Pemfigus vulgaris (PV) merupakan penyakit autoimun yang menyerang kulit dan mukosa.

Proses
autoimun pada PV mengganggu fungsi desmosom, menyebabkan kerusakan pada kulit dan mukosa,
selanjutnya menghasilkan bula intraepitel. Lesi oral mendahului lesi kulit terjadi pada 70% kasus, dan
keterlibatan mukosa mulut terjadi pada 90% kasus. Diagnosis ditegakkan berdasarkan gambaran klinis,
histopatologi, dan temuan imunofluoresensi langsung. PV dapat dipicu oleh beberapa faktor seperti
stres psikologis, obat-obatan, radiasi, pola makan (tumbuhan dari genus Allium), prosedur pembedahan,
virus herpes manusia tipe 8 (HHV-8), pestisida, dan kehamilan. Kortikosteroid adalah obat pilihan dalam
pengobatan PV, yang dapat digunakan secara sistemik atau lokal. Kortikosteroid dapat menyebabkan
beberapa efek samping seperti hiperglikemia, atrofi kulit, osteoporosis, atrofi otot, katarak mata,
glaukoma, peningkatan tekanan darah, keterlambatan penyembuhan luka, perubahan cushingoid, tukak
lambung, penekanan adrenal, dan efek kejiwaan. kortikosteroid dapat meningkatkan risiko dan
keparahan diabetes mellitus (DM) baik pada pasien diabetes maupun non-diabetes. Laporan kasus ini
membahas peran stres psikologis dan DM sebagai faktor penyulit dalam pengobatan PV.

Laporan kasus

Seorang perempuan 46 tahun yang terdiagnosis PV dirujuk ke Klinik Pengobatan Mulut RS Cipto
Mangunkusumo dari bangsal dermatovenereologi pada Maret 2015. Anamnesis mengungkapkan,
kondisi pada mulut dan kulit pasien terjadi dan memburuk setelah mendengar putranya mengalami
masalah keuangan yang sulit. Pasien juga menderita DM dan hipertensi. Pemeriksaan klinis
menunjukkan kerak kekuningan pada bibir dan lesi erosif tidak teratur pada mukosa mulut. Ada juga
beberapa bula di wajah, leher, tangan, dan kaki pasien. Diagnosis PV ditegakkan berdasarkan
pemeriksaan klinis dan pemeriksaan histopatologi. Lesi oral diobati dengan 9 mg deksametason (setara
dengan 60 mg prednison), sebagai bilasan oral dalam dua dosis terbagi (6 mg di pagi hari dan 3 mg di
malam hari), balutan bibir terdiri dari amoksisilin dan deksametason dalam Vaseline-lanoline. salep yang
dioleskan 3 kali sehari. Lesi kulit diobati oleh dokter kulit dengan metil prednisolon (3x16 mg), asam
mikofenolat (2x360 mg), ranitidin (2x150 mg), dan kalsium (1x500 mg). DM dan hipertensi diobati oleh
internis dengan metformin (1x500 mg) dan amlodipine (1x5 mg).

Lesi membaik secara signifikan (Gambar 1), sehingga deksametason dikurangi dan kami melanjutkan
dengan dosis pemeliharaan deksametason 0,5 mg yang diberikan secara bergantian, pada Juli 2015.
Sementara itu dokter kulit juga mengurangi dosis metil prednisolon menjadi 4 mg dua kali seminggu.

Pada kunjungan berikutnya pada Agustus 2015, lesi erosif lain muncul di daerah margin gingiva 44 dan
45. Dosis deksametason kemudian ditingkatkan secara bertahap, namun lesi erosif memburuk dan pada
September 2015, bula baru muncul di batang tubuh dan kulit kepalanya. Anamnesis mengungkapkan
bahwa dia memiliki masalah keluarga lain. Pasien mengaku bahwa lesi mulut dan kemudian diikuti oleh
lesi kulit muncul setelah masalah keluarganya dimulai.

Pemeriksaan klinis menunjukkan bahwa lesi erosif oral meluas ke gingiva mandibula dan rahang atas
dan mukosa bukal juga (Gambar 2). Karena kondisi yang semakin parah, dosis terapi bilasan
deksametason ditingkatkan menjadi 6 mg (4 mg di pagi hari dan 2 mg di malam hari). Kami juga
menambahkan klorheksidin 0,2% sebagai bilasan oral pada malam hari sebelum tidur. Dokter kulit juga
meningkatkan dosis obat; terdiri dari metil prednisolon (3x8 mg), asam mikofenolat (2x360 mg),
ranitidin (2x150 mg), dan kalsium (1x500 mg). Semua lesi membaik setelah dosis kortikosteroid
ditingkatkan.

Lesi kulit sembuh lebih cepat daripada lesi oral. Tepat sebelum lesi oral sembuh total, pasien dirawat di
rumah sakit karena DM yang memburuk. Pasien diberikan metil prednisolon sistemik untuk terapi PV
(3x8 mg). Karena selama rawat inap kadar glukosa darah > 500 mg / dl, pasien mendapat antidiabetik
yang terdiri dari metformine (3x500 mg) dan injeksi insulin. Setelah lima hari, pasien dipulangkan dan
mendapat obat antidiabetes lain yang terdiri dari metformin dan glibenklamid, namun glibenklamid
kemudian dihentikan dan diganti dengan glimepiride. Baru-baru ini, pasien menerima metformine
(1x500 mg), glimepiride (1x2 mg), dan acarbose (3x50 mg) sebagai antidiabetik. Untuk antihipertensi,
pasien menerima amlodipine (1x5 mg). Untuk mengoptimalkan pengobatan diabetes, kami
berkonsultasi dengan pasien ke Klinik Nutrisi untuk manajemen diet.

Setelah glimepiride dan acarbose ditambahkan ke dalam pengelolaan DM, pasien tetap menerima
kortikosteroid baik lokal maupun sistemik untuk pengobatan PV. Kondisi sistemik pasien membaik dan
lesi kulit dan mulut sembuh (Gambar 3). Pada saat laporan kasus ini ditulis, pasien masih menggunakan
steroid tapering off.

Diskusi

PV adalah penyakit autoimun yang merusak desmosom dan menyebabkan pembentukan bula dan erosi.
PV bisa berakibat fatal jika tidak ditangani dengan baik. PV dapat menyerang mukosa, kulit, atau
keduanya. Mukosa rongga mulut seringkali menjadi target awal dimana lesi pertama kali muncul pada
kebanyakan pasien. Antibodi menyerang cadherin tipe sel epitel, terutama desmoglein 3 (Dsg-3). Dsg-3
diekspresikan secara melimpah di mukosa mulut, sehingga lesi oral sering mendahului lesi kulit.
Integritas kulit dipertahankan oleh Dsg-1, sehingga keterlibatan kulit akan terjadi setelah Dsg-1 juga
rusak.

Ada faktor predisposisi pemicu PV, seperti obat-obatan, radiasi ultraviolet, diet makanan tertentu, dan
stres psikologis. PV pasien dalam laporan kasus ini menyala setiap kali dia memiliki masalah keluarga.
Stres psikologis sebagai pemicu PV dilaporkan dalam banyak laporan kasus, studi, dan tinjauan pustaka.
Sebuah studi oleh Kumar et al menunjukkan bahwa pasien PV memiliki morbiditas psikiatrik yang tinggi,
terdiri dari gangguan psikotik, depresi, dan gangguan penyesuaian. Sebuah studi oleh Morrel-Dubois et
al menunjukkan bahwa banyak kejadian yang dapat menyebabkan stres dan memicu PV seperti
kematian anggota keluarga, konflik dengan anggota keluarga lain, masalah yang dialami anggota
keluarga lain, serta masalah keuangan dan pekerjaan. Tamir dkk melaporkan sebuah laporan kasus pada
seorang pasien wanita berusia 65 tahun yang mengalami PV yang dipicu oleh gangguan psikologis
setelah meninggalkan keluarganya di wilayah konflik perang. Sustic et al melaporkan peningkatan
jumlah penyakit bulosa saat perang dan pasca perang di Kroasia.

Penjelasan tentang bagaimana keterlibatan stres dapat memicu PV masih belum pasti. Stres psikologis
pada penyakit autoimun disarankan karena hormon neuroendokrin yang diinduksi selama stres dapat
memicu disregulasi sistem kekebalan atau perubahan amplifikasi sitokin, yang menyebabkan terjadinya
penyakit autoimun. Kondisi ini menyebabkan kelebihan neuropeptida dan sitokin. Konsep baru tentang
imunologi neuroendokrin penting untuk pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana peran stres
dalam patogenesis penyakit autoimun dan untuk hasil pengobatan yang lebih baik.
Stres juga dapat meningkatkan kadar glukokortikoid dan menurunkan kadar sitokin proinflamasi (IL-1β,
IL-6, dan TNF-α) pada area luka. Stres juga menurunkan ekspresi IL-1α dan IL-8 yang penting pada fase
inflamasi awal selama proses penyembuhan luka. Dapat disimpulkan bahwa stres berperan penting
dalam memperlambat penyembuhan jaringan pada area yang mengalami kehilangan integritas seperti
pada pasien PV.

Karena PV cenderung berulang pada saat pasien memiliki masalah keluarga, kami mengirim pasien kami
ke departemen psikiatri untuk terapi konseling. Kami berharap setelah pasien dirujuk ke psikiater, ia
akan memiliki mekanisme koping yang lebih baik untuk mengatasi stres psikisnya, sehingga kekambuhan
PV dapat dikendalikan. Pasien mendapat sertraline (1x25 mg) dan diberikan psikoterapi suportif dan
psikoedukasi untuk mekanisme koping. Saat laporan kasus ini dibuat, pasien masih menjalani
psikoterapi.

Terdapat ketidakseimbangan rasio CD4: CD8 pada pasien PV yang dapat diobati dengan kortikosteroid,
sehingga kortikosteroid merupakan obat pilihan pertama dalam pengobatan PV, baik diberikan secara
lokal maupun sistemik. Pada kasus ringan sampai sedang, kortikosteroid sistemik dapat diberikan
dengan dosis awal yang setara dengan 40-60 mg prednison setiap hari, dan 60-100 mg prednison pada
kasus yang parah. Kombinasi kortikosteroid dan imunosupresan lain seperti siklosporin, azathioprine,
metotreksat, dan siklofosfamid, memungkinkan dosis kortikosteroid lebih kecil, sehingga risiko
komplikasi akibat efek samping kortikosteroid dapat diturunkan. Pengobatan PV dengan metode lain
meliputi penggunaan agen biologis (rituximab, terapi imunologi intravena), plasmaferesis, dan
kombinasi tetrasiklin dan nikotinamida.

Tidak ada pedoman standar untuk pengobatan PV. Strowd et al melakukan studi untuk membangun
algoritma dalam pengobatan PV. Tujuan utama penelitian ini adalah untuk memaksimalkan remisi dan
standarisasi pengobatan. Berdasarkan penelitian, disarankan kombinasi kortikosteroid (1 mg / kg berat
badan) dengan mycophenolate mofetil (MMF), yang diberikan dengan meningkatkan dosis MMF secara
bertahap selama empat bulan (dosis maksimum 1 gram sampai 3 gram setiap hari) , telah memberikan
hasil yang bermanfaat. Untuk pasien yang tidak memiliki masa remisi, modalitas pengobatan lain seperti
imunoglobulin intravena, atau rituximab perlu dipertimbangkan. Dalam laporan kasus ini, PV dirawat
oleh dokter kulit dengan metil prednisolon sistemik, deksametason topikal (bilasan), dan asam
mikofenolat. Metil prednisolon diberikan dengan dosis awal 48 mg / hr, deksametason 9 mg / hr, dan
asam mikofenolat 720 mg / hr. Semua obat dikurangi secara bertahap saat lesi sembuh. Namun, lesi
kambuh dan memburuk pada waktu yang hampir bersamaan ketika pasien menemui masalah dalam
keluarganya. Hingga laporan kasus ini ditulis, pasien telah mengonsumsi kortikosteroid selama 10 bulan.
Selama waktu ini, PV pasien mengalami kekambuhan dan dirawat di rumah sakit untuk mengontrol
kondisi DM.

Pasien menderita DM sejak tahun 2012 dan mengkonsumsi metformin untuk pengobatan DM.
Penggunaan kortikosteroid diketahui dapat menginduksi peningkatan kadar glukosa darah dan
meningkatkan risiko DM.7 Kortikosteroid menginduksi DM dengan cara meningkatkan kadar glukosa
darah menjadi angka abnormal pada pasien dengan atau tanpa riwayat DM sebelumnya. Kortikosteroid
menyebabkan hiperglikemia dengan menstimulasi proteolisis, meningkatkan enzim yang menstimulasi
glukoneogenesis, dan menghambat asupan glukosa dalam otot dan jaringan lemak. Kortikosteroid
sintetis seperti prednison dan deksametason lebih kuat untuk menurunkan toleransi karbohidrat
dibandingkan dengan kortikosteroid alami seperti hidrokortison.
Kondisi penderita diabetes dalam laporan kasus ini diobati dengan antidiabetik oral yang terdiri dari
metformin, glimepiride, dan acarbose. Akarbosa diputuskan untuk ditambahkan setelah kadar glukosa
darah pada November 2015 menunjukkan 12,4% HbA1c, glukosa puasa 97,0 mg / dL, dan kadar glukosa
darah post prandial 2 jam 320 mg / dL. Pemeriksaan kadar glukosa darah seminggu sekali dan kadar
glukosa darah terakhir pada bulan Februari 2016 adalah 193 mg / dL. Menurut Joint British Diabetes
Society, meresepkan antidiabetik oral untuk pasien yang menggunakan kortikosteroid kurang efektif
dalam mengendalikan hiperglikemia. Namun, pedoman menyatakan bahwa antidiabetes oral seperti
glicazide dan metformin dapat diberikan secara bertahap hingga dosis maksimum (320 mg untuk
glicazide dan 2000 mg untuk metformin setiap hari).

Diabetes berperan dalam menyebabkan penyembuhan luka yang tertunda karena banyak patofisiologi
dan mekanisme yang kompleks. Luka pada penderita diabetes disertai dengan hipoksia akibat kurangnya
perfusi jaringan atau angiogenesis. Hipoksia dapat meningkatkan respons inflamasi awal yang dapat
memperpanjang cedera dengan meningkatkan kadar radikal oksigen. Pada kondisi diabetes, terdapat
keadaan hiperglikemik yang menyebabkan overproduksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang melebihi
kapasitas antioksidan. Kadar metaloproteinase yang tinggi pada luka penderita diabetes juga
menyebabkan peningkatan aktivitas protease yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan
memperlambat penyembuhan luka secara normal.

Obat antidiabetik menunjukkan fitur antiinflamasi disamping efek insulinotropik sebagai efek utamanya.
Peningkatan status inflamasi menyebabkan lambatnya proses penyembuhan dan oleh karena itu dapat
diasumsikan bahwa obat antidiabetik juga berperan dalam penyembuhan luka. Sebuah studi oleh
Salazar dkk menunjukkan bahwa insulin, metformin, sulfonylurea, thiazolidinedione, dan inhibitor DPP-4
menunjukkan bahwa obat tersebut memiliki sifat antiinflamasi. Antidiabetik diketahui dapat
menurunkan fenotipe proinflamasi makrofag dan meningkatkan fenotipe makrofag yang berhubungan
dengan anti inflamasi dan penyembuhan, menurunkan kadar matriks metaloproteinase, meningkatkan
proliferasi keratinosit dan fibroblas, menginduksi angiogenesis dari sel endotel, dan mempercepat
penutupan luka. Obat-obatan yang dipelajari menunjukkan potensi dalam merangsang angiogenesis dan
pembentukan jaringan granulasi yang diperlukan dalam penyembuhan luka.

Mukosa rongga mulut pada penderita diabetes memiliki struktur yang berbeda dengan orang tanpa DM
karena kondisi hiperglikemik yang berkepanjangan. Kekurangan insulin diasumsikan memiliki efek
langsung pada perubahan vaskularisasi dan aliran darah ke jaringan ikat. Biopsi mukosa pasien diabetes
dengan riwayat penyakit 5-15 tahun, menunjukkan mukosa yang menipis dari proses alveolar, kapiler
sub epitel berkurang dan sklerosis, dan atrofi epitel skuamosa multilamelar. Sebuah studi oleh Hata et al
mengungkapkan bahwa ketebalan epitel gingiva pada tikus diabetes lebih tipis dari tikus normal dan
punggung epitel hampir tidak ada pada kelompok diabetes. Ini dianggap sebagai akibat dari gangguan
metabolisme yang paling menonjol di lapisan basal tempat pembelahan sel aktif. Studi lain oleh Yasuda
et al menemukan bahwa hiperglikemia terkait DM menyebabkan atrofi jaringan ikat di bawah epitel dan
mikroangiopati kapiler gingiva palatal pada tikus diabetes.

Penderita diabetes melitus memiliki risiko lebih besar terkena infeksi. Penyebab utama peningkatan
risiko adalah disfungsi imun, mikro dan mikroangiopati, neuropati, penurunan aktivitas antibakteri,
dysmotility sistem gastrointestinal dan saluran kemih, dan efek samping antidiabetes pada jaringan
mulut seperti xerostomia. Salah satu infeksi rongga mulut yang paling sering terjadi pada penderita
diabetes mellitus adalah kandidiasis rongga mulut. Patogenesis terutama terkait dengan kombinasi
faktor-faktor yang berkontribusi untuk meningkatkan prevalensi, yang ditekankan pada produksi enzim
ekstraseluler seperti proteinase dan fosfolipase.

Pasien dalam laporan kasus ini memiliki risiko lebih besar untuk mengalami infeksi kandida, karena
selain menderita DM, ia juga mendapat kortikosteroid untuk penatalaksanaan PV. Penggunaan steroid
topikal dan sistemik meningkatkan risiko kandidiasis dengan memfasilitasi konversi glikogen menjadi
glukosa, sehingga meningkatkan substrat yang diperlukan untuk pertumbuhan kandida. Alasan lain
untuk meningkatkan risiko kandidiasis pada pasien dengan DM adalah bahwa Candida menghasilkan
hemolisin yang dianggap sebagai atribut penting dalam meningkatkan kelangsungan hidup Candida di
dalam host. Produksi hemolisin Candida berkorelasi positif dengan konsentrasi glukosa dan ini bisa
menjadi faktor predisposisi infeksi kandida pada pasien diabetes.

Kami berhasil mencegah infeksi kandida pada pasien ini dengan menggunakan bilasan oral klorheksidin
(CHX) glukonat 0,2% sehingga pasien tidak mengalami infeksi kandida selama pengobatan. CHX adalah
biguanida kationik tinggi yang berikatan kuat dengan permukaan bermuatan negatif, termasuk sel
epitel. Studi dengan Candida yang terpapar CHX menunjukkan koagulasi nukleoprotein dan perubahan
dinding sel. Penurunan besar sel yang layak dalam biofilm Candida setelah penggunaan larutan CHX
menunjukkan bahwa sel-sel kandida telah dihancurkan. Adhesi Candida ke permukaan substrat juga
terganggu setelah penggunaan CHX.

Kesimpulan

Pengobatan PV harus dilakukan secara komprehensif dengan mengatasi berbagai faktor, seperti faktor
pemicu, efek samping obat yang digunakan, kondisi sistemik pasien, dan hal lain yang dapat
mempersulit proses pengobatan dan memperlambat penyembuhan. Pengobatan lesi oral pada pasien
ini dilakukan dengan cara mengontrol lesi oral, pengobatan kondisi diabetes yang terganggu oleh efek
samping kortikosteroid sebagai terapi utama PV, dan berhasil mengatasi faktor psikogenik yang
berperan dalam kekambuhan PV.