JOURNAL READING Agustus 2023

HIPERTENSI KRONIK DAN PREEKLAMPSIA SUPERIMPOSED:

SKRINING DAN DIAGNOSIS

Diterjemahkan Oleh :

Rahna Nur Ramadhanti. R

N 111 21 029

Pembimbing Klinik :

dr. Gladys Susanty, Sp.OG

DIBUAT DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TADULAKO
PALU

2023
 LEMBAR PENGESAHAN

Nama : Rahna Nur Ramadhanti. R

No. Stambuk : N 111 21 029
Fakultas : Kedokteran
Program Studi : Profesi Dokter
Judul Jurnal : Hipertensi Kronik dan Preeklampsia
Superimposed: Skrining dan Diagnosis
Bagian : Ilmu Obstetri dan Ginekologi

Bagian Ilmu Obstetri dan Ginekologi

RSUD Undata Palu
Fakultas KedokteranUniversitas Tadulako

Palu, Agustus 2023

Pembimbing Klinik Dokter Muda

dr. Gladys Susanty, Sp.OG Rahna Nur Ramadhanti. R

N 111 21 029
 Hipertensi Kronik dan Preeklampsia Superimposed: Skrining dan Diagnosis
Nikos A. Kametas, MD, FRCOG; Diane Nzelu, MD, MRCOG; Kypros H.
Nicolaides, MD, FRCOG

Preeklampsia superimposed mempersulit sekitar 20% kehamilan pada wanita dengan

hipertensi kronik dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas ibu dan perinatal
dibandingkan dengan preeklampsia saja. Membedakan preeklamsia dari hipertensi
kronik dapat menjadi tantangan karena pada hipertensi kronik, kriteria tradisional
untuk diagnosis preeklamsia, hipertensi, dan proteinuria yang signifikan seringkali
dapat mendahului kehamilan. Selain itu, prevalensi preeklamsia tidak mungkin
terdistribusi secara merata pada kelompok berisiko tinggi ini, tetapi terkait dengan
tingkat keparahan disfungsi endotel yang sudah ada sebelumnya. Hal ini
menyebabkan minat dalam mengidentifikasi biomarker yang dapat membantu dalam
skrining dan diagnosis Preeklampsia superimposed dan stratifikasi risiko pada wanita
dengan hipertensi kronik.
Peningkatan kadar asam urat dan penekanan biomarker ginjal lainnya, seperti sistem
renin-angiotensinaldosterone, telah ditunjukkan pada wanita dengan Preeklampsia
superimposed tetapi hanya melakukan prediksi yang sederhana. Selain itu, pusat
patogenesis preeklampsia adalah kecenderungan menuju keadaan antiangiogenik
yang diperkirakan dipicu oleh gangguan plasenta dan, pada akhirnya, berkontribusi
pada patognomonik disfungsi endotel penyakit ini. Pada populasi obsetrik umum,
faktor angiogenik, seperti soluble fms-like tyrosin kinase-1 dan faktor pertumbuhan
plasenta menjanjikan dalam prediksi preeklampsia. Namun, soluble fms-like tyrosin
kinase-1 dan faktor pertumbuhan plasenta terganggu pada wanita dengan hipertensi
kronik terlepas dari apakah mereka mengalami superimposed preeclampsia.
Perbedaan ini dapat menyebabkan kurang berdampaknya skrining faktor angiongenik
dan faktor plasenta terhadap Preeklampsia superimposed dibandingkan dengan
populasi obsetrik umum.
Disfungsi endotel termasuk dalam biomarker alternatif terhadap faktor angiogenik
dan ginjal. Karakteristik dari preeklampsia dan hipertensi kronik adalah respon
inflamasi sistemik yang berlebihan yang menyebabkan atau menambah disfungsi
endotel. Mediator proinflamasi, seperti tumor necrosis factor-α, interleukin-6,
molekul adhesi sel, dan endotelin, telah diteliti perannya dalam skrining dan
diagnosis Preeklampsia superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik. Sampai
saat ini penelitian terbatas terkait perbedaan antara yang mengembangkan
Preeklampsia superimposed dan yang tidak menjelaskan faktor angiogenik sederhana
dan tidak berguna secara klinis untuk stratifikasi wanita dengan hipertensi kronik.
Pro-B type natriuretic peptide akhirnya dianggap sebagai penanda sensitif disfungsi
jantung dini dimana pada wanita dengan hipertensi kronik dapat terjadi sebelum
kehamilan. Dengan demikian, telah diusulkan bahwa Pro-B type natriuretic peptide
dapat memberikan wawasan tentang kemampuan wanita dengan hipertensi kronik
untuk beradaptasi dengan persyaratan hemodinamik kehamilan dan, selanjutnya,
risiko mereka mengalami preeklamsia. Meskipun telah dibuktikan tingkat Pro-B type
natriuretic peptide lebih tinggi pada wanita dengan Preeklampsia superimposed
dibandingkan dengan mereka yang tidak, bukti saat ini menunjukkan bahwa Pro-B
type natriuretic peptide bukanlah prediktor untuk penyakit ini. Tujuan dari tinjauan
ini adalah, pertama, mendiskusikan kriteria terkini untuk diagnosis Preeklampsia
superimposed dan, kedua, untuk meringkas bukti biomarker potensial ini yang dapat
membantu dalam diagnosis Preeklampsia superimposed.
Kata kunci: faktor angiogenik, biomarker, molekul adhesi sel, hipertensi kronik,
sitokin, diagnosis, dusfungsi endotel, endotelin, restriksi pertumbuhan janin,
interleukin-6, faktor pertumbuhan plasenta, kehamilan, proteinuria, pro-B type
natriuretic peptide, sistem reninangiotensin-aldosteron, skrining, soluble fms-like
tyrosin kinase-1, Preeklampsia superimposed, tumor necrosis factor-α, asam urat,
velocimetri doppler arteri uterina, disfungsi uteroplasenta, adhesi molekul sel
vaskular
PERKENALAN

Hipertensi kronik mempersulit 1% hingga 2% kehamilan dan merupakan

faktor resiko tertinggi perkembangan Preeklampsia (PE) diantara karakteristik
maternal dan riwayat medis. Preeklampsia superimposed terjadi pada sekitar 20%
wanita dengan hipertensi kronik, dan risiko PE superimposed preterm 5 sampai 6 kali
lebih tinggi pada wanita dengan hipertensi kronik dibandingkan mereka yang tidak.
Pada PE superimposed terdapat insiden yang lebih tinggi untuk persalinan premature,
kelahiran neonatus kecil sesuai usia kehamilan, persalinan opoeratif, masuk ke unit
perawatan intensif neonatal (NICU) dan edema paru pada ibu dan perinatal
dibandingkan dengan PE saja.
Tujuan dari tinjauan ini adalah, pertama, untuk membahas kriteria saat ini
untuk diagnosis PE superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik dan untuk
meringkas bukti biomarker potensial yang dapat membantu diagnosis PE
superimposed.

KRITERIA DIAGNOSTIK HIPERTENSI KRONIK

Di luar kehamilan, rekomendasi untuk diagnosis hipertensi tahap 1 dan 2

barubaru ini diperbarui dengan ambang batas tekanan darah (TD) yang baru (Tabel
1).4 Pada kehamilan, hipertensi didefinisikan menggunakan cutoff konvensional yaitu
≥140/90 mmHg yang diukur ≥2 kali berturut-turut minimal 4 jam secara terpisah. 5
Dengan demikian, hipertensi kronik dalam kehamilan mengacu pada hipertensi yang
terjadi sebelum kehamilan atau terjadi pada 20 minggu pertama kehamilan. 5 Obesitas
merupakan penyebab primer yang disertai riwayat keluarga dan gaya hidup pada 90%
penderita hipertensi kronik.4 Untuk penyebab sekunder hipertensi kronik kadang-
kadang didasari oleh penyakit ginjal, pembuluh darah, atau endokrin. 4
KRITERIA DIAGNOSTIK PREEKLAMPSIA SUPERIMPOSED

Diagnosis PE secara konvensional bergantung pada kombinasi proteinuria

dan hipertensi.6 Ada 3 batasan utama untuk definisi ini dalam kasus PE superimposed
pada wanita dengan hipertensi kronik. Pertama, pada wanita dengan hipertensi
kronik, tekanan darah tinggi mendahului kehamilan. Kedua, proteinuria dapat terjadi
pada sekitar 10% wanita dengan hipertensi kronik. Hal ini paling sering terjadi karena
nefrosklerosis yang disebabkan oleh hipertensi lama dan, lebih jarang, karena adanya
penyebab sekunder, seperti diabetes atau penyakit ginjal. 7,8 Ketiga, definisi ini tidak
memperhitungkan bahwa PE adalah penyakit multiorgan bahkan tanpa adanya
proteinuria, wanita hipertensi dengan bukti keterlibatan ginjal, hati, hematologi, atau
neurologis berada pada risiko morbiditas yang substansial. 9 Sebagai pengakuan akan
hal ini, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) dan
International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP)
memperluas definisi PE mereka untuk mencakup bukti disfungsi organ akhir
sebagaimana dirangkum dalam Tabel 2.10,11 Dengan demikian, diagnosis PE
superimposed didasarkan pada perkembangan baru trombositopenia, disfungsi hati,
insufisiensi renal, atau gejala sugestif PE pada wanita dengan hipertensi kronik
(Tabel 2).

Keterkaitan Tekanan Darah dan Proteinuria

Fakta bahwa wanita dengan hipertensi kronik memiliki hipertensi sebelum
kehamilan dan proteinuria dapat muncul pada trimester pertama kehamilan 7
berpotensi membuat TD berlebihan dan proteinuria kurang sensitif untuk diagnosis
PE superimposed. Namun, ada penelitian yang menunjukkan hubungan antara kontrol
tekanan darah dan peningkatan proteinuria dengan perkembangan PE
superimposed.12-14 Studi-studi ini menimbulkan pertanyaan apakah parameter TD
bersama dengan kuantifikasi serial proteinuria harus dimasukkan dalam skrining atau
dalam definisi PE superimposed.
Terdapat bukti yang baik bahwa kejadian PE superimposed prematur
berhubungan dengan kontrol tekanan darah pada trimester pertama pada wanita
dengan hipertensi kronik. Sebuah penelitian terhadap 586 wanita dengan hipertensi
kronik melaporkan bahwa kejadian PE superimposed prematur seperti yang
didefinisikan menggunakan kriteria ISSHP (2014) adalah 7% pada mereka yang pada
trimester pertama kehamilan TD < 140/90 mmHg tanpa obat-obatan antihipertensi
dan 20% dengan TD ≥ 140/90 mmHg dengan obat-obatan antihipertensi. Selain itu, 2
studi lebih lanjut melaporkan peningkatan 2 sampai 4 kali lipat resiko PE
superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik dan rata-rata TD arteri ≥ 95
mmHg pada trimester pertama kehamilan 13 dan riwayat tekanan darah diastolik ≥ 100
mmHg pada trimester kedua kehamilan.14 Meskipun model yang menggabungkan
parameter TD bersama dengan karakteristik ibu tampil sederhana dalam prediksi PE
superimposed,13,16 kinerjanya setara, jika tidak lebih baik, dengan menggabungkan
biomarker yang dibahas nanti dalam ulasan (Tabel 3).
Telah menjadi perdebatan bahwa wanita dengan hipertensi kronik dan
tekanan darah yang tidak terkontrol harus dikelola dengan cara yang sama seperti
wanita dengan PE superimposed.17 Satu studi kohort yang melibatkan 142 wanita
dengan hipertensi kronik mendefinisikan TD yang tidak terkontrol sebagai ≥ 140/90
mmHg meskipun menggunakan antihipertensi menunjukkan peningkatan kelahiran
prematur sebelum 34 minggu dari 1,3-50% jika dibandingkan dengan yang mencapai
ambang target < 140/90 mmHg. Demikian pula studi kohort dari 120 wanita dengan
hipertensi kronik tetapi mendefinisikan TD tidak terkontrol sebagai TD ≥ 160/110
mmHg terlepas dari obat antihipertensi menunjukan tiingkat kelahiran prematur yang
lebih tinggi, BBLR, BBLSR, dan perawatan di NICU dibandingkan dengan mereka
yang TD < 160/110 mmHg.19 Terlepas dari hubungan yang jelas antara TD dan hasil
kehamilan yang merugikan ini, penelitian telah gagal untuk mengidentifikasi ambang
TD yang relevan secara klinis dalam membedakan hipertensi kronik dari PE
superimposed. Untuk alasan ini, meskipun TD yang tidak terkontrol mungkin
memerlukan penyelidikan lebih lanjut untuk PE superimposed, pedoman saat ini
menyarankan untuk tidak memasukkan ini sebagai fitur yang menentukan. 10
Insufisiensi ginjal dan proteinuria masih dianggap sebagai ciri khas PE,
menjadi penyulit 75% dari mereka yang didiagnosis dengan penyakit ini.20 Wanita
dengan hipertensi kronik dan proteinuria yang signifikan pada trimester pertama
kehamilan memiliki peningkatan 4 kali lipat dalam risiko PE superimposed
sebagaimana didefinisikan dengan menggunakan kriteria Program Pendidikan
Tekanan Darah Tinggi Nasional.7 Selanjutnya, tingkat PE superimposed meningkat
dengan meningkatnya tingkat dasar dari ekskresi protein 24 jam.7 Penelitian lebih
lanjut diperlukan pada wanita dengan hipertensi kronik untuk memastikan apakah
kuantifikasi proteinuria awal dan penilaian setelahnya akan memfasilitasi stratifikasi
yang lebih komprehensif dan mengidentifikasi mereka yang berisiko tinggi
mengalami hasil yang merugikan.
Sebelumnya, pada wanita dengan hipertensi kronik dan proteinuria trimester
pertama, PE superimposed didefinisikan berubah-ubah sebagai "peningkatan
mendadak", atau perubahan yang jelas pada tingkat proteinuria awal.5 Teori ini
sekarang telah dihapus dari kriteria karena penelitian telah menunjukkan bahwa pada
wanita dengan PE yang sebelumnya normotensi, perubahan derajat proteinuria
memiliki sedikit korelasi dengan hasil yang merugikan pada ibu atau perinatal.21,22
Namun, sedikit yang diketahui tentang pentingnya eskalasi ekskresi protein urin
selama kehamilan pada wanita dengan proteinuria awal dan hipertensi kronik. Dalam
kohort kecil wanita dengan penyakit ginjal kronik, peningkatan proteinuria awal lebih
dari 2 kali lipat dikaitkan dengan kemungkinan lebih tinggi mengembangkan PE
superimposed seperti yang didefinisikan menggunakan kriteria ISSHP (2014)
dibandingkan mereka yang memiliki tingkat ekskresi protein urin yang stabil di
seluruh kehamilan (3% vs 70%).23 Oleh karena itu, seperti TD yang tidak terkontrol,
studi yang lebih besar diperlukan untuk menentukan apakah perubahan proteinuria
pada wanita dengan hipertensi kronik dapat digunakan sebagai kriteria diagnostik PE
superimposed.
Inklusi Disfungsi Uteroplasenta
Kriteria ISSHP untuk diagnosis PE, baik pada pedoman tahun 2014 10 dan
201824, mirip dengan ACOG tetapi termasuk insufisiensi uteroplasenta (Tabel 2).10
Inklusi seperti itu bisa menjadi masalah pada kehamilan dengan komplikasi hipertensi
kronik di mana distribusi berat lahir sesuai dengan usia kehamilan saat melahirkan
miring ke kiri distribusi untuk kehamilan tanpa komplikasi. 1 Hal ini menunjukkan
bahwa hipertensi kronik per se dikaitkan dengan insufisiensi uteroplasenta.
Akibatnya, dalam pedoman ISSHP yang diperbarui (2018), disfungsi uteroplasenta
telah dihilangkan sebagai kriteria untuk PE superimposed pada wanita dengan
hipertensi kronik.24

SKRINING DAN DIAGNOSIS PREEKLAMPSIA SUPERIMPOSED:

BIOMARKER

Tujuan skrining trimester pertama adalah untuk mengidentifikasi wanita

dengan hipertensi kronik yang berisiko tinggi terkena PE superimposed dan
mengurangi dampak penyakit melalui strategi terapeutik, seperti optimalisasi TD.
Tujuan skrining untuk PE superimposed pada akhir trimester kedua dan ketiga
kehamilan adalah untuk memprediksi timbulnya penyakit dalam beberapa minggu
berikutnya; diagnosis dini dari tanda-tanda klinis dari penyakit yang berpotensi
meningkatkan hasil perinatal dan maternal melalui intervensi, seperti persalinan tepat
waktu.
Perubahan ginjal, angiogenik, peradangan dan biomarker jantung yang
diobservasi sebelumnya dan pada saat onset klinis penyakit telah menyebabkan minat
terkait potensi mereka untuk membedakan antara mereka dengan hipertensi kronik
yang berisiko mengembangkan PE superimposed dan mereka yang cenderung
menyebabkan komplikasi. Tabel 3 menyajikan penelitian terkait evaluasi biomarker
dalam memprediksi PE superimposed pada wanita dengan kronik hipertensi.
Biomarker Ginjal
Hubungan antara peningkatan kadar asam urat dengan PE telah diketahui
selama beberapa dekade. Hiperuresemia pada wanita dengan PE dapat menurunkan
ekskresi tubular ginjal dengan mengurangi laju filtrasi glomerulus dan meningkatkan
stress oksidatif yang dipicu oleh kerusakan plasenta.25 Hal ini telah diamati dari
banyak kasus PE. Hiperuresemia telah diimplikasikan menjadi patofisiologi PE
melalui penghambatan nitrit oksida invasi trofoblastik dependen yang menyebabkan
kerusakan plasenta dan menaikkan regulasi mediator proinflamasi dan spesies reaktif
oksigen sehingga menyebabkan disfungsi endotel.25
Asam urat serum yang buruk sebagai prediktor hasil yang merugikan pada
ibu dan janin pada populasi obstetrik umum.26 Meskipun demikian, beberapa peneliti
telah meneliti kegunaan klinis asam urat dalam membedakan hipertensi kronik dari
PE superimposed.27-32 Satu studi menemukan tidak ada perbedaan level asam urat
antara kontrol normotensi dan wanita dengan hipertensi kronik terlepas dari apakah
mereka berkembang menjadi PE superimposed atau tidak.28 Hal ini bertentangan
dengan 3 penelitian lain yang melaporkan peningkatan kadar asam urat dari trimester
pertama kehamilan hingga periode postpartum pada wanita dengan hipertensi kronik
dapat mengembangkan PE dibandingkan dengan mereka yang tidak. 29-31 August dkk28
mampu mengembangkan model prediksi menggunakan cutoff 3,6 mg/ dL untuk asam
urat serum bersama dengan 2 parameter lain yang diukur pada usia kehamilan 20
minggu; tekanan darah sistolik >140 mmHg dan aktivitas renin plasma >4
ng/mL/jam. Probabilitas menjadi PE superimposed adalah 86% jika 3 faktor tersebut
semuanya ada tetapi secara keseluruhan sebagai prediktor dibawah kurva (AUC)
yaitu 0,69. 31
Seperti halnya asam urat, meski terjadi perubahan pada renin-angiotensin-alodesteron
system (RAAS) pada wanita dengan PE, signifikansinya masih kontroversial. Dalam
studi tersebut yang memasukkan renin plasma ke dalam model prediksi mereka,
dilaporkan tidak ada perbedaan antara mereka dengan PE superimposed dan mereka
yang tidak pada usia kehamilan 12 atau 20 minggu. 31 Kelompok yang sama kemudian
menunjukkan penekanan dari RAAS sebagai indikasi renin plasma yang rendah dan
aldosterone urin pada kehamilan 28 dan 36 minggu wanita dengan PE
superimposed.29 Hubungan mekanistik antara ketidakseimbangan angiogenik dan
penurunan profil RAAS yang diamati PE telah diusulkan termasuk terganggunya
vascular endothelial growth factor (VEGF) yang merupakan media stimulasi sistesis
aldosteron dikarenakan peningkatan soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-
1)(Gambar 1).33-36

Renin membelah angiotensinogen untuk menghasilkan Ang I, yang selanjutnya

diubah menjadi Ang II oleh ACE. Pada kehamilan dengan komplikasi PE, kadar renin, Ang I
dan II berkurang. Meskipun kadarnya lebih rendah, wanita dengan PE menunjukkan
kepekaan yang meningkat terhadap efek vasokonstriksi Ang II, sebagian karena peningkatan
ekspresi perifer dari AT-1 R. Autoantibodi yang menstimulasi reseptor AT-1 (AT 1-AA) juga
telah dilaporkan pada wanita dengan PE. Aktivasi AT-1 AA dari AT-1 R mengatur produksi
sFLT-1, PAI-1 dan NADPH oksidase. sFLT-1 menghambat VEGF, yang selanjutnya
menekan renin dan menyebabkan penurunan produksi aldosteron yang dimediasi VEGF.
NADPH oksidase meningkatkan produksi ROS dan PAI-1 menurunkan invasi trofoblas yang
masing-masing menyebabkan disfungsi endotel dan kerusakan plasenta. Dibandingkan
dengan kehamilan normal, kotak putih menunjukkan tidak ada perbedaan, kotak biru
menunjukkan peningkatan kadar dan merah muda menunjukkan tingkat penekanan pada
kehamilan dengan komplikasi PE. Diadaptasi dari Verdonk et al. 34
ACE, angiotensin converting enzyme; Ang, angiotensin; AT-1 R, AT-1 receptor; PAI-1,
plasminogen activator inhibitor 1; PE, preeclampsia; ROS, reactive oxygen species; VEGF,
vascular endothelial growth factor. Kametas. Screening and diagnosis of superimposed
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2022.

Biomarker Angiogenik
Proses patofisiologis dimana hipertensi kronik memberikan peningkatan
risiko PE masih kurang dipahami. Pada wanita dengan PE, terutama PE prematur,
gangguan plasentasi menyebabkan kaskade hipoperfusi plasenta, stres oksidatif, dan
pelepasan faktor turunan trofoblas secara sistemik.37 Hal ini kemudian memicu
respon inflamasi berlebihan yang mengarah ke disfungsi endotel umum yang
mendasari banyak manifestasi klinik dari penyakit.38 Mekanisme patogenesis pusat
dalam kaskade ini yang mengarah ke PE adalah kecenderungan ke arah keadaan
antiangiogenik dan proinflamasi.39
Pada kehamilan normal, plasentasi terjadi dalam lingkungan hipoksia relatif,
yang meningkatkan produksi VEGF proangiogenik dan menurunkan regulasi
produksi faktor proangiogenik lain, placental growth factor (PlGF).40-42 Sumber
peningkatan VEGF sebagian besar masih belum diketahui, tetapi tempat yang
mungkin termasuk desidua, plasenta, atau sel otot polos pembuluh darah ibu.43,44
Produksi trofoblas antiangiogenik sFlt-1 pada trimester pertama kehamilan
merupakan respon fisiologis untuk melawan tumpahan VEGF ke dalam sirkulasi ibu.
45,46
Dengan kemajuan umur kehamilan, peningkatan oksigenasi plasenta dan
produksi VEGF, mengakibatkan sFlt-1 menurun tetapi PIGF meningkat. Pada
kehamilan dengan PE, ketidakseimbangan antara faktor pro- dan anti-aniogenik
diperkiraan mendahului onset klinis penyakit. 39
Penelitian di obsetrik umum menunjukkan komplikasi dari PE adalah
proangiogenik PIGF menurun sedini mungkin sejak trimester pertama kehamilan.48-56
dan faktor antiagiogenik seperti sFlt-1 dan soluble endoglin (sEng) meningkat pada
47-58
beberapa minggu terakhir sebelum dan selama manifestasi klinis PE. Dari bukti
menunjukkan sFlt-1 dan sEng aktif bersama sebagai penyebab disfungsi endotel. sFlt-
1 memblokir VEGF-mediated regeneration sel endotel, dan sEng mengganggu
pengubahan growth factor-β1 mengikat permukaan reseptor sel untuk menurunkan
signal nitrit oksida endotel.59-60 Oleh karena itu, algoritme yang menggabungkan
faktor-faktor angiogenik ini telah dipelajari secara ekstensif pada populasi obstetrik
umum untuk skrining dan diagnosis PE.51,61,62
Ada bukti terbatas yang mencirikan kinerja sFlt-1, sEng, dan PlGF pada
wanita dengan hipertensi kronik sebagai biomarker skrining dan diagnostik untuk PE
superimposed. Telah diusulkan terkait kehadiran disfungsi endotel pada wanita
dengan hipertensi kronik dapat berdampak pada tingkat sirkulasi biomarker ini. 67 Hal
ini didukung oleh 4 penelitian di luar kehamilan yang menunjukkan peningkatan
VEGF pada pasien dengan hipertensi kronik dibandingkan dengan kontrol
normotensi.68-71 Para penulis studi ini menjelaskan bahwa peningkatan VEGF ini
mewakili disfungsi endotel yang mendasari karena produksi VEGF diatur oleh
tegangan antar vaskular dan cedera sel endotel.68 Sebaliknya, bukti yang bertentangan
mengenai tingkat sFlt-1 antara mereka dengan hipertensi kronik dan control
normotensive dengan keduanya menurun68 peningkatan level pada subjek
hipertensi.71
Faktor angiogenik selain sFlt-1, S.Eng, dan PIGF, seperti inhibin A telah
diselidiki dan ditemukan meningkat sebelum timbulnya PE superimposed tetapi
belum bisa dibuktikan secara klinis berguna untuk diagnosis dan prediksi (Tabel 3
dan 4). 72,73
 Trimester pertama kehamilan. Studi terkait skrining trimester pertama pada
populasi obsetrik umum telah melaporkan bahwa PIGF serum berkurang pada mereka
yang PE. Oleh karena itu, PIGF telah dimasukkan dalam model skrining untuk
memprediksi PE pada trimester pertama kehamilan.48,51-53 Bukti yang mendukung
PIGF sebagai prediktor trimester pertama untuk PE superimposed pada wanita
dengan hipertensi kronik sedikit menjanjikan. Terdapat total 3 penelitian pada wanita
dengan hipertensi kronik dimana penelitian ini melaporkan tidak ada perbedaan
serum PIGF yang signifikan pada 12 sampai 14,65 12 sampai 15,66 atau 11 sampai
2764 minggu kehamilan antara mereka yang PE superimposed dan mereka yang tidak.
Pada penelitian kohort wanita dengan hipertensi kronik sebelumnya telah
menunjukkan bahwa PlGF serum trimester pertama lebih rendah daripada kontrol
normotensif, tetapi perbedaan ini lebih jelas pada mereka yang kemudian berkembang
menjadi PE superimposed.12 Namun, meskipun demikian, tingkat PlGF pada
trimester pertama berkinerja buruk dalam prediksi PE superimposed.12 Temuan ini
sesuai dengan studi sebelumnya yang menunjukkan pengurangan level PIGF pada
trimester pertama wanita dengan hipertensi kronik yang kemudian berkembang
menjadi PE, tetapi pengurangan ini lebih sedikit dibandingkan dengan wanita sehat
yang kemudian menjadi PE.74 Temuan ini mendukung logika bahwa, pertama, tingkat
kerusakan plasenta yang lebih rendah diperlukan pada wanita dengan hipertensi
kronik untuk memicu perkembangan PE superimposed, dan kedua, bahwa hipertensi
kronik, terlepas dari perkembangan PE superimposed, dikaitkan dengan gangguan
plasenta. Oleh karena itu, kadar PlGF trimester pertama tidak bisa untuk
membedakan antara mereka dengan hipertensi kronik yang nantinya akan
berkembang menjadi PE superimposed dan mereka yang tidak.
Mengingat peran sFlt-1 pada patofisiologi PE, penelitian telah menkaji
hubungan antara serum sFlt-1 pada trimester pertama kehamilan dengan
preeklamspsia pada populasi obsetrik umum. Bukti yang ada bertentangan dengan
beberapa penelitan yang melaporkan peningkatan 61,75 atau penurunan76,77 konsentrasi
sFlt-1 pada trimester pertama kehamilan dan lainnya melaporkan tidak ada perbedaan
signifikan dengan kehamilan normotensi.47,78-80 Kinerja sFlt-1 trimester pertama
dalam memprediksi kehadiran PE sebelum dan sesudah 34 minggu massa kehamilan
sedang dengan AUCs 0,7176 dan antara 0,60275 dan 0,743,61 masing-masing
dilaporkan pada populasi obsetrik umum. Pada wanita dengan hipertensi kronik,
penemuan menunjukkan bahwa serum trimester pertama sFlt-1 tidak memiliki
kontribusi utama untuk perkembangan selanjutnya dari PE superimposed. Dua studi
memeriksa sFlt-1 pada 12 sampai 1565 atau 11 sampai 2764 minggu kehamilan pada
wanita dengan hipertensi kronik tidak berbeda secara signifikan antara mereka yang
berkembang menjadi PE dan mereka yang tidak. Kami menemukan bahwa pada
wanita dengan hipertensi kronik, sFlt-1 trimester pertama kehamilan berkurang
dibandingkan dengan kontrol normotensif, dan pengurangannya lebih besar pada
mereka dengan PE superimposed. Dengan adanya kerusakan plasenta, hipoksia
plasenta sejak dini tidak disertai dengan peningkatan sFlt-1 dikarenakan
ketidakmampuan plasenta rusak untuk memproduksi reseptor ini. 12
Trimester kedua dan ketiga. Demikian pula, hubungan antara perubahan
pada faktor angiogenik pada wanita dengan kronik hipertensi dan yang berkembang
menjadi PE superimposed pada paruh kedua kehamilan tetap kurang jelas
dibandingkan populasi obsetrik umum.63-66
Perni dkk65 melakukan studi longitudinal pada 109 wanita dengan hipertensi
kronik, mengukur PlGF, sFlt-1, dan sEng dari trimester pertama kehamilan hingga
periode postpartum. Pada saat melahirkan, semua wanita dengan PE superimposed
menunjukkan PlGF yang lebih rendah dan peningkatan sFlt-1 dan sEng dibandingkan
dengan yang tidak PE superimposed.65 Sebelum persalinan, sFlt-1 dan sEng masing-
masing meningkat pada usia kehamilan 20 dan 28 minggu pada mereka yang PE
superimposed prematur saja, dan PlGF secara signifikan lebih rendah pada semua
wanita dengan PE superimposed dengan usia kehamilan 28 minggu. 65 Temuan serupa
dilaporkan dalam 4 penelitian yang lebih kecil tentang faktor angiogenik pada wanita
dengan hipertensi kronik dan PE superimposed.66,81-83
Satu studi melaporkan level sFlt-1 trimester kedua yang lebih tinggi dan
level PIGF yang rendah sebelum onset klinik PE superimposed dengan tanpa
perbedaan pada level sEng.81 Ketika wanita dengan PE superimposed dikecualikan,
perbedaan sFlt-1 dan PIGF diamati berkurang antara wanita dengan hipertensi kronik
dengan kontrol bahwa itu adalah PE dibandingkan dengan kondisi yang terkait
dengan faktor angiogenik.81 Temuan ini sesuai dengan Bramham et al 66 yang
menemukan bahwa PlGF secara signifikan lebih rendah pada wanita dengan PE
superimposed dibandingkan wanita tanpa PE dan kontrol normotensif pada usia
kehamilan 26 minggu. Studi ketiga menunjukkan peningkatan tingkat sFlt-1 sebelum
kelahiran wanita dengan PE superimposed dibandingkan dengan mereka dengan
hipertensi tidak terkontrol, didefinisikan sebagai TD < 140/90 mmHg, dan juga
kontrol normotensive dengan tidak ada perbedaan pada level PIGF. 82 Wanita dengan
hipertensi yang tidak terkontrol tetapi tanpa PE superimposed mengalami
peningkatan kadar sFlt-1 dibandingkan dengan kontrol normotensive.82 Meskipun
penulis penelitian ini tidak menyarankan mekanisme yang mendasari hal ini, hal ini
dikarenakan peningkatan sFlt-1 pada wanita dengan hipertensi yang tidak terkontrol
merupakan respons terhadap peningkatan kadar VEGF. Di luar kehamilan, korelasi
langsung antara rata-rata TD arteri dan VEGF telah dilaporkan.69
Satu studi lebih lanjut termasuk kelompok kontrol normotensif yang
kemudian mengembangkan PE.83 Studi ini menemukan bahwa PlGF secara signifikan
lebih rendah dan sFlt-1 meningkat secara signifikan pada wanita dengan hipertensi
kronik dan kontrol normotensi yang mengalami PE prematur pada usia 20 minggu
kehamilan dibandingkan dengan mereka yang tidak.83 Perubahan tingkat faktor
angiogenik lebih terlihat pada wanita normotensif dengan PE onset baru. Sayangnya,
hanya 1 dari studi ini cukup mendukung untuk menilai kinerja prediktif faktor
angiogenik untuk diagnosis PE superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik.
Skrining PIGF dalam memprediksi untuk PE superimposed pada 26 minggu usia
kehamilan wanita dengan hipertensi kronik memiliki kinerja menengah dengan AUC
0,78. 66
Berbeda dengan penelitian ini, yang lain melaporkan tidak ada perbedaan
kadar sFlt-1 trimester kedua pada wanita dengan hipertensi kronik yang berkembang
menjadi PE superimposed dengan yang tidak.63,84,85 Salah satu dari penelitian ini
melibatkan kelompok kontrol normotensi yang kemudian berkembang menjadi PE
dan menemukan bahwa kadar sFlt-1 dan sEng lebih tinggi pada kelompok kontrol
dibandingkan pada wanita dengan hipertensi kronik dan PE superimposed tanpa
perbedaan PlGF antara kedua kelompok.63 Sekali lagi, studi ini tidak melakukan
pemodelan prediksi.
Studi lain telah mengevaluasi faktor-faktor angiogenik ini dalam kohort
campuran wanita yang dianggap berisiko tinggi untuk PE, termasuk wanita dengan
hipertensi kronik, penyakit ginjal kronik, multiple gestasi, diabetes pregestasional,
obesitas, dan sebelumnya PE tanpa subanalisis sebagai kelompok terpisah. 64,67,73,87-88
Ada 2 utama keterbatasan pendekatan ini. Pertama, wanita dalam setiap subkelompok
bervariasi dalam faktor resiko PE. Misalnya wanita dengan penyakit ginjal kronik
memiliki peningkatan risiko PE 10 kali lipat dibandingkan dengan hanya hipertensi
kronik memiliki peningkatan 5 kali lipat.1,89 Kedua, ada kemungkinan mekanisme PE
berbeda di antara kelompok berisiko tinggi. Seorang wanita dengan hipertensi kronik
dengan tekanan darah yang tidak terkontrol akan memiliki kapasitas yang lebih
rendah untuk mengatasi tekanan endotel kehamilan dibandingkan wanita normotensi
dengan PE sebelumnya. Yang terakhir kemungkinan membutuhkan tingkat kerusakan
plasenta yang lebih besar daripada yang pertama untuk memicu timbulnya PE di
akhir kehamilan.12,74,90
Singkatnya, perubahan penanda angiogenik ini dapat berkontribusi pada
risiko PE yang tumpang tindih pada wanita dengan hipertensi kronik. Namun,
perubahan ini tidak terlalu menonjol dibandingkan dengan PE onset baru dan dapat
terjadi bahkan tanpa adanya PE superimposed.

Biomarker Inflamasi
Di luar kehamilan, ada bukti substansial yang menunjukkan bahwa mediator
proinflamasi tidak hanya meningkat pada pasien dengan hipertensi kronik tetapi juga
terkait dengan penyakit mordibitas kardiovaskular selanjutnya. 91-93 Beberapa
mekanisme telah diusulkan untuk hubungan antara mediator proinflamasi dan
hipertensi. Stimulasi sel otot polos vaskular oleh angiotensin II, pengatur utama TD,
yang berimplikasi pada hiperetnsi kronik, menghasilkan aktivasi inflamasi dengan
peningkatan produksi interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF- α).94
IL-6 kemudian mempromosikan proliferasi sel otot polos pembuluh darah, ciri khas
dari tahap awal hipertensi kronik.95 TNF-α juga dapat meningkatkan efek
vasokonstriksi dari angiotensin II melalui pengaturan reseptor AT1 pada sel otot
polos.96 Selain itu, TNF-α meningkatkan pelepasan vasokonstriktor kuat lainnya
seperti endotelin. Tingkat endotelin yang secara signifikan lebih tinggi telah
ditunjukkan pada pasien hipertensi dan melalui efeknya pada remodeling vaskular
telah terbukti mengarah pada perkembangan dan progresif aterosklerosis. 97 Endotelin
juga diketahui meningkatkan ekspresi sitokin inflamasi lainnya seperti IL-6 dan cell
adhesion molecules (CAMs), seperti vascular CAM (VCAM).98
Demikian pula pada PE, fisiologi dari respon inflamasi pada kehamilan
normal tampak lebih berlebihan dan berhubungan dengan ketidakseimbangan antara
sitokin proinflamasi dan antiinflamasi.39 Seperti faktor angiogenik, hipoksia
uteroplasenta diduga memainkan peran utama dalam menggeser produksi sitokin
proinflamasi. Akhirnya, respon inflamasi ini menyebabkan disfungsi endotel yang
merupakan patognomonik baik dari hipertensi kronik maupun PE. Dengan demikian,
sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-6, dan endotelin, serta CAMs seperti P-
selectin dan VCAM telah diteliti untuk prediksi dan diagnosis PE superimposed pada
wanita dengan hipertensi kronik.99,100
Trimester pertama. Sebuah meta-analisis dari studi terkait tingkat IL-6 dan
TNF-α trimester pertama menyimpulkan bahwa data yang ada tidak cukup untuk
menentukan apakah ada perbedaan antara kehamilan yang kemudian komplikasi
dengan PE dan mereka yang tetap normotensi.101 Dari 3 studi yang menunjukkan
perbedaan pada TNF-α trimester pertama, dua dari studi tersebut dimana prediksi PE
hanya menggunakan TNF-α trimester pertama melaporkan tingkat deteksi 67,8% 102
dan 75,0%103 serta tingkat positif palsu 10%. Sebaliknya, studi ketiga menemukan
bahwa TNF-α saja tidak dapat memprediksi PE, tetapi jika dikombinasi dengan
mediator inflamasi lainnya seperti IL-8 melaporkan tingkat deteksi 55%.104 Tidak ada
hubungan yang berarti antara IL-6 trimester pertama dengan perkembangan PE
selanjutnya dari hasil yang telah dilaporkan.101
Pada populasi kebidanan umum, terdapat korelasi positif antara endotelin
trimester pertama dengan perkembangan selanjutnya serta tingkat keparahan PE.105
Seperti TNF-α, endotelin trimester pertama saja berkinerja buruk dalam prediksi PE
dengan tingkat deteksi 55,5%.105 Selanjutnya, hubungan yang signifikan antara level
endotelin trimester pertama dengan TD yang dalam batas normal pada kehamilan
tanpa komplikasi telah dibuktikan.106
Hanya ada 1 penelitian yang mengevaluasi level IL-6, TNF-α, endotelin, dan
VCAM trimester pertama pada wanita dengan hipertensi kronik. Temuan pada wanita
dengan hipertensi kronik dalam penelitian ini menunjukkan bahwa pada usia
kehamilan 11 0/7 sampai 13 6/7 minggu, kadar endotelin serum meningkat, tetapi
TNF-α, IL-6, dan VCAM tidak signifikan berbeda dibandingkan dengan kontrol
normotensi.107 Diantara grup wanita dengan hipertensi kronik, hanya level VCAM
serum yang meningkat pada mereka yang PE superimposed dibandingkan dengan
yang tidak. Namun level VCAM serum trimester pertama memberikan prediksi yang
buruk untuk PE superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik.107
Trimester kedua dan ketiga. Ada 3 studi mengevaluasi reseptor soluble TNF
(sTNF) yang dianggap sebagai proksi aktivitas TNF, dalam kohort heterogen berisiko
tinggi mengembangkan PE, termasuk yang dengan hipertensi kronik, kehamilan
ganda, PE sebelumnya, dan diabetes pregestasional.84,108,109 Satu studi menemukan
tingkat reseptor sTNF I yang secara signifikan lebih tinggi dari trimester kedua
kehamilan dan seterusnya hanya pada mereka yang kemudian mengembangkan PE
dengan hambatan pertumbuhan janin intrauterin dan/atau fitur yang parah.108 Studi
kedua menunjukkan tingkat reseptor sTNF II yang jauh lebih tinggi pada kehamilan
trimester kedua yang mengalami PE.109 Perbedaan ini tetap ada setelah penyesuaian
untuk hipertensi kronik,109 baik studi yang menyajikan anilisis subkelompok terpisah
untuk masing masing 13 dan 303 wanita dengan hipertensi kronik. 108,109 Seperti
halnya faktor angiogenik, pendekatan semacam itu memiliki keterbatasan. Analisis
subkelompok oleh Metz et al84 menemukan variasi yang cukup besar dalam
perbedaan tingkat biomarker seperti TNF-α dan reseptornya antara mereka yang
mengembangkan dan tidak mengembangkan PE dalam setiap subkelompok berisiko
tinggi. Tingkat TNF-α dan reseptornya lebih tinggi hanya pada mereka dengan
hipertensi kronik yang berkembang menjadi PE superimposed dibandingkan dengan
mereka yang tidak.84
 Cell adhesion molecules sebagai sitokin khususnya VCAM dan P-selectin
telah diimplikasikan sebagai patofisiologi dari hipertensi kronik dan PE. Ekspresi
CAM pada endotel memicu leukosit dan kemudian ekstravasasi ke jaringan
perivaskular yang kemudian meningkatkan permeabilitas dan disfungsi
endotel.98,110,111 Studi pada wanita dengan penyakit ginjal kronik, dimana lebih dari
setengah disertai hipertensi kronik. telah diamati bahwa pada mereka dengan PE
superimposed, level VCAM trimester kedua kehamilan lebih tinggi dibandingkan
dengan yang tidak.112 Demikian pula P-selectin trimester kedua ditemukan meningkat
pada wanita dengan hipertensi kronik yang kemudian berkembang menjadi PE
dibandingkan dengan yang tidak.84
Singkatnya, tidak ada mediator proinflamasi yang diperiksa hingga saat ini
yang berguna dalam prediksi PE superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik.
Karena peradangan memainkan peran kunci dalam karakteristik disfungsi endotel dari
hipertensi kronik dan PE, mungkin penelitian yang ada kurang kuat untuk
mengidentifikasi perbedaan yang halus dan evaluasi lebih lanjut masih diperlukan.

Biomarker Jantung
Pro-B type natriuretic peptide (NT-proBNP) dianggap penanda sensitif
disfungsi jantung dini dan telah ditemukaan hubungan dengan ekspansi volume dan
113
tekanan darah yang berlebihan. Level NT-proBNP yang rendah biasanya terlihat
pada kehamilan tanpa komplikasi yang menunjukkan bahwa peningkatan volume
intravaskular pada akhir kehamilan ditangani tanpa peningkatan tekanan akhir
diastolik ventrikel kiri.114 Sebaliknya, pada kehamilan dengan komplikasi PE,
kelebihan tekanan yang berkembang dalam beberapa minggu berkorelasi dengan
peningkatan kadar NTproBNP.114 Terlepas dari korelasi ini, pada populasi obstetri
umum, kinerja NT-proBNP dalam memprediksi PE adalah sedang dengan AUCs
0,55115dan 0,69116 masing-masing pada trimester pertama dan ketiga kehamilan.
 Pada wanita dengan hipertensi kronik, tekanan yang berlebihan dikarenakan
peningkatan volume intravaskular (preload) atau peningkatan resistensi vaskular
perifer (afterload) kemungkinan mendahului kehamilan.117 Sebagai indikator dari
regangan ventrikel kiri, peningkatan NT-proBNP telah dibuktikan diluar kehamilan
pada pasien dengan hipertensi kronik. 117 Hal ini telah diusulkan karena NT-proBNP
mencerminkan gangguan hemodinamik pada wanita dengan hipertensi kronik, itu
juga bisa memberikan pandangan terkait resiko apa saja yang dapat menyebabkan PE
superimposed. Satu studi membuktikan terjadi peningkatan NT-proBNP yang
signifikan pada wanita dengan hipertensi kronik selama semua trimester kehamilan
dibandingkan dengan kontrol normotensi. Pada wanita dengan hipertensi kronik yang
berkembang menjadi PE superimposed, NT-proBNP mengalami peningkatan yang
signifikan dibandingkan dengan mereka yang tidak pada usia kehamilan 16
minggu.118 Studi lain melaporkan bahwa pada wanita dengan PE superimposed,
tingkat NT-proBNP tidak menurun dengan bertambahnya usia kehamilan
dibandingkan dengan kontrol normotensi dan wanita dengan hipertensi kronik tetapi
tidak PE superimposed. 66 Namun dalam studi terakhir, NT-proBNP, pada setiap titik
kehamilan, tidak memprediksi perkembangan PE superimposed. 66
Kami sebelumnya telah mengklasifikasikan wanita dengan hipertensi kronik
menurut kontrol TD trimester pertama, dengan mereka dengan kontrol TD suboptimal
dengan pengobatan antihipertensi memiliki risiko tertinggi mengembangkan PE
superimposed.15 Kami mengusulkan bahwa kelompok ini cenderung mewakili 3
profil hemodinamik pada stadium penyakit kardiovaskular yang berbeda. 15 Mereka
dengan gangguan ringan pada fungsi vaskular menunjukkan adaptasi fisiologis pada
awal kehamilan dengan normalisasi tekanan darah, sedangkan mereka yang memiliki
gangguan fungsi vaskular yang lebih parah dan dengan demikian kapasitas adaptasi
119
yang lebih rendah akan mengalami hipertensi secara persisten. Dimasukkannya
penanda fungsi jantung dapat memberikan nilai tambahan dalam mengidentifikasi
wanita dengan hipertensi kronik selain dari ambang tekanan darah yang termasuk
dalam strata terakhir ini.
Velosimetri Doppler Arteri Uterina
Pemeriksaan Doppler trimester kedua pada arteri uterina telah dikategorikan
sebagai tes skrining untuk PE, khususnya pada mereka yang dianggap beresiko tinggi
seperti pada wanita dengan hipertensi kronik.120-123 Beberapa penelitian telah
mengkonfirmasi hubungan yang signifikan antara antara resistant index (RI) arteri
uterine yang abnormal dengan adanya diastolic notch diikuti dengan perkembangan
PE superimposed pada wanita dengan hipertensi kronik.121,122 Namun kinerja
indeks ini dalam memprediksi perkembangan PE superimposed dinilai sedang dengan
AUC dialporkan sebesar 0,73.121 Penemuan ini sejalan dengan kinerja prediktif
sederhana yang serupa dari PIGF trimester pertama pada wanita dengan hipertensi
kronik dan mendukung bahwa dimana terdapat disfungsi endotel, gangguan plasenta
berperan kecil dalam timbulnya PE superimposed.

Kesimpulan
Pada wanita dengan hipertensi kronik, terdapat perbedaan asam urat, system
renin-angiotensin aldosterone, faktor angiogenik, penanda proinflamasi dari disfungsi
endotel, dan NT-proBNP antara mereka yang berkembang PE superimposed dengan
mereka yang tidak. Meskipun begitu tidak ada dari biomarker tersebut yang terbukti
berguna dalam skrining dan diagnosis PE superimposed.

REFERENSI
1. Panaitescu AM, Syngelaki A, Prodan N, Akolekar R, Nicolaides KH. Chronic
hypertension and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet
Gynecol 2017;50: 228–35.
2. Rezk M, Gamal A, Emara M. Maternal and fetal outcome in de novo
preeclampsia in comparison to superimposed preeclampsia: a two-year
observational study. Hypertens Pregnancy 2015;34:137–44.
3. Valent AM, DeFranco EA, Allison A, et al. Expectant management of mild
preeclampsia versus superimposed preeclampsia up to 37 weeks. Am J Obstet
Gynecol 2015;212:515. e1–8.
4. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017
ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline
 for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure
in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Clinical Practice guidelines. Hypertension
2018;71:e13–115.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice
Bulletins— Obstetrics. ACOG practice bulletin no. 203: chronic hypertension in
pregnancy. Obstet Gynecol 2019;133:e26–50.
6. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The
classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement
from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
(ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001;20: IX–XIV.
7. Morgan JL, Nelson DB, Roberts SW, Wells CE, McIntire DD, Cunningham FG.
Association of baseline proteinuria and adverse outcomes in pregnant women
with treated chronic hypertension. Obstet Gynecol 2016;128:270–6.
8. Caetano ER, Zatz R, Saldanha LB, Praxedes JN. Hypertensive nephrosclerosis as
a relevant cause of chronic renal failure. Hypertension 2001;38:171–6.
9. Brown MA, Buddle ML. What’s in a name? Problems with the classification of
hypertension in pregnancy. J Hypertens 1997;15:1049–54.
10. Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, et al. The classification, diagnosis and
management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement
from the ISSHP. Pregnancy Hypertens 2014;4:97–104.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin
no. 202: gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol
2019;133:e1–25.
12. Nzelu D, Biris D, Karampitsakos T, Nicolaides KK, Kametas NA. First trimester
serum angiogenic and anti-angiogenic factors in women with chronic
hypertension for the prediction of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol
2020;222:374.e1–9.
13. Lecarpentier E, Tsatsaris V, Goffinet F, Cabrol D, Sibai B, Haddad B. Risk
factors of superimposed preeclampsia in women with essential chronic
hypertension treated before pregnancy. PLoS One 2013;8:e62140.
14. Sibai BM, Lindheimer M, Hauth J, et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio
placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic
hypertension. National Institute of Child Health and Human Development
Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1998;339:667–71.
15. Nzelu D, Dumitrascu-Biris D, Nicolaides KH, Kametas NA. Chronic
hypertension: firsttrimester blood pressure control and likelihood of severe
hypertension, preeclampsia, and small for gestational age. Am J Obstet Gynecol
2018;218:337.e1–7.
16. Giannubilo SR, Dell’Uomo B, Tranquilli AL. Perinatal outcomes, blood pressure
patterns and risk assessment of superimposed preeclampsia in mild chronic
hypertensive pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006 May 1;126:63–
7.
17. Sibai BM. Chronic hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2002;100:369–
77.
18. Nakanishi S, Aoki S, Nagashima A, Seki K. Incidence and pregnancy outcomes
of superimposed preeclampsia with or without proteinuria among women with
chronic hypertension. Pregnancy Hypertens 2017;7:39–43.
19. Ono Y, Takagi K, Seki H, et al. Neonatal outcome in infants of chronically
hypertensive mothers. J Obstet Gynaecol Res 2013;39:1142–6.
20. Homer CS, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Non-proteinuric pre-eclampsia: a
novel risk indicator in women with gestational hypertension. J Hypertens
2008;26:295–302.
21. Schiff E, Friedman SA, Kao L, Sibai BM. The importance of urinary protein
excretion during conservative management of severe preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol 1996;175: 1313–6.
22. Thangaratinam S, Coomarasamy A, O’Mahony F, et al. Estimation of proteinuria
as a predictor of complications of pre-eclampsia: a systematic review. BMC Med
2009;7:10.
23. Morton A, Burke M, Jarvis E, Kumar S. Changes in proteinuria and diagnosing
preeclampsia in CKD pregnancy. Pregnancy Hypertens 2020;20:92–5.
24. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, et al. Hypertensive disorders of pregnancy:
ISSHP classification, diagnosis, and management recommendations for
international practice. Hypertension 2018;72:24–43.
25. Bainbridge SA, Roberts JM. Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia.
Placenta 2008;29(SupplA):S67–72.
26. Thangaratinam S, Ismail KM, Sharp S, Coomarasamy A, Khan KS. Tests in
Prediction of Pre-eclampsia Severity Review Group. Accuracy of serum uric acid
in predicting complications of pre-eclampsia: a systematic review. BJOG
2006;113:369–78.
27. Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, Sachs BP, Karumanchi SA, Lim KH.
Diagnostic utility of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in
hypertensive diseases of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2007;197:28.e1–6.
28. Nisell H, Kublickas M, Lunell NO, Pettersson E. Renal function in gravidas with
chronic hypertension with and without superimposed preeclampsia. Hypertens
Pregnancy 1996;15:127–34.
29. Malha L, Sison CP, Helseth G, Sealey JE, August P. Renin-angiotensin-
aldosterone profiles in pregnant women with chronic hypertension. Hypertension
2018;72:417–24.
30. Lim KH, Friedman SA, Ecker JL, Kao L, Kilpatrick SJ. The clinical utility of
serum uric acid measurements in hypertensive diseases of pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 1998;178: 1067–71.
31. August P, Helseth G, Cook EF, Sison C. A prediction model for superimposed
preeclampsia in women with chronic hypertension during pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 2004;191:1666–72.
32. Parrish M, Griffin M, Morris R, Darby M, Owens MY, Martin JN Jr.
Hyperuricemia facilitates the prediction of maternal and perinatal adverse
outcome in patients with severe/ superimposed preeclampsia. J Matern Fetal
Neonatal Med. 2010;23:1451–5.
33. Gennari-Moser C, Khankin EV, Escher G, et al. Vascular endothelial growth
factor-A and aldosterone: relevance to normal pregnancy and preeclampsia.
Hypertension 2013;61:1111–7.
34. Verdonk K, Visser W, Van Den Meiracker AH, Danser AH. The
reninangiotensin-aldosterone system in preeclampsia: the delicate balance
between good and bad. Clin Sci (Lond) 2014;126:537–44.
35. Zhou CC, Ahmad S, Mi T, et al. Autoantibody from women with preeclampsia
induces soluble fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1
receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling.
Hypertension 2008;51:1010–9.
36. Saxena AR, Karumanchi SA, Brown NJ, Royle CM, McElrath TF, Seely EW.
Increased sensitivity to angiotensin II is present postpartum in women with a
history of hypertensive pregnancy. Hypertension 2010;55:1239–45.
37. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The ―Great Obstetrical
Syndromes‖ are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet
Gynecol 2011;204:193–201.
38. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK.
Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1200–
4.
39. Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 1:
current understanding of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol 2014;10:466–80.
40. Wheeler T, Evans PW, Anthony FW, Godfrey KM, Howe DT, Osmond C.
Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor
concentration in early pregnancy and fetal and placental growth. Hum Reprod
1999;14:1619–23.
41. Wheeler T, Elcock CL, Anthony FW. Angiogenesis and the placental
environment. Placenta 1995;16:289–96.
42. Evans PW, Wheeler T, Anthony FW, Osmond C. A longitudinal study of
maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy. Hum
Reprod 1998;13:1057–62.
43. Ni Y, May V, Braas K, Osol G. Pregnancy augments uteroplacental vascular
endothelial growth factor gene expression and vasodilator effects. Am J Physiol
1997;273:H938–44.
44. Bausero P, Ben-Mahdi M, Mazucatelli J, Bloy C, Perrot-Applanat M. Vascular
endothelial growth factor is modulated in vascular muscle cells by estradiol,
tamoxifen, and hypoxia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;279:H2033–42.
45. Barleon B, Siemeister G, Martiny-Baron G, Weindel K, Herzog C, Marmé D.
Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor fms-like tyrosine
 kinase 1 (FLT-1) and a soluble variant of FLT-1 in human vascular endothelial
cells. Cancer Res 1997;57:5421–5.
46. Fan X, Rai A, Kambham N, et al. Endometrial VEGF induces placental sFLT1
and leads to pregnancy complications. J Clin Invest 2014;124:4941–52.
47. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk
of preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672–83.
48. Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC, Pepes S, Nicolaides KH. Maternal serum
placental growth factor at 11 þ 0 to 13 þ 6 weeks of gestation in the prediction of
pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32:732–9.
49. Chaiworapongsa T, Romero R, Korzeniewski SJ, et al. Plasma concentrations of
angiogenic/anti-angiogenic factors have prognostic value in women presenting
with suspected preeclampsia to the obstetrical triage area: a prospective study. J
Matern Fetal Neonatal Med 2014;27:132–44.
50. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, et al. Diagnostic accuracy of placental
growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter
study. Circulation 2013;128:2121–31.
51. O’Gorman N, Wright D, Poon LC, et al. Accuracy of competing-risks model in
screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’
gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:751–5.
52. Wright D, Tan MY, O’Gorman N, et al. Predictive performance of the competing
risk model in screening for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol
2019;220:199.e1–13.
53. Wright A, Wright D, Syngelaki A, Georgantis A, Nicolaides KH. Two-stage
screening for preterm preeclampsia at 11-13 weeks’ gestation. Am J Obstet
Gynecol 2019;220:197.e1–11.
54. Gallo DM, Wright D, Casanova C, Campanero M, Nicolaides KH. Competing
risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at
19-24 weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 2016;214:619.e1–7.
55. Tsiakkas A, Saiid Y, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks
model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 30-34
weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 2016;215:87.e1–17.
56. Ciobanu A, Wright A, Panaitescu A, Syngelaki A, Wright D, Nicolaides KH.
Prediction of imminent preeclampsia at 35-37 weeks gestation. Am J Obstet
Gynecol 2019;220:584. e1–11.
57. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like
tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension,
and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649–58.
58. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio
in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med 2016;374:13–22.
59. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. A longitudinal study of angiogenic
(placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble
vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and
 patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age
neonate. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.
60. Foidart JM, Munaut C, Chantraine F, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal
plasma soluble endoglin at 11-13 weeks’ gestation in pre-eclampsia. Ultrasound
Obstet Gynecol 2010;35:680–7.
61. Crovetto F, Figueras F, Triunfo S, et al. Added value of angiogenic factors for
the prediction of early and late preeclampsia in the first trimester of pregnancy.
Fetal Diagn Ther 2014;35:258–66.
62. Tsiakkas A, Duvdevani N, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Serum soluble
fms-like tyrosine kinase-1 in the three trimesters of pregnancy: effects of
maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol
2015;45:584–90.
63. Costa RA, Hoshida MS, Alves EA, Zugaib M, Francisco RP. Preeclampsia and
superimposed preeclampsia: the same disease? The role of angiogenic
biomarkers. Hypertens Pregnancy 2016;35:139–49.
64. Powers RW, Jeyabalan A, Clifton RG, et al. Soluble fms-Like tyrosine kinase 1
(sFlt1), endoglin and placental growth factor (PlGF) in preeclampsia among high
risk pregnancies. PLoS One 2010;5:e13263.
65. Perni U, Sison C, Sharma V, et al. Angiogenic factors in superimposed
preeclampsia: a longitudinal study of women with chronic hypertension during
pregnancy. Hypertension 2012;59:740–6.
66. Bramham K, Villa PM, Joslin JR, et al. Predisposition to superimposed
preeclampsia in women with chronic hypertension: endothelial, renal, cardiac,
and placental factors in a prospective longitudinal cohort. Hypertens Pregnancy
2020;39:326–35.
67. Dwyer BK, Krieg S, Balise R, et al. Variable expression of soluble fms-like
tyrosine kinase 1 in patients at high risk for preeclampsia. J Matern Fetal
Neonatal Med 2010;23:705–11.
68. Felmeden DC, Spencer CG, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, Lip GY.
Endothelial damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to
cardiovascular risk factors and risk factor management. Am J Hypertens
2003;16:11–20.
69. Stumpf C, Jukic J, Yilmaz A, et al. Elevated VEGF-plasma levels in young
patients with mild essential hypertension. Eur J Clin Invest 2009;39: 31–6.
70. Marek-Trzonkowska N, Kwieczynska A, Reiwer-Gostomska M, Kolinski T,
Molisz A, Siebert J. Arterial hypertension is characterized by imbalance of pro-
angiogenic versus antiangiogenic factors. PLoS One 2015;10: e0126190.
71. Belgore FM, Blann AD, Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GY. Plasma levels of
vascular endothelial growth factor and its soluble receptor (SFlt-1) in essential
hypertension. Am J Cardiol 2001;87:805–7. A9.
72. Zeeman GG, Alexander JM, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ. Inhibin-A and
superimposed preeclampsia in women with chronic hypertension. Obstet
Gynecol 2003;101:232–6.
73. Sibai BM, Koch MA, Freire S, et al. Serum inhibin A and angiogenic factor
levels in pregnancies with previous preeclampsia and/or chronic hypertension:
are they useful markers for prediction of subsequent preeclampsia? Am J Obstet
Gynecol 2008;199:268.e1–9.
74. Panaitescu AM, Akolekar R, Kametas N, Syngelaki A, Nicolaides KH. Impaired
placentation in women with chronic hypertension who develop pre-eclampsia.
Ultrasound Obstet Gynecol 2017;50:496–500.
75. Baumann MU, Bersinger NA, Mohaupt MG, Raio L, Gerber S, Surbek DV.
First-trimester serum levels of soluble endoglin and soluble fms-like tyrosine
kinase-1 as first-trimester markers for late-onset preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol 2008;199:266.e1–6.
76. Vatten LJ, Eskild A, Nilsen TI, Jeansson S, Jenum PA, Staff AC. Changes in
circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as
predictors of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2007;196:239.e1–6.
77. Erez O, Romero R, Espinoza J, et al. The change in concentrations of angiogenic
and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second
trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia
and small-for-gestational age. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:279–87.
78. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor
and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89: 770–5.
79. Akolekar R, de Cruz J, Foidart JM, Munaut C, Nicolaides KH. Maternal plasma
soluble fms-like tyrosine kinase-1 and free vascular endothelial growth factor at
11 to 13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn 2010;30:191–7.
80. Odibo AO, Rada CC, Cahill AG, et al. Firsttrimester serum soluble fms-like
tyrosine kinase-1, free vascular endothelial growth factor, placental growth factor
and uterine artery Doppler in preeclampsia. J Perinatol 2013;33:670–4.
81. Maynard SE, Crawford SL, Bathgate S, et al. Gestational angiogenic biomarker
patterns in high risk preeclampsia groups. Am J Obstet Gynecol 2013;209:53.e1–
9.
82. Minhas R, Young D, Naseem R, et al. Association of antepartum blood pressure
levels and angiogenic profile among women with chronic hypertension.
Pregnancy Hypertens 2018;14:110–4.
83. Sunderji S, Gaziano E, Wothe D, et al. Automated assays for sVEGF R1 and
PlGF as an aid in the diagnosis of preterm preeclampsia: a prospective clinical
study. Am J Obstet Gynecol 2010;202:40.e1–7.
84. Metz TD, Allshouse AA, Euser AG, Heyborne KD. Preeclampsia in high risk
women is characterized by risk group-specific abnormalities in serum
biomarkers. Am J Obstet Gynecol 2014;211:512.e1–6.
85. Powers RW, Roberts JM, Cooper KM, et al. Maternal serum soluble fms-like
tyrosine kinase 1 concentrations are not increased in early pregnancy and
decrease more slowly postpartum in women who develop preeclampsia. Am J
Obstet Gynecol 2005;193: 185–91.
86. Moore Simas TA, Crawford SL, Bathgate S, et al. Angiogenic biomarkers for
prediction of early preeclampsia onset in high-risk women. J Matern Fetal
Neonatal Med 2014;27: 1038–48.
87. Shaker OG, Shehata H. Early prediction of preeclampsia in high-risk women. J
Womens Health (Larchmt) 2011;20:539–44.
88. Diguisto C, Piver E, Gouge AL, et al. First trimester uterine artery Doppler, sFlt-
1 and PlGF to predict preeclampsia in a high-risk population. J Matern Fetal
Neonatal Med 2017;30: 1514–9.
89. Williams D, Davison J. Chronic kidney disease in pregnancy. BMJ
2008;336:211–5.
90. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia.
Science 2005;308:1592–4.
91. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, et al. Circulating cell adhesion
molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation
2001;104:1336–42.
92. Luvarà G, Pueyo ME, Philippe M, et al. Chronic blockade of NO synthase
activity induces a proinflammatory phenotype in the arterial wall: prevention by
angiotensin II antagonism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18: 1408–16.
93. Bautista LE, Vera LM, Arenas IA, Gamarra G. Independent association between
inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and
essential hypertension. J Hum Hypertens 2005;19:149–54.
94. Kranzhöfer R, Schmidt J, Pfeiffer CA, Hagl S, Libby P, Kübler W. Angiotensin
induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1623–9.
95. Ikeda U, Ikeda M, Oohara T, et al. Interleukin 6 stimulates growth of vascular
smooth muscle cells in a PDGF-dependent manner. Am J Physiol
1991;260:H1713–7.
96. Sasamura H, Nakazato Y, Hayashida T, Kitamura Y, Hayashi M, Saruta T.
Regulation of vascular type 1 angiotensin receptors by cytokines. Hypertension
1997;30:35–41.
97. Schiffrin EL, Deng LY, Sventek P, Day R. Enhanced expression of endothelin-1
gene in resistance arteries in severe human essential hypertension. J Hypertens
1997;15:57–63.
98. Ishizuka T, Takamizawa-Matsumoto M, Suzuki K, Kurita A. Endothelin-1
enhances vascular cell adhesion molecule-1 expression in tumor necrosis factor
alpha-stimulated vascular endothelial cells. Eur J Pharmacol 1999;369: 237–45.
99. Wolff K, Nisell H, Carlström K, et al. Endothelin-1 and big endothelin-1 levels
in normal term pregnancy and in preeclampsia. Regul Pept 1996;67:211–6.
100. Szarka A, Rigó J Jr, Lázár L, Beko G, Molvarec A. Circulating cytokines,
chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia
determined by multiplex suspension array. BMC Immunol 2010;11:59.
101. Lau SY, Guild SJ, Barrett CJ, et al. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6,
and interleukin-10 levels are altered in preeclampsia: a systematic review and
meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2013;70:412–27.
102. Gomaa MF, Naguib AH, Swedan KH, Abdellatif SS. Serum tumor necrosis
factor-a level and uterine artery Doppler indices at 11-13 weeks’ gestation for
preeclampsia screening in low-risk pregnancies: a prospective observational
study. J Reprod Immunol 2015;109: 31–5.
103. Hamai Y, Fujii T, Yamashita T, et al. Evidence for an elevation in serum
interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha levels before the clinical
manifestations of preeclampsia. Am J Reprod Immunol 1997;38:89–93.
104. Salazar Garcia MD, Mobley Y, Henson J, et al. Early pregnancy immune
biomarkers in peripheral blood may predict preeclampsia. J Reprod Immunol
2018;125:25–31.
105. Shaarawy M, Abdel-Magid AM. Plasma endothelin-1 and mean arterial pressure
in the prediction of pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2000;68:105–11.
106. Lygnos MC, Pappa KI, Papadaki HA, et al. Changes in maternal plasma levels of
VEGF, bFGF, TGF-beta1, ET-1 and sKL during uncomplicated pregnancy,
hypertensive pregnancy and gestational diabetes. In Vivo 2006;20: 157–63.
107. Nzelu D, Dumitrascu-Biris D, Karampitsakos T, Nicolaides KK, Kametas NA.
First trimester inflammatory mediators in women with chronic hypertension.
Acta Obstet Gynecol Scand 2020;99:1198–205.
108. Schipper EJ, Bolte AC, Schalkwijk CG, Van Geijn HP, Dekker GA. TNF-
receptor levels in preeclampsia—results of a longitudinal study in high-risk
women. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;18:283–7.
109. Sibai B, Romero R, Klebanoff MA, et al. Maternal plasma concentrations of the
soluble tumor necrosis factor receptor 2 are increased prior to the diagnosis of
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2009;200:630.e1–8.
110. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of
physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001;280:C1358–66.
111. Watson C, Whittaker S, Smith N, Vora AJ, Dumonde DC, Brown KA. IL-6 acts
on endothelial cells to preferentially increase their adherence for lymphocytes.
Clin Exp Immunol 1996;105:112–9.
112. Wiles K, Bramham K, Seed PT, et al. Diagnostic indicators of superimposed
preeclampsia in women with CKD. Kidney Int Rep 2019;4:842–53.
113. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Fail
2004;6: 257–60.
114. Tihtonen KM, Kööbi T, Vuolteenaho O, Huhtala HS, Uotila JT. Natriuretic
peptides and hemodynamics in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol
2007;196:328.e1–7.
115. Pihl K, Sørensen S, Stener Jørgensen F. Prediction of preeclampsia in nulliparous
women according to first trimester maternal factors and serum markers. Fetal
Diagn Ther 2020;47: 277–83.
116. Verlohren S, Perschel FH, Thilaganathan B, et al. Angiogenic markers and
cardiovascular indices in the prediction of hypertensive disorders of pregnancy.
Hypertension 2017;69:1192–7.
117. Buckley MG, Markandu ND, Miller MA, Sagnella GA, MacGregor GA. Plasma
concentrations and comparisons of brain and atrial natriuretic peptide in normal
subjects and in patients with essential hypertension. J Hum Hypertens
1993;7:245–50.
118. Giannubilo SR, Cecchi S, Tidu E, Ciavattini A. Maternal NT-proBNP in chronic
hypertensive pregnancies and superimposed preeclampsia. Int J Cardiol
2014;176: 1227–9.
119. Lee RM, Dickhout JG, Sandow SL. Vascular structural and functional changes:
their association with causality in hypertension: models, remodeling and
relevance. Hypertens Res 2017;40:311–23.
120. Rovida PL, Pagani G, Gerosa V, et al. PP173. The role of mean artery blood
pressure in the prediction of pre-eclampsia in pregnancies complicated with
chronic hypertension. Pregnancy Hypertens. 2012;(3): 333–4.
121. Roncaglia N, Crippa I, Locatelli A, et al. Prediction of superimposed
preeclampsia using uterine artery Doppler velocimetry in women with chronic
hypertension. Prenat Diagn 2008;28: 710–4.
122. Frusca T, Soregaroli M, Zanelli S, Danti L, Guandalini F, Valcamonico A. Role
of uterine artery Doppler investigation in pregnant women with chronic
hypertension. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:47–50.
123. Zeeman GG, McIntire DD, Twickler DM. Maternal and fetal artery Doppler
findings in women with chronic hypertension who subsequently develop
superimposed pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14: 318–23.