AGEN ANALGETIK

Konsep Utama

1. Akumulasi metabolit morfin (morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronida)

pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan narkosis dan depresi
pernapasan yang berlangsung selama beberapa hari.
2. Pemberian opioid dalam dosis yang lebih besar secara cepat (terutama
fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat menyebabkan rigiditas
dinding dada yang cukup berat sehingga menghalangi bag-and-mask
ventilation yang adekuat.
3. Pemberian opioid dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan
"hiperalgesia yang diinduksi opioid", di mana pasien menjadi lebih sensitif
terhadap rangsangan nyeri. Infus dosis besar (khususnya) remifentanil
selama anestesi total dapat menghasilkan toleransi akut, di mana dosis opioid
yang jauh lebih besar dari biasanya diperlukan untuk analgesia pasca
operasi.
4. Respons stres neuroendokrin terhadap stimulasi pembedahan diukur dalam
hal sekresi hormon tertentu, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan
kortisol. Opioid dosis besar memblokir pelepasan hormon-hormon ini sebagai
respons terhadap pembedahan secara lebih sempurna daripada anestesi
volatil.
5. Aspirin unik karena menghambat COX-1 secara ireversibel dengan cara
mengasetilasi residu serin dalam enzim. Sifat penghambatannya yang tidak
dapat dipulihkan mendasari durasi hampir 1 minggu dari efek klinisnya
(misalnya, kembalinya agregasi trombosit ke normal) setelah penghentian
obat.

Terlepas dari seberapa ahli prosedur pembedahan dan anestesi dilakukan,

peresepan obat analgesik yang tepat, terutama opioid dan penghambat
siklooksigenase (COX), dapat membuat perbedaan antara pasien yang puas dan
yang tidak puas setelah pembedahan. Penelitian telah menunjukkan bahwa hasil
akhir dapat ditingkatkan ketika analgesia diberikan dalam format "multimodal"
(biasanya menekankan pada penghambat COX dan teknik anestesi lokal sembari
meminimalkan penggunaan opioid) sebagai salah satu bagian dari rencana yang
terdefinisi dengan baik dan terorganisasi dengan baik untuk perawatan pascabedah
(lihat Bab 48).

OPIOID

Mekanisme Kerja

Opioid berikatan dengan reseptor tertentu yang terletak di seluruh sistem

saraf pusat dan jaringan lainnya. Empat jenis reseptor opioid utama telah
diidentifikasi (Tabel 10-1): mu (µ, dengan subtipe µ1 dan µ2), kappa (κ), delta (δ),
dan sigma (σ). Semua reseptor opioid berpasangan dengan protein G; pengikatan
agonis pada reseptor opioid menyebabkan hiperpolarisasi membran. Efek opioid
akut dimediasi oleh penghambatan adenylyl cyclase ( penurunan konsentrasi
adenosin monofosfat siklik intraseluler) dan aktivasi fosfolipase C. Opioid
menghambat saluran kalsium voltage-gated dan mengaktifkan saluran kalium
rektifikasi ke dalam. Efek opioid bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan
toleransi opioid menyebabkan perubahan respons opioid.

Meskipun opioid memberikan tingkat sedasi tertentu dan (pada banyak

spesies) dapat menghasilkan anestesi total ketika diberikan dalam dosis besar,
opioid pada dasarnya digunakan untuk memberikan analgesia. Sifat opioid spesifik
bergantung pada reseptor mana yang terikat (dan dalam kasus pemberian opioid
spinal dan epidural, lokasi di neuraksis tempat reseptor berada) dan afinitas
pengikatan obat. Agonis-antagonis (misalnya, nalbuphine, nalorphine, butorphanol,
dan pentazocine) memiliki efektivitas yang lebih rendah dibandingkan dengan apa
yang disebut agonis penuh (misalnya, fentanil) dan dalam beberapa keadaan akan
berlawanan dengan tindakan agonis penuh. Antagonis opioid murni dibahas dalam
Bab 17.

Obat-obatan opioid meniru senyawa endogen. Endorfin, enkephalin, dan

dynorphin adalah peptida endogen yang berikatan dengan reseptor opioid. Ketiga
keluarga peptida opioid ini berbeda dalam urutan asam amino, distribusi anatomi,
dan afinitas reseptornya.

Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respons

pascasinaps terhadap neurotransmiter eksitatori (misalnya, asetilkolin, substansi P)
dari neuron nosiseptif. Mekanisme seluler untuk tindakan ini telah dijelaskan di awal
bab ini. Transmisi impuls nyeri dapat dimodifikasi secara selektif pada tingkat kornu
dorsalis sumsum tulang belakang dengan pemberian opioid intratekal atau epidural.
Reseptor opioid juga merespons opioid yang diberikan secara sistemik. Modulasi
melalui jalur inhibisi desenden darigray matter periaqueductal ke kornu dorsalis
sumsum spinalis mungkin juga berperan dalam analgesia opioid. Meskipun opioid
memberikan efek terbesarnya di dalam sistem saraf pusat, reseptor opiat juga telah
diidentifikasi pada saraf perifer somatik dan simpatis. Efek samping opioid tertentu
(misalnya, depresi motilitas saluran cerna) merupakan hasil dari pengikatan opioid
pada reseptor di jaringan perifer (misalnya, dinding saluran cerna), dan kini terdapat
antagonis selektif untuk aksi opioid di luar sistem saraf pusat (alvimopan dan
naltrexone oral). Distribusi reseptor opioid pada akson saraf sensorik primer dan
kepentingan klinis dari reseptor ini (jika ada) tetap spekulatif, meskipun ada praktik
peracikan opioid yang terus berlanjut dalam larutan anestesi lokal yang diterapkan
pada saraf perifer.

Tabel 10-1. Klasifikasi Reseptor Opioid

Reseptor Efek Klinis Agonis

µ Analgesia supraspinal (µ1) Morfin
Depresi pernapasan (µ2) Met-enkephalin2
Ketergantungan fisik β-Endorfin2
Kekakuan otot Fentanil
Κ Sedasi Morfin
Analgesia spinal Nalbufin
Butorfanol
Dinorfin2
Oxycodone
Δ Analgesia Leu-enkephalin2
Behavioral β-Endorfin2
Epileptogeni
σ Disforia Pentazocine
Halusinasi Nalorfin
Stimulasi pernapasan Ketamin
Hubungan Struktur-Aktivitas

Pengikatan reseptor opioid adalah sifat yang dimiliki oleh kelompok senyawa
yang secara kimiawi beragam. Meskipun demikian, ada karakteristik struktural yang
umum, yang ditunjukkan pada Gambar 10-1. Seperti halnya pada sebagian besar
kelas obat, perubahan molekul kecil dapat mengubah agonis menjadi antagonis. Iso
mers levorotatory umumnya lebih kuat daripada isomer opioid dekstrorotatory.

Farmakokinetik

A. Penyerapan

Penyerapan yang cepat dan lengkap mengikuti injeksi intramuskular

hidromorfin, morfin, atau meperidin, dengan kadar plasma puncak biasanya
tercapai setelah 20-60 menit. Penyerapan fentanil sitrat transmukosa oral
("permen lolipop" fentanil) memberikan onset analgesia dan sedasi yang cepat
pada pasien yang bukan merupakan kandidat yang baik untuk opioid oral,
intravena, atau intramuskular konvensional. Berat molekul yang rendah dan
kelarutan lipid yang tinggi dari fentanil juga mendukung penyerapan transdermal
("patch" fentanil transdermal). Jumlah fentanil yang diserap per unit waktu
tergantung pada luas permukaan kulit yang ditutupi oleh patch dan juga pada
kondisi kulit lokal (misalnya, aliran darah). Waktu yang dibutuhkan untuk
membentuk reservoir obat di dermis bagian atas menunda beberapa jam
pencapaian konsentrasi darah yang efektif. Konsentrasi serum fentanil mencapai
dataran tinggi dalam waktu 14-24 jam setelah aplikasi (dengan tingkat puncak
terjadi setelah penundaan yang lebih lama pada orang tua dibandingkan pada
pasien yang lebih muda) dan tetap konstan hingga 72 jam. Patch fentanil paling
sering digunakan untuk manajemen rawat jalan untuk nyeri kronis dan sangat
sesuai untuk pasien yang membutuhkan dosis opioid terus menerus tetapi tidak
dapat menggunakan agen oral yang jauh lebih murah, tetapi sama efektifnya,
seperti metadon. Berbagai macam opioid efektif melalui pemberian oral,
termasuk oksikodon, hidrokodon (paling sering dikombinasikan dengan
asetaminofen), kodein, tramadol, morfin, hidromorfin, dan metadon. Obat-obat
ini banyak digunakan untuk penanganan nyeri rawat jalan.

Fentanil sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg) dengan anestesi
lokal untuk anestesi spinal, dan menambah analgesia ketika disertakan dengan
 anestesi lokal dalam infus epidural.Morfin dalam dosis antara 0,1 dan 0,5 mg
dan hidromorfin dalam dosis antara 0,05 dan 0,2 mg memberikan analgesia
selama 12-18 jam setelah pemberian intratekal.Morfin dan hidromorfin biasanya
disertakan dalam larutan anestesi lokal yang diinfuskan untuk analgesia epidural
pasca operasi.Morfin epidural lepas lambat (DepoDur) diberikan sebagai dosis
epidural tunggal (5-15 mg), yang efeknya bertahan selama 48 jam.

B. Distribusi

Tabel 10-2 merangkum karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan

pengikatan jaringan analgesik opioid. Setelah pemberian intravena, waktu paruh
distribusi semua opioid cukup cepat (5-20 menit). Kelarutan morfin dalam lemak
yang rendah memperlambat perjalanan melintasi sawar darah-otak, sehingga
onset kerjanya menjadi lambat dan durasi kerjanya menjadi lebih panjang. Hal
ini kontras dengan peningkatan kelarutan lipid fentanil dan sufentanil, yang
dikaitkan dengan onset yang lebih cepat dan durasi kerja yang lebih pendek
ketika diberikan dalam dosis kecil. Menariknya, alfentanil memiliki onset aksi
yang lebih cepat dan durasi aksi yang lebih pendek daripada fentanil setelah
injeksi bolus, meskipun kurang larut dalam lemak dibandingkan fentanil. Fraksi
alfentanil tak terionisasi yang tinggi pada pH fisiologis dan volume distribusinya
yang kecil (Vd) meningkatkan jumlah obat (sebagai persentase dari dosis yang
diberikan) yang tersedia untuk diikat di otak.

Sejumlah besar opioid yang larut dalam lipid dapat disimpan oleh paru-
paru (first-pass uptake); ketika konsentrasi sistemik turun, opioid tersebut akan
kembali ke aliran darah. Jumlah penyerapan paru berkurang oleh akumulasi
obat lain sebelumnya, meningkat dengan riwayat penggunaan tembakau, dan
menurun dengan pemberian anestesi inhalasi secara bersamaan.

Pelepasan ikatan reseptor opioid dan redistribusi (obat dari lokasi efek)
menghentikan efek klinis semua opioid. Setelah dosis yang lebih kecil dari obat
yang larut dalam lipid (misalnya, fentanil atau sufentanil), redistribusi saja
merupakan pendorong untuk mengurangi konsentrasi darah, sedangkan setelah
dosis yang lebih besar, biotransformasi menjadi pendorong yang penting dalam
mengurangi kadar plasma di bawah kadar yang memiliki efek klinis. Waktu yang
dibutuhkan untuk mengurangi konsentrasi fentanil atau sufentanil hingga
 setengahnya tergantung pada konteksnya; dengan kata lain, waktu paruh
tergantung pada dosis total obat dan durasi pajanan (lihat Bab 7).

C. Biotransformasi

Kecuali remifentanil, semua opioid bergantung pada hepar untuk

biotransformasi dan dimetabolisme oleh sistem sitokrom P (CYP), terkonjugasi
di dalam hepar, atau keduanya. Karena rasio ekstraksi hepatik opioid yang
tinggi, pembersihannya tergantung pada aliran darah di hepar. Vd alfentanil yang
kecil berkontribusi pada waktu paruh eliminasi yang pendek (1,5 jam). Morfin
dan hidromorfin mengalami konjugasi dengan asam glukuronat untuk
membentuk, dalam kasus pertama, morfin 3-glukuronida dan morfin 6-
glukuronida, dan dalam kasus terakhir, hidromorfin 3-glukuronida. Meperidin
adalah N-demetilasi menjadi normeperidin, metabolit aktif yang terkait dengan
aktivitas kejang, terutama setelah dosis meperidin yang sangat besar. Produk
akhir dari fentanil, sufentanil, dan alfentanil tidak aktif. Norfentanil, metabolit
fentanil, dapat diukur dalam urin setelah senyawa aslinya tidak lagi terdeteksi
dalam darah untuk menentukan konsumsi fentanil kronis. Hal ini sangat penting
dalam mendiagnosis penyalahgunaan fentanil.

Kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah dimetabolisme oleh

CYP menjadi morfin. Tramadol juga harus dimetabolisme oleh CYP menjadi O-
desmetiltramadol untuk menjadi aktif. Oxycodone dimetabolisme oleh CYP
menjadi serangkaian senyawa aktif yang kurang kuat dibandingkan dengan
induknya. Struktur ester remifentanil membuatnya rentan terhadap hidrolisis
(dengan cara yang mirip dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel
darah merah dan jaringan (lihat Gambar 10-1), menghasilkan waktu paruh
eliminasi terminal kurang dari 10 menit. Biotransformasi remifentanil
berlangsung cepat dan durasi infus remifentanil tidak banyak berpengaruh pada
waktu bangun (Gambar 10-2). Waktu paruh remifentanil yang peka terhadap
konteks tetap sekitar 3 menit terlepas dari dosis atau durasi infus. Dalam hal
kurangnya akumulasi, remifentanil berbeda dari opioid lain yang tersedia saat
ini. Disfungsi hepar tidak memerlukan penyesuaian dosis remifentanil. Akhirnya,
pasien dengan defisiensi pseudokolinesterase memiliki respons normal terhadap
remifentanil (seperti yang juga berlaku untuk esmolol).
D. Ekskresi

Produk akhir dari biotransformasi morfin dan meperidin dieliminasi oleh

ginjal, dengan kurang dari 10% yang mengalami ekskresi empedu.Karena 5-10%
morfin diekskresikan tanpa perubahan dalam urin, gagal ginjal memperpanjang
durasi kerja morfin.Akumulasi metabolit morfin (morfin 3-glukuronida dan morfin
6-glukuronida) pada pasien gagal ginjal telah dikaitkan dengan narkosis
berkepanjangan dan depresi ventilasi.Faktanya, morfin 6-glukuronida adalah
agonis opioid yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada morfin. Seperti yang
telah disebutkan sebelumnya, normeperidin pada konsentrasi yang meningkat
dapat menyebabkan kejang; hal ini tidak dapat diatasi oleh nalokson. Disfungsi
ginjal meningkatkan kemungkinan efek toksik dari akumulasi normeperidin.
Namun, baik morfin maupun meperidin telah digunakan dengan aman dan
berhasil pada pasien gagal ginjal. Metabolit sufentanil diekskresikan dalam urin
dan empedu. Metabolit utama remifentanil dieliminasi dalam urin, beberapa ribu
kali lebih lemah daripada senyawa induknya, dan dengan demikian tidak
mungkin menghasilkan efek opioid klinis.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular
Secara umum, opioid hanya memiliki sedikit efek langsung pada
jantung. Meperidin cenderung meningkatkan denyut jantung (strukturnya mirip
dengan atropin dan pada awalnya disintesis sebagai pengganti atropin),
sedangkan morfin, fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil dalam dosis
yang lebih besar berhubungan dengan bradikardia yang dimediasi oleh saraf
vagus.Kecuali meperidine (dan hanya dalam dosis yang sangat besar), opioid
tidak menekan kontraktilitas jantung asalkan diberikan sendiri (yang hampir
tidak pernah terjadi dalam kondisi darurat). Dosis bolus meperidin,
hidromorfin, dan morfin membangkitkan pelepasan histamin pada beberapa
individu yang dapat menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah
sistemik dan tekanan darah arteri. Potensi bahaya pelepasan histamin dapat
diminimalkan pada pasien yang rentan dengan memasukkan opioid secara
perlahan atau dengan pretreatment dengan antagonis H 1 dan H 2, atau
keduanya. Efek akhir dari pelepasan histamin dapat dibalikkan dengan infus
 cairan intra vena dan vasopressor. Hipertensi intraoperatif selama anestesi
opioid dosis besar atau anestesi nitrous oxide-opioid sering terjadi. Hipertensi
semacam itu sering kali disebabkan oleh kedalaman anestesi yang tidak
memadai, sehingga ditangani secara konvensional dengan penambahan
agen anestesi lain (benzodiazepin, propofol, atau agen inhalasi yang kuat).
Jika kedalaman anestesi memadai dan hipertensi berlanjut, vasodilator atau
antihipertensi lainnya dapat digunakan. Stabilitas jantung yang diberikan oleh
opioid sangat berkurang dalam praktik yang sebenarnya ketika obat anestesi
lain, termasuk nitrous oxide, benzodiazepin, propofol, atau agen yang mudah
menguap, biasanya ditambahkan. Hasil akhir dari polifarmasi dapat berupa
depresi miokard.
B. Respirasi
Opioid menekan ventilasi, khususnya laju pernapasan. Oleh karena itu,
pemantauan laju pernapasan memberikan cara yang mudah dan sederhana
untuk mendeteksi depresi pernapasan dini pada pasien yang menerima
analgesia opioid. Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon dioksida
(Paco2) dan menumpulkan respons terhadap chal lenge CO2, yang
mengakibatkan pergeseran kurva respons CO2 ke bawah dan ke kanan
(Gambar 10-3).Efek ini diakibatkan oleh pengikatan opioid pada neuron di
pusat pernapasan batang otak.Ambang batas apnea - Paco 2 terbesar di
mana pasien tetap apnea - meningkat, dan dorongan hipoksia
menurun.Morfin dan meperidin dapat menyebabkan bronkospasme yang
diinduksi histamin pada pasien yang rentan. Pemberian opioid dosis besar
secara cepat (terutama fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat
menyebabkan kekakuan dinding dada yang cukup parah sehingga
menghalangi ventilasi bag-valve-mask yang adekuat. Kontraksi otot yang
dimediasi oleh pusat secara efektif dapat diobati dengan agen penghambat
neuromuskuler. Masalah ini jarang terlihat sekarang karena anestesi opioid
dosis besar lebih jarang digunakan dalam praktik anestesi kardiovaskular.
Opioid secara efektif dapat menumpulkan respons ketat bronkokon terhadap
stimulasi jalan napas seperti yang terjadi selama intubasi trakea.
C. Serebral
Efek opioid terhadap perfusi otak dan tekanan intrakranial harus
dipisahkan dari efek opioid terhadap Paco2 . Secara umum, opioid
mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, volume darah otak,
dan tekanan intrakranial, tetapi pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada
barbiturat, propofol, atau benzodiazepin. Efek ini akan terjadi selama
pemeliharaan normokarbia dengan ventilasi artifisial; namun, ada beberapa
laporan tentang peningkatan kecepatan aliran darah arteri serebral dan
tekanan intrakranial yang ringan, tetapi sementara dan hampir pasti tidak
penting, setelah pemberian bolus opioid pada pasien tumor otak atau trauma
kepala. Jika dikombinasikan dengan hipotensi, penurunan tekanan perfusi
otak yang dihasilkan dapat merusak pasien dengan hubungan tekanan-
volume intrakranial yang abnormal. Namun demikian, pesan klinis yang
penting adalah bahwa peningkatan tekanan intrakranial yang diinduksi oleh
opioid yang sepele kemungkinan besar tidak sepenting peningkatan tekanan
intrakranial yang jauh lebih besar yang terkait dengan intubasi yang mungkin
terjadi pada pasien yang dibius secara tidak adekuat (yang tidak diberikan
opioid). Opioid biasanya hampir tidak memiliki efek pada elektroensefalogram
(EEG), meskipun dosis besar dikaitkan dengan aktivitas gelombang δ yang
lambat. Ada beberapa laporan kasus sporadis yang menarik bahwa dosis
besar fentanil jarang menyebabkan aktivitas kejang; namun, beberapa kejang
yang tampak ini telah didiagnosis secara retrospektif sebagai kekakuan otot
yang diinduksi oleh opioid yang parah.
Aktivasi EEG dan kejang telah dikaitkan dengan metabolit meperidin
normeperidin, seperti yang telah disebutkan sebelumnya. Stimulasi zona
trigger kemoreseptor meduler bertanggung jawab atas mual dan muntah yang
diinduksi opioid. Anehnya, mual dan muntah lebih sering terjadi setelah dosis
opioid yang lebih kecil (analgesik) daripada dosis opioid yang sangat besar
(anestesi). Pemberian opioid oral dalam waktu lama atau infus remi fentanil
dosis besar selama anestesi umum dapat menghasilkan fenomena toleransi
yang diinduksi oleh opioid. Pemberian opioid yang berulang-ulang akan
menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di mana dosis yang lebih besar
diperlukan untuk menghasilkan respons yang sama. Hal ini tidak sama
dengan ketergantungan fisik atau kecanduan, yang mungkin juga terkait
dengan pemberian opioid berulang. Pemberian opioid dalam waktu lama juga
dapat menghasilkan "hiperalgesia yang diinduksi opioid", di mana pasien
menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan yang menyakitkan. Infus dosis
 besar (khususnya) anilremifen selama anestesi umum dapat menghasilkan
toleransi akut, di mana dosis opioid yang jauh lebih besar dari biasanya akan
diperlukan untuk analgesia pasca operasi. Dosis opioid yang relatif besar
diperlukan untuk membuat pasien tidak sadarkan diri (Tabel 10-3). Terlepas
dari dosisnya, bagaimanapun juga, opioid tidak dapat diandalkan untuk
menyebabkan amnesia.
Opioid parenteral telah menjadi andalan untuk mengendalikan rasa
sakit selama lebih dari satu abad. Penggunaan opioid yang relatif baru di
ranah epidural dan intratekal telah merevolusi manajemen nyeri akut dan
kronis (lihat Bab 47 dan 48). Unik di antara opioid yang umum digunakan,
meperidin memiliki kualitas anestesi lokal yang kecil, terutama ketika
diberikan ke dalam ruang subarakhnoid. Penggunaan klinis meperidin
sebagai anestesi lokal telah dibatasi oleh potensinya yang relatif rendah dan
kecenderungan untuk menyebabkan efek samping opioid yang khas (nau
sea, sedasi, dan pruritus) pada dosis yang diperlukan untuk menginduksi
anestesi lokal. Meperidin intravena (10-25 mg) lebih efektif daripada morfin
atau fentanil untuk mengurangi menggigil di unit perawatan postanes dan
meperidin tampaknya merupakan agen terbaik untuk indikasi ini.
D. Gastrointestinal
Opioid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mengikat
reseptor opioid di usus dan mengurangi gerakan peristaltik. Kolik bilier dapat
terjadi akibat traksi sfingter Oddi yang diinduksi oleh opioid. Spasme empedu,
yang dapat meniru batu saluran empedu yang umum terjadi pada
kolangiografi, dapat diatasi dengan nalokson atau glukagon antagonis opioid.
Pasien yang menerima terapi opioid jangka panjang (misalnya, untuk nyeri
kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak efek samping, tetapi
jarang mengalami konstipasi. Hal ini menjadi dasar pengembangan antagonis
opioid perifer metilnaltrexone dan alvimopan baru-baru ini, dan untuk efeknya
yang bermanfaat dalam meningkatkan motilitas pada pasien dengan bowel
syndrome opioid, pasien yang menerima terapi opioid kronis untuk nyeri
kanker, dan pasien yang menerima opioid intravena setelah operasi
abdomen.
 E. Endokrin
Respons stres neuroendokrin terhadap stimulasi pembedahan diukur
dalam hal sekresi hormon tertentu, termasuk katekol amina, hormon
antidiuretik, dan kortisol. Opioid dosis besar (biasanya fentanil atau sufentanil)
memblokir pelepasan hormon-hormon ini sebagai respons terhadap
pembedahan secara lebih sempurna daripada anestesi yang mudah
menguap. Meskipun telah banyak dibahas, manfaat klinis yang sebenarnya
yang dihasilkan oleh pelemahan respons stres, bahkan pada pasien jantung
berisiko tinggi, masih bersifat spekulatif (dan mungkin tidak ada).

Interaksi obat

Kombinasi meperidin dan inhibitor monoamine oksidase harus dihindari

karena dapat menyebabkan hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, atau henti
napas. Penyebab interaksi yang dapat menimbulkan bencana ini belum diketahui
secara pasti. (Hasil dari kegagalan untuk memahami interaksi obat ini dalam kasus
Libby Zion yang terkenal menyebabkan perubahan aturan kerja untuk pekerja rumah
tangga di Amerika Serikat). Propofol, barbiturat, benzodiazepin, dan depresan
sistem saraf pusat lainnya dapat memiliki efek kardiovaskular, pernapasan, dan obat
penenang yang sinergis dengan opioid. Biotransformasi alfentanil dapat terganggu
setelah pengobatan dengan eritromisin, yang menyebabkan sedasi berkepanjangan
dan depresi pernapasan.

PENGHAMBAT SIKLOOKSIGENASE

Mekanisme Kerja

Banyak agen antiinflamasi nonsteroid yang dijual bebas (NSAID) bekerja

melalui penghambatan siklooksigenase (COX), langkah utama dalam sintesis
prostaglandin. COX mengkatalisis produksi prostaglandin H1 dari asam arakidonat.
Dua bentuk enzim, COX-1 dan COX-2, memiliki distribusi yang berbeda dalam
jaringan. Reseptor COX-1 tersebar luas di seluruh tubuh, termasuk usus dan
trombosit. COX-2 diproduksi sebagai respons terhadap peradangan. Enzim COX-1
dan COX-2 berbeda lebih jauh dalam hal ukuran situs pengikatannya: situs COX-2
dapat mengakomodasi molekul yang lebih besar yang dilarang berikatan di situs
COX-1. Perbedaan ini sebagian bertanggung jawab atas penghambatan COX-2
selektif. Agen yang menghambat COX secara nonselektif (misalnya, aspirin) akan
mengendalikan demam, peradangan, nyeri, dan trombosis. Agen selektif COX-2
(misalnya, asetaminofen [parasetamol], celecoxib, etoricoxib) dapat digunakan
secara perioperatif tanpa kekhawatiran akan penghambatan trombosit atau
gangguan saluran cerna. Anehnya, meskipun penghambatan COX-1 mengurangi
trombosis, penghambatan COX-2 secara selektif meningkatkan risiko serangan
jantung, trombosis, dan stroke.

Aspirin, yang pertama dari apa yang disebut NSAID, hanya digunakan
sebagai antipiretik dan analgesik. Sekarang ini digunakan hampir secara eksklusif
untuk pencegahan trombosis pada individu yang rentan atau untuk mengobati infark
miokard akut. Aspirin unik karena menghambat COX-1 secara ireversibel dengan
cara mengasetilasi residu serin dalam enzim. Sifat penghambatannya yang
ireversibel mendasari durasi hampir 1 minggu dari efek klinisnya (misalnya,
kembalinya agregasi trombosit ke normal) setelah penghentian obat. Agen COX-2
pertama yang relatif selektif yang dikembangkan adalah asetaminofen
(parasetamol). Anehnya, agen ini, meskipun efektif untuk analgesik, hampir tidak
menghasilkan efek pada inflamasi dibandingkan dengan agen selektif COX-2
lainnya. Dengan beberapa pengecualian, penghambat COX adalah agen oral.
Asetaminofen dan ketorolak tersedia dalam bentuk intravena untuk penggunaan
perioperatif. Analgesia multimodal biasanya mencakup penggunaan penghambat
COX, teknik anestesi regional atau lokal, dan pendekatan lain yang bertujuan untuk
mengurangi kebutuhan opioid pada pasien pasca operasi. Harapannya adalah
bahwa berkurangnya paparan terhadap opioid akan mengurangi dan meningkatkan
pemulihan dari prosedur pembedahan.

Hubungan Struktur-Aktivitas

Enzim COX dihambat oleh kelompok senyawa yang sangat beragam yang
dapat dikelompokkan ke dalam asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam
asetat (misalnya, ketorolak), turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen),
heterosiklik (misalnya, celecoxib), dan lainnya. Diskusi konvensional tentang struktur
terhadap potensi (dan faktor lainnya) tidak berguna untuk bahan kimia ini, selain
mencatat bahwa heterosiklik cenderung menjadi senyawa dengan selektivitas
terbesar untuk bentuk enzim COX-2 daripada COX-1.
Farmakokinetik

A. Penyerapan
Semua penghambat COX (kecuali ketorolak) diabsorpsi dengan baik
setelah pemberian oral dan semua biasanya akan mencapai konsentrasi
puncak darah dalam waktu kurang dari 3 jam. Beberapa inhibitor COX
diformulasikan untuk aplikasi topikal (misalnya, sebagai gel untuk
dioleskan di atas sendi atau sebagai cairan tetes untuk ditanamkan pada
mata).
B. Distribusi
Setelah penyerapan, penghambat COX sangat terikat oleh protein
plasma, terutama albumin. Solubilitas lipid mereka memungkinkan mereka
untuk dengan mudah menembus sawar darah-otak untuk menghasilkan
analgesia sentral dan antipiretik, dan untuk menembus ruang sendi untuk
menghasilkan (dengan pengecualian asetaminofen) efek antiinflamasi.
C. Biotransformasi

Sebagian besar penghambat COX mengalami biotransformasi hepatik.

Agen dengan metabolit yang paling menonjol adalah asetaminofen yang
pada dosis toksik dan meningkat menghasilkan konsentrasi N-asetil p-
benzoquinoneimine yang cukup besar untuk menghasilkan kegagalan hati.

D. Ekskresi

Hampir semua penghambat COX diekskresikan dalam urin setelah

biotransformasi.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular
Inhibitor COX tidak bekerja secara langsung pada sistem
kardiovaskular. Setiap efek kardiovaskular diakibatkan oleh tindakan agen-
agen ini pada koagulasi. Prostaglandin mempertahankan paten duktus
arteriosus, sehingga inhibitor prostaglandin telah diberikan pada neonatus
untuk mendorong penutupan duktus arteriosus yang paten..
B. Respirasi
 Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada inhibitor COX yang memiliki
efek pada pernapasan atau fungsi paru-paru. Overdosis aspirin memiliki efek
yang kompleks terhadap keseimbangan asam-basa dan respirasi.
C. Gastrointestinal
Komplikasi klasik dari penghambatan COX-1 adalah gangguan
pencernaan. Dalam bentuk yang paling ekstrem, hal ini dapat menyebabkan
perdarahan saluran cerna bagian atas. Kedua komplikasi tersebut diakibatkan
oleh aksi langsung obat, dalam kasus pertama, pada efek protektif prosta
glandin di mukosa, dan dalam kasus kedua, pada kombinasi efek mukosa
dan penghambatan agregasi trombosit. Penyalahgunaan atau overdosis
asetaminofen adalah penyebab umum kegagalan hati fulminan yang
menyebabkan kebutuhan akan transplantasi hati di masyarakat barat.