TABEL 7-6.

Studi Kesehatan Dokter: Efek Samping Menurut Kelompok

Pengobatan
Efek samping Kelompok Aspirin Kelompok P
(%) Placebo (%)
Gejala 34.8 34.2 0.48
gastrointestinal
(kecuali ulkus)

Ulkus saluran 1.5 1.3 0.08

gastrointestinal
bagian atas

Masalah pendarahan 27.0 20.4 <0.00001

Data dari Komite Pengarah Kelompok Penelitian Studi Kesehatan Dokter:
Laporan akhir tentang komponen aspirin dari Studi Kesehatan Dokter
yang Sedang Berjalan. N Engl J Med 321: 129-135, 1989. Hak cipta 1989,
Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

Ditugaskan baik ke kelompok yang langsung diterima ke unit perawatan

koroner atau ke kelompok yang dikembalikan ke rumah mereka untuk
perawatan domisili. Ketika data awal dipresentasikan, terlihat pada fase
awal eksperimen bahwa kelompok pasien yang diberi label sebagai telah
diterima di unit perawatan koroner agak lebih baik daripada pasien yang
dikirim ke rumah. Penggila untuk unit perawatan koroner tanpa kompromi
dengan desakannya bahwa eksperimen tersebut tidak etis dan harus
dihentikan dan data menunjukkan bahwa semua pasien tersebut harus
dirawat di unit perawatan koroner. Ahli statistik kemudian mengungkapkan
bahwa judul kolom data telah dipertukarkan dan bahwa sebenarnya
kelompok perawatan di rumah tampaknya memiliki sedikit keuntungan.
Penggemar kemudian berubah pikiran dan tidak dapat dibujuk untuk
menyatakan unit perawatan koroner tidak etis.

Pesan dari contoh ini adalah bahwa kita masing-masing mengikuti studi
apa pun yang kita lakukan dengan sejumlah bias dan prasangka bawah
sadar atau sadar. Metode yang dibahas dalam bab ini dan yang
berikutnya dirancang untuk melindungi studi dari bias para peneliti.

Sekarang kita akan beralih ke dua aspek lain dari rancangan percobaan
acak: desain crossover dan faktorial.
CROSSOVER

Isu penting lainnya dalam uji klinis adalah crossover. Crossover mungkin
terdiri dari dua jenis: direncanakan atau tidak terencana.

Crossover yang direncanakan ditunjukkan pada Gambar 7-5. Dalam

contoh ini pengobatan baru sedang dibandingkan dengan pengobatan
saat ini. Subjek diacak untuk pengobatan baru atau perawatan saat ini
(Gambar 7-5A). Setelah diamati untuk jangka waktu tertentu pada satu
terapi dan setelah ada perubahan yang diukur (Gambar 7-5B), pasien
beralih ke terapi lain (Gambar 7-5C). Kedua kelompok kemudian diamati
lagi untuk jangka waktu tertentu (Gambar 7-5D). Perubahan pada pasien
Grup 1 saat mereka menjalani pengobatan baru dapat dibandingkan
dengan perubahan pada pasien ini saat mereka menggunakan
pengobatan saat ini (Gambar 7-5E). Perubahan pada pasien Grup 2 saat
mereka menjalani pengobatan baru juga dapat dibandingkan dengan
perubahan pada pasien ini saat mereka menggunakan pengobatan saat
ini (Gambar 7-5F). Dengan demikian, setiap pasien dapat berfungsi
sebagai kontrolnya sendiri, mempertahankan variasi antara individu dalam
banyak karakteristik yang berpotensi mempengaruhi perbandingan
keefektifan dua agen.

Jenis desain ini sangat menarik dan berguna mengingat peringatan

tertentu diperhitungkan. Pertama adalah carryover: Misalnya, jika subjek
diubah dari terapi A ke terapi B dan diamati pada masing-masing terapi,
pengamatan pada terapi B hanya berlaku jika tidak ada sisa carryover dari
terapi A. Harus ada cukup banyak periode washout untuk memastikan
tidak ada terapi A, atau pengaruhnya, tetap ada. Kedua, urutan terapi
yang diberikan dapat menimbulkan respons psikologis. Pasien mungkin
bereaksi berbeda terhadap terapi pertama yang diberikan dalam sebuah
penelitian sebagai hasil antusiasme yang sering diberikan sebuah studi
baru; Antusiasme ini bisa berkurang seiring berjalannya waktu. Oleh
karena itu, kami ingin memastikan bahwa setiap perbedaan yang diamati
memang disebabkan oleh agen yang dievaluasi, dan tidak berpengaruh
pada urutan pemberiannya. Akhirnya, desain crossover yang
direncanakan jelas tidak mungkin dilakukan jika terapi baru tersebut
dioperasi atau jika terapi baru menyembuhkan penyakit.

Pertimbangan yang lebih penting adalah crossover yang tidak

direncanakan. Gambar 7-6A menunjukkan rancangan percobaan acak
operasi bypass koroner, membandingkannya dengan perawatan medis
untuk penyakit jantung koroner. Pengacakan dilakukan setelah informed
consent diperoleh. Meski desain awalnya sangat mudah, ternyata tidak
terencana

Gambar 7-5. A-F, Desain percobaan crossover yang direncanakan. Lihat

pembahasan dalam teks pada hal. 148.

crossover dapat terjadi. Beberapa subjek yang diacak untuk operasi

bypass mungkin mulai memiliki pemikiran kedua dan memutuskan untuk
tidak melakukan operasi (Gambar 7-6B). Oleh karena itu, crossover ke
dalam kelompok perawatan medis (Gambar 7-6C). Selain itu, kondisi
beberapa subjek yang ditugaskan ke perawatan medis mungkin mulai
memburuk dan operasi bypass mendesak mungkin diperlukan (Gambar 7-
6B) - subjek ini adalah crossover dari kelompok perawatan medis sampai
bedah (Gambar 7-6C) . Itu Pasien yang terlihat di sebelah kiri pada
Gambar 7-6D sekarang dirawat dengan operasi dan mereka yang berada
di kanan dalam gambar ini ditangani secara medis. Mereka yang
menjalani operasi pembedahan termasuk beberapa yang diacak untuk
operasi (ditunjukkan dalam warna pink) dan beberapa yang menyeberang
ke operasi (ditunjukkan dengan warna kuning). Mereka yang diobati
secara medis termasuk beberapa yang diacak untuk perawatan medis
(ditunjukkan dalam warna kuning) dan beberapa yang menyeberang ke
perawatan medis (ditunjukkan dalam warna pink).

Gambar 7-6. A-E, crossover yang tidak direncanakan dalam studi bedah
bypass jantung dan penggunaan niat untuk mengobati analisis. A, Desain
studi asli. B-D, crossover yang tidak direncanakan. E, Penggunaan niat
untuk mengobati analisis.
Crossover yang tidak direncanakan merupakan tantangan serius dalam
menganalisis data. Jika kita menganalisa sesuai dengan tugas awal
(disebut niat untuk mengobati analisis), kita akan memasukkan dalam
kelompok bedah beberapa pasien yang hanya menerima perawatan
medis, dan kita akan memasukkan dalam kelompok medis beberapa
pasien yang menjalani operasi. Dengan kata lain, kita akan
membandingkan pasien sesuai dengan pengobatan yang awalnya diacak,
terlepas dari pengobatan apa yang sebenarnya terjadi. Gambar 7-6E
menunjukkan niat untuk mengobati analisis di mana kita membandingkan
kelompok dengan warna pink (diacak untuk perawatan bedah) dengan
kelompok dengan warna kuning (diacak untuk perawatan medis). Jika,
bagaimanapun, kami menganalisa sesuai dengan perlakuan yang benar-
benar diterima oleh pasien, akan kami alami rusak, dan karena itu
kehilangan manfaat, pengacakan.

Tidak ada solusi sempurna untuk dilema ini. Praktik saat ini adalah
melakukan analisis utama dengan niat untuk mengobati-sesuai dengan
tugas acak asli. Kami berharap hasil perbandingan lainnya konsisten
dengan pendekatan utama ini. Intinya adalah karena tidak ada solusi
sempurna, jumlah crossover yang tidak direncanakan harus dijaga
seminimal mungkin. Tentunya jika kita menganalisa menurut pengacakan
asli dan sudah banyak crossover, arti hasil studi akan dipertanyakan. Jika
jumlah crossover menjadi besar, masalah menafsirkan hasil studi mungkin
tidak dapat diatasi.

Gambar 7-7. Desain faktorial untuk mempelajari efek dua perawatan.

DESAIN FAKTORIAL

Variasi yang menarik pada desain penelitian yang dibahas dalam bab ini
adalah rancangan faktorial. Dengan mengasumsikan bahwa dua obat
harus diuji, hasil yang diharapkan untuk kedua obat berbeda, dan cara
kerjanya independen, seseorang dapat secara ekonomis menggunakan
populasi penelitian yang sama untuk menguji kedua obat tersebut. Tipe
rancangan faktorial ditunjukkan pada Gambar 7-7.

Jika efek dari kedua perlakuan benar-benar independen, kita dapat

mengevaluasi efek pengobatan A dengan membandingkan hasil pada sel
a + c dengan hasil pada sel b + d (Gambar 7-8A). Demikian pula, hasil
untuk pengobatan B dapat dievaluasi dengan membandingkan efek pada
sel a + b pada sel c + d (Gambar 7-8B). Jika diputuskan untuk mengakhiri
studi pengobatan A, ini Perancangan izin melanjutkan studi untuk
mengetahui dampak pengobatan B.

Contoh rancangan faktorial terlihat dalam Studi Kesehatan Dokter.15

Lebih dari 22.000 dokter diacak menggunakan rancangan faktorial 2 × 2
yang menguji aspirin untuk pencegahan primer penyakit kardiovaskular
dan beta karoten untuk pencegahan kanker primer. Setiap dokter
menerima satu dari empat kemungkinan intervensi: baik aspirin dan beta-
karoten, aspirin maupun beta-karoten, aspirin dan beta-karoten plasebo,
atau beta-karoten dan plasebo aspirin. Empat kelompok yang dihasilkan
ditunjukkan pada Gambar 7-9 dan 7-10. Aspirin bagian dari penelitian ini
(Gambar 7-11A) dihentikan lebih awal, berdasarkan saran dari dewan
pemantau data eksternal, karena secara statistik signifikan 44%
penurunan risiko infark miokard pertama diamati.
Gambar 7-8. A-B, desain faktorial. A, Efek pengobatan A (sel jeruk) versus
tanpa pengobatan A. B, Efek pengobatan B (sel ungu) versus tanpa
pengobatan B.