pendahuluan: Striae distensae adalah lesi kulit permanen yang dapat menyebabkan

tekanan psikososial yang signifikan. Pemahaman rinci tentang berbagai modalitas

pengobatan yang tersedia sangat penting untuk memastikan hasil pasien yang optimal.
Tujuan: Tujuan kami adalah untuk mengevaluasi dan meringkas berbagai metode
pengobatan untuk striae distensae dengan menghubungkan mode tindakan yang diusulkan
dengan histopatogenesis kondisi untuk memandu pengobatan pasien.
Metode: Peninjauan literatur yang sistematis dilakukan tanpa batasan tanggal publikasi.
Studi yang relevan diberi tingkat bukti oleh penulis.
Hasil: Sembilan puluh dua artikel diidentifikasi, dengan 74 memenuhi syarat untuk penilaian
kualitas. Mayoritas perawatan bertujuan untuk meningkatkan produksi kolagen.
Penggunaan laser vaskular dapat mengurangi eritema di striae rubrae dengan menargetkan
hemoglobin, sedangkan peningkatan melanin melalui metode seperti sinar ultraviolet
merupakan fokus utama untuk pengobatan striae albae. Meskipun beberapa pengobatan
topikal digunakan secara luas, ketidakpastian mengenai cara kerjanya tetap ada. Tidak ada
pengobatan yang terbukti sepenuhnya efektif.
Keterbatasan: Keterbatasan penelitian termasuk bukti berkualitas rendah, ukuran sampel
kecil, dan protokol pengobatan yang bervariasi dan ukuran hasil, bersama dengan
kekhawatiran tentang bias publikasi.
Kesimpulan: Diperlukan uji coba terkontrol secara acak lebih lanjut sebelum kesimpulan dan
rekomendasi yang pasti dapat dibuat. (J Am Acad Dermatol 2017; 77: 559-68.)

Striae distensae (SD), juga dikenal sebagai stretch mark, adalah lesi kulit permanen yang
umum dan dapat bergejala dan dianggap tidak diinginkan secara estetika; dengan demikian,
mereka menimbulkan tantangan psikososial dan terapeutik yang signifikan. SD muncul di
area peregangan dermal dan paling sering terjadi di perut, payudara, bokong, dan paha.1-3
Sebagian besar literatur menggambarkan SD selama kehamilan (striae gravidarum) dan
pubertas, dengan prevalensi yang dilaporkan bervariasi dari 11% hingga 88%. Pengaruh
hormonal, ekspresi genetik berkurang dari fibronektin, kolagen, dan elastin, 13,14 dan
peregangan mekanis kulit2,15-17 semuanya telah didalilkan untuk berkontribusi pada
pembentukan SD . Di akut fase, SD muncul sebagai lesi merah / violet (striae rubrae; SR)
yang dapat meningkat dan bergejala. Bentuk kronis (striae albae; SA) ada sebagai depresi
dermal hipopigmentasi.
Karena prevalensinya yang tinggi dan berdampak pada kualitas hidup pasien, terdapat
permintaan yang besar untuk pengobatan yang efektif. Berbagai macam metode
pengobatan telah diteliti, mulai dari pengobatan topical dan pengelupasan kulit hingga
metode yang lebih invasif seperti terapi laser. Meskipun pemberantasan lengkap SD tidak
dapat dicapai, memperbaiki penampilan sekaligus mengurangi gejala fisik tentunya. Oleh
karena itu, penting bahwa dokter yang menangani SD memiliki pemahaman rinci tentang
pengobatan yang tersedia strategi untuk mengoptimalkan hasil dan harapan pasien.
Kami di sini menyajikan tinjauan sistematis SD, dengan fokus pada perawatan yang berbeda
dan mode tindakan yang diusulkan mereka dengan hasil, dalam kaitannya dengan
histopatogenesis kondisi tersebut.

METODE
Penelusuran dari kedua PubMed / Medline dan Scopus dulu dilakukan dengan
menggunakan kunci kata '' stretch mark ',' ‘‘ Striae distensae, ’’ ‘‘ striae rubra, '' '' striae alba,
'' dan ‘‘ Striae gravidarum ’’ DAN '' Manajemen '' Tidak ada batasan yang ditempatkan pada
tanggal publikasi. Kutipan artikel adalah juga ditinjau. kriteria eksklusi terdiri dari hewan /
studi in vitro, tidak ada bahasa Inggris artikel bahasa, tidak tersedia kemampuan teks
lengkap, buku
bab, makalah konferensi, surat, dan ulasan tidak khusus untuk SD.
kriteria inklusi protokol pengobatan, jumlah peserta, dan jenis striae diekstraksi. Artikel yang
relevan diberi tingkat bukti (LOE) secara independen oleh penulis, berdasarkan skema
penilaian kualitas yang dimodifikasi dari Oxford Center for Evidence-Based Medicine untuk
peringkat studi individu (Tabel Tambahan I; tersedia di http: // www. jaad.org). Risiko bias
dinilai pada tingkat studi dan hasil.

HASIL
Sembilan puluh dua artikel dari 383 yang awalnya diidentifikasi dimasukkan untuk analisis
(Gambar 1). Tujuh puluh empat publikasi, mewakili 2328 pasien, relevan untuk penilaian
kualitas dan diberi LOE, yang hasilnya adalah sebagai berikut: level 1, 15 (20,3%); tingkat 2,
31 (41,8%); dan level 4, 28 (37,8%).
Histopatogenesis
SD pertama kali dideskripsikan secara histologis pada tahun 1889, dengan SR dan SA secara
histologis berbeda satu sama lain (Gambar 2). Mereka menunjukkan kelainan pada 3
komponen inti kulit yang biasanya memberikan kekuatan tarik dan elastisitas: kolagen,
elastin, dan fibrillin. Perubahan awal yang terkait dengan SR termasuk akumulasi sel mast
yang mengalami degranulasi dan makrofag di sekitar serat elastis mid-dermal, menghasilkan
elastolisis. Perubahan ini dapat terlihat pada kulit normal secara makroskopik hingga 3 cm
dari lesi. Saat striae berkembang menjadi SA, terjadi atrofi epidermal bertahap dengan
hilangnya rete ridges.

Pengobatan
Peningkatan produksi kolagen mayoritas yang luas sebagian besar perawatan ditargetkan
untuk merangsang produksi kolagen (Tabel Tambahan II; tersedia di http://www.jaad.org,
dan Gambar 3).
Agen topikal. Tretinoin (asam retinoat) dipercaya dapat meningkatkan kadar kolagen I
jaringan melalui stimulasi fibroblast dan telah menghambat aktivasi enzim pengurai matriks
setelah kerusakan kulit akibat ultraviolet (UV), yang menyiratkan bahwa ia juga dapat
melindungi kulit. dari mekanisme cedera lainnya. Sejumlah penelitian telah menyelidiki
kemanjurannya (LOE 1, 2, 4), dengan mayoritas menyarankan bahwa hal itu dapat
meningkatkan penampilan SD awal tetapi tidak pada dosis yang lebih rendah.35 Namun,
populasi penelitian kecil, dan efek samping yang umum termasuk eritema sementara dan
penskalaan pada kulit.
Asam hialuronat juga dianggap meningkatkan produksi kolagen melalui stimulasi
fibroblasts.40 Dua uji coba terkontrol secara acak (LOE 1) telah melaporkan perbaikan dalam
penampilan striae setelah penggunaannya, dengan efek samping yang dilaporkan adalah
nyeri setelah pengobatan.4Tidak ada tindak lanjut yang dilakukan, dan keduanya
memasukkan penilaian subjektif dari ukuran hasil mereka.
Centella asiatica adalah tanaman yang digunakan dalam pengobatan herbal Asia. Ini
mengandung asiaticoside, yang merangsang fibroblas, dengan efek antagonis pada
glukokortikoid juga dijelaskan. Penggunaannya dalam pencegahan striae gravidarum telah
diteliti, dengan penurunan yang dilaporkan dalam perkembangan dan keparahan striae (LOE
1) . Tidak efek samping diamati. Penggunaan Centella asiatica yang dikombinasikan dengan
asam boswellic, yang sebelumnya diketahui memiliki efek anti-inflamasi, juga telah diuji.
Penurunan keparahan striae telah dicatat; Namun, efek samping termasuk pruritus (LOE 4).
Asam hialuronat juga dianggap meningkatkan produksi kolagen melalui stimulasi fibroblasts.
Dua uji coba terkontrol secara acak (LOE 1) telah melaporkan perbaikan dalam penampilan
striae setelah penggunaannya, dengan efek samping yang dilaporkan adalah nyeri setelah
pengobatan. Tidak ada tindak lanjut yang dilakukan, dan keduanya memasukkan penilaian
subjektif dari ukuran hasil mereka.
Perawatan kulit kimia. Perawatan pengelupasan kimiawi melibatkan penerapan asam
trikloroasetat atau asam glikolat (GCA). Mereka dianggap menginduksi respon inflamasi
awal, dengan kemudian meningkatkan produksi kolagen. Sebuah uji coba terkontrol non-
acak yang menyelidiki GCA melaporkan penurunan lebar alur striae tetapi menyimpulkan
bahwa itu dapat menghasilkan hasil yang lebih baik bila digunakan dalam kombinasi dengan
yang lain. produk GCA dikombinasikan dengan tretinoin dan asam L-askorbat43 dan asam
trikloroasetat dikombinasikan dengan penggunaan abrasi pasir42 atau krim postpeel44
adalah contohnya, yang kesemuanya menghasilkan perbaikan dalam penampilan striae.
Tidak ada RCT yang telah dilakukan (GCA: LOE 2; asam trikloroasetat: LOE 4), dan
hiperpigmentasi pasca inflamasi (PIH) tetap menjadi perhatian.

Teknik mekanis. Mirodermabrasi oksida aluminium secara mekanis menghilangkan

kerusakan kulit. Sebuah penelitian yang menyelidiki penggunaannya pada SD melaporkan
perbaikan klinis dan peningkatan pembentukan prokolagen tipe 1 (LOE 2) .46 Efek samping
yang dilaporkan termasuk PIH (pasca inflammation hyperpigmentation)
Perangkat frekuensi radio. Perangkat Radiofrequency (RF) mengirimkan arus RF ke kulit,
yang diubah menjadi panas di dalam dermis sebagai akibat dari hambatan listriknya. Setelah
kerusakan kolagen awal dengan penggunaannya, ada peningkatan produksi kolagen
berikutnya. mayoritas uji coba yang menyelidiki RF untuk pengobatan SD telah melaporkan
perbaikan klinis (LOE 1, 2, 4) .47-52 Namun, efek samping termasuk eritema dan edema dan
sebagian besar uji coba memiliki kohort kecil.
Fractional laser. mengirimkan berkas sinar mikroskopis energi cahaya koheren dan
monokromatik ke kulit, menciptakan area kerusakan termal yang disebut zona
mikrothermal, yang mengarah pada peningkatan produksi kolagen dermal. Baik laser ablatif
dan nonablatif tersedia, dengan laser ablatif menargetkan air dan menghasilkan penguapan
sel. Perbaikan pada SD setelah pengobatan dengan laser kaca erbium fraksional nonablatif
1540 nm telah dilaporkan (LOE 1, 2, 4) .55-60 Namun, Malekzad et al61 mengamati hanya
perbaikan yang adil atau buruk pada 70% pasien dengan penggunaannya (LOE 4), dan,
meskipun perbaikan SR telah dijelaskan (LOE 4), 62-64 literatur menunjukkan bahwa laser
nonablatif paling efektif pada SA (LOE 4) .57 Kekhawatiran seputar PIH juga tetap ada.
Laser karbon dioksida ablatif pecahan terutama telah digunakan di SA, dengan perbaikan
klinis yang dilaporkan (LOE 2, 4). Efek samping termasuk PIH. Gungor dkk70
membandingkan kemanjuran laser garnet aluminium erbium-yttrium ablatif dengan laser
garnet aluminium yttrium yang didoping neodymium-neodymium nonablatif dan
menemukan hasil klinis yang buruk dengan keduanya (LOE 2). Literatur menunjukkan
bahwa, jika dibandingkan dengan laser nonablatif, laser ablatif kurang dapat ditoleransi
dengan baik dan menghasilkan hasil yang tidak konsisten.
Laser dioda. Laser dioda 1450-nm adalah laser non-fraksional yang telah terbukti
meningkatkan kolagen dermal. Namun, RCT yang menyelidiki penggunaannya pada jenis
kulit Fitzpatrick IV-VI melaporkan tidak ada perbaikan pada SD tetapi menunjukkan tingkat
PIH yang tinggi (LOE 1).
Intense pulsed light. terdiri dari berkas cahaya tampak spektrum luas (515-1200 nm)
intensitas tinggi. Studi yang menyelidiki penggunaannya di SD telah menunjukkan
peningkatan kadar kolagen dermal setelah pengobatan (LOE 4) .72,73 Namun, sebuah studi
yang membandingkan intense pulsed light dengan laser karbon dioksida fraksional untuk
pengobatan SD menyimpulkan bahwa laser lebih efektif (LOE 2) .Belum ada RCT yang
dilakukan, dan PIH tetap menjadi perhatian utama.
Terapi induksi kolagen perkutan. Terapi induksi kolagen perkutan, atau terapi tusuk jarum,
melibatkan pembuatan celah mikro yang meluas ke dermis papiler, menghasilkan
peningkatan produksi kolagen dan elastin. Aust dkk. 76 melaporkan perbaikan pada tekstur
kulit dan pengencangan setelah pengobatan (LOE 4) . Baru-baru ini, terapi induksi kolagen
perkutan dibandingkan dengan mikrodermabrasi yang dikombinasikan dengan
sonoforesis78 dan melawan laser karbon dioksida (LOE 2) .79 Namun, tidak ada RCT, dan
efek sampingnya termasuk eritema.
Plasma kaya trombosit. Platelet-richplasma (PRP) adalah larutan terkonsentrasi dari
trombosit autologus yang mengandung faktor pertumbuhan dan sitokin yang disuntikkan
secara intradermal. Ibrahim et al45 menyelidiki penggunaannya pada SD dengan
mikrodermabrasi, dan, meskipun kadar kolagen meningkat setelah pengobatan PRP saja,
13% telah memperburuk striae (LOE 2). Mereka menyimpulkan bahwa yang terbaik adalah
menggunakan PRP dalam kombinasi dengan mikrodermabrasi. Penelitian lain telah
menggabungkan PRP dengan RF (LOE 4) dan microneedling (LOE 2), semua melaporkan
berbagai tingkat perbaikan klinis. Namun, ukuran sampel yang kecil dan tidak adanya RCT
mempersulit pengambilan kesimpulan yang pasti. Efek sampingnya termasuk memar.
infrared light. diterapkan pada kulit menyebabkan pemanasan dermis dan denaturasi
kolagen, dengan neokolagenesis berikutnya. Trelles et al83 menyelidiki penggunaannya
dalam pengobatan SA. Meskipun temuan histologis positif, termasuk proses rete yang lebih
jelas, deteksi perbaikan secara klinis tetap rendah (LOE 4). Efek sampingnya terbatas pada
eritema pada kulit.
Galvanopuncture. Galvanopuncture adalah terapi tusuk jarum yang menerapkan arus mikro
kontinyu, menginduksi reaksi inflamasi dengan produksi kolagen berikutnya. Bitencourt et al
menyelidiki penggunaannya di SA. Semua pasien menunjukkan perbaikan klinis, dan eritema
adalah satu-satunya efek samping (LOE 4). Uji coba lebih lanjut, dengan analisis histologis,
diperlukan untuk menilai lebih lanjut kemanjurannya.
Reduced vascularity
Laser vaskular. Laser pewarna berdenyut 585 nm (PDL) adalah laser vaskular yang umum
digunakan. Karena afinitasnya yang tinggi terhadap hemoglobin, yang terdapat dalam
mikrovaskulatur SR, ia dapat mengurangi eritema lesi ini (LOE 2) Meskipun perbaikan pada
kolagen dan elastin telah dijelaskan setelah pengobatan PDL , ini mungkin subklinis, dan PDL
kemungkinan memiliki manfaat minimal dalam pengobatan SA (LOE 2, 4). Perhatian harus
diberikan saat menggunakan PDL dengan jenis kulit yang lebih gelap (Fitzpatrick IV ke VI)
karena melanin bersaing dengan hemoglobin untuk energi cahaya, yang dapat menghasilkan
PIH. Longo et al91 menguji laser tembaga bromida 577-nm, yang memiliki tingkat
penyerapan hemoglobin yang lebih tinggi daripada rekan PDL; 33% memiliki resolusi
lengkap dari SD mereka, dengan sisanya menunjukkan pengurangan ukuran striae (LOE 4).
Pengerasan kulit adalah efek samping yang dilaporkan. Laser vaskuler garnet aluminium
yttrium yang didoping dengan neodymium juga telah menghasilkan perbaikan klinis pada SR
(LOE 2,4); namun, efek sampingnya termasuk PIH
Increased melanin
Sinar UV. Tujuan utama pengobatan SA adalah repigmentasi lesi. Sadick et al92 menyelidiki
penggunaan gabungan sinar UVB (296-315 nm) dan UVA1 (360-370 nm) pada 9 orang.
Meskipun semua pasien awalnya mengalami [perbaikan 50% dalam pigmentasi,
peningkatan ini hanya sementara, dan efek samping termasuk hiperpigmentasi sementara
(LOE 2) (Tabel Tambahan IV; tersedia di http://www.jaad.org).
Laser excimer. Laser excimer xenon klorida menghasilkan UVB pita sempit (308-nm)
radiasi. Keuntungan yang diusulkan termasuk mampu memberikan radiasi lebih cepat
dengan presisi yang meningkat, bila dibandingkan dengan terapi UV standar.93 Studi telah
melaporkan perbaikan dalam pigmentasi striae setelah digunakan (LOE 1, 4) .93,94 Namun,
hasil yang buruk diamati di tempat lain (LOE 2), 95 dan penyebaran pigmen yang melibatkan
kulit di sekitarnya adalah efek samping yang dilaporkan.93,95
Sebuah studi yang menyelidiki terapi sinar UVB dan laser excimer xenon klorida menemukan
bahwa keduanya menyebabkan hipertrofi dan peningkatan jumlah melanosit, bersamaan
dengan peningkatan melanin, meskipun tidak permanen.
Perawatan lainnya
Bio-Oil (Union Swiss Ltd, Cape Town, Afrika Selatan) terdiri dari vitamin dan ekstrak
tumbuhan dengan basis minyak. Satu studi yang menyelidiki penggunaannya di SD
menunjukkan peningkatan visual setelah 2 minggu (LOE 2) . Tidak ada efek samping yang
dilaporkan.
Cocoa butter adalah lemak alami dan digunakan sebagai formulasi topikal untuk merehidrasi
kulit. Dua uji coba telah menyelidiki penggunaannya dalam mencegah SD (LOE 1) .100,101
Keduanya gagal menunjukkan manfaat yang signifikan dengan penggunaannya.
Soltanipoor et al102 dan Taavoni et al103 berhipotesis bahwa karena kandungan vitamin E
yang tinggi dan sifat pelembab, minyak zaitun dapat berperan dalam mencegah striae
gravidarum. Namun, tidak ada manfaat yang dilaporkan dengan penggunaannya (LOE 1).
Tas ̧han et al104 mempelajari penggunaan minyak almond saja dan dengan pijat dalam
mencegah pembentukan striae gravidarum dan mengamati striae paling sedikit pada
mereka yang mengaplikasikan minyak almond dengan pijat (LOE 2). Namun, RCT yang
membandingkan efek krim topikal (Saj, Seoidrood Co, Teheran, Iran) yang mengandung
minyak almond terhadap minyak zaitun menemukan bahwa tidak ada yang efektif dalam
mengurangi keparahan striae gravidarum (LOE 1) .105 Tidak ada efek samping yang
dilaporkan di baik percobaan.
Gel silikon sebelumnya telah digunakan untuk memperbaiki bekas luka, dengan promosi
hidrasi kulit menjadi salah satu mode tindakan yang diusulkan106 Ud-Din et al106
menyelidiki efek silikon terhadap plasebo pada SD. Mereka menunjukkan peningkatan
melanin dan pengurangan hemoglobin dan kolagen dengan gel kontrol silikon dan plasebo.
Mereka menyimpulkan bahwa penerapan gel baik dengan pijat topikal dapat meningkatkan
SD (LOE 1). Tidak ada efek samping yang dilaporkan

DISKUSI
SD biasa terjadi namun tidak diinginkan lesi kulit. Meskipun pemahaman dasar tentang
etiologi dan perubahan histopatologi yang terjadi, menemukan pengobatan yang efektif
merupakan tantangan. Mayoritas modalitas pengobatan ditargetkan untuk meningkatkan
produksi kolagen. Perawatan topikal dalam kategori ini masih kekurangan LOE berkualitas
tinggi yang konsisten, dengan efek pijatan yang berpotensi mempengaruhi temuan.
Tretinoin memiliki hasil yang bervariasi, dengan kemanjurannya sebagian besar ditunjukkan
untuk pengobatan SR, dan, meskipun Centella asiatica dan asam hialuronat memberikan
hasil yang menjanjikan (Tabel I), masih ada ketidakpastian mengenai jenis striae yang paling
efektif melawannya. Perawatan pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi, PRP, dan terapi
induksi kolagen perkuta juga tidak memiliki bukti berkualitas tinggi, dengan belum ada RCT
yang dilakukan. Teknik-teknik yang muncul seperti galvantopungsi tampak menjanjikan;
Namun, pengetahuan tentang mode tindakan khusus untuk SD masih kurang, bersama
dengan uji coba berbasis bukti. Laser telah digunakan untuk meningkatkan produksi
kolagen, mengurangi eritema pada SR, dan meningkatkan pigmentasi pada SA. Menafsirkan
hasil penelitian ini secara akurat sulit, karena ukuran sampel yang digunakan kecil dan
periode tindak lanjut yang singkat. Sinar UV telah menjanjikan untuk repigmentasi SA,
meskipun kurangnya keabadian berarti itu sesi berulang diperlukan. Banyak topikal lain,
yang sebagian besar mengklaim memiliki sifat pelembab, dipasarkan secara luas meskipun
kurangnya bukti mengenai cara kerja atau kemanjurannya.

Keterbatasan penelitian
Kriteria eksklusi yang digunakan mungkin mengakibatkan hilangnya studi yang relevan, jika,
misalnya, studi tersebut tidak diterbitkan dalam bahasa Inggris. Dari yang termasuk,
membuat perbandingan langsung sangat sulit, bahkan bagi mereka yang menggunakan
modalitas pengobatan yang sama, karena protokol pengobatan yang sangat bervariasi dan
perbedaan dalam populasi penelitian. Selain itu, ukuran hasil yang berbeda digunakan, yang
belum ada yang divalidasi. Sebagian besar menilai peningkatan melalui penggunaan foto
klinis, dengan perbedaan pencahayaan yang berpotensi mempengaruhi hasil. Skor kepuasan
pasien juga digunakan secara luas; namun, orang mungkin mempertanyakan apakah skor
tersebut akan berubah jika pengobatan tidak gratis atau diberikan di luar pengaturan
percobaan. Ukuran sampel yang kecil dan periode tindak lanjut yang terbatas juga
merupakan batasan utama dalam sebagian besar penelitian. Kekhawatiran seputar bias
publikasi juga tetap ada karena sebagian besar makalah melaporkan beberapa hasil positif.

KESIMPULAN
RCT (randomized, controlled trial) lebih lanjut diperlukan sebelum kesimpulan dan
rekomendasi yang pasti dapat dibuat. Pekerjaan masa depan harus fokus pada pembuatan
ukuran hasil standar dan protokol pengobatan untuk memungkinkan perbandingan yang
akurat antara pengobatan.

PERTANYAAN

1. dari semua treatment yang di teliti oleh jurnal, treatment manakah yang paling
berpengaruh terhadap striae distansae?
2. apakah semua treatment yang dilakukan menimbulkan efek samping? apa saja?
3. keterbatasan pada penelitian ini?

JAWABAN

1. pada beberapa treatment pengaruhnya dilihat dari tipe striae nya, ada yang alba dan
rubra, di mana untuk yg alba itu pada penelitian ini yang terlihat hasilnya bagus dan
minim efek samping adalah Galvanopuncture. sedangkan untuk yg rubra adalah
dengan treatment fractional laser dan vascular laser.
2. ada efek samping dari masing-masing treatment yang di teliti, dengan total 15 jenis
treatment yang di teliti masing-masing terdapat efek samping. tapi kebanyakan
memiliki efek samping PIH atau pasca inflammatory hyperpigmentation, eritema,
udem, dan hiperpigmentasi sementara.
3. Keterbatasan pada penelitian ini memiliki bukti berkualitas rendah, ukuran sampel
kecil, dan protokol pengobatan dan hasil yang bervariasi, bersama dengan
kekhawatiran tentang bias publikasi.