0CHA PTER
Agen Analgesik
KONSEP KUNCI
1 Akumulasi metabolit morfin (morfin 3-glukuronida dan
morfin
6-glukuronida) pada pasien dengan gagal ginjal telah
dikaitkan dengan narkosis dan depresi ventilasi yang
berlangsung beberapa hari.
2 Pemberian opioid dosis besar secara cepat (terutama
fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat
menyebabkan kekakuan dinding dada yang cukup parah
untuk mencegah ventilasi bag-and-mask yang memadai.
3 Dosis opioid yang berkepanjangan dapat menghasilkan
"hiperalgesia yang diinduksi opioid," di mana pasien menjadi
lebih sensitif terhadap rangsangan yang menyakitkan. Infus
dosis besar (khususnya) remifentanil selama anestesi umum
dapat menghasilkan toleransi akut, di mana dosis yang jauh
lebih besar dari biasanya.
Terlepas dari bagaimana ahli bedah dan prosedur anestesi
dilakukan, resep obat analgesik yang tepat, terutama opioid dan
penghambat siklooksigenase (COX), dapat membuat perbedaan
antara pasien pasca operasi yang puas dan tidak puas.
Penelitian telah menunjukkan bahwa hasil dapat ditingkatkan
ketika analgesia diberikan dalam format "multimodal" (biasanya
menekankan inhibitor COX dan teknik anestesi lokal sambil
meminimalkan penggunaan opioid) sebagai salah satu bagian
dari rencana yang jelas dan terorganisir dengan baik untuk
perawatan pasca operasi (lihat Bab 48).
1
opioid diperlukan untuk analgesia pasca operasi.
4 Respon stres neuroendokrin terhadap stimulasi
pembedahan diukur dari sekresi hormon tertentu,
termasuk katekolamin, hormon antidiuretik,
dan kortisol. Opioid dosis besar memblokir pelepasan
hormon ini sebagai respons terhadap pembedahan lebih
sempurna daripada anestesi volatil.
5 Aspirin unik karena menghambat COX-1 secara permanen
dengan mengasetilasi residu serin dalam enzim. Sifat
ireversibel dari penghambatan mendasari hampir durasi 1
minggu dari efek klinisnya (misalnya, kembalinya agregasi
platelet ke normal) setelah penghentian obat.
OPIOID
Mekanisme Aksi
Opioid mengikat reseptor spesifik yang terletak di seluruh
sistem saraf pusat dan jaringan lain. Empat jenis reseptor
opioid utama telah diidentifikasi.
fied ( Tabel 10–1 ): mu ( µ, dengan subtipe µ 1 dan µ 2),
kappa ( κ), delta ( δ), dan sigma ( σ). Semua resep opioid
pasangan torsi ke protein G; pengikatan agonis ke reseptor
opioid menyebabkan hiperpolarisasi membran. Efek opioid akut
dimediasi oleh penghambatan adenylyl cyclase (penurunan
siklus intraseluler
189
190 BAGIAN II Farmakologi Klinik

TABEL 10•1 Klasifikasi reseptor opioid. 1 Obat opioid meniru senyawa endogen. Endorphin,
enkephalins, dan dynorphin adalah peptida endogen yang
mengikat reseptor opioid. Ketiga keluarga peptida opioid
Reseptor Efek Klinis Agonis
ini berbeda dalam urutan asam amino, distribusi anatomi,
µ Supraspinal Morfin dan afinitas reseptornya.
analgesia ( µ) 1
Met-enkephalin 2
Pernapasan β- Endorphin 2
depresi ( µ) Fentanyl Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan
2

Ketergantungan fisik pra-sinaptik dan respons postsinaptik terhadap

Kekakuan otot neurotransmiter eksitatori (misalnya asetilkolin,
κ Sedasi Morfin
substansi P) dari neuron nosiseptif. Mekanisme seluler
Analgesia tulang belakang Nalbuphine untuk tindakan ini telah dijelaskan di awal bab ini.
Butorphanol Penularan impuls nyeri bisa jadi selektif dimodifikasi pada
Dinorfin 2
tingkat tanduk dorsal medula spinalis dengan pemberian
Oxycodone
opioid intratikal atau epidural. Reseptor opioid juga
δ Analgesia Leu-enkephalin 2 merespons opioid yang diberikan secara sistemik.
Perilaku β- Endorphin 2
Modulasi melalui jalur penghambatan menurun dari materi
Epileptogenik
abu-abu periaqueductal ke tanduk dorsal medula spinalis
σ Dysphoria Pentazocine juga dapat berperan dalam analgesia opioid. Meskipun
Halusinasi Nalorfin opiat memberikan efek terbesarnya dalam sistem saraf
Pernapasan Ketamine
pusat, reseptor opiat juga telah diidentifikasi pada saraf
stimulasi
tepi somatik dan simpatis. Efek samping opioid tertentu
1 Catatan: Hubungan antara reseptor, efek klinis, dan agonis lebih kompleks daripada
yang ditunjukkan dalam tabel ini. Misalnya, pentazocine adalah antagonis di µ reseptor, (misalnya, depresi motilitas gastrointestinal) adalah hasil
agonis parsial di κ reseptor, dan agonis di σ reseptor. dari pengikatan opioid ke reseptor di jaringan perifer
2 Opioid endogen.
(misalnya, dinding saluran cerna), dan sekarang ada
antagonis selektif untuk tindakan opioid di luar pusat
sistem saraf (alvimopan dan naltrexone oral).

konsentrasi adenosin monofosfat) dan aktivasi fosfolipase C.

Opioid menghambat saluran kalsium dengan gerbang voltase
dan mengaktifkan saluran kalium yang memperbaiki ke dalam.
Efek opioid bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi
opioid menyebabkan perubahan respons opioid.

Meskipun opioid memberikan beberapa derajat sedasi dan

(pada banyak spesies) dapat menghasilkan anestesi umum bila
diberikan dalam dosis besar, opioid pada dasarnya digunakan
untuk memberikan analgesia. Sifat-sifat opioid spesifik bergantung
pada reseptor mana yang terikat (dan dalam kasus administrasi
opioid spinal dan epidural, lokasi di neuraksis tempat reseptor
berada) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis (mis.,
Nalbuphine, nalorphine, butorphanol, dan pentazocine) memiliki
kemanjuran yang lebih rendah daripada yang disebut agonis
penuh (mis., Fentanyl) dan dalam beberapa keadaan akan
memusuhi tindakan agonis penuh. Antagonis opioid murni
dibahas dalam Bab 17.
Struktur – Aktivitas
Hubungan
Pengikatan reseptor opioid adalah properti yang dimiliki oleh kelompok
senyawa yang beragam secara kimiawi. Meskipun demikian, ada
karakteristik struktural yang umum, yang ditunjukkan pada Gambar
10–1 . Seperti yang terjadi pada sebagian besar kelas obat, perubahan
molekul kecil dapat mengubah agonis menjadi antagonis. Isomer
levorotatory umumnya lebih kuat daripada isomer opioid dextrorota-
tory.
 BAB 10 Agen Analgesik 191

Sufentanil Meperidine
S
CH2CH2 N
CH3 N HAI
CH2OCH3

NCCH2CH3 CH3CH2OC

HAI

Fentanyl Morfin

N CH3

CH2CH2 N HAI CH2

N CH3CH2C
CH2

HAI
HO OH

Alfentanil Nalokson

HAI

N CH2 CH CH2
CH3CH2 N N CH2CH2 N

CH2OCH3 CH2
N N
NCCH2CH3 HO

HAI CH2

HAI
HO HAI

Remifentanil

HAI
CH3 C

HAI N

HAI

HAI C H3C
CH3 C N

HAI
Situs
hidrolisis ester

GAMBAR 10•1 Agonis dan antagonis opioid berbagi bagian dari struktur kimianya, yang diuraikan dalam sian.
192 BAGIAN II Farmakologi Klinik

Farmakokinetik TABEL 10•2 Ciri fisik opioid yang

menentukan distribusi. 1
A. Penyerapan
Nonionisasi Protein Lipid
Absorpsi cepat dan lengkap mengikuti injeksi intramuskular
Agen Pecahan Mengikat Kelarutan
hidromorfon, morfin, atau meperidin, dengan kadar plasma
puncak biasanya tercapai setelah 20-60 menit. Penyerapan Morfin ++ ++ +

fentanil sitrat transmukosa oral (fentanil "lollipop") memberikan

Meperidine + +++ ++
onset analgesia dan sedasi yang cepat pada pasien yang bukan
kandidat yang baik untuk pemberian opioid oral, intravena, atau Fentanyl + +++ ++++

intramuskular konvensional.
Sufentanil ++ ++++ ++++

Berat molekul rendah dan kelarutan lemak yang Alfentanil ++++ ++++ +++

tinggi dari fentanil juga mendukung absorpsi transdermal

Remifentanil +++ +++ ++
("patch" fentanil transdermal). Jumlah fentanil yang
sangat rendah; ++, rendah; +++, tinggi; ++++, sangat tinggi.
diserap per unit waktu tergantung pada luas permukaan
1+,

kulit yang tertutup patch dan juga pada kondisi kulit

setempat (misalnya aliran darah). Waktu yang dibutuhkan
untuk membangun reservoir obat di dermis atas tertunda
beberapa jam untuk pencapaian konsentrasi darah yang
efektif. Konsentrasi serum fentanil mencapai dataran tinggi
dalam 14-24 jam aplikasi (dengan tingkat puncak terjadi
setelah penundaan yang lebih lama pada pasien usia
lanjut dibandingkan pada pasien yang lebih muda) dan
tetap konstan hingga 72 jam. Penyerapan terus menerus
dari reservoir dermal menyumbang kadar serum yang
dapat diukur beberapa jam setelah pengangkatan patch.
Berbagai macam opioid efektif dengan pemberian oral,
termasuk oksikodon, hidrokodon (paling sering dalam
kombinasi dengan asetaminofen), kodein, tramadol, morfin,
hidromorfon, dan metadon. Agen ini banyak digunakan untuk
manajemen nyeri outpa-tient.
epidural morphine (DepoDur) diberikan sebagai dosis epidural
tunggal (5-15 mg), efeknya bertahan selama 48 jam.
B. Distribusi
Tabel 10–2 merangkum karakteristik fisik yang menentukan
distribusi dan pengikatan jaringan analgesik opioid. Setelah
pemberian intravena, waktu paruh distribusi semua opioid
cukup cepat (5-20 menit). Kelarutan morfin yang rendah lemak
memperlambat aliran darah-otak, bagaimanapun, sehingga
onset kerjanya lambat dan durasi kerjanya diperpanjang. Ini
kontras dengan peningkatan kelarutan lemak dari fentanil dan
sufentanil, yang berhubungan dengan onset yang lebih cepat
dan durasi kerja yang lebih pendek. bila diberikan dalam dosis
kecil. Menariknya, alfentanil memiliki onset kerja yang lebih
cepat dan durasi kerja yang lebih pendek daripada fentanil
setelah injeksi bolus, meskipun kelarutan lemaknya lebih sedikit
daripada fentanil. Fraksi alfentanil tak terionisasi yang tinggi
pada pH fisiologis

Fentanil sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg)
dengan anestesi lokal untuk anestesi spinal, dan ditambahkan
ke analgesia bila disertakan dengan anestesi lokal dalam infus
epidural. Morfin dalam dosis antara 0,1 dan 0,5 mg dan
hydromorphone dalam dosis antara 0,05 dan 0,2 mg
memberikan analgesia 12-18 jam setelah pemberian intratekal.
Morfin dan hidromorfon biasanya dimasukkan dalam larutan
anestesi lokal yang diinfuskan untuk analgesia epidural pasca
operasi. Rilis diperpanjang
dan volume distribusinya yang kecil ( V. d) meningkatkan jumlah obat
(sebagai persentase dari administrasi-
dosis tered) tersedia untuk mengikat di otak.
Sejumlah besar opioid yang larut dalam lemak dapat ditahan
oleh paru-paru (pengambilan langkah pertama); ketika konsentrasi
sistemik turun, mereka akan kembali ke aliran darah. Jumlah
serapan paru berkurang dengan akumulasi obat lain sebelumnya,
meningkat dengan riwayat penggunaan tembakau, dan menurun
dengan pemberian anestesi inhalasi bersamaan.

Pelepasan reseptor opioid dan redistribusi (obat dari tempat efek)
menghentikan efek klinis dari semua opioid. Setelah dosis yang lebih
kecil dari obat-obatan yang larut dalam lemak (misalnya, fentanyl atau
sufentanil), redistribusi saja adalah pendorong untuk mengurangi
konsentrasi darah, sedangkan setelah dosis yang lebih besar
biotransformasi menjadi pendorong penting dalam mengurangi kadar
plasma di bawah yang memiliki efek klinis. Dengan demikian, waktu
yang dibutuhkan untuk penurunan konsentrasi fentanil atau sufentanil
hingga setengahnya adalah peka konteks; dengan kata lain, waktu
paruh tergantung pada dosis total obat dan durasi pajanan (lihat Bab
7).
C. Biotransformasi
Dengan pengecualian remifentanil, semua opioid bergantung
terutama pada hati untuk biotransformasi dan dimetabolisme
oleh sistem sitokrom P (CYP), terkonjugasi di hati, atau
keduanya. Karena rasio ekstraksi opioid hati yang tinggi,
pembersihannya bergantung pada aliran darah hati. Yang
kecil
V. d dari alfentanil berkontribusi pada eliminasi paruh pendek
(1,5 jam). Morfin dan hidromorfon
menjalani konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk,
dalam kasus sebelumnya, morfin 3-glukuronida dan morfin
6-glukuronida, dan dalam kasus terakhir, hidromorfon
3-glukuronida. Meperidine adalah
N- didemetilasi menjadi normeperidin, metabolit aktif yang
terkait dengan aktivitas kejang, terutama setelah dosis
meperidin yang sangat besar. Produk akhir fentanil, sufentanil,
dan alfentanil tidak aktif. Norfentanil, metabolit fentanil, dapat
diukur dalam urin lama setelah senyawa asli tidak lagi
terdeteksi dalam darah untuk menentukan konsumsi fenanil
kronis. Ini sangat penting dalam mendiagnosis
penyalahgunaan fentanil.
Kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah
dimetabolisme oleh CYP menjadi morfin. Tramolol juga harus
dimetabolisme oleh CYP menjadi
HAI- desmethyltramadol menjadi aktif. Oksikodon dimetabolisme oleh
CYP menjadi serangkaian senyawa aktif yang kurang kuat dibandingkan
senyawa induk.
Struktur ester remifentanil membuatnya rentan terhadap
hidrolisis (dengan cara yang mirip dengan esmo- lol) oleh esterase
nonspesifik dalam sel darah merah dan jaringan (lihat Gambar 10–1),
menghasilkan waktu paruh penghapusan terminal lebih sedikit. dari 10
mnt. Biotransformasi remifentanil berlangsung cepat dan durasi a
BAB 10 Agen Analgesik 193
100
Fentanyl
75
Alfentanil
50
Sufentanil
Waktu turun 50% (mnt)
25
Remifentanil
0
100 200 300 400 500 600
Durasi infus (min)
GAMBAR 10•2 Berbeda dengan opioid lainnya, the
waktu yang diperlukan untuk mencapai penurunan 50% dalam konsentrasi
plasma remifentanil (nya paruh waktu yang peka konteks) sangat pendek
dan tidak terpengaruh oleh
durasi infus. ( Direproduksi, dengan izin, dari Egan TD: Farmakokinetik
remifentanil opioid kerja pendek [GI87084B] baru pada sukarelawan pria
dewasa yang sehat. Anestesiologi 199; 79: 881.)
infus remifentanil memiliki sedikit efek pada waktu bangun ( Gambar
10–2 ). Waktu paruh remifentanil yang sensitif terhadap konteks
tetap sekitar 3 menit terlepas dari dosis atau durasi infus. Dalam
kurangnya akumulasi, remifentanil berbeda dari opioid lain yang
tersedia saat ini. Disfungsi hati tidak membutuhkan penyesuaian
dalam dosis remifentanil. Akhirnya, pasien dengan defisiensi
pseudocholinesterase memiliki respon normal terhadap
remifentanil (seperti juga tampak benar untuk esmolol).
D. Ekskresi
Produk akhir dari bio-transformasi morfin dan meperidin
dieliminasi oleh ginjal, dengan kurang dari 10% menjalani
ekskresi bilier. Karena 5–10% morfin diekskresikan dalam
bentuk tidak berubah dalam urin, gagal ginjal memperpanjang
durasi morfin.
1 tindakan. Akumulasi metab- morfin
olites (morfin 3-glukuronida dan morfin
6-glukuronida) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan
dengan narkosis berkepanjangan dan depresi ventilasi. Faktanya,
morfin 6-glukuronida adalah agonis opioid yang lebih manjur dan
tahan lama daripada morfin. Seperti disebutkan sebelumnya,
normeperi- dine pada konsentrasi yang meningkat dapat
menghasilkan kejang; ini tidak dibalik oleh nalokson. Disfungsi
ginjal meningkatkan kemungkinan efek toksik
194 BAGIAN II Farmakologi Klinik

dari akumulasi normeperidine. Namun, morfin dan meperidin
telah digunakan dengan aman dan berhasil pada pasien
dengan gagal ginjal. Metabolit sufentanil diekskresikan
dalam urin dan empedu. Metabolit utama remifentanil
dieliminasikan dalam urin, beberapa ribu kali lebih kecil dari
senyawa induknya, dan karenanya tidak mungkin
menghasilkan efek opioid klinis.
stabilitas yang diberikan oleh opioid sangat berkurang dalam
praktik aktual ketika obat anestesi lain, termasuk nitrous oxide,
benzodiazepine, propofol, atau agen volatil, biasanya
ditambahkan. Hasil akhir dari polifarmasi dapat mencakup
depresi miokard.
B. Pernapasan
Opioid menekan ventilasi, terutama laju pernapasan. Dengan demikian,
pemantauan laju pernapasan memberikan cara yang mudah dan

Dampaknya pada Sistem Organ sederhana untuk mendeteksi depresi pernapasan dini pada pasien yang
menerima analgesia opioid. Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon
A. Kardiovaskular
dioks-
Secara umum, opioid memiliki sedikit efek langsung pada jantung.
ide (Paco 2) dan menumpulkan respons terhadap CO 2 tantangan
Meperidine cenderung meningkatkan denyut jantung (secara
lenge, mengakibatkan pergeseran CO 2 kurva respons ke
struktural mirip dengan atropin dan pada awalnya disintesis sebagai
bawah dan ke kanan ( Gambar 10–3 ). Ini
pengganti atropin), sedangkan dosis morfin, fentanil, sufentanil,
efek akibat dari pengikatan opioid ke neuron di pusat
remifentanil, dan alfentanil yang lebih besar berhubungan dengan
pernapasan batang otak. Apnea
bradikardia yang dimediasi oleh saraf vagus. . Dengan pengecualian
ambang — Paco terbesar 2 di mana pasien tetap
mepidine (dan hanya pada dosis yang sangat besar), opioid tidak
apnea-meningkat, dan dorongan hipoksia
menekan kontraktilitas jantung asalkan diberikan sendiri (yang
menurun. Morfin dan meperidin dapat menyebabkan
hampir tidak pernah terjadi dalam pengaturan anestesi bedah).
bronkospasme yang diinduksi histamin
Meskipun demikian, tekanan darah arteri sering turun akibat
braikardia, venodilatasi, dan penurunan refleks simpatis, terkadang 2 pasien. Administrasi cepat lebih besar
dosis opioid (terutama fentanil, suf-
memerlukan dukungan vasopressor. Efek ini lebih terasa ketika
entanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat menyebabkan kekakuan
opioid diberikan dalam kombinasi dengan benzodiazepin, di mana
dinding dada yang cukup parah untuk mencegah ventilasi bag-and-mask
obat-obatan seperti sufentanil dan fentanyl dapat dikaitkan dengan
yang memadai. Ini secara terpusat
penurunan curah jantung. Dosis bolus meperidin, hidromorfon, dan
morfin memicu pelepasan histamin pada beberapa individu yang
dapat menyebabkan penurunan drastis pada resistensi vaskular
sistemik dan tekanan darah arteri. Bahaya potensial pelepasan 30
histamin dapat diminimalkan pada pasien yang rentan dengan
menginfuskan opioid secara perlahan atau dengan perawatan awal. 25

20

t
Ventilasi alveolar (L / menit)

lfa
su
15 fin
or
denganH 1 dan H 2 antagonis, atau keduanya. Efek akhir pelepasan m
m
lu
histamin dapat dibalik dengan infus intra- be
Se
10
cairan vena dan vasopresor. lfa
t
su
rfin
Hipertensi intraoperatif selama anestesi opioid dosis besar mo
5 ah
atau anestesi nitrous oxide-opioid sering terjadi. Hipertensi tel
Se
semacam itu sering dikaitkan dengan kedalaman anestesi yang
tidak memadai, oleh karena itu secara konvensional diobati 40 50 60 70
dengan penambahan agen anestesi lain (benzodiazepin, propofol, PaCO 2

atau agen inhalasi yang kuat). Jika kedalaman anestesi cukup dan
hipertensi berlanjut, vasodilator atau antihipertensi lain dapat
GAMBAR 10•3 Opioid menekan ventilasi. Ini secara grafis
digunakan. Jantung yang melekat ditampilkan oleh pergeseran kurva CO ke bawah dan2ke kanan.
 BAB 10 Agen Analgesik 195

kontraksi otot yang dimediasi secara efektif diobati dengan agen
penghambat neuromuskuler. Masalah ini jarang terlihat sekarang
karena anestesi opioid dosis besar lebih jarang digunakan dalam
praktik anestesi kardiovaskular. Opioid dapat secara efektif
menumpulkan respon bronkokonstriksi terhadap stimulasi jalan nafas
seperti yang terjadi selama intubasi trakea.
Dosis opioid atau infus remfentanil dosis besar selama anestesi
umum dapat menghasilkan fenomena toleransi yang diinduksi
opioid. Dosis berulang opioid akan menghasilkan toleransi yang
andal, sebuah fenomena di mana dosis yang lebih besar
diperlukan untuk menghasilkan respons yang sama. Ini tidak sama
dengan ketergantungan fisik atau kecanduan, yang mungkin juga
terkait dengan pemberian opioid berulang.

C. Cerebral 3 Dosis opioid yang berkepanjangan juga bisa terjadi

"Hiperalgesia yang diinduksi opioid," di antaranya
Efek opioid pada perfusi serebral dan tekanan intrakranial
pasien menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan yang
harus dipisahkan dari efek lainnya
menyakitkan. Infus dosis besar (khususnya) remifentanil selama
efek opioid onPaco 2. Secara umum, opioid mengurangi
anestesi umum dapat menghasilkan toleransi akut, di mana dosis
konsumsi oksigen otak, aliran darah otak,
opioid yang jauh lebih besar dari biasanya akan diperlukan untuk
volume darah serebral, dan tekanan intrakranial, tetapi pada
analgesia pasca operasi. Dosis opioid yang relatif besar diperlukan
tingkat yang jauh lebih rendah daripada barbiturat, propofol, atau
untuk membuat pasien tidak sadar ( Tabel 10–3 ). Terlepas dari
benzodiazepin. Efek ini akan terjadi selama pemeliharaan
dosisnya, bagaimanapun, opioid tidak akan menghasilkan amnesia
normocarbia dengan ventilasi buatan; Namun, ada beberapa
secara andal. Opioid parenteral telah menjadi andalan
laporan kecil-
pengendalian nyeri selama lebih dari satu abad. Penggunaan
tetapi sementara dan hampir pasti tidak penting — peningkatan
opioid yang relatif baru di ruang epidural dan intratekal telah
kecepatan aliran darah arteri serebral dan tekanan intrakranial
merevolusi manajemen nyeri akut dan kronis (lihat Bab 47 dan 48).
setelah bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau trauma
kepala. Jika digabungkan dengan hipotensi, mengakibatkan
penurunan tekanan perfusi serebral bisa merusak pasien dengan
Unik di antara opioid yang umum digunakan, meperidin memiliki
tekanan intrakranial-hubungan volume yang abnormal. Namun
kualitas anestesi lokal yang kecil, terutama bila diberikan ke dalam
demikian, pesan klinis yang penting adalah bahwa setiap
ruang subarachnoid. Penggunaan klinis Meperidine sebagai anestesi
peningkatan tekanan intrakranial yang diinduksi opioid
lokal telah dibatasi oleh potensi dan kecenderungannya yang relatif
kemungkinan akan jauh lebih penting daripada peningkatan
rendah untuk menyebabkan efek samping opioid yang khas (nau-
tekanan intrakranial yang jauh lebih besar yang terkait dengan
sea, sedasi, dan pruritus) pada dosis yang diperlukan untuk
intubasi yang mungkin diamati pada pasien yang tidak cukup
menginduksi anestesi lokal. Meperidin intravena (10-25 mg) lebih
dibius (dari siapa opioid ditahan). Opioid biasanya hampir tidak
efektif daripada morfin atau fentanil untuk mengurangi menggigil
memiliki efek pada elektroensefalogram (EEG), meskipun dosis
di unit perawatan postanesetik dan meperidin tampaknya
besar dikaitkan dengan δ- aktivitas gelombang. Ada laporan kasus
menjadi agen terbaik untuk indikasi ini.
sporadis yang aneh bahwa dosis besar fentanil jarang
menyebabkan aktivitas kejang; namun, beberapa dari kejang
yang tampak ini telah didiagnosis secara retrospektif sebagai
kekakuan otot parah akibat opioid. Aktivasi EEG dan kejang
telah dikaitkan dengan meperidine metabolite normeperidine, D. Pencernaan
seperti yang dicatat sebelumnya. Opioid memperlambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat
reseptor opioid di usus dan mengurangi gerakan peristaltik. Kolik
bilier dapat terjadi akibat kontraksi sfingter Oddi yang diinduksi
opioid. Spasme bilier, yang dapat menyerupai batu saluran
empedu pada kolangiografi, dibalik dengan antagonis opioid
Stimulasi zona pemicu kemoreseptor meduler bertanggung nalokson atau glukagon. Pasien yang menerima terapi opioid
jawab atas mual dan muntah yang diinduksi opioid. Anehnya, mual jangka panjang (misalnya, untuk nyeri kanker) biasanya menjadi
dan muntah lebih sering terjadi setelah dosis opioid yang lebih kecil toleran terhadap banyak efek samping tetapi jarang terhadap
(analgesik) daripada yang sangat besar (anestesi). Oral dalam waktu sembelit. Ini adalah dasar untuk
lama
196 BAGIAN II Farmakologi Klinik

TABEL 10•3 Penggunaan dan dosis opioid umum.

Agen Menggunakan Rute 1 Dosis 2

Morfin Analgesia pasca operasi AKU 0,05–0,2 mg / kg

IV 0,03–0,15 mg / kg

Hydromorphone Analgesia pasca operasi AKU 0,02–0,04 mg / kg

IV 0,01–0,02 mg / kg

Fentanyl Anestesi intraoperatif IV 2–50 mcg / kg

Analgesia pasca operasi IV 0,5–1,5 mcg / kg

Sufentanil Anestesi intraoperatif IV 0,25–20 mcg / kg

Alfentanil Anestesi intraoperatif

Memuat dosis IV 8–100 mcg / kg
Infus pemeliharaan IV 0,5–3 mcg / kg / menit

Remifentanil Anestesi intraoperatif

Memuat dosis IV 1,0 mcg / kg
Infus pemeliharaan IV 0,5-20 mcg / kg / menit
Analgesia / sedasi pasca operasi IV 0,05–0,3 mcg / kg / menit

1 IM, intramuskular; IV, intravena.

2 Catatan: Berbagai macam dosis opioid mencerminkan indeks terapeutik yang besar dan bergantung pada anestesi lain yang diberikan secara bersamaan. Untuk pasien obesitas, dosis harus
berdasarkan berat badan ideal atau massa tubuh tanpa lemak, bukan berat badan total. Toleransi dapat berkembang dengan cepat (yaitu, dalam 2 jam) selama infus opioid IV, memerlukan
kecepatan infus yang lebih tinggi. Dosis berkorelasi dengan variabel lain selain berat badan yang perlu dipertimbangkan (misalnya usia). Potensi relatif fentanil, sufentanil, dan alfentanil
diperkirakan 1: 9: 1/7.

perkembangan terbaru dari antagonis opioid perifer
methylnaltrexone dan alvimopan, dan untuk efek bermanfaatnya
dalam meningkatkan motilitas pada pasien dengan sindrom usus
opioid, mereka yang menerima pengobatan opioid kronis untuk
nyeri kanker, dan mereka yang menerima opioid intravena setelah
operasi perut.
E. Endokrin
pada hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, atau henti napas.
Penyebab interaksi katastropik ini belum sepenuhnya dipahami.
(Akibat dari kegagalan untuk menghargai interaksi narkoba ini
dalam kasus Libby Zion yang terkenal menyebabkan perubahan
dalam aturan kerja untuk petugas rumah di Amerika Serikat.)
Propofol, barbiturat, benzodiazepin, dan depresan
sistem saraf pusat lainnya dapat memiliki efek sinergis
kardiovaskular, pernapasan, dan sedatif dengan opioid.

4 Respon stres neuroendokrin terhadap operasi

stimulasi cal diukur dalam bentuk Biotransformasi alfentanil dapat terganggu setelah
sekresi hormon tertentu, termasuk katekolamin, hormon pengobatan dengan eritromikin, yang menyebabkan sedasi dan
antidiuretik, dan kortisol. Opioid dosis besar (biasanya fentanil depresi pernapasan yang berkepanjangan.
atau sufentanil) memblokir pelepasan hormon ini sebagai
respons terhadap pembedahan lebih sempurna daripada
anestesi volatil. Meskipun banyak dibahas, manfaat hasil klinis
CYCLOOXYGENASE
aktual yang dihasilkan dengan mengurangi respons stres,
bahkan pada pasien jantung risiko tinggi, tetap spekulatif (dan INHIBITOR
mungkin tidak ada). Mekanisme Aksi
Banyak agen antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang dijual
bebas bekerja melalui penghambatan siklooksigenase (COX),
Interaksi obat langkah kunci dalam sintesis prostaglanin. COX
Kombinasi meperidine dan monoamine oxidase inhibitor mengkatalisasi produksi pro-
harus dihindari karena dapat terjadi taglandin H. 1 dari asam arakidonat. Kedua bentuk itu

enzim, COX-1 dan COX-2, memiliki distribusi jaringan yang
berbeda. Reseptor COX-1 tersebar luas ke seluruh tubuh,
termasuk usus dan trombosit. COX-2 diproduksi sebagai
respons terhadap peradangan.
Enzim COX-1 dan COX-2 berbeda lebih jauh dalam ukuran situs
pengikatannya: situs COX-2 dapat menampung molekul yang lebih
besar yang dibatasi pengikatannya di situs COX-1. Perbedaan ini
sebagian bertanggung jawab atas penghambatan COX-2 selektif.
Agen yang menghambat COX secara nonselektif (misalnya aspirin)
akan mengontrol demam, inflamasi, nyeri, dan trombosis. Agen
selektif COX-2 (misalnya, acetaminophen [paracetamol], celecoxib,
etoricoxib) dapat digunakan perioperatif tanpa kekhawatiran tentang
penghambatan platelet atau gangguan gastrointestinal. Anehnya,
sementara penghambatan COX-1 menurunkan trombosis,
penghambatan COX-2 selektif meningkatkan risiko serangan jantung,
trombosis, dan stroke.
Aspirin, yang pertama disebut NSAID, sebelumnya digunakan
sebagai antipiretik dan analgesik. Sekarang digunakan hampir secara
eksklusif untuk pencegahan trombosis pada individu yang rentan atau
untuk pengobatan-
5 penyakit jantung akut. Aspirin adalah
unik karena menghambat COX-1 secara permanen
dengan mengasetilasi residu serin dalam enzim. Sifat
ireversibel dari penghambatan mendasari durasi hampir 1
minggu dari efek klinisnya (misalnya, kembalinya agregasi
platelet ke normal) setelah penghentian obat.
Agen COX-2 yang relatif selektif pertama yang akan
dikembangkan adalah asetaminofen (parasetamol). Anehnya,
agen ini, meskipun efektif untuk analgesia, hampir tidak
menghasilkan efek pada inflamasi relatif terhadap agen selektif
COX-2 lainnya. Dengan sedikit pengecualian, inhibitor COX
adalah agen oral. Asetaminofen dan ketorolak tersedia dalam
bentuk intravena untuk penggunaan perioperatif.
Analgesia multimodal biasanya mencakup penggunaan inhibitor
COX, teknik anestesi regional atau lokal, dan pendekatan lain yang
bertujuan untuk mengurangi kebutuhan opioid pada pasien pasca
operasi. Harapannya adalah penurunan paparan opioid akan
merusak dan meningkatkan pemulihan dari prosedur pembedahan.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Enzim COX dihambat oleh kelompok senyawa yang sangat
beragam yang dapat dikelompokkan
BAB 10 Agen Analgesik 197
menjadi asam salisilat (misalnya aspirin), turunan asam asetat
(misalnya ketorolak), turunan asam propionat (misalnya
ibuprofen), heterosiklik (misalnya celecoxib), dan lain-lain. Jadi
diskusi konvensional tentang struktur potensi (dan faktor lain)
tidak berguna untuk bahan kimia ini, selain untuk mencatat
bahwa heterosiklik cenderung menjadi senyawa dengan
selektivitas terbesar untuk bentuk COX-2 daripada COX-1. enzim.
Farmakokinetik
A. Penyerapan
Semua inhibitor COX (kecuali ketorolac) diserap dengan baik setelah
pemberian oral dan semua biasanya akan mencapai konsentrasi darah
puncaknya dalam waktu kurang dari 3 jam. Beberapa inhibitor COX
diformulasikan untuk aplikasi topikal (misalnya, sebagai gel untuk dioleskan
pada persendian atau sebagai tetes cairan untuk ditanamkan pada mata).
B. Distribusi
Setelah absorpsi, inhibitor COX sangat terikat oleh protein plasma,
terutama albumin. Kelarutan lemak mereka memungkinkan mereka
untuk dengan mudah menembus sawar darah-otak untuk
menghasilkan analgesia sentral dan antipirresis, dan untuk
menembus ruang sendi untuk menghasilkan (dengan pengecualian
asetaminofen) efek antiinflamasi.
C. Biotransformasi
Kebanyakan inhibitor COX menjalani biotransformasi hati. Agen
dengan metabolit yang paling menonjol adalah asetaminofen yang
pada dosis toksik, peningkatan dosis menghasilkan konsentrasi yang
cukup besar. N- asetil-
p- benzoquinone imine untuk menghasilkan gagal hati.
D. Ekskresi
Hampir semua inhibitor COX diekskresikan dalam urin setelah
biotransformasi.
Dampaknya pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Penghambat COX tidak bekerja secara langsung pada sistem
kardiovaskular. Setiap efek kardiovaskular terjadi akibat kerja
agen ini pada koagulasi. Prostaglandin mempertahankan
patensi duktus arteriosus, sehingga inhibitor prostaglandin
telah diberikan pada neonatus untuk mendorong penutupan
duktus arteriosus yang persisten.
198 BAGIAN II Farmakologi Klinik
B. Pernapasan
Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada penghambat COX yang
berpengaruh pada pernapasan atau fungsi paru-paru. Overdosis
aspirin memiliki efek kompleks pada keseimbangan asam-basa dan
respirasi.
C. Pencernaan
Komplikasi klasik dari penghambatan COX-1 adalah gangguan
gastrointestinal. Dalam bentuknya yang paling ekstrim, hal ini dapat
menyebabkan perdarahan saluran cerna bagian atas. Kedua komplikasi
tersebut diakibatkan oleh tindakan langsung obat, pada kasus
sebelumnya, pada efek perlindungan prostaglandin di mukosa, dan
pada kasus terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan penghambatan
agregasi platelet.
Penyalahgunaan atau overdosis asetaminofen adalah penyebab
umum dari gagal hati fulminan yang mengakibatkan kebutuhan untuk
transplantasi hati di masyarakat barat.
BACAAN YANG DISARANKAN
Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (Eds):
Goodman & Gilman Dasar Farmakologis
terapi, Edisi ke-12. McGraw-Hill, 2010: Bab 18, 34.
Chu LF, Angst MS, Clark D: Hiperalgesia yang diinduksi opioid
pada manusia: Mekanisme molekuler dan pertimbangan
klinis. Clin J Pain 200; 24: 479.
Jahr JS, Lee VK: Asetaminofen intravena. Anestesiol
Clin 2010; 28: 619.
Myles PS, Power I: Pembaruan klinis: Pasca operasi
analgesia. Lancet 200; 369: 810.
Parvizi J, Miller AG, Gandhi K: Nyeri multimodal
penanganan setelah artroplasti sendi total. J Bone Joint Surg Am 2011;
93: 1075.