Machine Translated by Google

saraf

Tinjauan

Pengaturan Suhu Tubuh

oleh Sistem Saraf
Chan Lek Tan1 dan Zachary A. Knight1,2,3,4, *
1Departemen Fisiologi, Universitas California, San Francisco, San Francisco, CA 94158
2Kavli Pusat Ilmu Saraf Fundamental, Universitas California, San Francisco, San Francisco, CA 94158
3Program Pascasarjana Ilmu Saraf, Universitas California, San Francisco, San Francisco, CA 94158
4Twitter: @zaknight
*Korespondensi: zachary.knight@ucsf.edu
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.022

Pengaturan suhu tubuh adalah salah satu fungsi paling penting dari sistem saraf. Di sini kita meninjau pemahaman kita saat
ini tentang termoregulasi pada mamalia. Kami menguraikan molekul dan sel itu
mengukur suhu tubuh di pinggiran, jalur saraf yang mengkomunikasikan informasi ini ke
otak, dan sirkuit pusat yang mengkoordinasikan respons homeostatis. Kami juga membahas beberapa kuncinya
masalah yang belum terselesaikan dalam bidang ini, termasuk yang berikut: peran penginderaan suhu di otak, identitas
molekuler dari sensor hangat, representasi sentral dari garis berlabel dingin, dan substrat saraf dari perilaku termoregulasi.
Kami menyarankan pendekatan untuk analisis rangkaian yang ditentukan secara molekuler
akan memberikan wawasan baru tentang topik ini dalam waktu dekat.

Burung dan mamalia mempunyai kemampuan luar biasa dalam mengatur aktivitasnya
suhu internal dalam kisaran sempit yang lebih tinggi dari
lingkungan. Alasan untuk ini tidak diketahui. Salah satu hipotesisnya adalah
bahwa peningkatan suhu tubuh berkembang sebagai konsekuensi sekunder dari
tingkat metabolisme yang lebih tinggi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup
aktivitas (misalnya, penerbangan) atau pendudukan relung ekologi baru
(misalnya, mencari makan di malam hari dan iklim dingin) (Bennett dan Ruben,
1979; Crompton dkk., 1978; Heinrich, 1977). Seiring waktu, ini
suhu tubuh yang tinggi mungkin dipertahankan sebagai a
berarti memungkinkan optimalisasi proses seluler untuk kisaran suhu
tertentu (Heinrich, 1977). Apapun alasannya,
timbulnya suhu tubuh yang tinggi namun stabil adalah a
peristiwa penting yang menyertai perkembangbiakan burung dan mamalia
di seluruh dunia, dan pemahaman tentang sistem termoregulasi sangat
penting untuk memahami fisiologi kita sendiri.
Dalam ulasan ini, kami menjelaskan mekanisme saraf yang mengatur suhu
tubuh akhir pada mamalia. Pertama, kami menguraikan beberapa di antaranya
prinsip dasar sistem termoregulasi secara keseluruhan.
Selanjutnya, kita rangkum apa yang diketahui tentang molekul, sel,
dan jaringan yang mengukur suhu di berbagai tempat di dalam tubuh
tubuh dan jalur yang digunakan untuk mengkomunikasikan informasi ini ke
otak. Kami kemudian menjelaskan pemahaman kami saat ini
sirkuit di otak yang mengintegrasikan informasi suhu
dan mengoordinasikan respons perilaku dan otonom. Akhirnya,
kami menyoroti beberapa pertanyaan kunci yang masih perlu dipertanyakan
menjawab.
Organisasi Sistem Termoregulasi
Peraturan Tubuh Umpan Maju dan Umpan Balik
Suhu
Suhu tubuh bukanlah suatu nilai tunggal tetapi bervariasi tergantung pada
di mana ia diukur. Dalam studi termoregulasi, tubuh biasanya dibagi
menjadi dua kompartemen: (1) kompartemen eksternal
cangkang, yang mencakup kulit dan sebagian besar suhunya berfluktuasi
seiring dengan lingkungan; dan (2) inti internal, yang
termasuk SSP dan organ dalam serta memiliki sifat temperamen yang
relatif stabil (Jessen, 1985; Romanovsky et al., 2009).
Suhu inti adalah variabel yang diatur dalam sistem pengaturan termo
(Hensel, 1973) dan dipertahankan oleh kombinasi mekanisme umpan balik
dan umpan maju (Kanosue
dkk., 2010). Tanggapan umpan balik adalah tanggapan yang dipicu
ketika suhu inti menyimpang dari kisaran yang dipertahankan:
misalnya olahraga menghasilkan panas yang dapat meningkatkan internal
suhu beberapa derajat Celcius (Fuller et al., 1998; Wal ters et al., 2000)
(Gambar 1). Perubahan suhu internal seperti itu
dideteksi oleh termoreseptor khusus yang terletak di seluruh
inti tubuh, termasuk organ dalam, otak, dan sumsum tulang belakang (Jes
sen, 1985). Pemanasan atau pendinginan lokal dari salah satu bagian internal ini
struktur menginduksi tanggapan umpan balik global yang menentang
perubahan suhu yang diterapkan.
Mekanisme umpan maju dipicu jika tidak ada mekanisme umpan maju
perubahan suhu inti dan sebagai gantinya memungkinkan respons preventif
terhadap tantangan termal yang diantisipasi. Yang paling umum
Contoh kontrol feedforward adalah deteksi perubahan
suhu udara oleh termoreseptor di kulit, yang memicu
respons termoregulasi yang mendahului dan mencegahnya
perubahan suhu inti (Nakamura dan Morrison, 2008,
2010; Romanovsky, 2014). Meskipun feedforward dan feedback
sinyal-sinyal menyampaikan berbagai jenis informasi tentang sifat suhu tubuh,
sinyal-sinyal tersebut dianggap berkumpul pada suatu rangkaian saraf yang sama
substrat di area preoptik (POA) hipotalamus.
Termoregulasi Fisiologis versus Perilaku
Suhu tubuh diatur melalui dua jenis mekanisme:
fisiologis dan perilaku (Gambar 2). Efektor fisiologis adalah
tidak disengaja, sebagian besar merupakan respons otonom yang menghasilkan
atau menghilangkan panas. Respon fisiologis utama terhadap paparan dingin
adalah termogenesis jaringan adiposa coklat (BAT) dan kerangka
otot menggigil, yang menghasilkan panas, dan penyempitan
pembuluh darah (vasokonstriksi), yang mencegah kehilangan panas.
Paparan kehangatan memicu serangkaian otonomi yang saling melengkapi

Neuron 98, 4 April 2018 ª 2018 Elsevier Inc.31

Machine Translated by Google
SEBUAH SM
Gambar 1. Suhu Inti selama Tantangan terhadap Homeostasis Termal
(A) Perubahan suhu otak atau rektal biasanya kecil selama tantangan suhu eksternal akut (30–60 menit) pada sejumlah mamalia.
(B) Perubahan suhu otak dan rektal tikus setelah 30 menit berolahraga (treadmill, kecepatan rata-rata 20 m/menit, suhu lingkungan rata-rata 27C) atau panas selama 30 menit
paparan (rata-rata 45C). Garis padat menunjukkan median.
(C) Suhu otak tikus dan rektal berkorelasi erat selama olahraga atau pemanasan eksternal.
(D) Pemanasan yang disebabkan oleh olahraga di otak dan inti tikus sensitif terhadap suhu lingkungan yang ada.
respons, termasuk penekanan termogenesis dan fasilitasi kehilangan panas
melalui penguapan air (misalnya berkeringat) dan
pelebaran pembuluh darah (vasodilatasi).
Spesies yang berbeda terkadang menggunakan strategi yang berbeda pula
mencapai efek fisiologis yang sama. Misalnya saja manusia
mencapai kehilangan panas evaporatif terutama dengan berkeringat, sedangkan
anjing mengandalkan terengah-engah dan hewan pengerat menyebarkan air
liur ke bulunya (Jes sen, 1985). Demikian pula efek vasodilatasi ditingkatkan
spesies yang memiliki organ termoregulasi khusus, seperti
ekor tikus atau telinga kelinci, yang dapat dengan cepat menghilangkan panas karenanya
luas permukaannya yang besar. Terlepas dari perbedaan-perbedaan yang dangkal ini,
kelas-kelas utama respons fisiologis diperkirakan diatur oleh sekumpulan
substrat saraf yang dilestarikan
lintas mamalia.
Perilaku juga merupakan mekanisme penting dalam pengendalian suhu
tubuh. Meskipun respons fisiologis tidak disengaja,
perilaku termoregulasi dimotivasi, artinya mereka
adalah tindakan yang fleksibel dan berorientasi pada tujuan yang dipelajari
melalui penguatan dan didorong oleh harapan akan imbalan (Carlton dan
Markus, 1958; Epstein dan Tonggak Sejarah, 1968; Weiss dan Laties,
1961). Perilaku termoregulasi yang paling dasar adalah dingin
dan pencarian kehangatan, di mana hewan berpindah antar lingkungan mikro
di habitatnya untuk mengubah laju kehilangan panas atau
penyerapan. Perilaku termoregulasi yang lebih kompleks meliputi
pembuatan sarang atau liang, di mana hewan menciptakan panasnya sendiri
lingkungan mikro (Terrien dkk., 2011); perilaku sosial seperti
berkerumun di antara individu sejenis (Batchelder et al., 1983); Dan
perilaku manusia seperti mengenakan pakaian atau menggunakan AC.
32 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
Keterlibatan mekanisme termoregulasi spesifik adalah
hierarkis, artinya efektor yang berbeda menjadi aktif
pada ambang suhu yang berbeda. Secara umum, respons perilaku lebih
disukai daripada efektor otonom, dan
efektor otonom diaktifkan dalam urutan stereotip.
Urutan ini dianggap mencerminkan biaya pengaktifan yang berbeda
tanggapan mereka, baik dalam hal penggunaan energi atau trade-off
mereka butuhkan dengan sistem fisiologis yang bersaing. Misalnya,
tantangan panas memicu vasodilatasi pada suhu yang lebih rendah dibandingkan
berkeringat, kemungkinan karena berkeringat menyebabkan hilangnya air
mengganggu keseimbangan cairan (Costill dan Fink, 1974). Demikian pula
tantangan dingin mengaktifkan vasokonstriksi sebelum menggigil atau
mogenesis selanjutnya, sesuai dengan biaya energi relatif dari hal ini.
mekanisme yang berbeda. Keberadaan ambang batas suhu yang berbeda ini
telah ditafsirkan sebagai bukti bahwa rangkaian pengaturnya mengandung
banyak loop efektor, masing-masing
yang beroperasi sampai batas tertentu secara independen (McAllen et al.,
2010; Satinoff, 1978).
Interaksi antara Termoregulasi dan Lainnya
Sistem Fisiologis
Suhu inti dipertahankan oleh sistem termoregulasi
(titik keseimbangan atau set point) bukan merupakan nilai yang tetap melainkan berfluktuasi
sebagai respons terhadap faktor internal dan eksternal. Banyak dari faktor-
faktor ini tidak berhubungan dengan suhu dan malah mencerminkan interaksi
dengan sistem fisiologis lainnya. Salah satu contohnya adalah demam,
yaitu peningkatan suhu tubuh terkontrol yang terjadi
paling umum sebagai respons terhadap infeksi (Gambar 3). Demam adalah
dipicu oleh lipid bakteri dan molekul lain (pirogen)
yang secara langsung atau tidak langsung menginduksi produksi prostaglandin
Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
Mitokondria
Tidak menggigil KELELAWAR
UCP1
(BAT)
termogenesis
Aliran darah kulit
Fisiologis
Air
penguapan
Termogenesis menggigil
Perubahan postur
Perilaku
Pilihan suhu
Bersarang
Mengubah lingkungan mikro Kerumunan sosial
E2 (PGE2) oleh sel endotel yang melapisi POA (Evans et al., 2015).
PGE2 diduga menghambat aktivitas neuron POA yang berfungsi
menurunkan suhu tubuh, sehingga menghasilkan hipertermia teregulasi
yang meningkatkan kemungkinan bertahan hidup dari infeksi.
Tidur adalah contoh kedua dari proses fisiologis yang memodulasi,
dan dimodulasi oleh, sistem termoregulasi (Krueger dan Takahashi,
1997). Permulaan tidur sangat erat kaitannya dengan laju penurunan
suhu tubuh, dan, selama tidur, masuknya era gerakan mata cepat (REM)
disertai dengan penghambatan respons termoregulasi pada banyak
spesies (Krueger dan Takahashi, 1997) . Efek tidur ini juga disertai
dengan skala waktu yang lebih lambat, fluktuasi suhu tubuh diurnal yang
timbul dari ritme sirkadian (Heller et al., 2011). Tidur, ritme sirkadian, dan
suhu tubuh semuanya dikendalikan oleh sirkuit saraf khusus di hipotala
mus anterior, namun keterhubungan antara sirkuit-sirkuit ini belum
diketahui.
Termoregulasi juga terkait erat dengan sistem homeostasis energi
dan cairan, karena tuntutan besar yang diberikan oleh efektor
termoregulasi pada sumber daya tubuh. Misalnya, termogenesis yang
diinduksi dingin menghabiskan sekitar 60% total pengeluaran energi
ketika tikus dipelihara pada suhu sekitar 4C (Abreu-Vieira et al., 2015).
Untuk memenuhi kebutuhan energi ini, tikus yang terkena suhu dingin
akan melipatgandakan asupan makanan hariannya (Bauwens et al.,
2011), dan, jika diberi makanan yang cukup, dapat hidup dan berkembang
biak di suhu dingin tanpa batas waktu. Namun, saat makanan langka,
tikus akan kantung
Pertahanan dingin Pertahanan panas Gambar 2. Jenis Efektor Termoregulasi
Contoh
strategi fisiologis dan perilaku untuk
mengendalikan suhu tubuh.
Diaktifkan Dihambat
Vasokonstriksi Vasodilatasi meningkatkan pertahanan suhu tubuh dan
memasuki keadaan mati suri, suatu keadaan
hipotermia dan ketidakaktifan yang diatur
Berkeringat dimana suhu inti tubuh bisa turun di bawah
Dihambat Terengah-engah
31C (Webb et al., 1982). Demikian pula, pada
Air liur menyebar
hewan yang mengalami dehidrasi, kehilangan
panas melalui evaporasi dilemahkan dan
Diaktifkan Dihambat mendukung efektor termoregulasi yang tidak
memerlukan air (Baker dan Doris, 1982;
Fortney et al., 1984; Morimoto, 1990).
Bagaimana pertukaran antara kebutuhan
Kurangi Peningkatan fisiologis yang bersaing ini diselesaikan di otak
permukaan yang terbukapermukaan terbuka
merupakan pertanyaan terbuka yang penting (Nakamura et al., 20
Sumber Masukan ke dalam
Mencari panas Mencari keren Sistem Termoregulasi Masukan
utama ke dalam sistem termoregulasi berasal
dari neuron sensorik yang mengukur suhu
tubuh. Sebagian besar neuron sensorik ini
AC memiliki badan sel yang terletak di ganglia
perifer dan akson yang meluas untuk mengukur
suhu jaringan pengatur suhu utama (misalnya
kulit, sumsum tulang belakang, dan organ
dalam perut; dibahas di bawah). Seperangkat
neuron sensorik terpisah terletak di dalam otak itu sendiri dan mengukur
suhu hipotalamus.
Penginderaan Suhu Perifer Penginderaan
suhu perifer dimediasi terutama oleh dua kelas neuron sensorik yang
diaktifkan oleh kehangatan yang tidak berbahaya (34–42C) atau dingin
(14–30C). Neuron ini memiliki badan sel yang terletak di ganglion
trigeminal (untuk persarafan kepala dan wajah) dan ganglia akar dorsal
(DRG; untuk persarafan seluruh tubuh). Mereka bersifat pseudounipolar,
artinya aksonnya terbagi menjadi dua cabang, salah satunya
mempersarafi kulit atau organ dalam dan yang lainnya menonjol ke
tanduk dorsal sumsum tulang belakang atau ke inti trigeminal tulang
belakang di batang otak (Gambar 4 ) .
Termosensasi perifer telah ditinjau secara komprehensif di tempat
lain (Ma, 2010; Vriens et al., 2014). Di sini kami menguraikan secara
singkat fakta-fakta penting yang relevan dengan termoregulasi.
Penginderaan
Dingin TRPM8 adalah sensor dingin periferal utama dalam sistem
termoregulasi. Saluran ini diaktifkan secara in vitro dengan pendinginan
ringan (<26C–28C) dan ekspresinya diperlukan untuk persepsi dingin
(Bautista et al., 2007; Dhaka et al., 2007; McKemy et al., 2002; Peier et
al., 2002a). TRPM8 pada dasarnya diekspresikan di semua neuron
sensitif dingin, dan ablasi sel TRPM8+ ini menghapuskan respons
perilaku dan saraf terhadap pendinginan (Knowlton et al., 2013;
Pogorzala et al., 2013; Yarmolinsky et al., 2016). Seperti yang diharapkan
untuk termosensor yang berperan dalam termoregulasi, pengobatan
dengan agonis TRPM8 menyebabkan hipertermia, sedangkan
Neuron 98, 4 April 2018 33
Machine Translated by Google
Reseptor mirip tol
permukaan pada sel
imun bawaan misalnya makrofag
PGE2
dirasakan oleh
Molekul terkait patogen
COX2
misalnya LPS
Sel endotel
Zat antara sitokin
misalnya IL-6, IL-1, TNF
Antagonis TRPM8 menyebabkan hipotermia (Almeida et al., 2012; Gavva
et al., 2012). Selain itu, antagonis TRPM8 memblokir kemampuan
lingkungan dingin untuk menginduksi Fos di wilayah otak yang memediasi
termoregulasi (Almeida et al., 2012). Jadi, TRPM8 dan neuron yang
mengekspresikannya menggambarkan garis berlabel yang
mengkomunikasikan informasi dingin dari perifer ke SSP.
Penginderaan
Kehangatan Identitas molekuler dari sensor hangat periferal masih
kontroversial. Beberapa saluran TRP telah diusulkan untuk memainkan
peran ini, termasuk TRPV1, TRPV3, TRPV4, dan TRPM2, namun terdapat
bukti yang bertentangan yang mendukung dan menentang semua kandidat
ini (diringkas dalam Tabel 1). Pada tingkat neuron sensorik, sel yang
memediasi penginderaan hangat adalah bagian dari aferen primer
TRPV1+. Perlakuan terhadap sel-sel ini dengan antagonis TRPV1
menghambat aktivasinya secara in vivo melalui kehangatan yang tidak
berbahaya (Yarmo linsky et al., 2016), yang berlawanan dengan intuisi
mengingat TRPV1 diaktifkan secara in vitro hanya pada suhu yang lebih
tinggi (>42C). Namun, hal ini mungkin mencerminkan adanya ko-agonis
atau modifikasi pasca-translasi yang dapat menurunkan ambang suhu
TRPV1 in vivo (Tominaga et al., 1998; Vellani et al., 2001). Antagonis
TRPV1 perifer menginduksi hipertermia, sedangkan antagonis TRPV1
menginduksi hipotermia, konsisten dengan perannya dalam termoregulasi
(Gavva, 2008; Gavva et al., 2007; Hori, 1984; Steiner et al., 2007, tetapi
lihat argumen tandingan di Romanovsky et al. ., 2009 dan Tabel 1). Namun
demikian, fakta bahwa tikus knockout TRPV1 memiliki suhu tubuh normal
menunjukkan bahwa, setidaknya, saluran lain dapat mengkompensasi
fungsi termoregulasinya (Caterina et al., 2000; Iida et al., 2005; Szele´ nyi
et al., 2004).
Penghancuran saluran TRP lainnya, sendiri atau dalam kombinasi, telah
menghasilkan efek yang tidak konsisten dalam beberapa kasus, dan pada
kasus lain fenotip termoregulasi belum sepenuhnya dikarakterisasi (Huang
et al., 2011; Song et al., 2016; Tan dan McNaughton, 2016 ;Vriens dkk.,
2014).
Jaringan yang Menyediakan Input Termoregulasi Kontribusi
relatif dari berbagai jaringan terhadap sinyal suhu tubuh secara keseluruhan terkoordinasi, seperti terengah-engah, berkeringat, vasodilatasi, dan
telah diselidiki dengan memanipulasi suhunya dan kemudian mengukur
respons termoregulasi (Gambar 5). Hal ini telah mengidentifikasi empat
jaringan yang memberikan masukan yang sangat penting: kulit, sumsum
tulang belakang, organ dalam perut, dan otak (Cabanac, 1975; Jessen,
1985). Secara umum, POA merupakan tempat yang paling termosensitif
(yaitu, respons efektor terbesar per derajat pemanasan atau pendinginan),
sedangkan kulit mengalami fluktuasi suhu terbesar. Masukan dari jaringan
yang berbeda ini dijumlahkan untuk menentukan besarnya respon regulasi
termo; penjumlahan ini bisa bersifat tambahan atau lebih kompleks,
bergantung pada konteksnya (Gambar 5).
34 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
Daerah Preoptik Gambar 3. Timbulnya Demam
Kehadiran molekul yang terkait dengan patogen
EP3R
seperti bakteri dan virus dirasakan oleh sel
kekebalan bawaan dalam darah, dan hal ini
EP3R menyebabkan produksi zat antara pirogenik
seperti sitokin dan prostaglandin yang bekerja
Preoptik Median
pada area preoptik. Di daerah preoptik, ekspresi
neuron COX2 pada sel endotel menghasilkan produksi
PGE2 lokal, yang merupakan sumber dominan
PGE2 pemicu demam. PGE2 bertindak melalui
reseptor EP3 yang dinyatakan dalam median
preoptik (MnPO) untuk mempengaruhi
perubahan suhu tubuh. LPS, lipopolisakarida; COX2, siklooksige
Suhu kulit berfungsi baik sebagai masukan yang mengaktifkan efektor
termoregulasi (misalnya, menggigil ketika udara dingin) dan sebagai sinyal
diskriminatif yang memandu perilaku (misalnya, benda ini hangat). Oleh
karena itu, bagian kulit yang berbeda berkontribusi terhadap termoregulasi
dengan cara yang berbeda. Kulit tidak berbulu (gundul) pada mamalia
terbatas pada beberapa bagian, seperti bagian tangan, kaki, dan wajah,
yang lebih penting untuk membedakan suhu benda luar. Kulit berbulu
menutupi sebagian besar tubuh dan, karena area permukaan yang lebih
besar, memberikan kontribusi sinyal masukan yang relatif lebih besar
yang menggerakkan efektor termoregulasi (Romanovsky, 2014). Namun,
ada pengecualian terhadap aturan ini. Misalnya, pemanasan pada wajah
(Nadel dkk., 1973) atau skrotum (Waites, 1962) menyebabkan terengah-
engah dan berkeringat lebih banyak daripada yang diperkirakan
berdasarkan luas permukaannya, sedangkan pemanasan pada
ekstremitas (misalnya , lengan dan kaki) memiliki efek yang lebih kecil
secara proporsional.
Di luar otak, sumsum tulang belakang merupakan kontributor sinyal
suhu inti tubuh yang paling berkarakteristik, dan banyak penelitian telah
menunjukkan bahwa pemanasan atau pendinginan sumsum tulang
belakang secara selektif dapat memicu respons termoregulasi yang
sesuai (Gambar 5) ( Cabanac , 1975 ; Jessen, 1985). Sensitivitas termo
sumsum tulang belakang diperkirakan dimediasi oleh neuron sensorik
yang sama yang mengukur suhu kulit dan organ dalam (Brock dan
McAllen, 2016). Hal ini dimungkinkan karena akson dari aferen sensorik
primer ini berakhir di tanduk dorsal sumsum tulang belakang, sehingga
pemanasan atau pendinginan sumsum tulang belakang mempotensiasi
pelepasan neurotransmitter dari terminal termosensitifnya.
Penginderaan Suhu di Otak Selain jaringan
perifer, suhu otak itu sendiri merupakan masukan ke dalam sistem
termoregulasi (Gambar 5).
Tempat paling sensitif di otak adalah hotspot di garis tengah POA, terletak
di antara komisura anterior dan kiasma optikum, yang ketika dipanaskan
akan menimbulkan respons pertahanan panas yang dramatis dan
perilaku mencari dingin. (Andersson dkk., 1956; Carlisle, 1966; Carlisle
dan Laudenslager, 1979; Hemingway dkk., 1954; Magoun dkk., 1938).
Pendinginan struktur ini memiliki efek sebaliknya, meningkatkan
vasokonstriksi, termogenesis BAT, menggigil, dan respons operan
terhadap panas (Hammel et al., 1960).
Pengamatan ini menunjukkan bahwa POA garis tengah mengandung
neuron termosensitif intrinsik yang penting untuk pengendalian suhu
tubuh.
Suhu otak dapat meningkat sebesar 2C–3C sebagai respons terhadap
olahraga atau demam, yang memberikan konteks di mana penginderaan
kehangatan POA mungkin penting (Gambar 1) (Fuller et al., 1998; Walters
Machine Translated by Google

saraf
Tinjauan

Gambar 4. Jalur Neural Ascending yang Mengirimkan Sinyal Hangat dan Dingin dari Struktur Pinggiran yang terlibat dalam
transmisi masukan termosensori dari organ dalam dan kulit. Informasi suhu dirasakan oleh neuron dengan badan sel di ganglia sensorik primer (atau ganglia trigeminal), dan kemudian
ditransmisikan ke tanduk dorsal sumsum tulang belakang (atau inti sensorik utama V), inti parabrachial lateral, dan akhirnya ke preoptik. daerah. Daerah otak yang terlibat dalam kontrol
homeostatis ditunjukkan dalam warna abu-abu dan daerah otak yang terlibat dalam diskriminasi suhu ditunjukkan dalam warna biru. Skema yang disederhanakan menunjukkan respons
neuron pada jalur ini terhadap pemanasan dan pendinginan eksternal. Ganglia sensorik diadaptasi dari Yarmolinsky et al., 2016. Pencitraan aktivitas saraf di ganglion trigeminal
menunjukkan bahwa lebih dari 90% sel yang responsif terhadap panas merespons pemanasan atau pendinginan, dengan 2%–5% sel menunjukkan respons bimodal. Baris atas
menunjukkan respons normal yang khas pada rentang suhu 35C–50C untuk 2 kelas neuron peka panas: neuron penginderaan panas dengan respons bertingkat dan rentang dinamis
luas, dan neuron penginderaan panas berbahaya dengan ambang batas tinggi dan rentang dinamis sempit.
Plot bawah menunjukkan respons khas terhadap pendinginan hingga 10C untuk 3 kelas neuron penginderaan dingin: tipe 1 dengan respons tonik terhadap pendinginan ringan dan
inaktivasi cepat oleh suhu dingin berbahaya, tipe 2 dengan respons berkelanjutan terhadap suhu dingin berbahaya, dan tipe 3 dengan respons hibrid . Sumsum tulang belakang
diadaptasi dari Ran et al., 2016. Pencitraan aktivitas saraf di tanduk punggung menunjukkan bahwa neuron aktif-dingin beradaptasi dengan cepat dan responsnya meningkat seiring
besarnya perubahan suhu. Neuron yang aktif hangat tidak beradaptasi dan responsnya mencerminkan suhu target absolut. Neuron yang disetel secara luas (data tidak ditampilkan)
yang merespons pendinginan dan pemanasan juga ada. Nukleus parabrachial lateral (atas) diadaptasi dari Nakamura dan Morrison, 2010. Rekaman ekstraseluler unit tunggal dari
neuron yang responsif terhadap kehangatan di LPB dorsal yang memproyeksikan ke area preoptik mengungkapkan bahwa aktivitas meningkat karena pemanasan kulit (14 dari 17 sel).
Bagian bawah diadaptasi dari Nakamura dan Morrison, 2008. Rekaman ekstraseluler unit tunggal dari neuron yang responsif terhadap pendinginan di LPB lateral eksternal yang
diproyeksikan ke area preoptik menunjukkan bahwa aktivitas diinduksi sebagai respons terhadap pendinginan kulit (11 dari 14). Area preoptik diadaptasi dari Tan et al., 2016. Respon
aktivitas populasi neuron PACAP+ yang teraktivasi hangat sebagai respons terhadap suhu eksternal diukur dengan fotometri serat. Neuron PACAP preoptik diaktifkan secara progresif
dengan peningkatan suhu dari 30C menjadi 42C. Mereka tidak menunjukkan peningkatan aktivitas lebih lanjut sebagai respons terhadap panas berbahaya (>42C) atau penurunan
aktivitas sebagai respons terhadap dingin (<30C).

dkk., 2000). Di sisi lain, paparan akut terhadap lingkungan panas
atau dingin tidak mempengaruhi suhu otak pada sebagian besar
hewan (walaupun ada pengecualian; Gambar 1) (Bratincsa´ k dan
Palko vits, 2005; Hammel, 1968; Hammel et al., 1963; Hellstrom dan
Hammel, 1967; Nakamura dan Morrison, 2008, 2010). Selain
merasakan suhu otak lokal, neuron POA juga menerima informasi
tentang suhu perifer melalui jalur saraf menaik (Gambar 4), dan 25%–
50% neuron POA yang diaktifkan oleh pemanasan otak lokal juga
diaktifkan oleh pemanasan otak lokal. kulit atau sumsum tulang
belakang (Boulant dan Hardy, 1974; Wit dan Wang, 1968). Dengan
demikian, banyak sel POA mengintegrasikan informasi termal pusat
dan perifer.
Meskipun kemungkinan besar neuron POA termosensitif secara
intrinsik berperan dalam termoregulasi, penting untuk ditekankan
bahwa neuron termosensitif ditemukan di banyak wilayah otak, dan
sebagian besar neuron ini mungkin tidak memiliki peran dalam
regulasi suhu tubuh (Barker dan Carpenter, 1970 ; Eisenman dkk.,
1971; Halo, 1986). Misalnya, pendinginan HVC, sebuah inti premotor
pada kutilang zebra, secara selektif dapat memperlambat kecepatan
kicauan burung, meskipun kicauan burung kicau tidak secara alami
dikendalikan oleh perubahan suhu otak (Long dan Fee, 2008) .
Untuk secara pasti menetapkan relevansi fisiologis POA intrinsik
melalui mosensing, kemungkinan besar perlu untuk mengidentifikasi
dan mengganggu sensor suhu otak.
Molekul yang Merasakan Suhu Otak Jika
sensitivitas kehangatan didefinisikan sebagai peningkatan laju
pengaktifan spontan >0,8 potensial aksi per detik per derajat Celsius,
maka sekitar 20% neuron POA sensitif terhadap kehangatan secara
in vitro (Boulant, 2006; Nakayama dkk., 1978a) atau in vivo (Hlon,
1970; Knox dkk., 1973; Nakayama dkk., 1963). Sensitivitas terhadap
kehangatan ini adalah sifat intrinsik dari neuron POA (Kelso dan
Boulant, 1982), dan telah diusulkan untuk dimediasi oleh arus kation
non-selektif yang diaktifkan oleh panas (Kobayashi et al., 2006) atau
arus kation yang tidak diaktifkan oleh panas. arus kalium (Boulant,

Neuron 98, 4 April 2018 35

 Machine Translated by Google
Ap
203
Tabel 1. Saluran yang Diimplikasikan sebagai Sensor Hangat
4
Gen Lokasi Bukti untuk Referensi Bukti menentang Referensi

TRPV1 periferal agonis TRPV1 perifer menginduksi Hori, 1984; Nakayama dkk., beberapa efek agonis TRPV1 perifer Hori, 1984; Romanovsky dkk.,
hipotermia dan mengaktifkan 1978b; Tan dkk., 2016 mungkin dimediasi secara terpusat 2009
peka panas preoptik

Tinjauan
neuron

antagonis TRPV1 perifer menginduksi Gavva, 2008; Gavva dkk., Hipertermia yang diinduksi antagonis TRPV1 tidak Romanovsky dkk., 2009; Steiner
hipertermia 2007 bergantung pada ambang suhu suhu dkk., 2007

TRPV1 dapat diaktifkan pada suhu Cao dkk., 2013; TRPV1 yang dimurnikan Cao dkk., 2013; Caterina dkk.,
hangat setelah sensitisasi oleh ko- Tominaga dkk., 1998; Vellani (42C) berada di atas kisaran kehangatan yang tidak 1997
agonis endogen dkk., 2001 berbahaya

Antagonis TRPV1 memblokir aktivasi Yarmolinsky dkk., 2016 KO TRPV1 atau ablasi neuron TRPV1+ memiliki Caterina dkk., 2000; Garami dkk.,
neuron sensorik dengan kehangatan sedikit atau tidak ada efek pada suhu tubuh atau 2011; Iida dkk., 2005; Pogorzala
yang tidak berbahaya secara in vivo termoregulasi dkk., 2013
TRPV1 pusat capsaicin sentral dapat menyebabkan Hori, 1984 Ekspresi TRPV1 sangat jarang di otak dan tidak Cavanaugh dkk., 2011
hipotermia ada di otak
daerah preoptik

kebutuhan TRPV1 sebagai respons

terhadap pemanasan otak atau capsaicin
sentral belum dilaporkan
TRPM2 sentral atau TRPM2 KO mengurangi aktivasi Lagu dkk., 2016; Tan dan TRPM2 diekspresikan secara luas di otak Lagu dkk., 2016; Tan dan
perifer neuron dengan pemanasan McNaughton, 2016 dan perifer dan tidak secara spesifik McNaughton, 2016
pada irisan hipotalamus atau memberi label pada sel termoregulasi
kultur DRG

Tikus TRPM2-KO mengalami demam Lagu dkk., 2016; Tan dan Tikus TRPM2 KO memiliki suhu inti tubuh
ringan sebagai respons terhadap McNaughton, 2016 yang normal, dan respons terhadap pemanasan
PGE2 dan menunjukkan otak serta tantangan termoregulasi
berkurangnya preferensi terhadap suhu hangat lainnya belum dilaporkan

TRPV3 periferal TRPV3 heterolog diaktifkan Peier dkk., 2002b; defisit termosensori pada tikus TRPV3-KO Huang dkk., 2011; Miyamoto dkk.,

saraf
oleh kehangatan yang tidak berbahaya Smith dkk., 2002; Xu bergantung pada strain dan jenis kelamin 2011
(ambang batas 32C) dkk., 2002

Tikus TRPV3-KO mengalami gangguan Moqrich dkk., 2005 Tikus KO ganda TRPV3/TRPV4 memilikinya Huang dkk., 2011
termosensasi termosensasi normal
€

TRPV4 periferal TRPV4 heterolog diaktifkan Guler dkk., 2002 Tikus TRPV4 KO dan tikus double-KO TRPV3/ Huang dkk., 2011; Liedtke dan
oleh kehangatan yang tidak berbahaya TRPV4 memiliki termoregulasi normal Friedman, 2003
(ambang batas 34C)

Tikus TRPV4-KO mengalami gangguan Lee dkk., 2005;

termosensasi dan periferal Vizin dkk., 2015
Antagonis TRPV4 meningkatkan suhu tubuh
Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
A B
Suhu sekitar 18ºC
isksuadnoarP
p
aaevE
plin
saa
nfaitganro h
Suhu sekitar 30ºC
Pendinginan sumsum tulang
hipotalamus
belakang atau
atau hipotalamus
2006). Identitas saluran ion yang relevan belum diketahui.
Dua saluran TRP, TRPV1 dan TRPM2, telah diusulkan berfungsi
sebagai sensor hangat di otak (Tabel 1). Kasus TRPV1 didasarkan pada
fakta bahwa injeksi sentral capsaicin agonis TRPV1 dapat menginduksi
hipotermia (Hori, 1984; Roma novsky et al., 2009). Namun, tempat kerja
capsaicin dalam percobaan ini tidak jelas, karena TRPV1 diekspresikan
pada tingkat yang sangat rendah di otak dan tidak ada dalam POA
(Cavanaugh et al., 2011). Bukti yang mendukung peran TRPM2
mencakup fakta bahwa tikus knockout TRPM2 memiliki
memperburuk respons demam dan fakta bahwa neuron dari tikus
knockout ini telah melemahkan termosensitivitas in vitro (Song et al.,
2016). Namun, tikus TRPM2-knockout (KO) memiliki suhu inti tubuh
yang normal, dan TRPM2 diekspresikan secara luas di otak dan perifer
(Song et al., 2016; Tan dan McNaughton, 2016), menunjukkan bahwa
TRPM2 tidak mungkin menjadi molekul yang memberikan sensitivitas
kehangatan pada subset neuron tertentu.
Bagi kedua kandidat ini, ujian kritisnya adalah mengukur apakah
penghapusan saluran di otak dapat membatalkan respons termoregulasi
terhadap pemanasan POA.
Jalur Aferen dari Pinggiran ke POA POA menerima sinyal naik
dari termoreseptor di kulit, organ dalam, dan sumsum tulang belakang,
yang kemudian diintegrasikan dengan informasi tentang suhu otak untuk
menghasilkan respons termoregulasi (Jessen, 1985; Vriens dkk., 2014).
Informasi suhu dari aferen sensorik yang mempersarafi kulit dan organ
dalam ditransmisikan ke POA melalui jalur saraf dengan relay di
sumsum tulang belakang dan nukleus parabrachial (Gambar 4). Jalur
terpisah yang melibatkan aferen vagal juga dapat berkontribusi, namun
hal ini kurang dikarakterisasi dengan baik.
Pengkodean Suhu di Sumsum Tulang Belakang
Neuron sensorik yang sensitif terhadap panas dan dingin mempersarafi
lamina superfisial kornu dorsal, tempat mereka bersinaps pada neuron
proyeksi sumsum tulang belakang (Gambar 4). Rekaman elektrofisiologi
neuron tulang belakang telah menunjukkan keberadaan populasi neuron
berbeda yang merespons panas dan dingin, serta sel polimodal yang
terlibat yang merespons suhu dalam kisaran berbahaya (Ma, 2010).
Baru-baru ini, penelitian ini telah diperluas untuk mencakup respons
tingkat populasi dengan pencitraan kalsium in vivo di sumsum tulang
belakang (Ran et al., 2016). Hal ini menunjukkan bahwa neuron tanduk
dorsal yang responsif terhadap dingin terutama mengkodekan perubahan populasi Foxp2+ yang lebih besar yang tidak mengekspresikan dinorfin
suhu dan beradaptasi dengan cepat, sedangkan neuron tulang belakang
yang responsif terhadap panas mengkode suhu absolut dan beradaptasi dengan
C Gambar 5. Interaksi Inti (Otak atau Sumsum
Suhu otak Tulang Belakang) dan Ambien (Kulit)
Suhu sekitar 30ºC Suhu dalam Pengendalian Efektor
Suhu kulit
Termoregulasi (A dan B) Diadaptasi
rAoNkE
S
dari Jessen dan Ludwig, 1971.
Suhu sumsum tulang belakang dan hipotalamus pada
K
P
anjing dimanipulasi secara independen pada suhu
Suhu perut
Suhu sekitar 18ºC lingkungan yang bervariasi, dan efek yang dihasilkan
dari produksi panas (A) dan kehilangan panas
evaporatif (B) ditunjukkan.
Pemanasan sumsum tulang Suhu (C) Diadaptasi dari Shafton et al., 2014. Perubahan
belakang atau hipotalamus
aktivitas saraf simpatis ekor tikus (SNA), yang
merupakan ukuran vasokonstriksi (SNA rendah berarti
vasodilatasi), seiring dengan perubahan suhu perut,
kulit, atau otak.
tidak beradaptasi (Ran et al., 2016). Ablasi selektif aferen sensorik yang
mengekspresikan TRPV1 atau TRPM8 menegaskan bahwa respons
tulang belakang terhadap pendinginan ringan dimediasi oleh sel TRPM8+,
sedangkan sel TRPV1+ mendorong respons tulang belakang terhadap
panas berbahaya, dan kombinasi input TRPV1+ dan TRPM8+ terlibat
dalam representasi hal-hal yang tidak berbahaya. kehangatan (Ran dkk.,
2016). Sebagai catatan, gabungan ablasi semua neuron TRPV1+ dan
TRPM8+ juga menghapuskan respons perilaku terhadap suhu antara
0C dan 50C, yang menunjukkan bahwa kedua himpunan bagian ini
bersama-sama menentukan rangkaian termoreseptor yang diperlukan
(Pogorzala et al., 2013) .
Relai Hangat dan Dingin Terpisah di Inti Parabrachial Lateral
Neuron tanduk dorsal mengirimkan proyeksi glutamatergik ke otak yang
menjamin ke thalamus dan nukleus parabrachial lateral (LPB; Gambar
4) (Hylden et al., 1989). Informasi termal yang diterima di thalamus
diteruskan ke korteks somatosensori, di mana ia memediasi persepsi
dan diskriminasi suhu (Craig et al., 1994). Namun, lesi thalamus tidak
menghalangi respons termoregulasi perilaku atau otonom (Naka mura
dan Morrison, 2008; Yahiro et al., 2017), menunjukkan bahwa jalur
spinothalamocortical dapat digunakan untuk pengaturan suhu tubuh
dalam beberapa konteks. Sebaliknya, lesi atau pembungkaman LPB
menghilangkan respons otonom terhadap pemanasan dan pendinginan
kulit serta preferensi suhu dalam pengujian perilaku (Kobayashi dan
Osaka, 2003; Nakamura dan Morrison, 2008, 2010; Yahiro et al., 2017).
Dengan demikian, masukan ke LPB, yang pada gilirannya diteruskan ke
POA, sangat penting untuk aktivasi respon termoregulasi terhadap suhu
lingkungan.
LPB memiliki beberapa subdivisi, yang masing-masing berisi campuran
jenis sel yang terlibat dalam berbagai aspek homeostasis, termasuk
makan, nafsu makan garam, rasa haus, dan fungsi kardiovaskular,
selain termoregulasi (Davern, 2014) .
Sinyal dingin dan hangat yang naik berakhir di dua subdivisi LPB yang
berbeda secara anatomi: LPB lateral eksternal (LPBel, dingin) dan LPB
dorsal (LPBd, hangat). Konsisten dengan segregasi anatomi ini,
tantangan dingin dan hangat masing-masing menginduksi ekspresi Fos
terutama di LPBel dan LPBd (Bra tincsa´ k dan Palkovits, 2004; Geerling
et al., 2016; Nakamura dan Morrison, 2008, 2010). Neuron LPBd yang
teraktivasi oleh kehangatan mengekspresikan neuropeptida dinorfin,
sedangkan neuron LPBel yang teraktivasi dingin adalah bagian dari
(Geerling et al., 2016). Rekaman unit tunggal dari neuron LPB/POA yang
cepat. secara antidromik
diidentifikasi
Neuron 98, 4 April 2018 37
Machine Translated by Google
telah menunjukkan bahwa neuron LPBd diaktifkan oleh pemanasan kulit
dari 34C hingga 38C, sedangkan neuron LPBel diaktifkan oleh
pendinginan kulit pada kisaran yang sama (Gambar 4) (Naka mura dan
Morrison, 2008, 2010).
Neuron LPB yang teraktivasi oleh kehangatan dan dingin mengirimkan
proyeksi gluta matergik padat ke POA garis tengah dan khususnya median
preoptik (MnPO) (Geerling dkk., 2016; Nakamura dan Morrison, 2008,
2010). Proyeksi langsung ini mungkin merupakan jalur penting dimana
informasi termal yang diterima dalam LPB ditransmisikan ke POA, namun
konektivitas antara tipe sel LPB dan POA tertentu belum terbentuk.
Neuron Termoregulasi di Hipotalamus Preoptik POA
dianggap sebagai
tempat integrasi utama untuk termoregulasi di otak. Hal ini didukung oleh
banyak bukti, termasuk yang berikut: (1) Lesi POA atau pembungkaman
farmakologis mengakibatkan hewan tidak dapat mempertahankan suhu
inti tubuhnya baik di lingkungan panas maupun dingin (Ishiwata et al.,
2005; Lipton, 1968; Osaka, 2004; Satinoff dkk., 1976; Van Zoe ren dan
Stricker, 1976); (2) pemanasan lokal POA menyebabkan hipotermia dan
respons pertahanan panas yang mencerminkan respons terhadap panas
lingkungan (Andersson et al., 1956; Carlisle, 1966; Carlisle dan
Laudenslager, 1979; Hemingway et al., 1954; Magoun et al. ., 1938); (3)
injeksi pirogen PGE2 ke dalam POA menyebabkan demam (Elmquist et
al., 1996; Scammell et al., 1996); (4) POA mengandung neuron yang
diaktifkan secara selektif in vivo dengan menghangatkan kulit, sumsum
tulang belakang, atau otak (Hlon, 1970; Knox et al., 1973; Nakayama et
al., 1961, 1963; Tan et al., 2016); dan (5) POA terhubung erat ke wilayah
otak yang menerima informasi termal dari perifer serta struktur yang
mengontrol efektor termoregulasi.
Meskipun POA sangat penting untuk termoregulasi, POA juga terkait
dengan banyak fungsi lainnya, termasuk pengaturan keseimbangan
cairan, tidur, kawin, dan perilaku orang tua. Fungsi-fungsi ini kemungkinan
besar dimediasi oleh tipe sel yang berbeda, sehingga menimbulkan
pertanyaan tentang tipe sel mana dalam POA yang secara khusus terlibat
dalam pengaturan suhu tubuh. Penelitian terbaru telah mulai menyelidiki
pertanyaan ini dengan menggunakan pendekatan genetik untuk manipulasi
dan pencatatan saraf.
Identifikasi Genetik Neuron Termoregulasi di POA Paparan terhadap
lingkungan
yang hangat menginduksi ekspresi Fos di wilayah medial POA yang
mencakup area preoptik ventromedial (VMPO) dan area preoptik medial
(MnPO) (Bachtell et al., 2003; Bratincsa´ k dan Palkovits, 2004; Harikai
dkk., 2003; Scam mell dkk., 1993; Yoshida dkk., 2005). Daerah teraktivasi
ini tumpang tindih dengan daerah dimana pemanasan lokal paling efektif
dalam menginduksi respon termoregulasi (Magoun et al., 1938) dan
dimana pirogen PGE2 bertindak untuk menginduksi demam (Elmquist et
al., 1996; Scammell et al., 1996) . Dengan demikian, sel-sel Fos+ ini
mungkin penting untuk termoregulasi.
Untuk mengidentifikasi sel-sel ini, pendekatan yang tidak memihak
untuk profil molekuler dari neuron yang diaktifkan (Knight et al., 2012)
digunakan untuk menangkap dan mengurutkan mRNA dari neuron POA
yang diaktifkan oleh kehangatan (Tan et al., 2016). Hal ini mengungkapkan
bahwa paparan tikus terhadap kehangatan lingkungan (37C) mengaktifkan
menginervasi target yang berbeda.
subpopulasi spesifik neuron POA yang diidentifikasi melalui ekspresi neuropeptida.
38 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
PACAP dan BDNF (Tan et al., 2016). Rekaman optik dari aktivitas neuron
POAPACAP/BDNF ini saat terjaga, tikus yang berperilaku menunjukkan
bahwa mereka diaktifkan dengan cepat (detik) dan secara progresif ketika
tikus terpapar pada kehangatan lingkungan (30C–42C; Gambar 4) atau
ditantang dengan injeksi perifer capsaicin , agonis TRPV1. Sebaliknya,
neuron-neuron ini tidak responsif terhadap suhu dingin, agonis TRPM8,
atau beberapa rangsangan non-termal. Konsisten dengan selektif ini
regulasi oleh kehangatan, stimulasi optik neuron ini menginduksi hipotermia
yang dimediasi oleh kombinasi mekanisme otonom dan perilaku (Tabel 2)
(Tan et al., 2016). Dengan demikian, neuron POAPACAP/BDNF diaktifkan
oleh kehangatan lingkungan, dan aktivitasnya cukup untuk mendorong
respons homeostatik terkoordinasi terhadap panas.
Neuron yang Diaktifkan Kehangatan: Glutamatergic atau
GABAergic?
Sekitar dua pertiga neuron POAPACAP/BDNF mengekspresikan GAD2,
menunjukkan bahwa sel-sel ini sebagian besar merupakan GABAergic
(Tan et al., 2016). Temuan ini konsisten dengan model tradisional untuk
rangkaian termoregulasi, yang menyatakan bahwa neuron POA yang
diaktifkan oleh kehangatan bersifat GABAergic dan secara tonik
menghambat struktur hilir yang mendorong termogenesis (Morrison dan
Nakamura, 2011).
Namun, bertentangan dengan model ini, dua penelitian terbaru
melaporkan bahwa stimulasi optogenetik atau kemogenetik sel GABAergic
(Vgat+) di POA medial tidak berpengaruh pada suhu tubuh (Song et al.,
2016; Yu et al., 2016). Sebaliknya, stimulasi sel POA glutamatergik
(Vglut2+) menginduksi hipotermia, melalui kombinasi peningkatan
vasodilatasi ekor dan pengurangan
mogenesis dan aktivitas lokomotor (Tabel 2) (Abbott dan Saper, 2017;
Song et al., 2016; Yu et al., 2016). Sel glutamatergik ini sebagian tumpang
tindih dengan neuron yang mengekspresikan reseptor leptin (LepR), dan
stimulasi sel POALepR juga cukup untuk menginduksi hipotermia (Yu et
al., 2016). Mengingat hormon leptin penting untuk pengaturan pengeluaran
energi, sel POALepR ini mungkin berperan dalam menghubungkan suhu
tubuh dengan perubahan status nutrisi (Yu et al., 2016; Zhang et al., 2011).
Kurangnya respon termoregulasi terhadap stimulasi sel GABAergic POA
masih membingungkan. Salah satu kemungkinannya adalah terdapat
subset neuron GABAergic POA yang memiliki peran berbeda dalam
termoregulasi, dan fenotip yang diamati bergantung pada kombinasi
neuron mana yang distimulasi. Sejalan dengan ini, aktivasi optogenetik
dari subset sel GABAergik yang terlokalisasi pada POA ventrolateral
(vlPOA) telah terbukti menginduksi hipotermia melalui proyeksi spesifik ke
hipotalamus dor somedial (DMH), seperti yang diprediksi oleh model
sebelumnya (Tabel 2 ) ( Zhao dkk., 2017).
Alternatifnya, ada kemungkinan bahwa neuron POAPACAP/BDNF yang
diaktifkan oleh kehangatan tidak mengatur suhu tubuh melalui pelepasan
GABA. Dalam hal ini, meskipun sebagian besar neuron POAPACAP/BDNF
mengekspresikan GAD2, banyak juga yang mengekspresikan Vglut2 (Tan
et al., 2016). Di sebagian besar wilayah otak, penanda ini saling eksklusif,
namun laporan terbaru menggambarkan neuron hipotalamus yang
mengekspresikan GAD2 bersama Vglut2, bukan Vgat (Leib et al., 2017;
Romanov et al., 2017). Penting untuk memperjelas masalah ini dengan
secara langsung merekam arus aptik pascasinkron yang diinduksi oleh
stimulasi terminal dari neuron yang diaktifkan kehangatan POA yang
Machine Translated by Google

saraf
Tinjauan

Tabel 2. Manipulasi Optogenetik dan Kemogenetik

Tipe Sel Eksperimental saraf Inti Ekor KELELAWAR

Wilayah POA Penanda Manipulasi Aktivitas Suhu Vasodilatasi Referensi Perubahan Perilaku Suhu
POA TRPM2 hM3Dq [kamu [ Y tidak Lagu dkk., 2016
POA TRPM2 hM4Di Y [ NS NS tidak Lagu dkk., 2016
POA Vglut2 hM3Dq [ Y tidak tidak tidak Lagu dkk., 2016
POA Vgat hM3Dq [ NS tidak tidak tidak Lagu dkk., 2016
vLPO Vgat ChR [ Y tidak tidak Yaktivitas Zhao dkk., 2017
vLPO Vgat hGtACR1 Y [ tidak tidak [aktivitas Zhao dkk., 2017
vLPO Vglut2 ChR [ Y tidak tidak aktivitasmu Zhao dkk., 2017
vLPO Vglut2 hM3Dq [ Y tidak tidak tidak Zhao dkk., 2017
MPO Vgat ChR [ NS tidak tidak tidak ada perubahan Zhao dkk., 2017
aktivitas
MnPO,VMPO LepRb hM3Dq [ Y tidak tidak aktivitasmu, Yu dkk., 2016
[postur tubuh
perpanjangan

MnPO,VMPO Vglut2 hM3Dq [ Y tidak tidak NS aktivitas Yu dkk., 2016

MnPO,VMPO Vgat hM3Dq [ NS tidak tidak NS aktivitas Yu dkk., 2016
MnPO,VMPO PACAP SSFO [Y [ Y [pencarian dingin, Tan dkk., 2016
Gedung Ynest
MnPO,VMPO BDNF SSFO [kamu [ Y [pencarian dingin, Tan dkk., 2016
Gedung Ynest
MnPO Vglut2 ChR [kamu [ tidak [minum di Abbott dan Saper,
bagian 2017
DMH Mengobrol ChR [ Y tidak Y tidak Jeong dkk., 2015
DMH Mengobrol Lengkungan Y [ tidak [ tidak Jeong dkk., 2015
DMH LepRb hM3Dq [ [ tidak [ [aktivitas Rezai-Zadeh dkk.,
2014
DMH Vglut2 ChR [ [ tidak [ tidak Tan dkk., 2016
DMH Vglut2 hM3Dq [ [ tidak [ tidak Tan dkk., 2016
DMH Vglut2 hM3Dq [ [ tidak tidak [aktivitas Zhao dkk., 2017
DMH Vglut2 hGtACR1 Y Y tidak tidak aktivitasmu Zhao dkk., 2017
DMH Vgat ChR [ [ tidak tidak [aktivitas Zhao dkk., 2017
DMH Vgat hM3Dq [ [ tidak tidak [aktivitas Zhao dkk., 2017
DMH Vgat hGtACR1 Y Y tidak tidak aktivitasmu Zhao dkk., 2017
POA/DMH POAPACAP ChR [ Y NS Y tidak ada perubahan dalam keadaan dingin Tan dkk., 2016
pencarian
POA/DMH VLPOVGAT ChR [ Y tidak tidak aktivitasmu Zhao dkk., 2017
DMH/RMR tidak spesifik ChR [ NS tidak [ tidak Kataoka dkk., 2014

Jalur Eferen dari POA ke Termoregulasi
Efektor
Informasi termal yang diterima dalam POA dikomunikasikan ke
struktur hilir yang mengontrol fisiologis dan perilaku
efektor (Gambar 6). Di sini kami menguraikan secara singkat apa yang diketahui
mekanisme saraf dan jalur yang mengendalikan masing-masing mekanisme tersebut
tanggapan.
Kontrol Respon Fisiologis
Efektor fisiologis adalah respons tak sadar yang menghasilkan atau
menghilangkan panas. Empat efektor fisiologis yang sangat penting untuk
termoregulasi pada mamalia: termogenesis BAT, kontrol aliran darah kulit,
menggigil, dan pendinginan evaporatif. Ketika
sirkuit pusat yang mengontrol masing-masing respons ini
berbeda, mereka dianggap berbagi organisasi yang sama
dimana informasi termal diterima dan diintegrasikan ke dalam
POA kemudian ditransmisikan ke efektor melalui jalur descending
jalur yang keluar dari otak melalui medula rostral (Gambar 6).
Neuron keluaran meduler ini kemudian mengaktifkan sirkuit simpatis atau
parasimpatis perifer, atau, dalam kasus menggigil,
neuron motorik somatik, yang menginduksi respons fisiologis.
Termogenesis BAT
BAT adalah organ khusus untuk produksi panas yang cepat. Di dalam
tikus, BAT ditemukan paling menonjol di wilayah interscapular,
dimana ia sangat dipersarafi oleh saraf simpatik. Melepaskan
norepinefrin dari induksi simpatis ini
kebocoran mitokondria di BAT yang menghasilkan panas (dikenal sebagai

Neuron 98, 4 April 2018 39

Machine Translated by Google

saraf
Tinjauan

Gambar 6. Sirkuit Descending yang Mengontrol

hal Ganglion
Efektor Termoregulasi Wilayah
Tidak menggigil simpatik Jaringan
Kawan
SSP/sistem saraf perifer (PNS) terlibat dalam
(BAT) adiposa

termogenesis
IML Neuron
keluaran simpatik
berwarna coklat berbagai respons efektor termoregulasi dan
POA
DMH
RPA Preganglionik usulan jalur menurun dari POA ke keluaran
simpatik
LH neuron motorik. Perhatikan bahwa banyak hubungan di
otak yang digambarkan dipostulasikan
berdasarkan bukti tidak langsung.
hal Ganglion Panah putus-putus menunjukkan bahwa ada
Kontrol simpatik

darah ke kulit IML hubungan fungsional tetapi jalur anatominya tidak

Vasokonstriktor kulit
POA VTA Preganglionik neuron diketahui dan mungkin melibatkan banyak sinapsis
RPA Otot polos
simpatik dan wilayah otak tambahan. POA, area preoptik;
RVLM neuron pembuluh darah
DMH, hipotalamus dorsomedial; LH, hipotalamus
lateral; PAG, periaqueductal abu-abu; VTA, area
Ganglion tegmental ventral; RMR, wilayah medula raphe;
simpatik
RPA, raphe pallidus; RVLM, medula ventrolateral
Berkeringat IML Neuron
keluaran simpatik
rostral; RVMM, medula ventromedial rostral; IML,
POA ? Preganglionik
RVMM simpatik kolom interomediolateral; SSN, inti ludah superior.
neuron
Kelenjar keringat

Neuron
motorik alfa/gamma
hal

Termogenesis menggigil
POA
DMH
Tanduk
bagian perut
(Dodd dkk., 2014; Zhang dkk., 2011).
RPA
Otot
rangkaSuhu BAT meningkat dengan stimulasi
neuron glutamatergik atau LepR pada DMH
(Tabel 2) (Rezai-Zadeh et al., 2014; Tan et
al., 2016). Sebaliknya, neuron kolinergik
termogenesis tidak menggigil atau BAT). Mekanisme yang mengontrol pada DMH diaktifkan oleh kehangatan, memproyeksikan ke rRPA,
termogenesis BAT telah ditinjau secara komprehensif di tempat lain dan menghambat termogenesis BAT pada tikus (Jeong et al., 2015),
(Morrison et al., 2012; Morrison dan Naka mura, 2011). Di sini kami meskipun hal ini tidak diamati pada tikus (Conceic¸ a˜ o et al. , 2017).
merangkum secara singkat fitur-fitur utama dari rangkaian eferen. Mengingat bahwa neuron DMH glutamatergik dan GABAergik
adalah populasi heterogen yang mengandung banyak tipe sel
Rostral raphe pallidus (rRPA) adalah tempat utama di mana sinyal berbeda, maka perlu untuk mengidentifikasi penanda molekuler yang
menurun yang mendorong termogenesis BAT keluar dari otak lebih baik untuk membedah sirkuit eferen.
(Gambar 6). Paparan dingin atau pirogen mengaktifkan neuron POA memberikan masukan termoregulasi utama ke DMH (Gambar
premotor di rRPA yang diproyeksikan ke sumsum tulang belakang, 6). Model tradisionalnya adalah proyeksi GABAergic POA / DMH
banyak di antaranya mengekspresikan transporter glutamat (Vglut3) memasok masukan tonik yang menghambat DMH dan menekan
atau serotonin (Morrison et al., 1999; Nakamura et al., 2002, 2004). termogenesis (Morrison dan Nakamura, 2011). Hal ini didukung oleh
Proyeksi rRPA ini mengaktifkan neuron preganglionik di nukleus pengamatan bahwa potongan pisau yang memisahkan POA dari
interme diolateral (IML) sumsum tulang belakang yang pada DMH meningkatkan termogenesis BAT (Chen et al., 1998). Efek
gilirannya mengatur aliran simpatis dan, dengan demikian, aktivitas termoregulasi dari hilangnya masukan POA/DMH ini dapat direplikasi
BAT (Gambar 6). Stimulasi kimia rRPA cukup untuk menginduksi termo BAT
dengan aktivasi farmakologis DMH (Cao et al., 2004; Morrison et
genesis (Morrison et al., 1999), sedangkan penghambatan kimia dari al., 1999; Zaret skaia et al., 2002) dan dihambat oleh penghambatan
rRPA menghambat termogenesis BAT yang disebabkan oleh farmakologis dari DMH. DMH (Nakamura dkk., 2005). Neuron
pendinginan kulit, PGE2 sentral, atau stres (Kataoka et al., 2014; GABAergik dalam mPOA yang mengekspresikan reseptor EP3 (yang
Madden dan Mor rison, 2003; Morrison, 2003; Nakamura et al., berikatan dengan PGE2 untuk merangsang demam) telah dilaporkan
2002;Nakamura dan Morrison, 2007). Dengan demikian, rRPA mempersarafi DMH secara padat (Nakamura et al., 2005, 2009).
adalah hasil akhir umum dari beberapa jalur termogenik.
rRPA menerima persarafan ekstensif dari DMH (Her mann et al., Konsisten dengan model ini, neuron POAPACAP/BDNF yang
1997; Hosoya et al., 1989). Stimulasi kimia pada DMH meningkatkan diaktifkan oleh kehangatan yang menginervasi DMH mengekspresikan
termogenesis BAT (Zaretskaia et al., 2002), yang dapat dihambat GAD2, dan stimulasi optogenetik dari proyeksi POA/DMH ini
oleh penghambatan rRPA (Cao et al., 2004; Cao dan Morrison, menekan BAT dan mogenesis (Tan et al., 2016); Namun, seperti
2006), sedangkan pembungkaman DMH melemahkan aktivitas BAT dijelaskan di atas, apakah GABA dilepaskan oleh sel-sel ini belum
( Madden dan Morrison, 2004). diukur secara langsung. Suhu tubuh juga diturunkan dengan
Pendinginan kulit, PGE2, dan stres mengaktifkan neuron DMH yang stimulasi neuron POA glutamatergic (baik neuron POAVGLUT2 atau
memproyeksikan ke rRPA (Kataoka et al., 2014; Yoshida et al., POALepR , yang 60% glutamatergik) (Yu et al., 2016), dan neuron
2009). Stimulasi optogenetik dari proyeksi DMH / rRPA langsung POALepR diketahui memproyeksikan ke DMH. Namun, tidak
memunculkan termogenesis BAT (Kataoka et al., 2014), tetapi diketahui apakah pengaruhnya terhadap suhu tubuh disebabkan
identitas dan konektivitas yang tepat dari neuron ini masih belum oleh modulasi langsung termogenesis BAT melalui neuron di DMH
jelas. Dingin mengaktifkan neuron DMH GABAergik dan glutamatergik atau melalui mekanisme lain.
secara in vivo (Zhao et al., 2017), termasuk subpopulasi yang Selain jalur POA / DMH / rRPA kanonik ini, ada beberapa rute lain
yang digunakan sinyal termoregulasi
bersama-sama mengekspresikan LepR dan peptida pelepas prolaktin (PrRP)

40 Neuron 98, 4 April 2018

Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
dapat dikomunikasikan ke rRPA. Neuron POA yang mengekspresikan
EP3R atau LepR mengirimkan proyeksi langsung ke rRPA yang dapat
berkontribusi pada kontrol termogenesis BAT (Nakamura et al., 2009;
Yoshida et al., 2009; Zhang et al., 2011). Ada jalur yang sama antara
DMH, caudal periaqueductal grey (cPAG), dan rRPA yang telah diusulkan
untuk mengatur mogenesis BAT (Chen et al., 2002; Yoshida et al., 2005).
Terakhir, neuron orexin di hipotalamus lateral menginervasi rRPA, dan
jalur ini penting untuk termogenesis BAT yang disebabkan oleh dingin,
PGE2, dan stres (Takahashi et al., 2013; Tupone et al., 2011; Zhang et
al., 2010) . Bagaimana neuron orexin terhubung ke elemen hulu dari
sirkuit termoregulasi (misalnya POA) tidak dijelaskan dengan baik.
Aliran Darah Kulit
Laju pertukaran panas antara kulit dan lingkungan bergantung pada
aliran darah ke kulit. Penurunan aliran darah kulit akibat vasokonstriksi
kulit merupakan mekanisme termoregulasi untuk mencegah kehilangan
panas, sedangkan peningkatan aliran darah (vasodilatasi kuta neous)
mempunyai efek sebaliknya. Pada hewan pengerat, respons vasomotor
ini dikendalikan terutama oleh pelepasan norepinefrin dari serat simpatis
yang mempersarafi otot polos pembuluh darah di kulit, yang menyebabkan
vasokonstriksi (Ootsuka dan Tanaka, 2015). Efek vasomotion sangat
menonjol pada ekor hewan pengerat, yang dapat mengalami fluktuasi
suhu yang besar untuk menambah atau mengurangi kehilangan panas.
rRPA dan medula ventrolateral rostral (RVLM) yang berdekatan
mengandung neuron premotor simpatik yang penting untuk regulasi
respon vasomotor kulit (Gambar 6).
Eksitasi rRPA meningkatkan vasokonstriksi dan menurun
suhu kulit ekor (Blessing dan Nalivaiko, 2001; Rathner dan McAllen, 1999;
Tanaka et al., 2002), sedangkan penghambatan rRPA menghambat
vasokonstriksi yang disebabkan oleh dingin (Blessing dan Nalivaiko,
2001; Ootsuka et al., 2004; Ootsuka dan McAllen, 2005). Respon serupa
namun lebih kecil diamati setelah manipulasi bidi reksional RVLM (Key
dan Wigfield, 1994; Ootsuka dan McAllen, 2005; Rathner et al., 2008;
Tanaka et al., 2002).
POA adalah regulator utama respon vasomotor kulit. Penghambatan
atau pendinginan POA menginduksi penyempitan vasokonstriksi
(Osborne dan Kurosawa, 1994), sedangkan eksitasi atau pemanasan
menginduksi vasodilatasi (Carlisle dan Laudenslager, 1979; Tanaka et
al., 2002). Efek ini sebagian dimediasi oleh neuron POAPACAP/BDNF ,
yang mendorong vasodilatasi ketika distimulasi secara optik (Tan et al.,
2016). Studi mikroinjeksi obat menunjukkan adanya populasi kedua yang
terletak di POA kaudolateral yang juga mengatur respons vasomotor
(Tanaka et al., 2009, 2011).
Respons vasomotor terhadap manipulasi POA memerlukan rRPA
(Tanaka dkk., 2002, 2013), dan kemungkinan besar dimediasi oleh
proyeksi POA/rRPA langsung (Nakamura dkk., 2009; Tanaka dkk., 2011;
Yoshida dkk. ., 2009) serta jalur tidak langsung. Aktivasi DMH cukup
untuk menginduksi penyempitan vasokon, namun, tidak seperti
termogenesis BAT, DMH tidak diperlukan untuk respon vasomotor
terhadap pendinginan POA (Rathner et al., 2008), dan stimulasi terminal
neuron POAPACAP/BDNF pada DMH gagal. untuk menginduksi
vasodilatasi ekor (Tan et al., 2016). Sebaliknya, dua wilayah otak lainnya,
area ventral tegmental (VTA) dan rostro
PAG ventrolateral, telah diusulkan untuk menjadi bagian dari sirkuit hilir
(Ootsuka dan Tanaka, 2015). Bagaimana kedua wilayah otak ini terhubung
secara fungsional ke POA dan rRPa masih belum diketahui (Gambar 6).
Menggigil
Menggigil adalah kontraksi otot rangka yang cepat dan berulang untuk
menghasilkan panas yang dipicu oleh paparan dingin atau demam (menggigil).
Regulasi menggigil melibatkan serangkaian struktur serupa dengan
struktur yang mengatur respons fisiologis lainnya, termasuk LPB, POA,
DMH, dan rRPA (Gambar 6). Menggigil yang disebabkan oleh pendinginan
kulit dihambat oleh penghambatan jalur kulit ascending di LPB (Nakamura
dan Morrison, 2008) dan targetnya di MnPO (Nakamura dan Morrison,
2011). Pendinginan POA secara langsung memfasilitasi terjadinya
menggigil (Andersen et al., 1962; Ham mel et al., 1960), sedangkan
pemanasan atau stimulasi POA menghalangi menggigil yang disebabkan
oleh dinginnya lingkungan (Hemingway et al., 1954; Kanosue et al.,
1991 ;Zhang dkk., 1995). Konsisten dengan model di mana penghambatan
tonik dan menurun dari neuron yang diaktifkan oleh kehangatan di POA
menekan menggigil, menggigil meningkat dengan stimulasi DMH, rRPA,
dan struktur di sekitarnya ( Nakamura dan Morrison, 2011; Nason dan
Mason, 2004; Stuart dkk. al., 1961), sedangkan penghambatan atau
kerusakan pada tempat-tempat tersebut menghalangi menggigil yang
disebabkan oleh dingin dan PGE2 (Brown et al., 2008; Nakamura dan
Morrison, 2011; Stuart et al., 1962; Tanaka et al., 2001, 2006) . Sirkuit
yang menghubungkan struktur ini dan struktur lain untuk mengendalikan
menggigil masih belum diketahui, begitu pula jalur pasti yang mengarah
pada aktivasi neuron motorik. Namun, penelusuran retrograde telah
menunjukkan bahwa rRPA dan struktur di dekatnya memberikan
masukan polisinaptik ke dalam otot rangka, menunjukkan bahwa mereka
mungkin berfungsi sebagai keluaran umum (Kerman et al., 2003).
Kehilangan Panas Evaporatif
Penguapan air adalah strategi termoregulasi untuk membuang panas.
Pendinginan evaporatif pada manusia dicapai terutama dengan
berkeringat, sedangkan sebagian besar non-primata mengandalkan
terengah-engah namun mungkin berkeringat di lokasi terbatas, seperti
alas kaki kucing (Jes sen, 1985). Pada kucing dan hewan pengerat,
keringat dikendalikan oleh pelepasan asetilkolin dari persarafan simpatik
kelenjar keringat perifer (Gambar 6). Ganglia simpatis ini, pada gilirannya,
dikendalikan oleh persarafan dari neuron preganglionik yang terletak di
kolom sel IML sumsum tulang belakang. Di dalam otak, neuron pramotorik
untuk berkeringat yang memproyeksikan ke IML tampaknya terletak di
medula ventromedial rostral (RVMM); stimulasi RVMM menginduksi
keringat pada kucing (Davison dan Koss, 1975; Shafton dan McAllen,
2013), dan aktivasi RVMM berkorelasi dengan keringat pada manusia
(Farrell et al., 2013). Seperti respons pertahanan panas lainnya,
berkeringat juga dapat disebabkan oleh pemanasan POA (Magoun et
al., 1938), dan berkeringat berkorelasi dengan aktivasi POA yang diukur
dengan fMRI pada manusia (Farrell et al., 2014). Sirkuit spesifik yang
menghubungkan POA dan RVMM tidak diketahui.
Perilaku Termoregulasi Hewan
terlibat dalam perilaku sukarela yang mengubah lingkungan termal
lokalnya. Hal ini termasuk pencarian kehangatan dan dingin, bersarang
dan menggali, berkerumun, berjemur, ekstensi postural, dan penyebaran
air liur, serta strategi yang lebih kompleks yang digunakan oleh manusia
(Terrien et al., 2011). Perilaku termoregulasi sudah ada sejak dahulu kala
dan tersebar luas: tidak hanya terjadi pada hewan endoterm (burung dan
mamalia) tetapi juga pada reptil, ikan, dan banyak invertebrata.
Neuron 98, 4 April 2018 41
Machine Translated by Google
Tabel 3. Peran POA dalam Perilaku Termoregulasi
Stimulasi POA
(Optogenetik/
Perilaku Kemogenetik) Pemanasan POA
Preferensi suhu lebih rendah (pencarian dingin) lebih rendah (pencarian dingin)
(Tan dkk., 2016) (Adair, 1977)
Respons operator untuk tidak penurunan dingin (Carlisle,
imbalan panas 1966; Laudenslager, 1976)
Respons operator untuk tidak meningkat pada awal
hadiah keren (Cabanac dan Dib, 1983)
Ekstensi postur meningkat pada awal (Yu et meningkat pada awal
al., 2016) (Roberts dan Mooney, 1974)
yang hampir secara eksklusif mengandalkan perilaku untuk merespons
perubahan suhu eksternal. Perilaku termoregulasi juga dimotivasi,
setidaknya pada mamalia, yang berarti bahwa suhu dapat berfungsi
sebagai imbalan yang melatih hewan untuk melakukan tugas-tugas baru.
Misalnya saja, tikus yang terpapar suhu dingin akan belajar menggunakan
tuas tekan untuk menyalakan lampu pemanas (Carlton dan Marks, 1958;
Weiss dan Laties, 1961), sedangkan tikus yang terkena panas akan
menggunakan tuas tekan untuk menyalakan pancuran air dingin (Epstein
dan Milestone , 1968) atau kipas pendingin (Lip ton, 1968). Hal ini
menunjukkan bahwa perilaku termoregulasi didorong oleh sistem motivasi
yang sama dengan perilaku lain, seperti makan dan minum, yang
muncul dari kebutuhan homeostatik.
Sirkuit saraf yang mendasari respons perilaku ini masih kurang
dipahami (Almeida et al., 2015). POA cukup tetapi tidak diperlukan untuk
aktivasi sebagian besar perilaku termoregulasi (Tabel 3). Bukti
kecukupan mencakup fakta bahwa pendinginan POA merangsang
respons operan terhadap panas (Gale et al., 1970; Laudenslager, 1976;
Satinoff, 1964), sedangkan pemanasan POA menghambat respons
tersebut (Carlisle, 1966; Carlisle dan Laudenslager, 1979;Laudenslager,
1976). Stimulasi optogenetik dari neuron POAPACAP/BDNF yang
teraktivasi oleh kehangatan mendorong perilaku pencarian suhu dingin
dan menghambat pembentukan sarang di suhu dingin (Tan et al., 2016),
sedangkan stimulasi kemogenetik dari neuron POALepR mendorong
ekstensi postural, sebuah strategi perilaku untuk pembuangan panas (Yu
dkk., 2016). Penting untuk dicatat bahwa, dalam semua kasus ini, respon
perilaku dan otonom terhadap manipulasi POA berfungsi dalam arah
yang sama, menunjukkan bahwa mereka adalah bagian dari respon
homeostatis yang terkoordinasi.
Namun demikian, lesi yang mengikis POA meninggalkan sebagian
besar perilaku pengatur suhu tetap utuh (Tabel 3) (Almeida et al., 2006b;
Carlisle, 1969; Lipton, 1968; Roberts dan Martin, 1977; Satinoff dan
Rutstein, 1970). Faktanya, lesi POA sering meningkatkan respons operan
terhadap imbalan termal, kemungkinan besar untuk mengkompensasi
hilangnya termoregulasi otonom (Carlisle, 1969). Secara umum,
eksperimen lesi gagal mengidentifikasi wilayah otak depan yang
diperlukan untuk perilaku termoregulasi seperti halnya POA diperlukan
untuk respons otonom, meskipun beberapa kasus khusus telah
diidentifikasi.
Ini termasuk persyaratan POA dalam ekstensi postural yang disebabkan
oleh kehangatan (Roberts dan Martin, 1977); untuk DMH dalam pencarian
dingin yang disebabkan oleh peradangan sistemik, tapi
42 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
Pendinginan POA Lesi POA
lebih tinggi (mencari kehangatan) tidak berpengaruh pada yang diinduksi LPS
(Adair, 1977) pencarian dingin (Almeida dkk.,
2006a)
meningkat pada awal peningkatan suhu dingin (Carlisle,
(Satinoff, 1964) dan 1969; Schulze et al., 1981)
dalam cuaca dingin
(Laudenslager, 1976)
tidak berpengaruh pada awal peningkatan panas (Lipton, 1968)
(Cabanac dan Dib, 1983)
tidak berkurangnya panas (Roberts dan
Martin, 1977; Whyte et al., 2006)
bukan rangsangan lain (Almeida et al., 2006b; Wanner et al., 2017); dan
MnPO dalam pencarian dingin sebagai respons terhadap tantangan
garam (Konishi et al., 2007).
Kegagalan lesi POA dalam memblokir perilaku termoregulasi secara
umum ditafsirkan bahwa POA tidak terlibat dalam respons ini (Almeida
et al., 2015). Namun, hal ini tampaknya tidak mungkin mengingat
kecukupan stimulasi POA untuk mengatur berbagai perilaku termoregulasi.
Penjelasan alternatifnya adalah bahwa sirkuit POA itu kompleks,
mengandung banyak tipe sel yang bercampur, dan karena alasan ini
sulit untuk menafsirkan hasil eksperimen lesi yang tidak memiliki
spesifisitas tipe sel. Ada banyak preseden mengenai hal ini. Misalnya,
lesi non-spesifik pada nukleus arkuata hipotalamus (ARC) terkenal
menyebabkan hiperfagia dan obesitas, menunjukkan bahwa ARC
berfungsi sebagai pusat rasa kenyang (Choi dan Dallman, 1999).
Namun, ablasi spesifik dari satu jenis sel ARC (neuron AgRP)
menyebabkan kelaparan (Luquet et al., 2005). Di masa depan, penting
untuk menggunakan pendekatan manipulasi spesifik tipe sel untuk
menyelidiki kembali peran POA dan struktur hilir dalam pengendalian
perilaku termoregulasi.
Pertanyaan Terbuka
Banyak pertanyaan mendasar tentang sistem termoregulasi yang masih
belum terjawab. Di bawah ini kita membahas empat.
Apa Mekanisme dan Signifikansi Fungsional Penginderaan Suhu
Hipotalamus?
Pemahaman kita saat ini tentang bagaimana otak mengatur suhu tubuh
sangat dipengaruhi oleh penemuan penting bahwa pemanasan POA
menyebabkan hipotermia (Magoun et al., 1938).
Namun 80 tahun kemudian masih belum ada kesepakatan mengenai
signifikansi fisiologis dari pengamatan ini atau mekanisme molekuler
yang mendasarinya. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi neuron
POA spesifik yang diaktifkan secara selektif oleh kehangatan lingkungan
(Tan et al., 2016), namun apakah sel-sel ini juga merasakan suhu otak
masih belum jelas. Sebaliknya, kandidat sensor hangat TRPM2 telah
diidentifikasi di hipotalamus (Song et al., 2016), namun ekspresi luasnya
menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana ia dapat berfungsi sebagai
sensor hangat tertentu dan, lebih jauh lagi, pada jenis sel saraf mana ia
bertindak. . Untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini diperlukan
eksperimen yang menggabungkan kontrol eksogen suhu otak dengan
perekaman dan manipulasi saraf spesifik tipe sel.
Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
Apa Jenis Sel yang Mengatur Respon Homeostatis terhadap
Dingin?
POA diperlukan untuk respons termoregulasi terhadap paparan dingin dan dingin
mengaktifkan neuron di POA (Bachtell et al., 2003; Bratincsa´ k dan Palkovits,
2004; Yoshida et al., 2005).
Namun, tipe sel spesifik yang memediasi respon termoregulasi terhadap dingin
belum teridentifikasi. Rekaman optik dari neuron POAPACAP/BDNF yang
diaktifkan oleh kehangatan mengungkapkan bahwa sel-sel ini secara selektif
disetel terhadap kehangatan yang tidak berbahaya, tidak menunjukkan respons
terhadap pendinginan perifer di bawah 30C, setidaknya pada tingkat yang dapat
dideteksi oleh fotometri serat (Tan et al., 2016 ). Hal ini menunjukkan bahwa
POA mungkin berisi populasi sel yang responsif terhadap dingin yang merupakan
target saluran dingin naik. Identifikasi molekuler sel-sel ini dan penjelasan
interaksinya dengan neuron yang diaktifkan oleh kehangatan POA akan menjadi
area penting untuk diselidiki.
Apa Substrat Neural dari Perilaku Termoregulasi?
Perilaku termoregulasi tetap menjadi perilaku motivasi klasik yang paling
misterius, termasuk makan dan minum.
Belum ada wilayah otak depan atau tipe sel yang terbukti diperlukan untuk
respons ini. Meskipun dogmanya adalah bahwa POA tidak terlibat, fakta bahwa
stimulasi tipe sel POA tertentu dapat mendorong perilaku pertahanan panas
yang kuat mengungkapkan bahwa sel-sel ini dapat berfungsi sebagai titik masuk
genetik ke dalam sirkuit yang mendasarinya (Tan et al. , 2016; Yu dkk., 2016).
Selain itu, temuan baru-baru ini bahwa lesi pada LPB, tetapi bukan thalamus,
menghalangi perilaku pemilihan suhu menunjukkan bahwa aliran tar hilir dari
LPB, seperti POA, terlibat (Yahiro et al., 2017). Akan sangat bermanfaat untuk
mengidentifikasi sirkuit-sirkuit ini dan memahami bagaimana sirkuit-sirkuit
tersebut terhubung dengan sistem motivasi yang lebih luas yang mendorong
perilaku homeostatis lainnya.
Sejauh Mana Termoregulasi pada Hewan Pengerat Secara Akurat
Memodelkan Fisiologi Manusia?
Kami telah menekankan dalam ulasan ini kekuatan genetika tikus untuk
menyelidiki sirkuit saraf yang mengontrol suhu tubuh, namun penting untuk
diketahui bahwa terdapat perbedaan dalam regulasi suhu antara hewan
pengerat dan manusia. Misalnya, tikus yang kekurangan makanan akan
mengalami mati suri, suatu keadaan hipotermia yang berkepanjangan dan
teratur, sedangkan tikus dan manusia tidak. Seperti halnya hewan besar seperti
manusia, mereka memiliki inersia termal yang jauh lebih besar dibandingkan
hewan pengerat, dan akibatnya, mereka tidak terlalu terpengaruh oleh perubahan
sementara suhu lingkungan (Romanov sky, 2014). Pada tingkat sirkuit saraf,
masih menjadi pertanyaan terbuka sejauh mana jenis sel spesifik dan
interkoneksi yang mengontrol suhu tubuh pada tikus akan dipertahankan pada
spesies lain, meskipun jelas bahwa banyak wilayah otak yang sama terlibat.
Untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini diperlukan pendekatan komparatif
yang menyelidiki termoregulasi antar spesies, yang mungkin dimungkinkan oleh
teknologi baru untuk penyuntingan gen.
UCAPAN TERIMA KASIH
ZAK adalah New York Stem Cell Foundation-Robertson Investigator dan mengakui
dukungan dari New York Stem Cell Foundation, American Diabetes Association Pathway
Program, Rita Allen Foundation, Program for Breakthrough Biological Research, dan UCSF
DERC (P30-DK06372 ) dan NORC (P30-DK098722). Pekerjaan ini didukung oleh DP2-
DK109533, R01-NS094781, dan R01-DK106399 (ZAK).
REFERENSI
Abbott, SBG, dan Saper, CB (2017). Neuron glutamatergik preoptik median meningkatkan
kehilangan panas termoregulasi dan konsumsi air pada tikus.
J.Fisiol. 595, 6569–6583.
Abreu-Vieira, G., Xiao, C., Gavrilova, O., dan Reitman, ML (2015). Integrasi suhu tubuh ke
dalam analisis pengeluaran energi pada tikus. mol.
Metab. 4, 461–470.
Adair, ER (1977). Suhu kulit, preoptik, dan inti mempengaruhi termoregulasi
perilaku. J. Aplikasi. Fisiol. 42, 559–564.
Almeida, MC, Steiner, AA, Branco, LG, dan Romanovsky, AA (2006a).
Perilaku mencari dingin sebagai strategi termoregulasi dalam peradangan
sistemik . euro. J. Ilmu Saraf. 23, 3359–3367.
Almeida, MC, Steiner, AA, Branco, LG, dan Romanovsky, AA (2006b). Substrat saraf dari
perilaku mencari dingin pada syok endotoksin.
PLoS SATU 1, e1.
Almeida, MC, Hew-Butler, T., Soriano, RN, Rao, S., Wang, W., Wang, J., Tamayo, N.,
Oliveira, DL, Nucci, TB, Aryal, P., dkk . (2012). Blokade farmakologis reseptor dingin
TRPM8 melemahkan pertahanan dingin otonom dan perilaku serta menurunkan suhu
tubuh bagian dalam. J. Ilmu Saraf. 32, 2086–2099.
Almeida, MC, Vizin, RC, dan Carrettiero, DC (2015). Pemahaman saat ini tentang
neurofisiologi termoregulasi perilaku. Suhu (Austin) 2, 483–490.
Andersen, HT, Andersson, B., dan Gale, C. (1962). Kontrol terpusat terhadap mekanisme
pertahanan dingin dan pelepasan ''endopyrogen'' pada kambing. Akta Fisiol.
Pindai. 54, 159–174.
Andersson, B., Grant, R., dan Larsson, S. (1956). Kontrol sentral mekanisme kehilangan
panas pada kambing. Akta Fisiol. Pindai. 37, 261–280.
Bachtell, RK, Tsivkovskaia, NO, dan Ryabinin, AE (2003). Identifikasi sirkuit saraf sensitif
suhu pada tikus menggunakan pemetaan ekspresi c-Fos.
Resolusi Otak. 960, 157–164.
Baker, MA, dan Doris, PA (1982). Pengaruh dehidrasi pada kontrol penguapan hipotalamus
pada kucing. J.Fisiol. 322, 457–468.
Barker, JL, dan Carpenter, DO (1970). Termosensitivitas neuron di korteks sensorimotor
kucing. Sains 169, 597–598.
Batchelder, P., Kinney, RO, Demlow, L., dan Lynch, CB (1983). Pengaruh suhu dan
interaksi sosial terhadap perilaku berkerumun di Mus musculus.
Fisiol. Berperilaku. 31, 97–102.
Bautista, DM, Siemens, J., Glazer, JM, Tsuruda, PR, Basbaum, AI, Stucky, CL, Jordt, SE,
dan Julius, D. (2007). Reseptor mentol TRPM8 adalah pendeteksi utama suhu dingin
lingkungan. Alam 448, 204–208.
Bauwens, JD, Schmuck, EG, Lindholm, CR, Ertel, RL, Mulligan, JD, Hovis, I., Viollet, B.,
dan Saupe, KW (2011). Toleransi dingin, hiperfagia akibat dingin, dan termogenesis tidak
menggigil adalah normal pada pasien a1-AMPK-/- tikus.
Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 301, R473–R483.
Bennett, AF, dan Ruben, JA (1979). Endotermi dan aktivitas pada vertebrata.
Sains 206, 649–654.
Berkah, WW, dan Nalivaiko, E. (2001). Neuron Raphe magnus/pallidus mengatur
ekor tetapi tidak mengatur aliran darah arteri mesenterika pada tikus. Ilmu Saraf
105, 923–929.
Boulant, JA (2006). Counterpoint: Depolarisasi membran neuron hipotalamus yang
diinduksi panas : mekanisme termosensitivitas sentral yang tidak mungkin.
Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 290, R1481–R1484.
Boulant, JA, dan Hardy, JD (1974). Pengaruh suhu tulang belakang dan kulit pada laju
pembakaran dan termosensitivitas neuron preoptik.
J.Fisiol. 240, 639–660.
Bratincsa´ k, A., dan Palkovits, M. (2004). Aktivasi area otak pada tikus setelah paparan
lingkungan hangat dan dingin. Ilmu Saraf 127, 385–397.
Neuron 98, 4 April 2018 43
Machine Translated by Google
Bratincsa´ k, A., dan Palkovits, M. (2005). Bukti bahwa sinyal termal perifer, bukan
intrakranial, menginduksi termoregulasi. Ilmu saraf 135, 525–532.
Brock, JA, dan McAllen, RM (2016). Termosensitivitas sumsum tulang belakang:
Sebuah fenomena aferen? Suhu (Austin) 3, 232–239.
Brown, JW, Sirlin, EA, Benoit, AM, Hoffman, JM, dan Darnall, RA (2008).
Aktivasi reseptor 5-HT1A di raphe´ meduler mengganggu tidur dan mengurangi rasa
menggigil selama pendinginan pada anak babi yang sadar. Saya. J.Fisiol. Reguler.
Integrasikan. Komp. Fisiol. 294, R884–R894.
Cabanac, M. (1975). Pengaturan suhu. Ann. Pendeta Fisiol. 37, 415–439.
Cabanac, M., dan Dib, B. (1983). Respons perilaku terhadap pendinginan dan
pemanasan hipotalamus pada tikus. Resolusi Otak. 264, 79–87.
Cao, WH, dan Morrison, SF (2006). Reseptor glutamat di raphe pal lidus memediasi
termogenesis jaringan adiposa coklat yang ditimbulkan oleh aktivasi neuron hipotalamus
dorsomedial. Neurofarmakologi 51, 426–437.
Cao, WH, Fan, W., dan Morrison, SF (2004). Jalur meduler memediasi respons simpatis
spesifik terhadap aktivasi hipotalamus dorsomedial.
Ilmu Saraf 126, 229–240.
Cao, E., Cordero-Morales, JF, Liu, B., Qin, F., dan Julius, D. (2013). Saluran TRPV1
secara intrinsik sensitif terhadap panas dan diatur secara negatif oleh lipid fosfo
nositida. Neuron 77, 667–679.
Carlisle, HJ (1966). Signifikansi perilaku sel-sel sensitif suhu hipotalamus. Alam 209,
1324–1325.
Carlisle, HJ (1969). Pengaruh lesi hipotalamus preoptik dan anterior pada termoregulasi
perilaku dalam cuaca dingin. J. Komp. Fisiol. Psikologi. 69, 391–402.
Carlisle, HJ, dan Laudenslager, ML (1979). Pengamatan efek termoregulasi pemanasan
preoptik pada tikus. Fisiol. Berperilaku. 23, 723–732.
Carlton, PL, dan Marks, RA (1958). Paparan dingin dan panas memperkuat perilaku
operan. Sains 128, 1344.
Caterina, MJ, Schumacher, MA, Tominaga, M., Rosen, TA, Levine, JD, dan Julius, D.
(1997). Reseptor capsaicin: saluran ion yang diaktifkan panas di jalur nyeri. Alam 389,
816–824.
Caterina, MJ, Leffler, A., Malmberg, AB, Martin, WJ, Trafton, J., Petersen Zeitz, KR,
Koltzenburg, M., Basbaum, AI, dan Julius, D. (2000). Gangguan tidak ada persepsi
dan sensasi nyeri pada tikus yang kekurangan reseptor capsaicin. Sains 288, 306–313.
Cavanaugh, DJ, Chesler, AT, Jackson, AC, Sigal, YM, Yamanaka, H., Grant, R.,
O'Donnell, D., Nicoll, RA, Shah, NM, Julius, D., dan Basbaum, AI (2011). Tikus reporter
Trpv1 mengungkapkan distribusi otak yang sangat terbatas dan ekspresi fungsional
dalam sel otot polos arteriol. J. Ilmu Saraf. 31, 5067–5077.
Chen, XM, Hosono, T., Yoda, T., Fukuda, Y., dan Kanosue, K. (1998). Proyeksi eferen
dari area preoptik untuk mengendalikan esis termogen tidak menggigil pada tikus.
J.Fisiol. 512, 883–892.
Chen, XM, Nishi, M., Taniguchi, A., Nagashima, K., Shibata, M., dan Kano
menuntut, K. (2002). Abu-abu periaqueductal ekor berpartisipasi dalam aktivasi
jaringan adiposa coklat pada tikus. ilmu saraf. Biarkan. 331, 17–20.
Choi, S., dan Dallman, MF (1999). Obesitas hipotalamus: berbagai rute yang
dimediasi oleh hilangnya fungsi pada kelompok sel medial. Endokrinologi 140,
4081–4088.
Conceic¸ a˜ o, EPS, Madden, CJ, dan Morrison, SF (2017). Penghambatan
tonik aktivitas saraf simpatis jaringan adiposa coklat melalui reseptor asetilkolin
muskarinik di rostral raphe pallidus. J.Fisiol. 595, 7495–7508.
Costill, DL, dan Fink, WJ (1974). Volume plasma berubah setelah olahraga dan
dehidrasi termal. J. Aplikasi. Fisiol. 37, 521–525.
Craig, AD, Bushnell, MC, Zhang, ET, dan Blomqvist, A. (1994). Nukleus
talamus yang spesifik untuk sensasi nyeri dan suhu. Alam 372, 770–773.
Crompton, AW, Taylor, CR, dan Jagger, JA (1978). Evolusi homeotermi pada
mamalia. Alam 272, 333–336.
44 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
Davern, PJ (2014). Peran nukleus parabrachial lateral dalam fungsi kardiovaskular dan
homeostasis cairan. Depan. Fisiol. 5, 436.
Davison, MA, dan Koss, MC (1975). Lokus batang otak untuk aktivasi respon elektro
dermal pada kucing. Saya. J.Fisiol. 229, 930–934.
Dhaka, A., Murray, AN, Mathur, J., Earley, TJ, Petrus, MJ, dan Patapoutian, A. (2007).
TRPM8 diperlukan untuk sensasi dingin pada tikus. Neuron 54, 371–378.
Dodd, GT, Worth, AA, Nunn, N., Korpal, AK, Bechtold, DA, Allison, MB, Myers, MG, Jr.,
Statnick, MA, dan Luckman, SM (2014). Efek termogenik leptin bergantung pada
populasi neuron peptida pelepas prolaktin yang berbeda di hipotalamus dorsomedial.
Metab Sel. 20, 639–649.
Eisenman, JS, Edinger, HM, Barker, JL, dan Carpenter, DO (1971).
Termosensitivitas neuron. Sains 172, 1360–1362.
Elmquist, JK, Scammell, TE, Jacobson, CD, dan Saper, CB (1996). Distribusi
imunoreaktivitas mirip Fos di otak tikus setelah pemberian lipo polisakarida intravena.
J. Komp. saraf. 371, 85–103.
Epstein, AN, dan Milestone, R. (1968). Mandi sebagai pendingin bagi tikus yang terkena
panas. Sains 160, 895–896.
Evans, SS, Repasky, EA, dan Fisher, DT (2015). Demam dan pengaturan termal
imunitas: sistem imun merasakan panas. Nat. Pendeta Imunol. 15, 335–349.
Farrell, MJ, Trevaks, D., Taylor, NA, dan McAllen, RM (2013). Representasi batang otak
dari keringat termal dan psikogenik pada manusia. Saya.
J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 304, R810–R817.
Farrell, MJ, Trevaks, D., dan McAllen, RM (2014). Aktivasi dan konektivitas preoptik
selama keringat termal pada manusia. Suhu (Austin) 1, 135–141.
Fortney, SM, Wenger, CB, Bove, JR, dan Nadel, ER (1984). Pengaruh hy perosmolalitas
pada kontrol aliran darah dan keringat. J. Aplikasi. Fisiol. 57, 1688–1695.
Fuller, A., Carter, RN, dan Mitchell, D. (1998). Suhu otak dan perut meningkat karena
kelelahan pada tikus yang berolahraga di cuaca panas. J. Aplikasi. Fisiol. (1985) 84,
877–883.
Gale, CC, Mathews, M., dan Young, J. (1970). Respons termoregulasi perilaku terhadap
pendinginan dan pemanasan hipotalamus pada babun. Fisiol. Berperilaku. 5, 1–6.
Garami, A., Pakai, E., Oliveira, DL, Steiner, AA, Wanner, SP, Almeida, MC, Lesnikov,
VA, Gavva, NR, dan Romanovsky, AA (2011). Fenotip termoregulasi dari tikus knockout
Trpv1: ketidakseimbangan termoefektor dengan hiperkinesis. J. Ilmu Saraf. 31 Agustus
1721–1733.
Gavva, NR (2008). Pemeliharaan suhu tubuh sebagai fungsi utama reseptor vanilloid
TRPV1. Tren Farmakol. Sains. 29, 550–557.
Gavva, NR, Bannon, AW, Surapaneni, S., Hovland, DN, Jr., Lehto, SG, Gore, A., Juan,
T., Deng, H., Han, B., Klionsky, L., et Al. (2007). Reseptor vanilloid TRPV1 diaktifkan
secara tonik in vivo dan terlibat dalam pengaturan suhu tubuh. J. Ilmu Saraf. 27, 3366–
3374.
Gavva, NR, Davis, C., Lehto, SG, Rao, S., Wang, W., dan Zhu, DX (2012).
Saluran melastatin 8 potensial reseptor sementara (TRPM8) terlibat dalam pengaturan
suhu tubuh. mol. Sakit 8, 36.
Geerling, JC, Kim, M., Mahoney, CE, Abbott, SB, Agostinelli, LJ, Garfield, AS, Krashes,
MJ, Lowell, BB, dan Scammell, TE (2016). Identitas genetik neuron relai termosensori
di nukleus parabrachial lateral. Saya. J.
Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 310, R41–R54.
€
Guler, AD, Lee, H., Iida, T., Shimizu, I., Tominaga, M., dan Caterina, M. (2002).
Aktivasi saluran ion yang ditimbulkan oleh panas, TRPV4. J. Ilmu Saraf. 22, 6408–6414.
Hammel, HT (1968). Pengaturan suhu internal tubuh. Ann. Putaran.
Fisiol. 30, 641–710.
Hammel, HT, Hardy, JD, dan Fusco, MM (1960). Respons termoregulasi terhadap
pendinginan hipotalamus pada anjing yang tidak dianestesi. Saya. J.Fisiol. 198, 481–
486.
Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
Hammel, HT, Jackson, DC, Stolwijk, JA, Hardy, JD, dan Stromme, SB
(1963). Pengaturan Suhu dengan Kontrol Proporsional Hipotalamus dengan Titik Setel
yang Dapat Disesuaikan. J. Aplikasi. Fisiol. 18, 1146–1154.
Harikai, N., Tomogane, K., Sugawara, T., dan Tashiro, S. (2003). Perbedaan ekspresi Fos
hipotalamus antara dua kondisi stres panas pada tikus sadar. Resolusi Otak. Banteng. 61,
617–626.
Heinrich, B. (1977). Mengapa beberapa hewan berevolusi untuk mengatur suhu tubuh
yang tinggi? Saya. Nat. 111, 623–640.
Heller, HC, Edgar, DM, Grahn, DA, dan Glotzbach, SF (2011). Tidur, Termoregulasi, dan
Irama Sirkadian. Kompr. Fisiol. 1, 1361–1374.
Halo, RF (1970). Stimulasi neuron hipotalamus oleh perubahan suhu lingkungan.
Lengkungan Pfluger. 321, 56–66.
Halo, RF (1986). Apakah rekaman satu unit berguna dalam memahami regulasi termo?
Yale J.Biol. medis. 59, 197–203.
Hellstrom, B., dan Hammel, HT (1967). Beberapa ciri pengaturan suhu pada anjing yang
tidak dianestesi. Saya. J.Fisiol. 213, 547–556.
Hemingway, A., Forgrave, P., dan Birzis, L. (1954). Penekanan menggigil dengan stimulasi
hipotalamus. J. Neurofisiologi. 17, 375–386.
Hensel, H. (1973). Proses saraf dalam termoregulasi. Fisiol. Wahyu 53, 948–1017.
Hermann, DM, Luppi, PH, Peyron, C., Hinckel, P., dan Jouvet, M. (1997).
Proyeksi aferen terhadap inti tikus raphe magnus, raphe pallidus dan reticu laris
gigantoseluleris pars alpha ditunjukkan dengan penerapan iontoforesis koleratoksin
(subunit b). J.kimia. Neuroanat. 13, 1–21.
Hori, T. (1984). Capsaicin dan kontrol sentral termoregulasi. Farmakol.
Ada. 26, 389–416.
Hosoya, Y., Sugiura, Y., Zhang, FZ, Ito, R., dan Kohno, K. (1989). Proyeksi langsung dari
daerah hipotalamus dorsal ke nukleus raphe pallidus: studi menggunakan transportasi
anterograde dengan Phaseolus vulgaris leucoagglutinin pada tikus. Contoh. Resolusi
Otak. 75, 40–46.
Huang, SM, Li, X., Yu, Y., Wang, J., dan Caterina, MJ (2011). Saluran ion TRPV3 dan
TRPV4 bukanlah kontributor utama sensasi panas mouse.
mol. Sakit 7, 37.
Hylden, JL, Anton, F., dan Nahin, RL (1989). Neuron proyeksi lamina I tulang belakang
pada tikus: persarafan kolateral daerah parabrachial dan thalamus. Ilmu saraf 28, 27–37.
Iida, T., Shimizu, I., Nealen, ML, Campbell, A., dan Caterina, M. (2005). Respons demam
yang melemah pada tikus yang kekurangan TRPV1. ilmu saraf. Biarkan. 378, 28–33.
Ishiwata, T., Saito, T., Hasegawa, H., Yazawa, T., Kotani, Y., Otokawa, M., dan Aihara, Y.
(2005). Perubahan suhu tubuh dan respon termoregulasi tikus yang bergerak bebas
selama stimulasi farmakologis GABAergik pada area preoptik dan hipotalamus anterior
pada beberapa suhu lingkungan . Resolusi Otak. 1048, 32–40.
Jeong, JH, Lee, DK, Blouet, C., Ruiz, HH, Buettner, C., Chua, S., Jr., Schwartz, GJ, dan
Jo, YH (2015). Neuron kolinergik di hipotalamus dorsomedial mengatur metabolisme
jaringan adiposa coklat tikus. mol. Metab. 4, 483–492.
Jessen, C. (1985). Aferen termal dalam pengendalian suhu tubuh. Far macol. Ada. 28,
107–134.
Jessen, C., dan Ludwig, O. (1971). Sumsum tulang belakang dan hipotalamus sebagai
inti sensor suhu pada anjing yang sadar. II. Penambahan sinyal. Lengkungan Pfluger. 324,
205–216.
Kanosue, K., Niwa, K., Andrew, PD, Yasuda, H., Yanase, M., Tanaka, H., dan Matsumura,
K. (1991). Distribusi lateral sinyal hipotalamus mengendalikan aktivitas vasomotor
termoregulasi dan menggigil pada tikus. Saya. J.Fisiol.
260, R486–R493.
Kanosue, K., Crawshaw, LI, Nagashima, K., dan Yoda, T. (2010). Konsep yang digunakan
dalam menjelaskan termoregulasi dan bukti neurofisiologis tentang cara kerja sistem.
euro. J. Aplikasi. Fisiol. 109, 5–11.
Kataoka, N., Hioki, H., Kaneko, T., dan Nakamura, K. (2014). Stres psikologis mengaktifkan
penggerak sirkuit raphe hipotalamus-meduler dorsomedial
termogenesis jaringan adiposa coklat dan hipertermia. Metab Sel. 20, 346–358.
Kelso, SR, dan Boulant, JA (1982). Pengaruh blokade sinaptik pada neuron termosensitif
di irisan jaringan hipotalamus. Saya. J.Fisiol. 243, R480–R490.
Kerman, IA, Enquist, LW, Watson, SJ, dan Yates, BJ (2003). Substrat batang otak dari
sirkuit simpato-motor diidentifikasi menggunakan penelusuran trans-sinaptik dengan
rekombinan virus pseudorabies. J. Ilmu Saraf. 23, 4657–4666.
Kunci, BJ, dan Wigfield, CC (1994). Pengaruh medula ventrolateral pada sirkulasi
termoregulasi pada tikus. J.Auton. Saraf. sistem. 48, 79–89.
Knight, ZA, Tan, K., Birsoy, K., Schmidt, S., Garrison, JL, Wysocki, RW, Emiliano, A.,
Ekstrand, MI, dan Friedman, JM (2012). Profil molekuler dari neuron yang diaktifkan
dengan penangkapan ribosom terfosforilasi. sel 151, 1126–1137.
Knowlton, WM, Palkar, R., Lippoldt, EK, McCoy, DD, Baluch, F., Chen, J., dan McKemy,
DD (2013). Garis berlabel sensorik untuk dingin: Neuron sensorik yang mengekspresikan
TRPM8 menentukan dasar seluler untuk rasa dingin, nyeri dingin, dan analgesia yang
dimediasi pendinginan. J. Ilmu Saraf. 33, 2837–2848.
Knox, GV, Campbell, C., dan Lomax, P. (1973). Suhu kulit dan aktivitas unit di pusat
termoregulasi hipotalamus. Contoh. saraf. 40, 717–730.
Kobayashi, A., dan Osaka, T. (2003). Keterlibatan inti parabrachial dalam termogenesis
disebabkan oleh pendinginan lingkungan pada tikus. Lengkungan Pfluger. 446, 760–765.
Kobayashi, S., Hori, A., Matsumura, K., dan Hosokawa, H. (2006). Poin: Depolarisasi
membran neuron hipotalamus yang diinduksi panas: suatu mekanisme yang diduga
merupakan termosensitivitas sentral. Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp.
Fisiol. 290, R1479–R1480.
Konishi, M., Kanosue, K., Kano, M., Kobayashi, A., dan Nagashima, K. (2007).
Inti preoptik median terlibat dalam fasilitasi perilaku pelepasan panas/pencarian dingin
selama pemuatan garam sistemik pada tikus. Saya. J.Fisiol. Reguler.
Integrasikan. Komp. Fisiol. 292, R150–R159.
Krueger, JM, dan Takahashi, S. (1997). Termoregulasi dan tidur. Berhubungan erat namun
dapat dipisahkan. Ann. NY Akademik. Sains. 813, 281–286.
Laudenslager, ML (1976). Kontrol hipotalamus proporsional terhadap termoregulasi
perilaku pada monyet tupai. Fisiol. Berperilaku. 17, 383–390.
Lee, H., Iida, T., Mizuno, A., Suzuki, M., dan Caterina, MJ (2005). Mengubah perilaku
seleksi mal pada tikus yang kekurangan potensi reseptor sementara vanilloid 4.
J. Ilmu Saraf. 25, 1304–1310.
Leib, DE, Zimmerman, CA, Poormoghaddam, A., Huey, EL, Ahn, JS, Lin, YC, Tan, CL,
Chen, Y., dan Knight, ZA (2017). Sirkuit Haus Otak Depan Mendorong Minum melalui
Penguatan Negatif. Neuron 96, 1272–1281.e4.
Liedtke, W., dan Friedman, JM (2003). Regulasi osmotik abnormal pada tikus trpv4-/-.
Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 100, 13698–13703.
Lipton, JM (1968). Efek lesi preoptik pada respon pelepasan panas dan suhu kolon pada
tikus. Fisiol. Berperilaku. 3, 165–169.
Panjang, MA, dan Biaya, MS (2008). Menggunakan suhu untuk menganalisis dinamika
temporal di jalur motorik burung penyanyi. Alam 456, 189–194.
Luquet, S., Perez, FA, Hnasko, TS, dan Palmiter, RD (2005). Neuron NPY/AgRP sangat
penting untuk memberi makan pada tikus dewasa tetapi dapat dihilangkan pada neonatus.
Sains 310, 683–685.
Bu, Q. (2010). Garis berlabel bertemu dan berbicara: pengkodean populasi sensasi
somatik. J.Klin. Menginvestasikan. 120, 3773–3778.
Madden, CJ, dan Morrison, SF (2003). Aktivasi reseptor asam amino rangsang di area
raphe pallidus memediasi termogen yang dibangkitkan prostaglandin. Ilmu Saraf 122, 5–
15.
Madden, CJ, dan Morrison, SF (2004). Reseptor asam amino rangsang di hipotalamus
dorsomedial memediasi termogenesis yang ditimbulkan prostaglandin di jaringan adiposa
coklat. Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 286, R320–R325.
Neuron 98, 4 April 2018 45
Machine Translated by Google
Magoun, HW, Harrison, F., Brobeck, JR, dan Ranson, SW (1938).
Aktivasi Mekanisme Kehilangan Panas dengan Pemanasan Lokal di Otak.
J. Neurofisiologi. 1, 101–114.
McAllen, RM, Tanaka, M., Ootsuka, Y., dan McKinley, MJ (2010). Beberapa efektor termoregulasi
dengan kontrol pusat independen. euro. J. Aplikasi.
Fisiol. 109, 27–33.
McKemy, DD, Neuhausser, WM, dan Julius, D. (2002). Identifikasi reseptor dingin
mengungkapkan peran umum saluran TRP dalam termosensasi.
Alam 416, 52–58.
Miyamoto, T., Petrus, MJ, Dubin, AE, dan Patapoutian, A. (2011). TRPV3 mengatur sintesis
oksida nitrat independen oksida nitrat di kulit. Nat. Komunitas. 2, 369.
Moqrich, A., Hwang, SW, Earley, TJ, Petrus, MJ, Murray, AN, Spencer, KS, Andahazy, M.,
Story, GM, dan Patapoutian, A. (2005). Gangguan sensasi termo pada tikus yang kekurangan
TRPV3, sensor panas dan kapur barus di kulit.
Sains 307, 1468–1472.
Morimoto, T. (1990). Termoregulasi dan cairan tubuh: peran volume darah dan tekanan vena
sentral. Jpn. J.Fisiol. 40, 165–179.
Morrison, SF (2003). Neuron Raphe pallidus memediasi peningkatan termogenesis jaringan
adiposa coklat yang dipicu oleh prostaglandin E2. Ilmu saraf 121, 17–24.
Morrison, SF, dan Nakamura, K. (2011). Jalur saraf pusat untuk regulasi termo. Depan. biosci.
16, 74–104.
Morrison, SF, Sved, AF, dan Passerin, AM (1999). Penghambatan neuron raphe pallidus yang
dimediasi GABA mengatur aliran simpatis ke jaringan adiposa coklat. Saya. J.Fisiol. 276, R290–
R297.
Morrison, SF, Madden, CJ, dan Tupone, D. (2012). Kontrol sentral termogenesis jaringan
adiposa coklat. Depan. Endokrinol. (Lausanne) 3, 00005.
Nadel, ER, Mitchell, JW, dan Stolwijk, JA (1973). Sensitivitas termal diferensial pada kulit
manusia. Lengkungan Pfluger. 340, 71–76.
Nakamura, K., dan Morrison, SF (2007). Jalur eferen sentral yang memediasi pendinginan kulit
membangkitkan termogenesis simpatis di jaringan adiposa coklat.
Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 292, R127–R136.
Nakamura, K., dan Morrison, SF (2008). Jalur termosensori yang mengontrol suhu tubuh. Nat.
ilmu saraf. 11, 62–71.
Nakamura, K., dan Morrison, SF (2010). Jalur termosensori yang memediasi respons pertahanan
panas. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 107, 8848–8853.
Nakamura, K., dan Morrison, SF (2011). Jalur eferen sentral untuk pertahanan dingin dan
menggigil demam. J.Fisiol. 589, 3641–3658.
Nakamura, K., Matsumura, K., Kaneko, T., Kobayashi, S., Katoh, H., dan Ne gishi, M. (2002).
Inti rostral raphe pallidus memediasi misi trans pirogenik dari daerah preoptik. J. Ilmu Saraf.
22, 4600–4610.
€ Rezai-Zadeh, K., Yu, S., Jiang, Y., Laque, A., Schwartzenburg, C., Morrison, CD, Derbenev,
Nakamura, K., Matsumura, K., Hubschle, T., Nakamura, Y., Hioki, H., Fujiyama , F., Boldogko¨
i, Z., Ko¨ nig, M., Thiel, HJ, Gerstberger, R., dkk. (2004).
Identifikasi neuron premotor simpatis di daerah raphe meduler yang memediasi demam dan
fungsi termoregulasi lainnya. J. Ilmu Saraf. 24, 5370–5380.
Nakamura, Y., Nakamura, K., Matsumura, K., Kobayashi, S., Kaneko, T., dan
Morrison, SF (2005). Masukan pirogenik langsung dari reseptor prostaglandin
EP3 yang mengekspresikan neuron preoptik ke hipotalamus dorsomedial. euro.
J. Ilmu saraf. 22, 3137–3146.
Nakamura, Y., Nakamura, K., dan Morrison, SF (2009). Populasi berbeda dari
neuron preoptik pengekspres reseptor prostaglandin EP3 memproyeksikan ke dua
wilayah otak simpatiseksitasi yang memediasi demam. Ilmu Saraf 161, 614–620.
Nakamura, Y., Yanagawa, Y., Morrison, SF, dan Nakamura, K. (2017). Neuron
Retikuler Medula Memediasi Penghambatan dan Pengunyahan Metabolik yang
Diinduksi Neuropeptida Y. Metab Sel. 25, 322–334.
Nakayama, T., Eisenman, JS, dan Hardy, JD (1961). Aktivitas unit tunggal
hipotalamus anterior selama pemanasan lokal. Sains 134, 560–561.
46 Neuron 98, 4 April 2018
saraf
Tinjauan
Nakayama, T., Hammel, HT, Hardy, JD, dan Eisenman, JS (1963). Stimulasi termal aktivitas
listrik pada satu unit wilayah preoptik. Saya. J.
Fisiol. 204, 1122–1126.
Nakayama, T., Hori, Y., Suzuki, M., Yonezawa, T., dan Yamamoto, K. (1978a).
Neuron termosensitif dalam kultur jaringan hipotalamus preoptik dan anterior in vitro. ilmu
saraf. Biarkan. 9, 23–26.
Nakayama, T., Suzuki, M., Ishikawa, Y., dan Nishio, A. (1978b). Efek capsaicin pada neuron
termo-sensitif hipotalamus pada tikus. ilmu saraf.
Biarkan. 7, 151–155.
Nason, MW, Jr., dan Mason, P. (2004). Modulasi fungsi simpatis dan soma tomotor oleh
medula ventromedial. J. Neurofisiologi. 92, 510–522.
Ootsuka, Y., dan McAllen, RM (2005). Dorongan interaktif dari dua inti premotor batang otak
sangat penting untuk mendukung aktivitas simpatik ekor tikus. Saya. J.
Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 289, R1107–R1115.
Ootsuka, Y., dan Tanaka, M. (2015). Kontrol aliran darah kulit oleh sistem saraf pusat. Suhu
(Austin) 2, 392–405.
Ootsuka, Y., Blessing, WW, dan McAllen, RM (2004). Penghambatan neuron raphe´ medula
rostral mencegah aktivitas akibat dingin pada saraf simpatis pada arteri ekor tikus dan telinga
kelinci. ilmu saraf. Biarkan. 357, 58–62.
Osaka, T. (2004). Termogenesis yang diinduksi dingin yang dimediasi oleh GABA di area pra
optik tikus yang dianestesi. Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol.
287, R306–R313.
Osborne, PG, dan Kurosawa, M. (1994). Perfusi area preoptik dengan muscimol atau
prostaglandin E2 merangsang fungsi kardiovaskular pada tikus yang dianestesi. J.Auton.
Saraf. sistem. 46, 199–205.
Peier, AM, Moqrich, A., Hergarden, AC, Reeve, AJ, Andersson, DA, Story, GM, Earley, TJ,
Dragoni, I., McIntyre, P., Bevan, S., dan Patapoutian, A. ( 2002a). Saluran TRP yang merasakan
rangsangan dingin dan mentol. sel 108, 705–715.
Peier, AM, Reeve, AJ, Andersson, DA, Moqrich, A., Earley, TJ , Hergar den, AC, Story, GM,
Colley, S., Hogenesch, JB, McIntyre, P., dkk. (2002b). Saluran TRP yang sensitif terhadap
panas diekspresikan dalam keratinosit. Sains 296, 2046–2049.
Pogorzala, LA, Mishra, SK, dan Hoon, MA (2013). Kode seluler untuk termosensasi mamalia.
J. Ilmu Saraf. 33, 5533–5541.
Ran, C., Hoon, MA, dan Chen, X. (2016). Pengkodean suhu kulit di sumsum tulang belakang.
Nat. ilmu saraf. 19, 1201–1209.
Rathner, JA, dan McAllen, RM (1999). Kontrol diferensial dorongan simpatis ke arteri ekor tikus
dan ginjal oleh kelompok sel premotor meduler. Resolusi Otak . 834, 196–199.
Rathner, JA, Madden, CJ, dan Morrison, SF (2008). Jalur sentral untuk vasokonstriksi kulit
spontan dan prostaglandin E2. Saya.
J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 295, R343–R354.
€
AV, Zsombok, A., dan Munzberg, H. (2014). Neuron reseptor leptin di hipotalamus dorsomedial
merupakan pengatur utama pengeluaran energi dan berat badan, namun tidak mengatur
asupan makanan. mol. Metab. 3, 681–693.
Roberts, WW, dan Martin, JR (1977). Pengaruh lesi di daerah termosensitif sentral terhadap
respon termoregulasi pada tikus. Fisiol. Berperilaku. 19, 503–511.
Roberts, WW, dan Mooney, RD (1974). Area otak yang mengendalikan pengaturan
termoregulasi, ekstensi rawan, penggerak, dan vasodilatasi ekor pada tikus.
J. Komp. Fisiol. Psikologi. 86, 470–480.
Romanov, RA, Zeisel, A., Bakker, J., Girach, F., Hellysaz, A., Tomer, R., Alpa´r, A., Mulder, J.,
Clotman, F., Keimpema, E. , dkk. (2017). Interogasi molekuler pada organisasi hipotalamus
mengungkapkan subtipe neuron dopamin yang berbeda.
Nat. ilmu saraf. 20, 176–188.
Romanovsky, AA (2014). Suhu kulit: perannya dalam termoregulasi. Akta Fisiol.
(Oxf.) 210, 498–507.
Romanovsky, AA, Almeida, MC, Garami, A., Steiner, AA, Norman, MH, Morrison,
SF, Nakamura, K., Burmeister, JJ, dan Nucci, TB (2009). Itu
Machine Translated by Google
saraf
Tinjauan
saluran vanilloid-1 potensial reseptor sementara dalam termoregulasi: bukan
sensor termo. Farmakol. Wahyu 61, 228–261.
Satinoff, E. (1964). Termoregulasi Perilaku sebagai Respon terhadap Pendinginan
Lokal Otak Tikus. Saya. J.Fisiol. 206, 1389–1394.
Satinoff, E. (1978). Organisasi saraf dan evolusi regulasi termal pada mamalia.
Sains 201, 16–22.
Satinoff, E., dan Rutstein, J. (1970). Termoregulasi perilaku pada tikus dengan lesi
hipotalamus anterior. J. Komp. Fisiol. Psikologi. 71, 77–82.
Satinoff, E., Valentino, D., dan Teitelbaum, P. (1976). Defisit pertahanan dingin
termoregulasi pada tikus dengan lesi hipotalamus preoptik/anterior. Resolusi Otak .
Banteng. 1, 553–565.
Scammell, TE, Price, KJ, dan Sagar, SM (1993). Hipertermia menginduksi ekspresi
c-fos di area preoptik. Resolusi Otak. 618, 303–307.
Scammell, TE, Elmquist, JK, Griffin, JD, dan Saper, CB (1996). Prostaglandin E2
preoptik dial ventrome mengaktifkan jalur jalur otonom penghasil demam. J. Ilmu
Saraf. 16, 6246–6254.
Schulze, G., Tetzner, M., dan Topolinski, H. (1981). Termoregulasi operan pada
tikus dengan lesi hipotalamus anterior. Lengkungan Naunyn Schmiedebergs. Far
macol. 318, 43–48.
Shafton, AD, dan McAllen, RM (2013). Lokasi neuron batang otak kucing yang
mendorong keringat. Saya. J.Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 304, R804–
R809.
Shafton, AD, Kitchener, P., McKinley, MJ, dan McAllen, RM (2014). Kontrol refleks
aktivitas saraf simpatis ekor tikus dengan suhu perut. Suhu (Austin) 1, 37–41.
Smith, GD, Gunthorpe, MJ, Kelsell, RE, Hayes, PD, Reilly, P., Facer, P., Wright, JE,
Jerman, JC, Walhin, JP, Ooi, L., dkk. (2002). TRPV3 adalah protein mirip reseptor
vanilloid yang sensitif terhadap suhu. Alam 418, 186–190.
Lagu, K., Wang, H., Kamm, GB, Pohle, J., Reis, FC, Heppenstall, P., Wende, H.,
dan Siemens, J. (2016). Saluran TRPM2 merupakan sensor panas hipotalamus
yang membatasi demam dan dapat mendorong hipotermia. Sains 353, 1393–1398.
Steiner, AA, Turek, VF, Almeida, MC, Burmeister, JJ, Oliveira, DL, Rob erts, JL,
Bannon, AW, Norman, MH, Louis, JC, Treanor, JJ, dkk. (2007).
Aktivasi nontermal dari saluran vanilloid-1 potensial reseptor sementara di organ
dalam perut secara tonik menghambat efektor pertahanan dingin otonom.
J. Ilmu Saraf. 27, 7459–7468.
Stuart, DG, Kawamura, Y., dan Hemingway, A. (1961). Aktivasi dan penekanan
menggigil selama stimulasi septum dan hipotalamus. Contoh. saraf. 4, 485–506.
Stuart, DG, Kawamura, Y., Hemingway, A., dan Price, WM (1962). Pengaruh lesi
septum dan hipotalamus pada menggigil. Contoh. saraf. 5, 335–347.
Szele´ nyi, Z., Hummel, Z., Szolcsa´ nyi, J., dan Davis, JB (2004). Irama suhu tubuh
harian dan toleransi panas pada tikus knockout TRPV1 dan tikus yang diberi
capsaicin. euro. J. Ilmu Saraf. 19, 1421–1424.
Takahashi, Y., Zhang, W., Sameshima, K., Kuroki, C., Matsumoto, A., Suna naga,
J., Kono, Y., Sakurai, T., Kanmura, Y., dan Kuwaki, T .(2013). Neuron orexin sangat
diperlukan untuk demam yang diinduksi prostaglandin E2 dan pertahanan terhadap
pendinginan lingkungan pada tikus. J.Fisiol. 591, 5623–5643.
Tan, CH, dan McNaughton, PA (2016). Saluran ion TRPM2 diperlukan untuk
kepekaan terhadap panas. Alam 536, 460–463.
Tan, CL, Cooke, EK, Leib, DE, Lin, YC, Daly, GE, Zimmerman, CA, dan Knight, ZA
(2016). Neuron Sensitif Hangat yang Mengontrol Suhu Tubuh.
Sel 167, 47–59.e15.
Tanaka, M., Tonouchi, M., Hosono, T., Nagashima, K., Yanase-Fujiwara, M., dan
Kanosue, K. (2001). Wilayah hipotalamus memfasilitasi menggigil pada tikus.
Jpn. J.Fisiol. 51, 625–629.
Tanaka, M., Nagashima, K., McAllen, RM, dan Kanosue, K. (2002). Peran
raphe´ meduler dalam kontrol vasomotor termoregulasi pada tikus. J.Fisiol.
540, 657–664.
Tanaka, M., Owens, NC, Nagashima, K., Kanosue, K., dan McAllen, RM
(2006). Aktivasi refleks neuron fusimotor tikus dengan pendinginan permukaan
tubuh, dan ketergantungannya pada raphe meduler. J.Fisiol. 572, 569–583.
Tanaka, M., McKinley, MJ, dan McAllen, RM (2009). Peran dua kelompok sel
preoptik dalam kontrol tonik dan demam serat simpatis ekor tikus. Saya. J.
Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 296, R1248–R1257.
Tanaka, M., McKinley, MJ, dan McAllen, RM (2011). Koneksi preoptik-raphe´ untuk
kontrol vasomotor termoregulasi. J. Ilmu Saraf. 31, 5078–5088.
Tanaka, M., McKinley, MJ, dan McAllen, RM (2013). Peran jalur preoptic-raphe´
rangsang dalam vasokonstriksi demam pada ekor tikus. Saya. J.
Fisiol. Reguler. Integrasikan. Komp. Fisiol. 305, R1479–R1489.
Terrien, J., Perret, M., dan Aujard, F. (2011). Termoregulasi perilaku pada mamalia:
tinjauan. Depan. biosci. 16, 1428–1444.
Tominaga, M., Caterina, MJ, Malmberg, AB, Rosen, TA, Gilbert, H., Skinner, K.,
Raumann, BE, Basbaum, AI, dan Julius, D. (1998). Reseptor capsaicin yang
dikloning mengintegrasikan beberapa rangsangan yang menghasilkan rasa sakit.
saraf 21, 531–543.
Tupone, D., Madden, CJ, Cano, G., dan Morrison, SF (2011). Proyeksi orexinergik
dari hipotalamus perifornical ke raphe pallidus meningkatkan termogenesis jaringan
adiposa coklat tikus. J. Ilmu Saraf. 31, 15944–15955.
Van Zoeren, JG, dan Stricker, EM (1976). Homeostasis termal pada tikus setelah
suntikan 6-hidroksidopamin intrahipotalamus. Saya. J.Fisiol. 230, 932–939.
Vellani, V., Mapplebeck, S., Moriondo, A., Davis, JB, dan McNaughton, PA
(2001). Aktivasi protein kinase C mempotensiasi gerbang reseptor vanilloid VR1
oleh capsaicin, proton, panas, dan anandamide. J.Fisiol. 534, 813–825.
Vizin, RC, Scarpellini, Cda.S., Ishikawa, DT, Correa, GM, de Souza, CO, Gargaglioni,
LH, Carrettiero, DC, Bÿ´cego, KC, dan Almeida, MC (2015).
TRPV4 mengaktifkan respons pertahanan kehangatan otonom dan perilaku pada
tikus Wistar. Akta Fisiol. (Oxf.) 214, 275–289.
Vriens, J., Nilius, B., dan Voets, T. (2014). Termosensasi perifer pada mamalia.
Nat. Pendeta Neurosci. 15, 573–589.
Tunggu, GM (1962). Pengaruh pemanasan skrotum domba jantan terhadap
pernafasan dan suhu tubuh. QJ Exp. Fisiol. Pengetahuan. medis. Sains. 47, 314–323.
Walters, TJ, Ryan, KL, Tate, LM, dan Mason, PA (2000). Latihan di cuaca panas
dibatasi oleh suhu internal yang kritis. J. Aplikasi. Fisiol. (1985) 89, 799–806.
Wanner, SP, Almeida, MC, Shimansky, YP, Oliveira, DL, Eales, JR, Coimbra, CC,
dan Romanovsky, AA (2017). Termogenesis Akibat Dingin dan Perilaku Mencari
Dingin Terkait Peradangan Diwakili oleh Situs Hipotalamus Dorsomedial yang
Berbeda: Studi Topografi Fungsional Tiga Dimensi pada Tikus Sadar. J. Ilmu Saraf.
37, 6956–6971.
Webb, GP, Jagot, SA, dan Jakobson, ME (1982). Kelambanan akibat puasa pada
Mus musculus dan implikasinya dalam penggunaan model murine untuk studi
obesitas pada manusia. Komp. Biokimia. Fisiol. Sebuah Komp. Fisiol. 72, 211–219.
Weiss, B., dan Laties, VG (1961). Termoregulasi perilaku. Sains 133, 1338–1344.
Whyte, DG, Brennan, TJ, dan Johnson, AK (2006). Perilaku termoregulasi terganggu
pada tikus dengan lesi pada area ventrikel ketiga anteroventral (AV3V). Fisiol.
Berperilaku. 87, 493–499.
Wit, A., dan Wang, SC (1968). Neuron yang peka terhadap suhu di daerah
hipotalamus anterior preoptik: efek peningkatan suhu lingkungan.
Saya. J.Fisiol. 215, 1151–1159.
Xu, H., Ramsey, IS, Kotecha, SA, Moran, MM, Chong, JA, Lawson, D., Ge, P., Lilly,
J., Silos-Santiago, I., Xie, Y., dkk . (2002). TRPV3 adalah saluran kation sensitif
suhu yang permeabel terhadap kalsium. Alam 418, 181–186.
Yahiro, T., Kataoka, N., Nakamura, Y., dan Nakamura, K. (2017). Nukleus
parabrachial lateral , tetapi bukan thalamus, memediasi jalur termosensori
untuk termoregulasi perilaku. Sains. Ulangan 7, 5031.
Yarmolinsky, DA, Peng, Y., Pogorzala, LA, Rutlin, M., Hoon, MA, dan Zuker,
CS (2016). Pengkodean dan Plastisitas dalam Sistem Termosensori Mamalia.
Neuron 92, 1079–1092.
Neuron 98, 4 April 2018 47
Machine Translated by Google

saraf
Tinjauan

Yoshida, K., Konishi, M., Nagashima, K., Saper, CB, dan Kanosue, K. (2005). Zhang, YH, Yanase-Fujiwara, M., Hosono, T., dan Kanosue, K. (1995). Hangat
Aktivasi fos di neuron hipotalamus selama paparan dingin atau hangat: proyeksi dan sinyal dingin dari area preoptik: yang berkontribusi lebih besar pada pengendalian
ke materi abu-abu periaqueductal. Ilmu Saraf 133, 1039–1046. menggigil pada tikus? J.Fisiol. 485, 195–202.

Yoshida, K., Li, X., Cano, G., Lazarus, M., dan Saper, CB (2009). Jalur pra Zhang, W., Sunanaga, J., Takahashi, Y., Mori, T., Sakurai, T., Kanmura, Y., dan
optik paralel untuk termoregulasi. J. Ilmu Saraf. 29, 11954–11964. Kuwaki, T. (2010). Neuron orexin sangat diperlukan untuk mogenesis yang disebabkan
oleh stres pada tikus. J.Fisiol. 588, 4117–4129.

Yu, S., Qualls-Creekmore, E., Rezai-Zadeh, K., Jiang, Y., Berthoud, HR,
€
Zhang, Y., Kerman, IA, Laque, A., Nguyen, P., Faouzi, M., Louis, GW, Jones,
Morrison, CD, Derbenev, AV, Zsombok, A., dan Munzberg, H. (2016). Neuron Area
€

JC, Rhodes, C., dan Munzberg, H. (2011). Neuron pengekspres reseptor leptin di
Preoptik Glutamaterigik yang Mengekspresikan Reseptor Leptin Mendorong hipotalamus dorsomedial dan area preoptik median mengatur
Homeostasis Berat Badan yang Bergantung pada Temperatur. J. Ilmu Saraf. 36, 5034–5046.sirkuit jaringan adiposa coklat simpatik. J. Ilmu Saraf. 31, 1873–1884.

Zaretskaia, MV, Zaretsky, DV, Shekhar, A., dan DiMicco, JA (2002). Stimulasi kimia Zhao, ZD, Yang, WZ, Gao, C., Fu, X., Zhang, W., Zhou, Q., Chen, W., Ni, X.,
pada hipotalamus dorsomedial membangkitkan mogenesis yang tidak menggigil pada Lin, JK, Yang, J., dkk. (2017). Sirkuit hipotalamus yang mengontrol suhu tubuh. Proses.
tikus yang dianestesi. Resolusi Otak. 928, 113–125. Natal. Akademik. Sains. AS 114, 2042–2047.

48 Neuron 98, 4 April 2018