TUGAS UTS

MATA KULIAH FARMAKOTERAPI 3

PENGGUNAAN ONABOTULINUMTOXINA PADA MIGRAIN KRONIS

Dosen pengampu :
Drs. Sumarno, Apt., SpFRS.

Disusun oleh :
HUMAIRA IZKA ALFATIHAH
252231025

MAGISTER FARMASI KLINIK 2023

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
2023
 1. Pendahuluan

Migrain kronis didefinisikan sebagai sakit kepala yang terjadi setidaknya selama 15 hari
per bulan dalam kurun waktu lebih dari 3 bulan, dengan setidaknya migrain 8 hari per bulan
(Blumenfeld, 2023; Ray et al., 2021). Penatalaksanaan migraine kronis difokuskan pada
pengobatan preventif untuk mengurangi frekuensi sakit kepala dan tingkat keparahan, dan untuk
membatasi ketergantungan pada pengobatan akut (Blumenfeld et al., 2023).

Banyak agen oral digunakan untuk pengobatan pencegahan migraine kronis, termasuk
antihipertensi (beta-blocker, penghambat saluran kalsium/CCB), antidepresan (antidepresan
trisiklik, inhibitor reuptake serotonin selektif, antidepresan noradrenergik dan serotonergik
spesifik), dan antikonvulsan. Namun, bukti penggunaannya cenderung terbatas dalam migraine
kronis, dan pengobatan sering dihentikan karena kurangnya kemanjuran atau tolerabilitas yang
buruk (Blumenfeld et al., 2023).

2. OnabotulinumtoxinA

OnabotulinumtoxinA (OnaB-A) telah muncul sebagai pengobatan yang efektif untuk

pencegahan migraine kronis bagi banyak pasien (Ray et al., 2021). OnabotulinumtoxinA telah
disetujui di Uni Eropa (UE) untuk menghilangkan gejala pada migrain kronis dan Amerika untuk
profilaksis sakit kepala pada orang dewasa pasien dengan migraine kronis pada tahun 2010
(Blumenfeld et al., 2023).

OnabotulinumtoxinA (OnaB-A) merupakan penghambat kontraksi otot yang ampuh yang

bekerja dengan mencegah pelepasan asetilkolin pada sambungan neuromuscular (Burstein et al.,
2020). Toksin botulinum adalah salah satu zat paling mematikan di dunia. Penemuannya sebagai
terapi migrain tidak disengaja. Toksin botulinum ada tujuh serotipe (A – G) dan diproduksi oleh
clostridium botulinum, suatu bakteri anaerob Gram positif bakteri. Aktivitas biologis terjadi pada
sekitar 1 ng, dan dosis mematikan manusia (LD50) untuk botulisme inhalasi adalah 1-3 ng/kg
(Ray et al., 2021).

OnabotulinumtoxinA mengandung 900 kDa kompleks protein yang terdiri dari 150-kDa
botulinum neurotoksin dan beberapa protein terkait neurotoksin (NAP) yang tidak beracun. NAP
dianggap berperan peran dalam tindakan farmakologis neurotoksin, termasuk stabilitas struktural
neurotoksin, perlindungan dari proteolisis, dan/atau kinetika pengikatan (Burstein et al., 2020).
3. Mekanisme kerja OnabotulinumtoxinA pada migraine
Toksin botulinum bekerja dengan pengikatan presinaptik pada terminal saraf
kolinergik menyebabkan penurunan pelepasan asetilkolin dan menyebabkan efek blok
neuromuskular.
Toksin botulinum menyebabkan kelumpuhan otot karena afinitasnya terhadap
kerangka dan saraf otonom terminal kolinergik. Toksin botulinum diinternalisasi di
dalam vesikel sinaptik (SV) dari membran prasinaps. Setelah diinternalisasi, toksin
botulinum membelah Sembilan asam amino dari Soluble N-ethylmaleimide-sensitive
fusion-attachment protein receptor (SNARE) protein SNAP25, mengganggu eksositosis
dan dengan demikian menghambat pelepasan asetilkolin, menyebabkan denervasi kimia
dan relaksasi/kelumpuhan otot (Ray et al., 2021).
 Permulaan nyeri migrain terjadi di perifer ketika neuron nosiseptif yang menginervasi
dura dan piamater menjadi aktif dan melepaskan neuropeptida dan neurotransmiter vasoaktif dan
proinflamasi yang selanjutnya mengiritasi dura dan memediasi aktivasi berkepanjangan.
Neuropeptida vasodilatasi CGRP dan PACAP-38, serta neurotransmitter nitric oxide (NO),
merupakan vasodilator poten yang terlibat dalam patofisiologi migraine (Burstein et al., 2020).

Di dalam saraf motorik, light chain (L) dari molekul protein OnaB-A memecah protein
(disebut SNAP25) menyebabkan vesikel yang menyimpan neurotransmitter asetilkolin tidak
dapat melekat dengan membran sel. Pembelahan protein SNAP25 mencegah vesikel bersatu
dengan membran dan mencegah pelepasan asetilkolin ke neuromuscular junction (ruang antara
saraf motorik dan otot). Dengan demikian, impuls saraf yang mengontrol kontraksi otot diblokir
sehingga aktivitas otot menurun. Pembelahan protein SNAP25 juga memblok pelepasan
neuropeptida yang terlibat dalam transmisi sensasi nyeri (termasuk substansi P, glutamat,
CGRP), Secara teori dapat mengurangi sensitisasi nyeri pada saraf perifer. Ini mungkin cara
OnaB-A dalam mengurangi nyeri leher yang berhubungan dengan distonia servikal, meskipun
mekanisme yang pasti belum diketahui.

Meskipun demikian, OnaB-A juga telah menunjukkan efek sentral langsung sehingga
tidak melewati sawar darah-otak. Melalui transportasi aksonal retrograde, OnaB A telah terbukti
melakukan perjalanan tidak hanya ke ganglia sensorik tetapi juga ke persarafan aferen. batang
otak dan membelah SNARE dalam neuron sistem saraf pusat (Ray et al., 2021)

untuk hasil klinis ini adalah penghambatan onabotulinumtoxinA terhadap perdagangan vesikel
yang dimediasi SNARE, yang terjadi pada saraf motorik dan sensorik. On-abotulinumtoxinA
menghambat eksositosis neurokimia dan protein motorik dan sensorik yang diatur, serta
penyisipan membran reseptor perifer yang menyampaikan rasa sakit dari perifer ke otak dalam
kondisi patologis seperti migrain kronis karena kedua proses tersebut bergantung pada SNARE
(Gbr. 1). OnabotulinumtoxinA dapat menurunkan eksositosis neurotransmitter dan neuropeptida
proinflamasi dan rangsang seperti zat P, CGRP, dan glutamat dari serat aferen primer yang
mengirimkan nyeri nosiseptif dan berpartisipasi dalam pengembangan sensitisasi perifer dan
sentral. OnabotulinumtoxinA juga menurunkan penyisipan saluran ion sensitif nyeri seperti
TRPV1 ke dalam membran neuron nosiseptif. Aktivasi neuron sensorik yang berkepanjangan
kemungkinan akan meningkatkan penyisipan saluran TRPV1 ke dalam membran. Penelitian in
vivo menunjukkan bahwa pengobatan mengurangi rangsangan dan sensitisasi neuron sensorik,
sejalan dengan peningkatan ambang nyeri pada migraine (Burstein et al., 2020).

Biomarker

Untuk melihat biomarker terkait efektivitas kerja OnabotulinumtoxinA, dua penelitian

menemukan bahwa pasien dengan peningkatan kadar CGRP (calcitonin gene-related peptide)
yang diprediksi memberikan respons terhadap OnaB-A. Selain itu, PTX3 (pentrain-related
peptide), yang merupakan penanda disfungsi endotel, juga telah dilaporkan sebagai prediktor
kemanjuran OnaB-A (Ray et al., 2021).

4. Evidence-based

Studi (systematic literature review) yang dilakukan oleh Blumenfeld et al., 2023,
merangkum bukti nyata mengenai efektivitas dan keamanan perawatan pencegahan untuk
migraine kronis pada orang dewasa. Banyak bukti menunjukkan bahwa onabotulinumtoxinA
efektif dalam mengurangi jumlah dan frekuensi sakit kepala di antara orang dewasa dengan
migraine kronis, dan juga mengurangi kebutuhan untuk penggunaan akut secara bersamaan
pengobatan. Selain itu, banyak penelitian melaporkan berkurangnya dampak sakit kepala
kesejahteraan pasien dan aktivitas sehari-hari, seperti yang dinilai dengan skor HIT-6.

Blumenfeld et al, 2023, menyimpulkan bahwa sampai saat ini, onabotulinumtoxinA

adalah satu-satunya pengobatan pencegahan untuk migraine kronis yang dimiliki data
keselamatan jangka panjang (hingga 3 tahun).
 DAFTAR PUSTAKA

Blumenfeld, A. M., Kaur, G., Mahajan, A., Shukla, H., Sommer, K., Tung, A., & Knievel, K. L.
(2023). Effectiveness and Safety of Chronic Migraine Preventive Treatments: A
Systematic Literature Review. Pain and therapy, 12(1), 251–274.
https://doi.org/10.1007/s40122-022-00452-3

Burstein, R., Blumenfeld, A.M., Silberstein, S.D., Manack Adams, A. and Brin, M.F. (2020),
Mechanism of Action of OnabotulinumtoxinA in Chronic Migraine: A Narrative Review.
Headache: The Journal of Head and Face Pain, 60: 1259-
1272. https://doi.org/10.1111/head.13849

Ray, J. C., Hutton, E. J., & Matharu, M. (2021). OnabotulinumtoxinA in Migraine: A Review of
the Literature and Factors Associated with Efficacy. Journal of clinical medicine, 10(13),
2898. https://doi.org/10.3390/jcm10132898