pharmacoepidemiology dan obat keselamatan 2014; 23: 268-277 Diterbitkan online 14 Januari 2014 di Perpustakaan online

Wiley (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10,1002 / pds.3559

LAPORAN ORIGINAL

Memperkirakan manfaat kesehatan net tambahan persyaratan

untuk evaluasi risiko kardiovaskular untuk terapi diabetes
Anita Daniel JE Chawla1, Ball2, Anupama Daniel S. Kalsekar2,4, Mytelka2, Stephan Adrian Towse5 D.
McBride1, dan Louis Dave P. Nellesen1, Garrison6
Benjamin R. Elkins1,3,
1Analysis 2Global 3Performance Grup Kesehatan, Excellence Hasil, Inc., Menlo di Eli Stanford Park, Lilly dan CA, Rumah
Sakit Company, USA dan ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah Lisensi Creative Commons
Attribution-NonCommercial, yang memungkinkan penggunaan, distribusi dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli
benar dikutip dan tidak digunakan untuk tujuan komersial.
Indianapolis, IN, USA Klinik, Stanford, CA, USA 4Bristol 5Office 6Department dari Myers Kesehatan Squibb, Farmasi, Ekonomi,
Princeton, Universitas London, NJ, USA UK
Washington, Seattle, WA, USA
ABSTRAK Tujuan Untuk mengevaluasi keuntungan dan kerugian persyaratan pra-persetujuan untuk data keamanan untuk
mendeteksi kardiovaskular (CV) resiko yang terkandung dalam bimbingan Desember 2008 US Food and Drug Administration
(FDA) untuk mengembangkan tipe 2 obat diabetes dibandingkan dengan FDA rancangan bimbingan Februari 2008 dari
perspektif kesehatan penduduk diabetes . Metode Kami menerapkan manfaat kesehatan net (INHB) kerangka tambahan untuk
mengukur manfaat dan risiko obat diabetes diteliti menggunakan survival umum metrik (hidup-tahun [Lys]). Kami membangun
model analitik keputusan untuk pengembangan program klinis yang konsisten dengan persyaratan masing-masing bimbingan dan
obat diabetes simulasi, beberapa di antaranya memiliki resiko CV tinggi. Dengan asumsi anggaran penelitian konstan, kami
memperkirakan dampak dari ukuran sidang meningkat pada obat-obatan diselidiki. Kami agregat manfaat pengobatan dan CV
risiko untuk setiap obat yang disetujui lebih cakrawala 35 tahun di bawah setiap bimbingan. Hasil analisis kuantitatif
menunjukkan bahwa kesehatan penduduk bimbingan dampak negatif diabetes Desember 2008. INHB adalah À1.80 juta Lys,
disebabkan akses tertunda untuk terapi diabetes (À0.18 juta LYS) dan obat-obatan yang lebih sedikit (À1.64 juta lys), tetapi
sebagian diimbangi oleh penurunan eksposur risiko CV (0,02 juta LYS). Hasilnya kuat dalam analisis sensitivitas. Kesimpulan
hasil kesehatan dampak semua manfaat dan risiko harus dievaluasi dalam ukuran hidup umum, termasuk keuntungan kesehatan
dari efek samping dihindari, kehilangan manfaat kesehatan dari ditunda atau dikorbankan produk berkhasiat, dan dampak dari
pendekatan kebijakan alternatif. Analisis kuantitatif bimbingan FDA Desember 2008 untuk terapi diabetes menunjukkan bahwa
dampak negatif pada kesehatan pasien akan menghasilkan. © 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat
diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd
kunci kata-INHB; manfaat; risiko; CV; evaluasi; pharmacoepidemiology
Diterima 10 Januari 2013; Revisi Oktober 2013 17; Diterima 24 November 2013

PENDAHULUAN
Selama dekade terakhir, keamanan obat telah menjadi isu regulasi ingly penting increas-. Penarikan obat
telah menyuarakan keprihatinan tentang kecukupan penilaian manfaat-risiko, 1 dan banyak laporan telah
dianggap atau ad perubahan vocated dalam manajemen risiko (WHO / UNESCO laporan bersama, 2
PDUFA III, 3 IOM laporan, 4 dan US Food and Drug Administration (FDA) documents5-8 bimbingan).
Meskipun kebutuhan untuk mempertimbangkan manfaat serta risiko telah menjadi tema utama dalam
bimbingan FDA, kekhawatiran
tentang kelebihan infark miokard akut dan kematian mendadak terkait dengan rofecoxib9 dan berpotensi
meningkat kardiovaskular (CV) risiko untuk pasien yang diobati dengan rosiglitazone10 telah
meningkatkan fokus pada risk11 dan kontribusi untuk evaluasi ulang dari risiko CV yang terkait dengan
kelas sulfonilurea, yang telah tersedia untuk lebih dari 50 tahun.12
Sebagian dalam menanggapi masalah ini, FDA menerbitkan rancangan pedoman untuk
mengembangkan tipe 2 obat diabetes pada bulan Februari 2008,13 dalam rancangan ini, FDA meningkat
pra-persetujuan persyaratan data keselamatan tetapi tidak menyarankan CV titik akhir klinis yang spesifik
dengan tidak adanya sinyal yang merugikan (Tabel 1). Pada bulan Desember
* Korespondensi ke: A. Chawla, 1010 El Camino Real, Suite 310 Menlo Park, CA 94025, USA. Email:
achawla@analysisgroup.com

2008, FDA diterbitkan guidance14 akhir yang direkomendasikan endpoint pra-persetujuan dan
pasca-persetujuan
© 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd
evaluasi risiko cv untuk diabetes 269
© 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd

untuk menyingkirkan tingkat tertentu risiko CV tanpa pertimbangan eksplisit manfaat obat. Pelaksanaan
draft pedoman Februari 2008 akan meningkat ukuran uji klinis dibandingkan dengan status quo. Endpoint
direkomendasikan di akhir bimbingan Desember 2008, bagaimanapun, memerlukan studi klinis secara
substansial lebih besar dan lebih lama, dengan peluncuran baru-baru ini memiliki studi endpoint CV
untuk mengatasi persyaratan ini dengan total nilai sekitar 25.000-50.000 pasien hidup-tahun (LYS) dan
setidaknya satu senyawa (dutogliptin ) rupanya menghentikan pembangunan di sebagian karena
meningkatnya biaya untuk memenuhi ini requirement.15,16 Beberapa penelitian, bagaimanapun, telah
mengevaluasi efektivitas biaya regulasi farmasi; salah satu contoh baru-baru ini dibandingkan peraturan
untuk ada peraturan skenario untuk QT / studi QTc untuk obat di bawah development.15-17
Persyaratan baru membawa keuntungan melalui deteksi dini risiko tetapi juga membebankan biaya
melalui uji klinis yang lebih besar dan lebih lama yang dapat memperlambat akses bagi pasien dan
mengurangi insentif untuk mengembangkan obat baru. Penurunan kecepatan akses ke obat dengan profil
risiko-manfaat yang menguntungkan menyediakan biaya pertama untuk pasien, sedangkan penurunan
investasi dalam perawatan diabetes akan menyebabkan tambahan kedua agar biaya kepada pasien.
Terhadap biaya ini harus ditimbang manfaat dari mengurangi paparan obat dengan profil risiko-manfaat
yang kurang menguntungkan yang mungkin terdeteksi sebelumnya.
Evaluasi bersama dari faktor-faktor ini membutuhkan model kompleks ekosistem dan banyak asumsi
tentang variabel penting. Analisis kuantitatif diterbitkan dari celecoxib dan rofecoxib (COX-2 inhibitor)
digunakan model tersebut untuk membandingkan manfaat dan risiko ini KASIH memperlakukan dengan
NSAID lainnya antara rheumatoid arthritis (RA) populations.18,19 Menggunakan pemodelan simulasi
kejadian diskrit dari CV dan gastrointestinal risiko, studi ini menemukan bahwa COX-2 inhibitor
meningkat kesehatan penduduk RA (yang diukur dengan Lys berkualitas disesuaikan) atas cakrawala 1
tahun. Studi pra-persetujuan ketika mengevaluasi konsekuensi dari uji keamanan tambahan pada efek
samping berdasarkan penarikan rofecoxib, diperluas bisa mengurangi efek samping, tetapi evaluasi dari
kedua manfaat dan risiko berada di luar scope.20 studi Memperluas penelitian persetujuan pra selalu dapat
meningkatkan kemungkinan mendeteksi efek samping diduga dari obat, tetapi penilaian yang lebih
komprehensif dari manfaat dan risiko spesifik untuk situasi tertentu diperlukan untuk menentukan apa
ukuran sidang menyediakan balance.21 yang tepat Selain itu, apakah lebih efisien untuk melakukan studi
ini pra-persetujuan atau pasca-persetujuan perlu dipertimbangkan, mengakui bahwa trade-off mungkin
berbeda-beda di drugs.22
Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 2014; 23: 268-277 DOI: 10,1002 / pds
a. 270
j. chawla et al. Dalam tulisan ini, kita membahas manfaat dari keputusan model- ing sebagai alat untuk
mengeksplorasi dan memperjelas potensi dampak yang lebih luas dari keputusan, menggunakan pedoman
FDA pada pengujian untuk risiko CV terapi diabetes sebagai studi kasus. Penelitian sebelumnya meneliti
dampak bimbingan ini menemukan peningkatan besar dalam waktu review (2 ×), ukuran trial (2,5 ×), dan
uji coba pasien-tahun (4 ×) setelah guidance.23 Desember 2008 Dalam penelitian lain, telah disarankan
yang termasuk jenis tambahan risiko CV dalam endpoint keamanan mungkin mengurangi dampak ini
dengan memungkinkan deteksi lebih efisien dari CV terkait risk.24 evaluasi kami adalah unik karena
memberikan analisis kuantitatif yang lebih lengkap tentang dampak jangka panjang dari keputusan
kebijakan ini pada kesehatan populasi diabetes. Meskipun asumsi dan pendekatan yang digunakan disini
adalah diperdebatkan, kebutuhan untuk model dampak perubahan peraturan utama adalah jelas.
Pemodelan keputusan dapat memberikan wawasan apakah perubahan kebijakan kemungkinan untuk
mencapai tujuan utamanya tanpa konsekuensi ting offset-.
METODE
Kami menggunakan model analisis keputusan untuk memperkirakan manfaat kesehatan dan risiko yang
terkait dengan pembangunan di bawah dua kerangka-kebijakan bimbingan bulan Desember 2008 dan
Februari 2008 rancangan pedoman-untuk menghitung tambahan manfaat kesehatan yang bersih (INHB),
diukur dalam Lys, untuk diabetes populasi lebih dari 35 tahun cakrawala (20 tahun selama obat yang
umum digunakan, 3 tahun digunakan oleh pasien tertentu, dan 12years dampak berikutnya pada pasien
Februari 2008 Pohon Keputusan
Desember 2008 Pohon Keputusan
Singkatan: Ph III = Tahap III klinis trial, RRR = kardiovaskular rasio risiko relatif, FDA = federal Drug Administration, RB =
risiko-Benefit.
Gambar 1. pengembangan obat, pengajuan peraturan, dan jalur persetujuan pemasaran dalam konsep bimbingan Februari 2008
dan Desember 2008bimbingan
©2014 Penulis. pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan
pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan,
2014; 23: 268-277 oleh John Wiley & Sons, Ltd
DOI: 10,1002 / pds

[dengan Desember lapisan manfaat dari waktu ke waktu]). Secara khusus, kami menerapkan divalidasi
dan terstruktur, kuantitatif hasil kesehatan approach25 untuk memperkirakan INHB dengan
mensimulasikan obat yang diteliti dengan manfaat pengobatan konstan tetapi risiko CV variabel.
Penggerak utama adalah waktu untuk deteksi risiko CV dan manfaat terdahulu associ- diciptakan dengan
perawatan yang mungkin tertunda, tidak mencapai pasar, atau tidak diselidiki.
Struktur keputusan model analisis Model analisis keputusan didasarkan pada pohon keputusan yang
mewakili paling mahal dari beberapa pendekatan untuk memenuhi rekomendasi dari masing-masing
bimbingan (lihat Gambar 1). Kami mengembangkan model simulasi di Microsoft Excel berdasarkan
pohon keputusan, berikut satu set obat diabetes melalui pengembangan dan persetujuan dan menghitung
dampak bersih mereka pada populasi diabetes. Obat individu diasumsikan memiliki efek yang konstan
pada kelangsungan hidup terkait dengan kontrol HbA1c tapi bisa memiliki baik ada risiko CV atau risiko
CV peningkatan diambil dari distribusi yang ditentukan; obat dengan risiko CV tinggi memiliki lebih
tinggi Tahap III gesekan, terutama di bawah bimbingan Desember 2008, dan ditarik dari pasar ketika
risiko diidentifikasi. Konstanta kasus dasar dampak kelangsungan hidup ditingkatkan kontrol HbA1c
berasal dari perkiraan yang diterbitkan untuk perbaikan 0,5%, 26 dan asumsi ini konsisten dengan
penurunan peningkatan HbA1c rata-rata 0,5% lebih 3years digunakan oleh pasien. Efek HbA1c pada
kelangsungan hidup (LYS) bervariasi dalam analisis sensitivitas.
evaluasi risiko cv untuk diabetes 271
Dalam kasus dasar, penelitian dan pengembangan keseluruhan
persentase terminasi setidaknya 4years dari
anggaran untuk obat diabetes diadakan konstan, menyebabkan
pengajuan awal dari obat baru karena masalah
keamanan untuk pengurangan jumlah obat diselidiki .
(1981-1992), dan persentase obat yang
dipasarkan Asumsi ini didasarkan pada penelitian farmasi
yang ditarik atau dibatasi karena sinyal
keselamatan anggaran yang telah proporsi relatif konstan
(1969-2002, 1993-2006) .1,28,29 dengan tidak
adanya penjualan selama masa 20 tahun dan relatif datar di
informasi tentang besarnya absolut rasio risiko
relatif CV dalam 2years terakhir, 27 mengarah ke
perdagangan-(RRR)dalam obat diabetes yang
diteliti yang memiliki off dalam portofolio penelitian. Anggapan ini mungkin
meningkat risiko, kami menggunakan
distribusi beta (α = 0,80; konservatif, sebagai perusahaan akan diharapkan untuk menggeser
β = 2,46) parameterized untuk keuntungan
investasi manfaat keamanan jauh dari diabetes jika rasio biaya / manfaat
yang disediakan oleh Desember 2008
bimbingan dengan menetapkan untuk daerah itu menjadi relatif lebih negatif lainnya
mean RRR sama dengan ambang batas resiko
yang lebih rendah (1,3) investasi potensial.
ditentukan dalam bimbingan dan persentil 97,5
Informasi pendukung memberikan rincian dari
sama dengan ambang batas resiko atas (1,8)
ditentukan dalam model analisis keputusan dan kebijakan kerangka kerja.
bimbingan; obat dengan moderat risiko sebagai lawan yang mungkin terdeteksi di bawah skenario
baik-akan
Model input
sesuai diwakili dengan baik dalam latihan pemodelan kami. Bila memungkinkan, kami menggunakan
sejarah atau data yang dipublikasikan
Kami berdasarkan masukan kami untuk
desain, durasi, dan tipe 2 obat diabetes, pengembangan obat, dan biaya
biaya dari program uji klinis pada persyaratan
di (Tabel 2 dan informasi yang mendukung). Probabilitas
kerangka bimbingan dan perkiraan obat baru
obat memiliki risiko CV tinggi (CV kematian,myocar-
biaya pengembangan(pada tahun 2010 dolar)
.13,14,29-32 Kami panggil infark, dan stroke), 4,4%, adalah berdasarkan
0.5years digunakan sebagai perkiraan
konservatif dari persentase gabungan senyawa yang diteliti
waktu tambahan yang diperlukan untuk
menjalankan lebih besar Tahap III memasuki Tahap III yang gagal (1987-1992),
persidangan.Probabilitas mendeteksi peningkatan CV risiko
Tabel 2. Model input
nilai Definition Base-kasusReferensi
Manfaatdari pengobatan dengan tipe diteliti diabetes 2narkoba
Pengurangandi HbA1c, persentase poin 10 tahun diskon manfaat dari pengurangan poin 0,5 persen dalam kontrol HbA1c, LY 0,5
0,05
asumsi 26 daya tahan Pengobatan, tahun 3
risik
o 35 CV, pasien diabetes tipe 2 Non-fatal CV tingkat kejadian, rata Fatal CV tingkat acara tahunan, rata-rata tahunan © 2014
Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd
0,0060 0,0096 Perkiraan Perkiraan
36
3
6 rasio risiko relatif (RRR) untuk pasien berisiko tinggi 1,90 Perkirakan
3
7 risiko CV, tipe diteliti 2 diabetes obat
Obat dengan peningkatan CV risiko acara,% 4.4 memperkirakan
1,28,29;
D
istribusi CV RRR untuk obat dengan risiko CV peningkatan Beta Asumsi RRR obat dengan risiko acara CV tinggi, berarti RRR
obat dengan peningkatan CV risiko acara, 95% CI 1,30 1,059-1,800 Asumsi
Perkirakan
1
4 Program klinis untuk obat diabetes tipe diteliti2
Februari2008 rancangan Tahap bimbingan III percobaan pendaftaran, pengobatan (kontrol) 2500 (2500)
13
Desember 2008 Tahap bimbingan III percobaan pendaftaran, pengobatan (kontrol) 9209 (4959) Perkiraan
13,14 Desember bimbingan 2008; delay untuk pasar karena durasi diperpanjang Tahap III uji coba, tahun 0,5 Asumsi Kapitalisasi
praklinis, Tahap I, dan biaya Tahap II 2010 $ juta Februari 2008 rancangan Tahap bimbingan biaya III 2010 $ juta 515 189
Perkiraan Perkiraan
31
3
1 Desember 2008 Tahap bimbingan biaya III 2010 $ juta 576 Perkirakan
2
8 probabilitas Transisi
Februari 2008 Tahap III tingkat kegagalan, Februari 2008 tingkat persetujuan FDA,% 24,2 90,3
Perkirakan 32
31,32
diabetes%tipe 2, diperlakukan populasi
Tahunan diperlakukan populasi 1 333 433 Perkiraan
1
0,38, 39 serapan pengobatan tahunan,% 33,3 Asumsi Jumlah kohort diperlakukan tahunan (life obat yang berguna) Partisipasi 20
Asumsi dalam pengawasan PM,% dari populasi diperlakukan 0,065 Perkirakan
2
9 obat riset untuk tipe 2 obat diabetes
periode penelitian dipengaruhi oleh perubahan dalam bimbingan FDA, tahun diabetes obat memulai Tahap III uji klinis, tidak ada
tahunan. 12 2.20
Asumsi 39
CV = kardiovaskular; LY = hidup-tahun; RRR = rasio risiko relatif; CI = interval kepercayaan; PM = pasca-pemasaran; FDA =
US Food and Drug Administration.
Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 2014; 23: 268-277 DOI: 10,1002 / pds
a. 272 j. chawla et al. dihitung berdasarkan perkiraan kekuatan
asumsiketerlambatan ke pasar, dan kami santai
program uji klinis untuk mendeteksi kejadian peningkatan
asumsi anggaran farmasi tetap. Peristiwa
Parameter CV untuk CV RRR simulasi.
nilai-nilai yang bervariasi oleh plus dan minus
25% dalam kasus dasar mengasumsikan bahwa setiapobat simulasi
kepekaananalisis, kecuali untuk saham obat
mengurangi ukuran jangka panjang glukosa darah (HbA1c)
(+ 50%) dan delay ke pasar (A0. 25 tahun / +
1,0 tahun) dibandingkan dengan standar perawatan untuk tepat
untuk mencerminkan ketidakpastian yang
lebih besar dalam obat masa depan mengembangkan- ditargetkan pasien sebesar 0,5 poin persentase
(sebuahdiasumsikan.
ment untuk mengendalikan variasi sampling,
semua nilai sensitivitas sehingga efektifitas melebihi non-inferioritas dari
analisis yang digunakan sama 10000 random
CV ditinggikan ,3-0,413), adalah efektif dalam mengontrol kadar glukosa
risiko yang diambil dari CV distribusi risiko
relatif. untuk 3years per pasien, dan tidak memiliki efek residual luar 10 tahun. Risiko dan manfaat
diasumsikan sebanding dengan waktu pemaparan, sehingga durasi kontrol dipertahankan tidak mungkin
untuk mempengaruhi risiko-manfaat
© 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd

HASIL Base-kasus analisis perbandingan. Kami berasumsi nilai-nilai parameter

keDes 2008 hasil bimbingan secara lebih
menggambarkan dampak dari perubahan kebijakan padayang efektif
deteksiobat diabetes dengan risiko CV
meningkat pada agen. Meskipun tidak semua agen akan menganugerahkan
Tahap III: 67% sampai 48% untuk obat
dengan elevasi, tingkat diasumsikan dan durasi kontrol, kami mengeksplorasi
dan 98% dibandingkan 67% untuk obat
dengan CV RRR≥1.30. variasi dalam asumsi efektivitas melalui sensi-
peningkatan deteksi Risiko CV mengurangi
risiko analisis CV tivity.
acara dengan 28% untuk pasien yang dirawat individu di bawah bimbingan Desember 2008 (lihat Tabel
3).
Analisis
Selainsensitivitas,bimbingan Desember 2008 juga menyebabkan penurunan jumlah obat diselidiki Kami
melakukan analisis sensitivitas untuk menilai dampak
(lihat Metode), yang selanjutnya mengurangi
jumlah ketidakpastian parameter. Untuk asumsi risiko CV, kami
CV peristiwa. bervariasi risiko mean, varians
risiko, dan risiko distribu-
persyaratan keselamatan meningkat
memiliki tion sederhana untuk mempertimbangkan skenario risiko yang menguntungkan untuk
meningkatkan
dampak kelangsungan hidup. Perkiraan Model
menunjukkan 0,4% pra-persetujuan pengawasan. Kami disesuaikan pengobatankeberhasilan
peningkatandalam Lys untuk pasien yang
diobati individu karena dan asumsi kelangsungan hidup, kita dianggap alternatif
persyaratan keselamatan meningkat. Perspektif ini
Tabel 3. Base-kasus hasil analisis rata, * oleh kerangka kebijakan
Februari 2008 rancangan pedoman
95% confidence interval untuk perbedaan ‡
Jumlah obat, no.§
Diselidiki 21,90 14,13 À7.77 (À35.5) Disetujui 14,83 9,44 A5. 39 (À36.3) peristiwa Incremental CV, no.¶
Per diperlakukan pasien 0,00015 0,00010 À0.00004 (À28.3) [À0.000052, À0.000030] Per diselidiki obat 582 402 A180 (À30.9)
[À223, À136 ] Jumlah 12 746 5682 À7064 (À55.4) [À5788, À8340] Incremental manfaat kesehatan net (INHB), LY **
Per diperlakukan pasien 0,0545 0,0547 0,00020 (0,4) [0,0017, 0,00023] Per diselidiki obat 218 651 211 346 À7304 ( À3.3)
[À7464, À7144] total 4 788 189 2 985 946 A1 802 243 (À37.6) [A1 813 311, A1 790 942]
FDA = US Food and Drug Administration; CV = kardiovaskular; LY = hidup-tahun. * Hasil yang rata-rata simulasi (10 000
simulasi) ditimbang dengan pangsa obat yang diteliti tanpa resiko CV tinggi. Semua hasil didiskontokan pada3,0%.
tingkat tahunan † Hasil untuk bimbingan Desember 2008 adalah untuk “percobaan yang ada diperluas” karena pendekatan yang
berhubungan dengan dampak klinis dan ekonomi lebih rendah
dari “percobaan keselamatan terpisah.” ‡ Keyakinan interval dihitung dengan menggunakan bootstrap nonparametrik dari 10 000
obat disimulasikan menggunakan ukuran sampel dari 22 obat (perkiraan jumlah obat diabetes diselidiki di bawah bimbingan
Februari 2008). Secara khusus, masing-masing ukuran dihitung untuk 22 obat yang dipilih secara acak dengan penggantian dari
10 000 obat simulasi. Ini diulangi 200 kali dan nilai-nilai memerintahkan. Selang kepercayaan adalah 5 dan 195 terbesar,
masing-masing. §The sejumlah obat adalah selama periode 12-tahun, mulai tahun 2010 untuk Tahap III obat diselidiki dan pada
tahun 2014 untuk obat yang disetujui. Peristiwa CV ¶Additional terkait dengan risiko CV tambahan obat diselidiki dibandingkan
dengan standar perawatan. Hasil rata-rata tertimbang berdasarkan
jumlah yang diharapkan dari pasien yang diobati. ** Manfaat Pengobatan menggabungkan dampak kematian dari peristiwa
risiko CV peningkatan obat yang diteliti. Hasil yang rata-rata tertimbang berdasarkan jumlah yang diharapkan
dari pasien yang diobati. †† Jumlah INHB sama dengan perbedaan dalam INHB per kali obat diselidiki jumlah obat diselidiki
ditambah total Lys per kali obat diselidiki
perbedaanjumlah obat diselidiki.
Desember 2008
bimbingan † Perbedaan (%)
Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 2014; 23: 268-277 DOI:10,1002 / pds
evaluasi risikocv untuk diabetes 273
mengabaikan manfaat kelangsungan hidup dari pengurangan waktu di
pasar Analisis sensitivitas dan jumlah obat
yang disetujui. Dampaknya kecil terutama karenarelatif sedikit agen diabetes
analisissatu arah. Hasilnya kuat untuk semua
satu arah risiko CV telah ditinggikan, dan bahkan di bawahsensitivitasFebruari
analisis (lihat Tabel 5 untuk INHB dan
rancangan pedoman nomor 2008, orang-orang dengan risiko CV
peningkatankejadian CV per narkoba
diselidiki dan total). Semua ditarik dari pasar.
Analisis sensitivitas mengakibatkan (i)
penurunan INHB The INHB dari bimbingan Desember 2008
per obat diselidiki dan secara total, dan (ii)
pengurangan negatif ketika waktu tertunda untuk memasarkan dannomor
acaraCV per narkoba diselidiki dan secara
total. The obat diselidiki dianggap (lihat Tabel 3).
Penurunan diperkirakan terendah dalam Lys
per diselidiki demikian, terdahulu survival (LY) manfaat kebijakan
(obatitu À3716 (untuk penundaan setahun
kuartal ke pasar); biaya) dari persetujuan tertunda dan mengurangi klinis
pengurangan diprediksi terendah di Lys
mengakibatkan penelitian untuk agen diabetes diteliti melebihi
diperpanjang masa manfaat obat penyelidikan
(À1.13 manfaat kelangsungan hidup terkait dengan pengurangan
juta lys), dan tidak ada satu arah analisis
sensitivitas risiko CV. Rata-rata keuntungan bersih per narkoba diselidiki
mendekati memprediksi peningkatan INHB di
menurun 3,3%, anjak dalam peningkatankeselamatan.
dibandingkan kebijakan persyaratan dan
persetujuan tertunda. Dengan demikian, kelangsungan hidup terdahulu manfaat dari kontrol HbA1c dari
hanya penundaan 0.5year dalam peluncuran per narkoba diselidiki melebihi manfaat kelangsungan hidup
menyadari berkurangnya risiko CV terkait dengan persyaratan keselamatan. Untuk seluruh populasi
diabetes, anjak dalam pengurangan kapasitas untuk menyelidiki obat baru, model memperkirakan
penurunan 37,6% pada keuntungan bersih. Dari perspektif populasi pasien diabetes, bimbingan Desember
2008 mengurangi kesehatan pasien ketika diperkirakan menggunakan survival.
Tabel 4 menyajikan disagregasi population- tingkat INHB. Estimasi INHB negatif bagi penduduk
diabetes tipe 2 (À1.80 juta LYS) adalah attribut- dapat mengakses tertunda terapi berkhasiat diabetes
(À0.18 juta LYS) dan pengurangan jumlah obat yang disetujui (À1.64 juta LYS ), sebagian diimbangi
oleh berkurangnya paparan obat dengan risiko CV tinggi (0.020.000 LYS).
© 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd

Mengurangi manfaat klinis HbA1c improve- ment oleh 25% (untuk 0.038 LYS lebih dari 10 tahun)
mengurangi dampak bimbingan Desember untuk À1.34 juta lys. Dengan demikian, manfaat dari HbA1c
improve- ment akan perlu jauh lebih rendah dari 0,038 Lys lebih dari 10 tahun untuk pengurangan risiko
acara CV untuk lebih besar daripada manfaat kelangsungan hidup terdahulu kontrol.
Hasil model juga kuat untuk asumsi risiko CV alternatif. Meningkatkan pangsa obat yang diteliti
dengan risiko CV peningkatan sebesar 50% (untuk 6,63%) menurun Jumlah INHB hanya sedikit untuk
À1.76 juta lys, dan penurunan jumlah kejadian CV dengan 7186 bukan 7064. Jika risiko tinggi rata-rata
adalah 1,43 ( vs 1,30), jumlah INHB menurun menjadi À1.78 juta. Jumlah kejadian CV dihindari lipatan
sebenarnya de- dalam skenario ini untuk 6300 yang diberikan sebelumnya detec- tion di Februari 2008
standar untuk obat profil risiko ini.
Tabel 5 menyajikan perubahan mutlak tambahan dalam INHB dan sejumlah acara CV untuk satu arah
analisis ity sensitiv- menjelajahi ketidakpastian parameter. Dalam semua Tabel 4. Incremental manfaat
kesehatan net (lys), menurut sumber *
kasus, bimbingan Desember 2008 berkurang INHB
INHB oleh sumber, Lys (%) †

pasien diabetes meskipun berkurang peristiwa CV.

Diabetes tipe 2 manfaat pengobatan
Jumlah INHB ‡

Analisa skenario. Diperluas penggunaan pasca-pemasaran

Jumlah dampakperubahan kebijakan

pengawasanbisa memberikan pengurangan peristiwa CV tanpa disertai penurunan manfaat kesehatan.

Tiga kali lipat berpartisipasi dalam program pengawasan diperlukan dalam konsep bimbingan Februari
2008 mencapai hingga pengurangan 41,6% dalam acara CV yang disediakan oleh persyaratan
keselamatan dalam bimbingan Desember 2008 (lihat Tabel 6) tanpa dampak kesehatan yang merugikan
dari keterlambatan pasar atau dikurangi insentif untuk berinovasi .
Hasil model yang kuat untuk santai asumsi anggaran penelitian tetap. Jika, sebagai skenario ekstrim,
salah satu anggaran diasumsikan meningkat untuk menghindari dampak pada Pengurangan peristiwa CV
A1 836 413 34 170 A1 802 243
Peningkatan persyaratan keselamatan
17 444 (À0.9) Peningkatan waktu untuk memasarkan
0 (0.0) 17 444 (51,0 ) A179 032 (9,7) 1631 (4.8) A177 401
(9,7) sedikit obat diselidiki
A1 657 381
15 096
A1 285 642 (90,3)
(44,2)
(89,4)
CV = kardiovaskular; INHB = tambahan manfaat kesehatan yang bersih; Lys = hidup-tahun. * Hasil berdasarkan 10 000 simulasi
model. † Persen dihitung sebagai bagian dari total kolom, dengan sumber dan jumlah INHB. ‡ Jumlah INHB sama dengan
jumlah tipe 2 manfaat pengobatan diabetes (LYS) dan
penurunan kejadian CV (LYS).
Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 2014; 23: 268-277 DOI: 10,1002 / pds
a. 274 j. chawla et al. Tabel 5. Analisis sensitivitas, perbedaan mutlak antara bimbingan Desember 2008 dan Februari 2008
standar *
Parameter berbagai Sensitivitas
© 2014 Penulis. Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat diterbitkan oleh John Wiley & Sons, Ltd
Incremental manfaat kesehatan net (LYS) peristiwa CV
Per diselidiki obat Jumlah Per diselidiki obat Jumlah
kasus dasar À7304 A1 802 243 A180 manfaat À7064 Treatment (kasus dasar = 0,05 Lys dari 0,5% HbA1c perbaikan)
kasus Low A25% (0,038 LYS) À5256 A1 343 449 A180 À6988 kasus Tinggi + 25% (0,063 LYS) À9347 A2 261 075 À184
À7186 Obat dengan risiko tinggi CV (kasus dasar = 4,42%)
kasus Low A25% (3,32% ) À7386 A1 822 626 À184 À7186 kasus Tinggi + 50% (6,63%) À7132 A1 760 649 A220 kasus À7856
Post-marketing share registry (base = 0,065%)
kasus Low A25% (0,049%) À7275 A1 801 392 A203 À7649 kasus Tinggi + 25% (0,081%) À7318 A1 802 338 À172 À6885
kehidupan yang berguna di pasar (kasus dasar = 20 tahun per obat yang disetujui)
kasus Rendah 15 tahun À7301 A2 383 454 À184 À9504 kasus Tinggi 25 tahun À7301 A1 tingkat Tahunan 127 864 À184 À4498
dari obat memasuki Tahap III (kasus dasar = 2.20 obat / tahun)
kasus Rendah 1.80 obat / tahun À7301 A1 474 337 À184 À5879 kasus Tinggi 2,60 obat / tahun À7301 A2 129 598 À184 À8492
Tunda ke pasar Desember 2008 standar (kasus dasar = 0.50 tahun)
kasus Rendah 0,25 tahun À3716 A1 751 310 À178 À7094 kasus Tinggi 1,50 tahun A21 353 A2 000 491 À209 À7544 tahap III
per biaya pasien ($) - Februari 2008 (kasus dasar = 37 840) standar
kasus Rendah 28 380 À7301 A1 578 848 À184 À6757 kasus Tinggi 47 300 À7301 A1 973 032 À184 À7514 rata CV RRR obat
dengan risiko tinggi (kasus dasar = 1,30)
kasus Rendah 1.13 CV RRR À7508 A1 839 541 À97 À2696 kasus Tinggi 1,43 CV RRR À7051 A1 781 604 À233 À6300
Ukuran populasi diperlakukan (kasus dasar = 1.33 juta / tahun)
kasus Rendah 1.00 juta / tahun À5456 A1 350 944 À152 À5736 tinggi kasus 1,67 juta / tahun À9144 A2 251 853 A215 À8602
CV = kardiovaskular; Lys = hidup-tahun; RRR = rasio risiko relatif. * Hasil berdasarkan 10 000 simulasi model per analisis
sensitivitas.
Tabel 6. Dampak peningkatan persyaratan pengawasan pasca-pemasaran dalam konsep bimbingan Februari 2008 *
peristiwa Incremental CV dihindari
No.

PEMBAHASAN
masalah keamananMengingat terkait dengan rosiglitazone, 10
Sehubungan dengan 3602 peristiwa CV dihindari karena meningkatnya kemungkinan detectionb (%)

FDA meningkatkan persyaratan pembuktian untuk menyetujui terapi diabetes baru pada tahun 2008. lagi
dan percobaan yang lebih besar dengan pasien berisiko tinggi lagi yang
partisipasi ganda dalam pengawasan pemasaran pasca
1042 28,8

diperlukan. Persyaratan ketat harus mengarah deteksi dini obat dengan risiko CV tinggi, partisipasi Tiga
di pasca
1508 surveillance 41,6 pemasaran
mengurangi kemungkinan persetujuan pemasaran dan wide-spread adopsi. Persyaratan ini juga
meningkatkan mengembangkan- CV = kardiovaskular. * Hasil berdasarkan 10 000 simulasi untuk setiap
posting-marketingpengawasan.
tingkat partisipasi bthe persyaratan keselamatan meningkat terkait dengan bimbingan Desember 2008 berkurang peristiwa CV
dengan 3602, 51% dari total penurunan kejadian CV (7064).

ment biaya untuk terapi diabetes baru, menurunkan kembali ke produsen dan cenderung mengarah ke
entitas molekul baru yang lebih sedikit mencapai pasar. Pertanyaannya adalah apakah standar bukti
menyediakan keseimbangan yang tepat dari manfaat dan biaya untuk pasien diabetes.
Kami mengevaluasi trade-off ini dengan
membangun jumlah obat yang dikembangkan untuk diabetes,
modelanalisis keputusan untuk diabetes baru
perwakilan Desember 2008 hasil bimbingan dalam penurunan
terapi menggunakan manfaat kesehatan dan
risiko diukur dalam INHB dari 160.000 Lys (dampak gabungan dariim-
haldiharapkan Lys dan dibandingkan
Desember terbukti keamanan dan dampak negatif dari akses yang tertunda;
bimbingan 2008 untuk mengembangkan tipe 2
agen diabetes lihat Tabel 4).
dengan Februari 2008 rancangan bimbingan (bimbingan
Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan, 2014; 23: 268-277 DOI:10,1002 / pds
evaluasi risikocv untuk diabetes 275
itu sendiri diperlukan bukti tambahan dibandingkan dengan
pengganti yang sempurna dan bahwa ada
kunci manfaat- yang status quo). Menggunakan kasus ilustratif investigasi
penentuanrisikoyang akan dibuat, terutama
dalam kasus gational agen dengan minimal klinis bermakna
kejadian fatal. Dalam analisis pengaruh
efektivitas, beberapa di antaranya telah ditinggikan risiko CV,
membutuhkan database keamanan
pra-persetujuan yang lebih besar, kami menemukan bahwa (i) Desember 2008bimbingan effec
studidicatat bahwa peningkatan 2000-4000
tively mengurangi kejadian CV tapi denganbertahan hidup sederhana
pasienadalah biaya-efektif dalam contoh
manfaat rofecoxib-seperti karena beberapa obat yang telah ditinggikan risiko CV
namun peningkatan ke 8000 tidak. Studi-studi
ini tidak, mencapai Tahap III; (ii) manfaat perawatan terdahulu dari
Namun, mempertimbangkan risiko relatif
serendah mereka persetujuan tertunda melebihi manfaat kelangsungan hidup dari
tercakup dalam bimbingan Desember 2008,
diasumsikan keamanan ditingkatkan (INHB negatif); and (iii) INHB
little effective post-marketing surveillance, and
did is substantially worsened when considering budget
not consider the impact of increased testing on
either and/or incentive implications of the additional clinical
the number or timing of drug approvals, in
contrast development costs.
to the analyses presented here. Our findings
suggest that focusing solely on reducing
Model findings may not represent the full
impact of CV risk may not benefit diabetes patients overall. This
policy changes on the health of patients in the
USA study shows that losses from discouraging or delaying
because of effects on other parties. Our model
effective drugs without elevated CV risk may outweigh
assumed fixed total research budgets for
diabetes gains from the increased likelihood of early identification
 therapies, but pharmaceutical and
biotechnology of drugs with elevated CV risk, an issue that was raised
companies may substitute away from
investments in in a recent FDA Advisory Committee meeting.33
diabetes to other areas because of the altered
return Other options, including increased use of post-
on investment, potentially leading to more
therapies approval controlled trials or observational data
reaching market for other diseases.
Alternatively, they collection, or other means to balance risk and benefit
might continue to invest in diabetes but focus
their might prove preferable. The recent FDA Advisory
efforts on drugs that are likely to have greater
CV Committee vote to recommend approval of the long-
benefit (eg, ancillary benefit for hypertension),
lasting insulin degludec, but require a CV outcomes
making it easier to achieve the risk thresholds
and trial post-approval, is consistent with this alternative
providing additional valued properties.
approach.34 The analyses presented here highlight the
This paper introduces a structured,
quantitative need for more rigor in assessing both pre-approval
health outcomes model to assess the
benefit–risk benefit–risk trade-offs and post-marketing data.
trade-offs of a change in healthcare policy.
Although Our model is limited by data availability, requiring
views may differ regarding the assumptions
used for assumptions for model inputs from multiple sources.
the example studied herein, sensitivity
analyses and We assume constant treatment effectiveness equal to
conservative assumptions indicate a degree of
robust- the minimum clinically meaningful result and explore
ness for our findings. We believe that it is
critical to the importance of this parameter in sensitivity analy-
model all key potential benefits and risks of a
policy ses. Future clinical assumptions are inherent in the
 decision, including direct benefits or losses
from the model: we assume no improvement in pre-diabetes
change and indirect effects that may occur
because of medication, no improvement in treatments for CV
the change. Only in this context can a
potential choice events, and no impact of changing population charac-
be compared with alternatives in order to
understand teristics. Similarly, we apply averages from historical
the likely outcomes of a major policy change.
clinical studies to the potentially changing population without explicit modeling of patient heterogeneity.
CONFLICT OF INTEREST Although we
perform extensive sensitivity analyses for these parameters, model results remain dependent
This work was supported by Eli Lilly and
Company, on these assumptions.
and several of the authors (DEB, DSM, and AK)
are The findings from our analyses complement those of
current or former employees and shareowners
of this previous studies,20,22 which report “substantial nega-
company. Lilly develops and markets drugs in
the field tive economic effects” from increased pre-approval
of diabetes. Although no specific Lilly
products are requirements, particularly those increasing the length
named in this article, Lilly is impacted by any
changes of pre-approval clinical trials.22 Sizable increases in
in the endocrine regulatory environment.
post-approval safety evaluation were much less
AK is an employee of Bristol Myers Squibb
and detrimental.20 These studies noted, however, that pre-
was an employee of Eli Lilly when this study
approval and post-approval data collections were not
was conducted.
© 2014 The Authors. Pharmacoepidemiology and Drug Safety published
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2014; 23:
268–277 by John Wiley & Sons, Ltd.
DOI: 10.1002/pds
a. 276
j. chawla et al. This paper does NOT apply to a specific product, but the sponsor does have some
products in the class of drugs being analyzed.
KEY •
POINTS Quantitative analysis of impacts of major regula- tory changes should incorporate all
proximate benefits and costs to evaluate impact on population health, measured in the common survival
measure

•
of life-years. We applied the INHB approach to evaluate the impact of FDA guidance requiring increased
pre-approval safety data on CV risks of investi-

•
gational diabetes drugs. Model estimates indicate that although the final FDA guidance from December
2008 reduced CV risks among the diabetes population, the

•
INHB was negative. Foregone treatment benefits from improved HbA1c control from delayed drug
availability or reduced drug research significantly exceeded the survival benefits from the increased safety

•
requirements. Quantitative analysis of treatment benefits can be incorporated into decision making.
ETHICS STATEMENT
This study involved computer simulations using publicly available data; consequently, it did not constitute
human subjects research requiring review by an Institutional Review Board.
ACKNOWLEDGEMENTS The authors would like to thank Mark Boye, Byron Hoogwerf, and Sharon
Myers for helpful comments on this paper, and Messan Amewou-Atisso for comments and help on power
calculations.
REFERENCES
1. Wysowski DK, Swartz L. Adverse drug event surveillance and drug withdrawals
in the United States, 1969–2002. Arch Intern Med 2005; 165: 1363–1369. 2. CIOMS Working Group IV. Benefit–Risk
Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS):
Geneva, 1998. 3. Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of
2002. Pub L No 107-188, 166 Stat 594 2002. 4. Committee on the Assessment of the US Drug Safety System. In The Future of
Drug Safety: Promoting and Protecting the Health of the Public, Baciu A, Stratton K, Burke SP (eds). National Academies Press:
Washington, DC, 2006. 5. Center for Drug Evaluation and Research (FDA). Guidance for Industry—Development and Use of
Risk Minimization Action Plans [Internet]. DHHS 2005. Available at:
© 2014 The Authors. Pharmacoepidemiology and Drug Safety published by John Wiley & Sons, Ltd.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm071616.pdf [01 December
2009]. 6. Center for Drug Evaluation and Research (FDA). Guidance for Industry—Good Pharmacovigilance Practices and
Pharmacoepidemiologic Assessment [Internet]. DHHS 2005. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071696.pdf [01 December 2009]. 7. Center for Drug Evaluation and
Research (FDA). Guidance for Industry— Premarketing Risk Assessment [Internet]. DHHS 2005. Available at: http://
www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126958.pdf [01 December 2009]. 8. Frey P. Benefit–Risk
Considerations in CDER: Development of a Qualitative Framework [Internet]. Center for Drug Evaluation and Research (FDA)
DIA Meeting 2012. Available at: http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/
CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM317788.pdf [11 September 2012]. 9. Memorandum from David
J Graham. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with COX-2 selective and non-
selective NSAIDS [Internet]. 2004. Available at: http://www.fda.gov/down- loads/Drugs/DrugSafety/
PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm106880.pdf [01 December 2009]. 10. Nissen SE, Wolski K. Effect
of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction
and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457–2471. 11. Nissen SE. Cardiovascular effects of diabetes
drugs: emerging from the dark
ages. Ann Intern Med 2012; 157(9): 671–672. 12. Roumie C, Hung A, Greevy R, et al. Comparative effectiveness of
sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2012; 157(9):
601–610. 13. Center for Drug Evaluation and Research (FDA). Guidance for Industry—Diabe- tes Mellitus: Developing Drugs
and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention—DRAFT GUIDANCE [Internet]. DHHS 2008. Available at: http://
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm071624.pdf [01 December 2009].
14. Center for Drug Evaluation and Research (FDA). Guidance for Industry—Diabe- tes Mellitus—Evaluating Cardiovascular
Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes [Internet]. DHHS 2008. Available at: http://www.fda.gov/
downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ ucm071627.pdf [01 December 2009]. 15. Bethel MA,
Sourij H. Impact of FDA guidance for developing diabetes drugs on trial design: from policy to practice. Curr Cardiol Rep 2012;
14(1): 59–69. 16. Gorkin L. Impact of the FDA's guidance requiring a cardiovascular safety screening study to gain regulatory
approval of a drug to treat type 2 diabetes. Available at: http://www.stelerix.com/library/life-sciences/downloads/Avandia-
Report.pdf [19 April 2011]. 17. Bouvy JC. The cost-effectiveness of drug regulation: the example of thorough
QT/QTc studies. Clin Pharmacol Ther 2012; 91(1): 281–288. 18. Varas-Lorenzo C, Maguire A, Castellsague J,
Perez-Gutthann S. Quantitative assessment of the gastrointestinal and cardiovascular risk–benefit of celecoxib compared to
individual NSAIDs at the population level. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 4: 366–376. 19. Lynd LD, Marra CA, Najafzadeh
M, Sadatsafavi M. A quantitative evaluation of the regulatory assessment of the benefits and risks of rofecoxib relative to
naproxen: an application of the incremental net-benefit framework. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 11: 1172–1180. 20. Reed
SD, Anstrom KJ, Seils DM, Califf RM, Schulman KA. Use of larger versus smaller drug-safety databases before regulatory
approval: the trade-offs. Health Aff 2008; 27(5): w360–w370. 21. Garber AM. Is having more preapproval data the best way to
assure drug safety?
Health Aff 2008; 27(5): w371–w373. 22. Reed SD, Califf RM, Schulman KA. How changes in drug-safety regulations af- fect
the way drug and biotech companies invest in innovation. Health Aff 2006; 25(5): 1309–1317. 23. Viereck C, Boudes P. An
analysis of the impact of FDA's guidelines for address- ing cardiovascular risk of drugs for type 2 diabetes on clinical
development. Contemp Clin Trials 2011; 32: 324–332. 24. Marcinak JF, Viswananth P, Arora V, et al. Shift from surrogate end
point to out- come trials: implications for cardiovascular safety assessment in development pro- grams for antidiabetic drugs. Clin
Pharmacol Ther 2011; 91(3): 514–520. 25. Garrison LP, Towse A, Bresnahan B. Quantitative health outcomes approach to
drug risk–benefit analysis. Health Aff 2007; 26(3): 684–695. 26. Valentine WJ, Palmer AJ, Nicklasson L, Cobden D, Roze S.
Improving life expectancy and decreasing the incidence of complications associated with type 2 diabetes: a modeling study of
HbA1c targets. Int J Clin Pract 2006; 60(9): 1138–1145. 27. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
Pharmaceutical
Industry Profile. PhRMA: Washington, DC, 2010. 28. DiMasi JA. Risks in new drug development: approval success rates for
investiga-
tional drugs. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 297–307.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2014; 23: 268–277 DOI: 10.1002/pds
cv risk evaluation for diabetes 277
29. Issa AM, Phillips KA, Van Bebber S, et al. Drug withdrawals in the United
37. Schramm TK, Gislason GH, Kober L, et al. Diabetes
patients requiring glucose- States: a systematic review of the evidence and analysis of trends. Curr Drug
lowering therapy and nondiabetics with a prior
myocardial infarction carry the Saf 2007; 2: 177–185.
same cardiovascular risk. Circulation 2008; 117:
1945–1954. 30. Bureau of Labor Statistics. Consumer Price Index Tables [Internet]. 2011.
38. Datamonitor PharmaVitae Company Model. Takeda
Pharmaceutical Co Ltd: Available at: http://www.bls.gov/cpi/tables.htm [01 December 2009].
Datamonitor, London, UK, 2009. 31. DiMasi JA,
Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new
estimates of drug development costs. J Health Econ 2003; 22: 151–185. 32. DiMasi JA. New drug development in the United
States from 1963 to 1999. Clin
Pharmacol Ther 2001; 59: 286–296. 33. Sutter S. Insulin Degludec's CV Risks Can Be Studied Post-Approval, Committee
© 2014 The Authors. Pharmacoepidemiology and Drug Safety published by John Wiley & Sons, Ltd.
39. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet: Gen- eral Information and National Estimates on
Diabetes in the United States, 2007. US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention:
Atlanta, GA, 2008.
Says. Elsevier Business Intelligence Health News Daily: Bedminster, NJ, 2012. 34. Fiore K. Long-Acting Insulins Win FDA
Panel Support. MedPage Today,
November 8, 2012. 35. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, met-

SUPPORTING INFORMATION
formin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA
1999; 281(21): 2005–2012.
Additional supporting information may be found in 36.
ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.

the online version of this article at the publisher's web site.

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2014; 23: 268–277 DOI: 10.1002/pds