih, serta terjadi
pertumbuhan dan perkembangan pada berbagai jenis tumor serta mendorong evolusi dan
heterogenitasnya (Palladino, Katunga, Kolar, & Ford, 2018; Walentynowicz et al., 2023).
5. Resistensi Terhadap Terapi
Extrachromosomal Circular DNA (EccDNA) telah terbukti terlibat dalam
resistensi terhadap berbagai pengobatan kanker, termasuk erlotinib dan metotreksat.
Resistensi ini menunjukkan bahwa eccDNA dapat berperan sebagai faktor yang
mempengaruhi keberhasilan terapi kanker (Ling et al., 2021; Raeisi Dehkordi, Luebeck, &
Bafna, 2021). Selain itu, eccDNA juga dapat bertindak sebagai reservoir untuk gen yang
resisten terhadap obat, memungkinkan sel kanker untuk bertahan hidup dari pengobatan

9
 kemoterapi (Dupont et al., 2021). Resistensi terhadap terapi target dan kemoterapi juga
dikaitkan dengan keberadaan eccDNA (M. Wang et al., 2021). Sebagai contoh, dalam
karsinoma sel skuamosa hipofaring, eccDNA telah terbukti memicu resistensi terhadap
kemoterapi seperti cisplatin (Z. Li et al., 2022).
Amplifikasi pada ekstrakromosomal DNA sudah disarankan sebagai mekanisme
potensial untuk resistensi teraupetik pada kanker. Salah satunya pada tumor yang
digerakkan dengan EGFR (Meduri et al., 2022; Wheeler et al., 2021)
Pemahaman lebih lanjut tentang peran eccDNA dalam resistensi terhadap
pengobatan kanker dapat membantu pengembangan strategi baru untuk mengatasi masalah
resistensi obat dan meningkatkan efektivitas pengobatan kanker secara keseluruhan.
6. Biomarker untuk Diagnosis dan Prognosis Kanker
Peran dalam Mekanisme Genomik berperan dalam transfer gen antarorganisme,
resistensi antibiotik, dan regulasi gen. DNA ekstrakromosomal memiliki berbagai fungsi
dalam sel bakteri, termasuk sebagai vektor dalam rekayasa genetika, sebagai plasmid yang
membawa gen-gen yang memberikan keuntungan selektif bagi sel, dan sebagai elemen
transposon yang dapat berpindah dari satu lokasi ke lokasi lain dalam genom bakteri
(Tandon, Pal, Pal, & Sharma, 2019).
Selain itu, eccDNA baru-baru ini diidentifikasi sebagai DNA bebas sel dalam
sistem sirkulasi. Perubahan level eccDNA diamati pada pasien kanker dibandingkan dengan
kontrol sehat. Khususnya, eccDNA terkait dengan kemajuan kanker dan hasil yang buruk.
Oleh karena itu, eccDNA dapat berguna sebagai biomarker baru untuk diagnosis dan
prognosis kanker (M. Wang et al., 2021)
7. Regulasi Epigenetik dan Jalur Sinyal Seluler
Selain itu, eccDNA juga dapat berperan dalam regulasi epigenetik dan modulasi
jalur sinyal seluler yang terlibat dalam kanker. EccDNA juga dapat berperan dalam interaksi
antar sel dan mikrobioma tumor di lingkungan mikro tumor. Oleh karena itu, eccDNA dapat
menjadi target potensial untuk pengembangan terapi kanker yang terarah (T. Wang et al.,
2021)
8. Respons Imun Terhadap Tumor
Respons Imun Terhadap Tumor adalah untuk mempertahankan diri dalam sel
inang dengan mereplikasi diri mereka sendiri yang masing-masing memiliki fungsinya sendiri
pada genom virus disirkulasikan dan membentuk episom virus melingkar ekstrakromosomal,

10
 yang terlibat dalam pembentukan latensi dalam sel yang terinfeksi dan mencegah eliminasi
oleh respon imun inang
EccDNA juga memiliki aktivitas imunostimulasi yang tinggi dan dapat berperan
dalam respons imun terhadap tumor. EccDNA juga terlibat dalam regulasi 3D genom dan
diferensiasi sel, serta dapat mempengaruhi proses penuaan dan neurodegenerasi. EccDNA
juga dapat mempengaruhi respons imun terhadap tumor (Chen et al., 2023; Z. Li et al., 2022;
Zuo et al., 2022)
9. Peran dalam Integritas Telomere
Selain itu, ecDNA juga dapat berperan dalam mempertahankan integritas
telomere (Z. Li et al., 2022)
Fungsi DNA Extrakromosomal pada sel kangker
Mekanisme Ekstrakromosomal DNA Untuk Identifikasi Kanker (SAFIRA, WIWIN, NURLIA)
Amplifikasi onkogen adalah salah satu mekanisme penting dalam perkembangan tumor.
Amplifikasi onkogen dapat terjadi pada extrachromosomal DNA (ecDNA) dan daerah pewarnaan
homogen (HSR) (Liao et al., 2020). Amplifikasi extrachromosomal DNA (ecDNA) melibatkan
pembentukan molekul extrachromosomal circular DNA (eccDNA) yang di dalamnya membawa
onkogen (Morton et al., 2019; Wu et al., 2022). EcDNA memiliki kemampuan untuk bereplikasi
yang dapat menghasilkan peningkatan jumlah salinan onkogen dalam sel kanker (Wu et al.,
2022). Extrachromosomal circular DNA (eccDNA) yang berperan dalam amplifikasi onkogen
dapat berguna sebagai biomarker untuk diagnosis dan prognosis kanker. EccDNA mengandung
onkogen yang memberikan keuntungan untuk pertumbuhan atau kelangsungan hidup sel kanker
(M. Wang et al., 2021)

Menurut penelitian (Liao et al., 2020; Wang et al., 2021) telah mengusulkan
pembentukan ekstrakoromosomal circular DNA (eccDNA) yang dibagi menjadi empat model
yang potensial meliputi breakage-fusion-bridge (BFB) cycle, translocation-deletion-amplification
model, episome dan chromothripsis (Liao et al., 2020; M. Wang et al., 2021).

1. Breakage-fusion-bridge (BFB) cycle

Salah satu model yang sangat terkenal dalam penelitian genetika adalah siklus Breakage-
Fusion-Bridge (BFB), yang pertama kali dikemukakan oleh ilmuwan Barbara McClintock. Siklus
BFB dimulai ketika kehilangan telomer pada kromosom, yaitu bagian ujung kromosom yang
berfungsi melindungi dan mempertahankan stabilitas genetik. Kerusakan pada telomer ini dapat

11
terjadi akibat putusnya untai ganda DNA. Ketika terjadi kerusakan pada telomer, kromosom yang
kehilangan sebagian telomer tersebut akan mulai melakukan replikasi. sehingga, ujung yang
rusak pada kedua kromatid akan menyatu. Karena kromosom memiliki dua sentromer hasil dari
kerusakan ini akan menghasilkan partisi yang tidak merata pada anak sel yang terbentuk. Satu
anak sel akan memiliki duplikasi dari fragmen kromosom, sementara anak sel lainnya akan
kehilangan fragmen kromosom tersebut. Proses siklus BFB dapat terjadi berulang kali selama
beberapa putaran pembelahan sel. sehingga mengakibatkan jumlah salinan fragmen kromosom
dapat meningkat secara berkelanjutan. Selain itu, terjadi juga inversi lipat balik, yaitu fragmen
yang telah digandakan diatur secara bersebelahan dalam orientasi head-to-head. Selama proses
ini, DNA yang mengalami amplifikasi akan beredar dan membentuk extrachromosomal circular
DNA (eccDNA) melalui mekanisme rekombinasi (Liao et al., 2020; M. Wang et al., 2021)

1. Translocation-deletion-amplification model

Dalam model translokasi yang dikemukakan oleh Barrs, yaitu mekanisme baru dimana
translokasi dan amplifikasi gen bekerja bersama untuk menghasilkan aktivitas onkogenik yang
kuat. Dalam model ini, terjadi penataan ulang gen di dekat lokasi translokasi yang terjadi.
Segmen-segmen yang berdekatan dengan titik pemutusan translokasi dipotong dari lokasi
aslinya di kromosom dan kemudian mengalami amplifikasi, yang pada akhirnya menghasilkan
pembentukan extrachromosomal circular DNA (eccDNA) (Liao et al., 2020; M. Wang et al., 2021).

2. Episome

Amplifikasi gen dapat dimediasi oleh molekul ekstrakromosomal sirkular kecil dan menyebut
molekul-molekul tersebut sebagai episome. Episome adalah prekursor submikroskopis yang
mereplikasi secara otomatis dari ecDNA dan diproduksi oleh peristiwa rekombinasi yang
menghapus sekuens yang mengandung asal replikasi bersama dengan gen yang berdekatan.
Episome dapat membesar untuk membentuk ecDNA atau kemudian berintegrasi ke dalam
kromosom membentuk HSR (Liao et al., 2020; M. Wang et al., 2021).

3. Chromothripsis

Chromothripsis merupakan peristiwa bencana dimana satu atau beberapa kromosom hancur,
membentuk puluhan hingga ratusan fragmen urutan. Dengan sistem perbaikan, fragmen-fragmen
ini dapat disatukan secara acak sehingga menyebabkan penyusunan ulang DNA yang

12
mengelompok secara lokal. Fragmen-fragmen tersebut dapat berikatan dan bersirkulasi menjadi
elemen extrachromosomal circular DNA (eccDNA) (Liao et al., 2020; M. Wang et al., 2021).

KESIMPULAN

Berdasarkan hasil tinjauan literatur bertujuan untuk mengetahui ekstrakromosomal DNA

yang terdapat pada kanker. Ekstrakromosomal DNA yang dapat ditemukan pada sel kanker ini
merupakan suatu fragmen dna sirkular kecil yang terpisah dari kromosom utama dan tekandung
gen-gen yang teramplifikasi. EcDNA ini tersusun atas DNA polidispersi kecil (spcDNA), lingkaran
telomerik (lingkaran-t), mikroDNA, episom, double minutes.
EcDNA memiliki berbagai peranan penting pada identifikasi kanker yaitu sebagai
amplifikasi onkogen, mempercepat pertumbuhan sel kanker, berkontribusi pada patogenesis dan
evolusi tumor, heterogenitas tumor, resistensi terhadap terapi, sebagai biomarker pada diagnosis
dan prognosis kanker, respon imun terhadap tumor, berperan dalam integritas telomere, regulasi
epigenetik dan modulasi jalur sinyal seluler pada kanker. Pada salah satu peranan
ekstrakromosomal DNA sebagai amplifikasi onkogen dalam pembentukannya terbagi menjadi 4
model yang potensial meliputi breakage-fusion-bridge (BFB) cycle, translocation-deletion-
amplification model, episome  dan chromothripsis. Serta diharapkan dapat dilakukannya
penelitian lebih lanjut sehingga dapat diketahui lebih banyak mengenai peranan
ekstrakromosomal DNA sebagai strategi teraupetik potensial yang baik untuk mencegah
perkembangan kanker atau mengatasi terapi resistensi.
UCAPAN TERIMA KASIH

Ucapan terimakasih kepada Ibu Ahsanal Kasasiah M.Si selaku dosen mata kuliah biologi
molekular yang sudah membantu membimbing selama proses penyusunan review jurnal “DNA
Ekstrakromosomal untuk identifikasi Kangker”. Kontribusi dan pengetahuan yang telah diberikan
oleh Bapak dan Ibu sangat berharga bagi pengembangan pemahaman kami dalam penulisan
ilmiah.

REFERENSI

Andor, N., Graham, T. A., Jansen, M., Xia, L. C., Aktipis, C. A., Petritsch, C., … States, U. (2016).
HHS Public Access. 22(1), 105–113. https://doi.org/10.1038/nm.3984.Pan-cancer
Bailey, C., Shoura, M. J., Mischel, P. S., & Swanton, C. (2020). Extrachromosomal DNA—
relieving heredity constraints, accelerating tumour evolution. Annals of Oncology, 31(7),
884–893. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.303

13
Bi, J., Khan, A., Tang, J., Armando, A. M., Wu, S., Zhang, W., … Mischel, P. S. (2021). Targeting
glioblastoma signaling and metabolism with a re-purposed brain-penetrant drug. Cell
Reports, 37(5), 109957. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109957
Chen, Y., Qiu, Q., She, J., & Yu, J. (2023). Extrachromosomal circular DNA in colorectal cancer:
biogenesis, function and potential as therapeutic target. Oncogene, (February).
https://doi.org/10.1038/s41388-023-02640-7
Dupont, L., Bloor, S., Williamson, J. C., Cuesta, S. M., Shah, R., Teixeira-Silva, A., … Lehner, P.
J. (2021). The SMC5/6 complex compacts and silences unintegrated HIV-1 DNA and is
antagonized by Vpr. Cell Host and Microbe, 29(5), 792-805.e6.
https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.03.001
Gu, X., Yu, J., Chai, P., Ge, S., & Fan, X. (2020). Novel insights into extrachromosomal DNA:
Redefining the onco-drivers of tumor progression. Journal of Experimental and Clinical
Cancer Research, 39(1), 1–10. https://doi.org/10.1186/s13046-020-01726-4
Harasymiw, L. A., Tank, D., McClellan, M., Panigrahy, N., & Gardner, M. K. (2019). Centromere
mechanical maturation during mammalian cell mitosis. Nature Communications, 10(1), 1–
21. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09578-z
Karami Fath, M., Karimfar, N., Fazlollahpour Naghibi, A., Shafa, S., Ghasemi Shiran, M., Ataei,
M., … Tarhriz, V. (2022). Revisiting characteristics of oncogenic extrachromosomal DNA as
mobile enhancers on neuroblastoma and glioma cancers. Cancer Cell International, 22(1),
1–14. https://doi.org/10.1186/s12935-022-02617-8
Li, R., Wang, Y., Li, J., & Zhou, X. (2022). Extrachromosomal circular DNA (eccDNA): an
emerging star in cancer. Biomarker Research, 10(1), 1–13. https://doi.org/10.1186/s40364-
022-00399-9
Li, Z., Wang, B., Liang, H., & Han, L. (2022). Pioneering insights of extrachromosomal DNA
(ecDNA) generation, action and its implications for cancer therapy. International Journal of
Biological Sciences, 18(10), 4006–4025. https://doi.org/10.7150/ijbs.73479
Liao, Z., Jiang, W., Ye, L., Li, T., Yu, X., & Liu, L. (2020). Classification of extrachromosomal
circular DNA with a focus on the role of extrachromosomal DNA (ecDNA) in tumor
heterogeneity and progression. Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer ,
1874(1), 188392. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188392
Ling, X., Han, Y., Meng, J., Zhong, B., Chen, J., Zhang, H., … Liu, L. (2021). Small
extrachromosomal circular DNA (eccDNA): major functions in evolution and cancer.
Molecular Cancer, 20(1), 1–15. https://doi.org/10.1186/s12943-021-01413-8
Meduri, R., Rubio, L. S., Mohajan, S., & Gross, D. S. (2022). Phase-separation antagonists
potently inhibit transcription and broadly increase nucleosome density. Journal of Biological
Chemistry, 298(10), 102365. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102365
Morton, A. R., Dogan-Artun, N., Faber, Z. J., MacLeod, G., Bartels, C. F., Piazza, M. S., …
Scacheri, P. C. (2019). Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene
Amplifications. Cell, 179(6), 1330-1341.e13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.039
Noer, J. B., Hørsdal, O. K., Xiang, X., Luo, Y., & Regenberg, B. (2022). Extrachromosomal
circular DNA in cancer: history, current knowledge, and methods. Trends in Genetics, 38(7),
766–781. https://doi.org/10.1016/j.tig.2022.02.007
Palladino, E. N. D., Katunga, L. A., Kolar, G. R., & Ford, D. A. (2018). 2-Chlorofatty acids: Lipid
mediators of neutrophil extracellular trap formation. Journal of Lipid Research, 59(8), 1424–
1432. https://doi.org/10.1194/jlr.M084731
Pecorino, L. T., Verhaak, R. G. W., Henssen, A., & Mischel, P. S. (2022). Extrachromosomal
DNA (ecDNA): an origin of tumor heterogeneity, genomic remodeling, and drug resistance.
Biochemical Society Transactions, 50(6), 1911–1920. https://doi.org/10.1042/BST20221045

14
Peng, L., Zhou, N., Zhang, C. Y., Li, G. C., & Yuan, X. Q. (2022). eccDNAdb: a database of
extrachromosomal circular DNA profiles in human cancers. Oncogene, 41(19), 2696–2705.
https://doi.org/10.1038/s41388-022-02286-x
Raeisi Dehkordi, S., Luebeck, J., & Bafna, V. (2021). FaNDOM: Fast nested distance-based
seeding of optical maps. Patterns, 2(5), 100248.
https://doi.org/10.1016/j.patter.2021.100248
Rajkumar, U., Turner, K., Luebeck, J., Deshpande, V., Chandraker, M., Mischel, P., & Bafna, V.
(2019). EcSeg: Semantic Segmentation of Metaphase Images Containing
Extrachromosomal DNA. IScience, 21, 428–435. https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.10.035
Shale, C., Cameron, D. L., Baber, J., Wong, M., Cowley, M. J., Papenfuss, A. T., … Priestley, P.
(2022). Unscrambling cancer genomes via integrated analysis of structural variation and
copy number. Cell Genomics, 2(4), 100112. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100112
Shimizu, N. (2021). Gene amplification and the extrachromosomal circular dna. Genes, 12(10).
https://doi.org/10.3390/genes12101533
Tandon, I., Pal, R., Pal, J. K., & Sharma, N. K. (2019). Extrachromosomal circular DNAs: An extra
piece of evidence to depict tumor heterogeneity. Future Science OA, 5(6).
https://doi.org/10.2144/fsoa-2019-0024
Walentynowicz, K. A., Engelhardt, D., Cristea, S., Yadav, S., Onubogu, U., Salatino, R., …
Janiszewska, M. (2023). Single-cell heterogeneity of EGFR and CDK4 co-amplification is
linked to immune infiltration in glioblastoma. Cell Reports, 42(3), 112235.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112235
Wang, M., Chen, X., Yu, F., Ding, H., Zhang, Y., & Wang, K. (2021). Extrachromosomal circular
dnas: Origin, formation and emerging function in cancer. International Journal of Biological
Sciences, 17(4), 1010–1025. https://doi.org/10.7150/ijbs.54614
Wang, T., Zhang, H., Zhou, Y., & Shi, J. (2021). Extrachromosomal circular DNA: a new potential
role in cancer progression. Journal of Translational Medicine, 19(1), 1–16.
https://doi.org/10.1186/s12967-021-02927-x
Wang, Y., Huang, R., Zheng, G., & Shen, J. (2021). Small ring has big potential: insights into
extrachromosomal DNA in cancer. Cancer Cell International, 21(1), 1–11.
https://doi.org/10.1186/s12935-021-01936-6
Warburton, A., Della Fera, A. N., & McBride, A. A. (2021). Dangerous liaisons: Long-term
replication with an extrachromosomal HPV genome. Viruses, 13(9).
https://doi.org/10.3390/v13091846
Wheeler, D. A., Takebe, N., Hinoue, T., Hoadley, K. A., Cardenas, M. F., Hamilton, A. M., …
Staudt, L. M. (2021). Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to
Treatment. Cancer Cell, 39(1), 38-53.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.015
Wu, P., Liu, Y., Zhou, R., Liu, L., Zeng, H., Xiong, F., … Xiong, W. (2022). Extrachromosomal
Circular DNA: A New Target in Cancer. Frontiers in Oncology, 12(April), 1–14.
https://doi.org/10.3389/fonc.2022.814504
Yan, Y., Guo, G., Huang, J., Gao, M., Zhu, Q., Zeng, S., … Xu, Z. (2020). Current understanding
of extrachromosomal circular DNA in cancer pathogenesis and therapeutic resistance.
Journal of Hematology and Oncology, 13(1), 1–16. https://doi.org/10.1186/s13045-020-
00960-9
Yi, E., Chamorro González, R., Henssen, A. G., & Verhaak, R. G. W. (2022). Extrachromosomal
DNA amplifications in cancer. Nature Reviews Genetics, 23(12), 760–771.
https://doi.org/10.1038/s41576-022-00521-5
Zhu, Y., Gujar, A. D., Wong, C. H., Tjong, H., Ngan, C. Y., Gong, L., … Wei, C. L. (2021).
Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify

15
 chromosomal transcription. Cancer Cell, 39(5), 694-707.e7.
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.006
Zuo, S., Yi, Y., Wang, C., Li, X., Zhou, M., Peng, Q., … He, Q. (2022). Extrachromosomal
Circular DNA (eccDNA): From Chaos to Function. Frontiers in Cell and Developmental
Biology, 9(January), 1–8. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.792555

16
TABEL

Semua tabel ditempatkan pada bagian ini diawali dengan judul tabel

17
GAMBAR

Semua gambar ditempatkan pada bagian ini disertai dengan keterangan gambar

18