Ketidakaktifan mulai sebelum implantasi.

Fase ini normalnya membentuk 95 persen dari

kehamilan dan ditandai oleh ketenanganotot polos uterus dengan mempertahankan integritas
strukturalnya. Kecenderungan inheren myometrium untuk berkontraksi di tunda, dan otot
rahim yang diberikan tidak responsif terhadap rangsangan alami. Bersamaan, rahim harus
memulai perubahan luas dalam ukuran dan vaskularisasi untuk mengakomodasi kehamilan
dan mempersiapkan diri untuk kontraksi uterus. Ketidakpekaanmiometrium dari fase 1
terus berlangsung hingga akhir kehamilan.Beberapa intensitas rendah kontraksi miometrium
dirasakan selama fase diam, tapi hal ini tidak menyebabkan dilatasi serviks. Kontraksi jenis
ini menjadi lebih umum pada akhir kehamilan, terutama pada wanita multipara, dan disebut
sebagai kontraksi Braxton Hicksatau persalinan palsu.
Serviks memiliki beberapa fungsi selama kehamilan yang meliputi :
(1) mempertahankan fungsi penghalang untuk melindungi saluran reproduksi dari infeksi ,
(2) memelihara kompetensi serviks meskipun gaya gravitasi yang ditimbulkan oleh uterus
yang membesar semakin kuat, dan
(3) memadukan perubahan matriks ekstraselular yang memungkinkan peningkatan progresif
jaringan sebagai persiapan untuk pelahiran.
Pada wanita tak hamil, serviks tertutup dan padat, dan konsistensinya serupa dengan tulang
rawan hidung. Pada akhir kehamilan, serviks mudah diregangkan , dan konsistensinya mirip
dengan bibir rongga mulut. Karena itu, tahap-tahap awal remodeling ini yang disebut
pelunakan ditandai oleh peningkatan kelenturan jaringan, tetapi serviks tetap padat dan tidak
membuka. Hegar (1895) adalah orang yang pertama menjelaskan pelunakan segmen uterus
bawah pada gestasi 4 sampai 6 minggu, dan tanda ini dahulu digunakan untuk mendiagnosis
kehamilan.
Secara klinis pemeliharaan intregitas anatomis dan structural serviks merupakan hal esensial
untuk kelanjutan kehamilan hingga aterm. Dilatasi serviks kurang bulan, inkompetensi
struktur, atau keduanya merupakan petunjuk kemungkinan terganggnya keamilan yang
umumnya berakhir dengan pelahiran kurang bulan. Memang, pemendekan serviks antara 16
dan 24 minggu dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko kurang bulan.
Pelunakan serviks terjadi karena peningkatan vaskularitas, hipertrofi stroma, hipertrofi dan
hyperplasia kalenjar,dan perubahan komposisi atau struktur matriks ekstrasel. Secara spesifik
selama fase 1 persalinan, serviks mulai melakukan peningkatan pertukaran komponen-
komponen matriksnya secara progresif-lambat. Sebagai contoh, pada mencit dengan
defisiensi protein matriks seluler, trombospondin 2, morfologi serabut kolagen berubah dan
terjadi pelunakan kurang bulan serviks. Perubahan lain yang ditemukan pada hewan
percobaan adalah bahwa pelunakan fisiologis didahului oleh peningkatan kelarutan
kolagen. Hal ini mencerminkan perubahan pada pemrosesan kolagen atau perubahan pada
jumlah atau tipe ikatan silang kovalen antara heliks-heliks tripel kolagen yang normalnya
diperlukan untuk pembentukan serabut kolagen.Berkurangnya pengikatan silang kolagen-
kolagen yang baru disintesis mungkin membantu pelunakan serviks karena pada serviks
mencit selama kehamilan diperlihatkan adanya penurunan transkrip dan aktivitas enzim
pembentuk ikatan-silang.
Pada manusia, peran klinis perubahan matriks ini diperlihatkan oleh meningkatnya prevalen
inkompetensi serviks pada wanita dengan defek herediter sintesis atau penyusunan kolagen
dan elastin-misalnya, sindrom ehlers-danlos dan marfan.
Regulasi Kontraksi dan Relaksasi Miometrium
Kontraksi miometrium dikendalikan oleh transkripsi gen-gen kunci, yang menghasilkan
berbagai protein yang menekan atau meningkatkan kontraktilitas sel. Protein-protein ini
berfungsi untuk : (1) meningkatkan interaksi antara protein aktin dan miosin yang
menyebabkan kontraksi otot ; (2) meningkatkan eksitabilitas masing- masing sel miometrium
; dan (3) mendorong interaksi intrasel yang memungkinkan terjadinya kontraksi yang
sinkron.

Interaksi Aktin-Miosin.
Interaksi miosin dan aktin akanesensial bagi kontraksi otot. Interksi ini mensyaratkan
diubahnya aktin dari bentuk globuls menjadi filamen. Sselain itu, aktin harus melekat ke
sitoskeleton di titik-titik fokus di membran sel agar tegangan dapat terbentuk. Aktin harus
berpasangan dengan miosin, yang terdiri dari banyak rantai ringan dan berat.Interaksi aktin
dan miosin menyebabkan pengaktifan adenosin trifosfatase, hidrolisisnadenosin trifosfat, dan
dihasilkannya gaya. Interaksi ini dilaksanakan oleh fosforilasi enzimatik rantai ringan 20 kDa
miosin. Reaksi fosforilasi ini dikatalisis oleh enim rantai ringan kinase miosin, yang
diaktifkan oleh kalsium.Kalsium berikatan dengan kalmodulin, suatu protein regulatorik
pengikatan kalsium, yang sebaliknya berikatan dengan dan mengaktifkan rantai ringan kinase
mitosin.

Kalsium Intrasel.
Bahan-bahan yang mendorong kontraksibekerja di sel miometrium untuk
meningkatkan konsentrasi kalsium sitosol intrasel (Ca2+) atau memungkinkan influks
kalsium ekstrasel melalui saluran kalsium yang diatur oleh ligan atau tegangan. Sebagai
contoh, prostaglandin F2a dan oksitosin berikatan dengan reseptor mereka selama persalinan,
yang membuka saluran kalsium yang diatur oleh ligan. Pengaktifan reseptor-reseptor ini juga
membebaskan kalsium dari simpanan internal di retikulum sarkoplasma. Hal ini
menyebabkan penurunan elektronegativitas di dalam sel. Saluran-saluran ion bergerbang
tegangan akan terbuka sehingga lebih banyak ion kalsium berpindah kedalam sel dan terjadi
depolarisasi sel. Peningkatan (Ca2+) ini sering transien tetapi kontraksi dapat diperpanjang
melalui inhibisi aktivitas fosfatase miosin.
Keadaan- keadaan yang menurunkan (Ca2+), dan meningkatkan konsentrasi adenosin
monofosfat siklik (cAMP )atau guanosin monofosfat siklik ( cGMP) intrasel biasanya
menyebabkan relaksasi uterus. Studi-studi pada hewan memperlihatkan pentingnya saluran
K+ isoform 3 yang diaktifkan oleh kalsium (SK3) dalam mempertahankan relaksasi
uterus. Ekspresi saluran SK3 menurun pada akhir kehamilan seiring dengan meningkatnya
kontraktilitas. Bahan-bahan misalnya corticotropin- releasing hormon (CRH) dan
prostaglandin E2 meningkatkan cAMP intrasel. Mekanisme potensial lainuntuk
mempertahankan relaksasi adalah promosi aktin menjadi lebih berbentuk globulus daripada
fibrilar yang diperlukan untuk kontraksi.
Selain kontraktilitas miosit, eksitabilitas miosit juga diatur oleh perubahan-perubahan dalam
gradien potensial elektrokimiawi yang menembus membran plasma. Sebelum persalinan,
miosit mempertahankan elektronegativitas di dalam sel yang relatif tinggi. Keadaan ini
dipertahankan oleh kombinasi efek pompa natrium-kalium yang digerakkan oleh ATP dan
saluran K+ peka Ca2+ dan voltase dengan konduktansi besar-maxi-K channels. Selama masa
tenag uterus, saluran maksi K ini terbuka dan memungkinkan kalium keluar sel untuk
mempertahankan elektronegativitas di dalam sel. Pada saat persalinan, perubahan-perubahan
dalam elektronegativitas menyebabkan depolarisasi dan kontraksi.
Hal penting lain dalam kontraktilitas adalaha perlunya miosit-miosit bekerja secara terpadu
untuk mrnghasilkan gelombang-gelombang kontraksi miometrium yang kuat. Kontraksi-
kontraksi ini harus dikoordinasikan, memiliki amplitudo memadai, dan diselingi oleh masa-
masa relaksasi uterus agar aliran darah ke plasenta tetap memadai. Seiring dengan kemajuan
persalinan, terjadi peningkatan sinkronisasi aktivitas listrik uterus.

Taut Celah Miometrium

Seperti sel di otot lain, sinyal-sinyal sel yang mengontrol kontraksi dan relaksasi
miometrium dapat secara efektif dipindahkan antar sel melalui saluran-sa;uran pertautan antar
sel. Terbentuk komunikasi antara sel-sel miometrium melalui taut celah(gap junction), yang
membantu mengalirnya arus listrik atau ion serta matabolic coupling. Saluran-saluran
transmembran yang membentuk taut celah terdiri dari dua protein “hemchanels” (setengah
saluran. Keduanya disebut konekson, dan masing-masing terdiri dari enam protein
submitkonekson. Pasangan-pasangan konekson ini membentuk saluran antara sel-sel yang
berdekatan untuk pertukaran molekul kecil yang dapat berupa nutrien, produk sisa, metabolit,
pembawa pesan kedua, atau ion.
Jumlah optimal taut celah permeabel fungsional diantara sel-sel miometrium diperkirakan
penting bagi keterpaduan listrik miometrium .palin tidak 21 gen koneksin manusia telah
berhasil diketahui. Empat yang ada diuterus adalah 26,40,43 dan 45. Karena jarang pada
uterus tak hamil maka taut koneksin 43 diperkirakan paling berperan dalam pembentukan taut
celah selama persalinan. Yang pasti, taut koneksin ini meningkat ukuran dan jumlahnya
selama persalinan manusia. Yang terahkir mencit mengalami defisiensi taut celah kaya
koneksin 43 memperlihatkan perlambatan persalinan, yangsemakin menegaskan peran
mereka.
Reseptor Permukaan Sel
Terdapat banyak reseptor permukaan sel yang dapat secara langsung mengatur keadaan
kontraktil miosit. Tiga kelas utama adalah reseptor terkait protein G1, terkait saluran ion, dan
terkait enzim. Di miometrium manusia dapat ditemukan beragam contoh dari masing-masing
kelas. Selain itu, reseptor-reseptor ini tampaknya mengalami modifikasi selama fase-fase
persalinan. Sebagian respetor yang berikatan dengan protein G berhubungan dengan
pengaktifan adenilil siklase-misalnya reseptor CRHR1α dan LH.
Ligan untuk reseptor terkait protein G adalah neuropreptida, hormon, dan autakoid. Banyak
dari bahan ini ditemukan di miometrium selama kehamilan dalam konsentrasi tinggi melalui
beberapa rute. Berbagai ligan tersebut bekerja secara endokrin, melalui darah ibu; parakrin,
melalui jaringan atau sel sekitar; atau autokrin, melalui sintesis langsung di miosit itu
sendiri. Yang utama, respon miometrium terhadap hormon dapat berubah selama
kehamilan. Karena itu dapatlah diterima bahwa efek hormon pada miometrium diatur oleh
ekspresi reseptor terkait protein G, protein-protein G terkaitnya, dan protein efektor di
membran plasma.

Kontribusi Progesteron dan Estrogen

Pada banyak spesies,peranhormon steroid seks telah jelas progesteron menghambat dan
estrogen mendorong proses-proses yang menyebabkan persalinan. Namun, pada manusia
estrogen dan progesteron kemungkinan besar merupakan komponen dari sistem molekular
yang lebih luas yang menciptakan dan mempertahankan fase 1 persalinan. Pada banyak
spesies, hilangnya progesteron atau progesteron with drawal secar langsung mendahului
perkembangan fase 1 menjadi fase 2 persalinan. Selain itu, pemberian progesteron ke
beberapa spesies akan menunda persalinan melalui penurunan aktivitas miometrium dan
berlanjutya kompetensi serviks. Studi-studi pada berbagai spesies ini dapat meningkatkan
pemahaman penyebab miometrium kaya-progesteron pada fase 1 relatif non kontraktil.

Kadar estrogen dan progesteron plasma pada kehamilan normal sangat tinggi dan jauh
melebihi konstanta afinitas bagi reseptor-reseptor mereka.karena itu sulit dipahami
bagaimana perubahan yang relatif ringan pada perbandingan konsentrasi keduanya dapat
memodulasi proses-proses fisiologis selama persalinan. Namun bukti teleologis adanya
peningkatan rasio progesteron terhadap estrogen dalam mempertahankan kehamilan dan
penurunan rasio tersebut sangatlah meyakinkan.Pada semua spesies yang pernah diteliti,
termasuk manusia, pemberian antagonis reseptor progesteron mifepriston atau
onapriston akan mendorong sebagian atau semua faktor kunci persalinan. Faktor-faktor
tersebut termasuk pematangan serviks, peningkatan distensibilitas serviks dan peningkatan
kepekaan uterus terhadap bahan-bahan uterotonin.
Peran pasti estrogen dalam mengatur aktivitas uterus dan kompetensi serviks pada manusia
bahakan lebih sedikit diketahui. Demikianlah, estrogen tampaknya bekerja untuk
meningkatkan responsitivitas terhadap progesteron, dan dalam melakukannya, menyebabkan
penenangan uterus.
Reseptor esrogen, yang bekerja melalui
estrogen response element (elemen respon estrogen) pada gen reseptor progesteron,
menyebabkan sintesis reseptor progesteron sehingga fungsi-fungi yang diperentarai oleh
progesteron dapat meningkat.

Komunikasi Antar Sel Miometrium.

Progesteron kemungkinan besar menenangkan uterus melalui efek langsung dan tak
langsung yang menyebabkan penurunan ekspresi contraction-associated proteins
(CAPs.Progesteron sudah dibuktikan dapat menghambat ekspresi protein taut celah koneksin
43 selama persalinan pada hewan pengerat, dan pemberian progesteron menunda persalinan. ,
sebaliknya inhibisi aktivis prgestern pada pertengahan gestasi dengan menggunakan
antagonis reseptor RU486 menyebabkan induksi kurang bulan produksi protein miometrium
koneksin 43 sehingga merangsang persalinan.
Pada sebagian hewan, pemberian estrogen juga mendorong pembentukan taut celah
miometrium dngan meningkatkan sintesis koneksin 43. Pemberian anti esrogen secara
bersamaan mencegah hal ini. Namun, pada sebagian hewan terapi
progesterone menghilangkan efek estrogen pada pembentukan taut celah.

Reseptor Terkait Protein G

Di miometrium terdapat sejumlah respetor terkait protein G yang secara normal
berhubungan dengan pengaktifan adenilil siklase yang diperantarai oleh G dan peningkatan
oleh Gαs dan peningkatan kadar cAMP. Reseptor-reseptor ini bersama dengan ligannya
mungkin bekerja bersama dengan hormon steroid seks sebagai bagian dari sistem
pengamanan untuk mempertahanakan keadaan tenang uterus.