dr. Yenny, Sp.

FK

Hemostasis (koagulan) & Antikoagulan

è Koagulasi (beku) – antikoagulan (bikin darah encer)
• Hemostasis:
Proses penghentian perdarahan dari pembuluh darah yang terluka
• Proses hemostasis terganggu:
- << = perdarahan→th/ hemostatik
- >> = thrombosis→th/ antikoagulan, antitrombotik, trombolitik
è Proses hemostasis bisa terganggu – kalau dia berkurang akan terjadi perdarahan
dan terapinya hemostatik
è Kalau berlebihan terapinya antikoagulan, antitrombotik, dan trombolitik
• Trombosis :
Pembentukan bekuan darah (clot) yang tak diinginkan dari dalam pembuluh darah/ jantung

Trombus Intravaskular

Proses pembentukan clot (bekuan darah)

• Vasokonstriksi pembuluh darah
• Aktivasi trombosit (platelet)
- Trombosit menempel pada kolagen yang terekspose di lap.subendotel (adhesi)
- Pelepasan granule intraseluler berisi mediator kimia: adenosin difosfat(ADP), serotonin
(5-HT) → ¯cAMP→­Ca+2 :
- Aktivasi sintesis Tromboxane A2
- Aktivasi reseptor glikoprotein IIb/IIIa
- Trombosit saling menempel satu sama lain (agregasi trombosit)
- Terbentuk sumbat trombosit (platelet plug) → tidak stabil (gampang copot)

• Pembentukan bekuan darah

- aktivasi coagulation cascade (fibrin) → stabil
 Antikoagulan

Heparin & related products

Unfractionated Heparin
• Polimer polisakarida tersulfasi (diproduksi oleh hewan)
• BM 15.000–20.000(tiap batch bervariasi)
è BM cukup besar
• Asam
• Parentral: IV/SC (IM : hematom)
è harus secara suntikan – bisa disuntik atau infus, tidak boleh secara intramuscular karena
menyebabkan hematom
• T1/2 pendek

Low molecular weight heparin (LMWH): enoxaparin

• BM 2.000–6.000
• Bioavailabilitas lebih besar, masa kerja lebih panjang (1-2x/hari, SC)
• Predictable dose-effect relationship
è efek samping bisa di prediksi
• Risiko heparin induced trombositopenia ¯

Fondaparinux
• Small sintetik, pentasakarida aktif (1x/hari, SC)
è lebih kecil lagi hanya terdiri dari 5 susunan rantai dan diberikan 1x sehari subkutan

Unfractionated heparin
• Indirect thrombin inhibitor, berikatan dg antithrombin III (ATIII) → inaktivasi thrombin &
faktor koagulasi (tu.factor Xa)
 • Terikatnya heparin dg ATIII→kecepatan ATIII memproteolisis thrombin & faktor Xa lebih
cepat 1000 kali
• Efek antikoagulan cepat
• Monitor: aPTT (activated partial thromboplastin time)

Mekanisme kerja:
o UH berikatan dengan antithrombin III dan menyebabkan inaktivasi thrombin dan faktor
koagulasi – dia juga akan memproteolisis thrombin dan fakto Xa lebih cepat 1000 kali lipat –
sehingga kelebihannya obat ini adalah efek antikoagulannya cepat
o Dia punya resiko perdarahan besar pada penggunaan nya dan dia perlu di monitoring aPTT

Low Molecular weight heparin

• Enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, fondaparinux
• Berikatan dg ATIII→ rantai lebih pendek hanya menginaktifasi faktor Xa, thrombin tidak
(kerja lebih selektif)
• Tidak perlu di monitor, kecuali: gagal ginjal (clearence berkurang), obesitas, kehamilan
• Antidotum protamin sulfat :
- LMWH : tidak lengkap sempurna
- Fondaparinux : tidak efektif

Indikasi heparin
• Efek antikoagulan cepat
• Deep vein thrombus
• Emboli pulmonal
• IMA
è Pasien yang mengguakan katup jantung buatan
• DOC : antikoagulan pada kehamilan
• Kombinasi:
- trombolitik → revaskularisasi
- Glikoprotein IIb/IIIa → angioplasty coroner/stent coroner

Efek samping:
• Perdarahan (terutama lansia perempuan, gangguan fungsi ginjal)
- Antidotum: protamin sulfat (basa) – karna heparin sifatnya asam
• Heparin induced thrombocytopenia/HIT (1-4%)
• Alopesia
• Osteoporosis (kronik)
è Mula kerja cepat – disuntik risiko perdarahan
è Hambat AT III

Warfarin & antikoagulan coumarin

Mekanisme kerja:
 • Menghambat vitamin K epoxide reductase (VKOR) (berfungsi mengkonversi vitamin epoxide
menjadi vitamin K tereduksi)
• Hambatan faktor koagulasi : thrombin, VII, IX, X (vitamin K dependent factors )
• Efek antikoagulan timbul 8-12 jam (lama karena peroral)

Farmakokinetik:
• Ukuran kecil, larut lemak, absorbsi baik peroral
• Ikatan protein (>99%); t1/2: 36 jam
è Kaya obat fibrates
• Menembus plasenta
• Eliminasi: sitokrom P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4)

• Variabilitas genetik : CYP 2C9 & VKOR → respon warfarin bervariasi

è Tiap orang bisa berbeda
• Narrow therapeutic window→risiko perdarahan ­
è Jendela keamanan sempit
• Monitor: international normalized ratio (INR) = 2,5 – 3,5
è < 2,5 : kurang efek terapi tidak tercapai, > 3,5 lebih dapat terjadi perdarahan

• Perdarahan akibat warfarin dapat di atasi oleh:

- Vitamin K1 (6-24 jam)
- Fresh -frozen plasma
- Protrombin complex concentrate/ faktor VIIa

Indikasi:
- Antikoagulan kronik (= heparin), kecuali wanita hamil (kontraindikasi)
è Obat melewati plasenta – sehingga dapat timbul kelainan pada tulang & risiko
perdarahan pada bayi

Efek samping:
- Perdarahan
- Dermal vascular necrosis
- Perdarahan & kelainan tulang fetus
Direct Thrombin inhibitor
• Protein yang disintesis Hirudo medicinalis (lintah)
• Sediaan:
- Parenteral: Lepirudin (dihentikan 2012 karena efek samping banyak), desirudin,
bivalirudin, argatroban
- Oral: Dabigatran etexilate mesylate (Pradaxa Ò)
è Mahal – 1 obatnya bisa 20 ribu an – banyak dipakai karena aman

Mekanisme kerja:
- Berikatan langsung dengan active site thrombin
- Bivalirudin: menghambat aktivasi platelet

Dabigatran etexilate mesylate

• Per oral: bioavailabilitas 3-7%; t1/2: 12-17 jam
• Substrat P-glikoprotein
• Gangguan fungsi ginjal mengurangi clearence obat

Keuntungan:
• Profil farmakokinetik dapat diprediksi (fixed dose)
è Warfarin kan disesuaiin kalau ini tidak (dia sudah fixed dose)
• No monitor (kecuali argatroban: monitor aPTT)
• Mula kerja cepat

Efek samping:
• Perdarahan (antidotum: idarucizumab)

Indikasi:
• Alternatif heparin → pasien mengalami Heparin induced thrombocytopenia
 • Bivalirudin: + aspirin : yang akan melakukan percutaneous coronary angioplasty
• Argatroban: angioplasty coroner (gangguan hepar → dosis sesuaikan)
• Dabigatran → antikoagulan
- Pencegahan Stroke & emboli sistemik (non-valvular atrial fibrilasi)
- Profilaksis venous thromboembolism pasca replacement sendi & panggul (pada orang
tua)
è Untuk idikasi aritmia
è Kelainan AV bukan kelainan jantung – irama jantung tidak teratur – stroke pada usia
muda

Direct oral Factor Xa inhibitors

Rivaroxaban (Xarelto Ò), apixaban, edoxaban
è Banyak dipakai

Farmakokinetik:
• Mula kerja cepat
• T1/2 lebih pendek dari warfarin
• Fixed dose

Mekanisme kerja:
• Menghambat faktor Xa bebas & terikat (dalam clot/darah)
• No monitor
è Tidak perlu dimonitor laboratorium darahnya

Indikasi
• Rivaroxaban:
- Pencegahan & terapi venous thromboemboli pasca operasi lutut & panggul
- Pencegahan stroke embolik pada atrial fibrilasi (non-valvular)

• Apixaban
- Pencegahan stroke emboli pada atrial fibrilasi (non-valvular)

• Efek samping: perdarahan

• Antidotum: andexanet alfa

Trombolytic
Klasifikasi:
• Recombinant human tissue plasminogen activator (t-PA):
- Alteplase
- Reteplase
- Tenecteplase
 (Reteplase & Tenecteplase waktu paruh lebih panjang)

• Streptokinase:
- Disintesis dari Streptococus
- Tidak selektif terhadap fibrin yang terikat plasminogen

• Intravena
è Kedua golongannya diberikan secara intravena

Mekanisme kerja:
• Plasmin
- Enzim fibrinolytic endogen yang mendegradasi clot (memecah fibrin menjadi fragmen)
- Mengkonversi plasminogen (precursor inaktif) menjadi plasmin
• Tissue plasminogen activator
- Bekerja mengkonversi plasminogen menjadi plasmin secara langsung
- Sifat selektif; plasminogen terikat fibrin (clot)
• Streptokinase
- Mekanisme kerja tidak selektif
è Semua yang dihancurkan sehingga risiko perdarahan besar

Indikasi:
• AMI (± 3-6 jam)
• Stroke iskemik (± 3 jam)
• Emboli pulmonal
• DVT (deep vein thrombus)

Efek samping:
• Perdarahan (serebral)
• Streptokinase:
 - Pembentukan antibodi (efektifitas obat ¯)
è Pada penggunaan berulang
- Reaksi alergi
è Karena asalnya dari bakteri

Antiplatelet drugs
• Agregasi platelet berkontribusi dalam pembentukan clot dalam sirkulasi arteri
• Platelet mempunyai peran central dalam patologi terjadinya oklusi A. koronaria & A. serebral
• Agregasi platelet
- Dipicu: prostaglandin, thromboxane, adenosin diphosphate (ADP), thrombin, fibrin
- Dihambat: substansi yang meningkatkan cyclic adenosine monophosphate (cAMP):
prostacycline, adenosine

Klasifikasi:
• Penghambat sintesis thromboxane A2:
- Aspirin (per oral) – AINS
• Penghambat reseptor Glikoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa):
- Abciximab, tirofiban, eptifibatide (parenteral)
• Penghambat ADP P2Y12 reseptor: per oral
- Prasurgrel, ticagrelor, clopidogrel ticlopidine (per oral)
- Cangrelor (parenteral)
• Antagonis protease activated receptor-1 (PAR-1)
- Vorapaxar
• Penghambat phosphodiesterase 3
- Dipiridamol, cilstazol (per oral)

Antiplatelet drugs: thromboxane A2 inhibitor

Aspirin
• Dosis antitrombotik < dosis AINS
è Dosis antitrombotik lebih kecil, dosis AINS 500 mg

Mekanisme kerja:
• Peghambat sintesis thromboxane A2 oleh platelet (stimulant potent agregasi platelet)
• Efek penghambatan bertahan beberapa hari hingga terbentuknya platelet baru

Indikasi
• Dual antiplatelet therapy pada NSTE – ACS (sindrom coroner akut)
• Secondary prevention CVD (TIA, ischemic stroke, trombotic events)

Efek samping
• Gangguan TGI, nefrotoksisitas, reaksi hipersensitifitas, asidosis metabolik
 è Maag, perdarahan lambung

Antiplatelet drugs GP IIb/IIIa inhibitor

Abciximab

Mekanisme kerja:
• Menghambat agregasi platelet dengan mengganggu ikatan GP IIb/IIIa dengan fibrinogen &
ligan lainnya

Indikasi:
• Percutaneous coronary intervention (prevent restenosis)
• Acute coronary syndrome (unstable angina, non-q-wave AMI)

Efek samping:
• Perdarahan, trombositopeni
• Cat: Eprifibatide, tirofiban: reversible GP IIb/IIIa inhibitor efek lebih kecil dari Abciximab

Antiplatelet drugs: Penghambat P2Y12 reseptor

Mekanisme kerja:
• Menghambat terikatnya ADP pada reseptor P2Y12 platelet – agregasi trombosit ¯

Indikasi:
• Dual antiplatelet terapi bersama aspirin pada NSTE-ACS
• AMI, stroke, peripheral arterial disease

Efek samping:
• Perdarahan, gangguan gastrointestinal, kelainan darah (< ticlopidine)

• Ticlopidin
• ADP receptor antagonis pertama
• Jarang digunakan karena efek samping (leukopenia, trombotik trombositopeni purpura)
è Efek samping ke darah
• Prasurgrel – prodrug, aktivasi oleh CYP3A4
• Clopidogrel – prodrug, aktivasi oleh CYP2C19
- Risiko perdarahan ¯ vs P2Y12 reseptor lainnya
è Respon tidak sama pada setiap orang
• Ticargrelor
- Tidak memerlukan aktivasi di hepar (langsung menghambat ADP reseptor)
• Cangrelor
- Parenteral, pasien baru yang belum pernah menggunakan ADP reseptor antagonis
Protease activated receptor
• Vorapaxar
• Antagonis protease activated receptor (PAR-I) yang diekspresikan di platelet
• Menghambat agregasi trombosit yang diinduksi trombin dan thrombin receptor agonist
peptide (TRAP)
• T1/2 panjang
• Metabolisme CYP3A4 & CYP2J2
• pengurangan kejadian kardiovaskular trombotik pada pasien dengan riwayat infark miokard
(MI) atau penyakit arteri perifer (PAD). Biasanya diberikan bersama dengan asam
asetilsalisilat (ASA) dan/atau clopidogrel
• Efek samping: risiko perdarahan & perdarahan intracranial

Antiplatelet drugs additional antiplatelet directed drug

Dipiridamol, cilostazol
• Vasodilator
• Inhibitor agregasi platelet
• Dual mechanism of action:
- Menghambat enzim phosphodiesterase 3 (enzim yang mendegradasi cyclic nucleotide)
sehingga memperpanjang masa kerja cAMP (inhibitor agregasi platelet)
- Menghambat uptake adenosin oleh sel endotel dan eritrosit → adenosin ­→ cAMP ­ →
menghambat agregasi platelet.

Indikasi:
• Dipiridamol:
- secondary prevention cerebrovascular iskemia (+aspirin)
- pencegahan thrombosis cardiac valve replacement (+warfarin)
è Katup jantung buatan
- Cilostazol: terapi klaudikasio intermitten
è Combine dipiramol & aspirin hati hati efek samping semakin besar

Efek samping:
- sakit kepala, palpitasi
- Cilostazol : kontraindikasi gagal jantung (mengurangi survival)
Lipoprotein Ia: von wille brand
Lipoprotein Ib: kolagen
Lipoprotein IIb IIIa: untuk nempel trombosit atau berikatan dengan fibrinogen

Pada kondisi tidak ada pembukaan di pembuluh darah – sel endotel akan melepas prostasiklin yang
akan membuat trombosit jangan menempel, kalau ada lesi akan mengakibatkan endotel buat
plaque dan trombosit nempel ke endotel CoA akan menjadi thromboxane A2. Kemudian kalau
agregasi platelet granul granul degranulasi dan menyebabkan mengeluarkan mediator yang akan
mengakibatkan platelet nempel di GP IIb/IIIa yang kakinya ada fibrinogennya.

Aspirin: menghambat perubahan atau menghambat siklooksigenase COX (yang mengubah AA

menjadi TXA2 yg memicu agregasi)
Abciximab menghambat GP IIb/IIIa biar gabisa nempel
Dipyridamole menghambat PDE

Hemostasis
• Penyebab tidak adekuatnya pembekuan darah :
- Defisiensi vitamin K
- Genetik (hemofilia):
- Drug induced
- Trombositopenia (trombositnya kurang)

• Terapi :
- Vitamin K1
- Clotting factors & Desmopresin
- Antiplasmin agent

A. Vitami K1 (phytonadione)
• Larut lemak
• Defisiensi vit. K : lansia, newborn

Indikasi:
- Defisiensi vitamin K (oral/parenteral)
- Antidotum warfarin (dosis besar)
 B. Clotting factors
• Faktor VIII (Hemofilia A)
• Faktor IX (Hemofilia B)

Desmopresin asetat
• Agonis reseptor vasopressin V2
• Faktor von Wilebrand & faktor VIII

Indikasi:
- Hemofilia A ringan & Von Wilebrand disease (pembedahan elective)

Cryoprecipitate
• Fraksi protein plasma
• Indikasi:
- DIC, penyakit hepar
- Alternatif desmopressin bila tidak tersedia

C. Antiplasmin agents
Asam aminokaproat, asam traneksamat

• Mekanisme kerja: menghambat aktivasi plasminogen (plasminogen jadi plasmin)

• Indikasi:
- Terapi tambahan hemofilia
- Terapi perdarahan akibat fibrinolitik
- Pencegahan perdarahan ulang aneurysma intracranial
• Efek samping:
- Thrombosis intravaskular, hipotensi, miopati, diare, hidung tersumbat