QUALITY BY DESIGN (QbD)

KAPSUL MODIFIED RELEASE OXCARBAZEPINE

OLEH

NAMA : EUGENIA SHEPANY

NIM : 1911012040

KELAS :B

DOSEN PENGAMPU : apt. Adhitya Jessica, M.Si

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG

2022
OXCARBAZEPINE

Oxcarbazepine adalah obat yang digunakan untuk mengatasi kejang akibat epilepsi. Selain
mengurangi kejang, oxcarbazepine terkadang juga digunakan untuk mengatasi gangguan
bipolar.

Oxcarbazepine bekerja dengan cara menormalkan aktivitas listrik di otak, sehingga kejang
dapat dikendalikan. Obat ini tidak dapat menyembuhkan epilepsi, melainkan hanya mengontrol
kejang.

Oxcarbazepine termasuk BCS kelas II yang artinya permeabilitas tinggi namun kelarutannya
rendah. Sehingga pada Qbd ini, dilakukan berbagai cara salah satunya dengan menentukan tipe
wax dan persentase wax yang baik agar didapatkan disolusi yang baik dari oxcarbazepine.

Farmakodinamik
Oxcarbazepine dan metabolit aktifnya, licarbazepine, bekerja dengan cara
menghambat voltage-sensitive natrium channel. Hal ini mencegah terjadinya cetusan elektrik
berulang dan eksitasi berlebihan dari sel saraf, serta menurunkan aliran impuls sinaps.
Langkah-langkah ini diyakini berperan dalam mencegah terjadinya kejang.
Selain itu, oxcarbazepine juga menghambat pengeluaran glutamat, meningkatkan aliran
kalium, serta memodulasi high-voltage activated calcium channels yang diduga ikut berperan
memberikan efek antikonvulsan.

Farmakokinetik
Oxcarbazepine diserap dengan baik melalui pemberian per oral. Setelah diabsorpsi,
oxcarbazepine segera mengalami metabolisme menjadi derivat monohidroksi (MHD) dan
nantinya akan diekskresikan melalui urine.

Absorpsi

Penyerapan oxcarbazepine melalui saluran pencernaan tergolong cepat dan hampir sempurna,
yaitu sekitar 95% dapat terserap dengan baik. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai
konsentrasi puncak dalam plasma adalah 4.5 jam untuk sediaan tablet dan 6 jam untuk sediaan
suspensi. Kecepatan penyerapan oxcarbazepine tablet maupun suspensi tidak dipengaruhi oleh
makanan, sehingga obat dapat dikonsumsi saat perut kosong maupun bersamaan dengan
makanan.
Distribusi

Oxcarbazepine terdistribusi ke seluruh tubuh dengan volume distribusi 0,3-0,8 L/kg.

Oxcarbazepine dapat menembus sawar darah otak dan plasenta, serta masuk ke ASI. Sekitar
40% MHD terikat dengan protein serum dalam tubuh, terutama albumin.

Metabolisme

Oxcarbazepine segera dimetabolisme oleh enzim di hepar menjadi metabolit aktifnya, yaitu 10-
monohydroxy metabolite (MHD). Selanjutnya, MHD mengalami konjugasi dengan asam
glukoronat. Sebagian lain akan mengalami oksidasi menjadi komponen inaktif 10,11-
dihydroxy metabolite (DHD).

Eliminasi

Oxcarbazepine dieliminasi dari plasma darah secara cepat dengan waktu paruh antara 1,3
hingga 2,3 jam. Sementara itu, bentuk metabolitnya memiliki waktu paruh yang lebih panjang,
sekitar 9,3±1,8 jam. Sediaan obat oxcarbazepine extended release memiliki waktu paruh 7-11
jam.
Proses ekskresi oxcarbazepine utamanya dilakukan oleh ginjal, yaitu sebesar 95% dikeluarkan
melalui urine. Ekskresi melalui feses hanya sebesar 4% dari dosis yang diberikan.

Oxcarbazepine dieliminasi dari tubuh terutama dalam bentuk yang sudah mengalami
metabolisme. Sekitar 80% dosis akan dikeluarkan melalui urine sebagai MHD terkonjugasi
(49%) atau sebagai MHD tidak terkonjugasi (27%). Sebanyak 3% akan dikeluarkan sebagai
DHD yang inaktif dan 13% dikeluarkan sebagai oxcarbazepine terkonjugasi. Hanya kurang
dari 1% yang akan dikeluarkan dalam bentuk oxcarbazepine yang belum mengalami
metabolisme.
Studi zat aktif

Nama dagang : Oxtellar XR, Trileptal

Kelas obat : Antikonvulsan

Kelas VA : CN400

Nama Kimia : 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

Rumus molekul : C15H12N2O2

CAS number : 28721-07-5

Kelas BCS : BCS Kelas II

Berat molekul : 252,27 g/mol

Kelarutan : DMSO: ~9 mg/mL

Titik leleh : 215-216°C

Titik didih : 457.2±55.0 °C

Pka : 13.73±0.20
Tabel ishikawa

Formula : API, beeswax, Carnauba wax and glyceryl monostearate (GMS)

1. QTPP
Quality Target Product Profile (QTPP) adalah rangkuman prospektif karakteristik
mutu suatu produk obat yang idealnya akan dicapai untuk menjamin mutu yang
diinginkan, dengan mempertimbangkan keamanan dan kemanjuran produk obat
tersebut. QTPP membentuk dasar desain untuk pengembangan produk.

Quality Target Product Profile untuk Granul Oxcarbazepine modified release

Elemen QTPP Target Justification
Bentuk sediaan Sistem modified release Membantu dalam
meminimalisir efek samping
dari oxcarbazepine
Desain sediaan Kapsul modified release Memberikan control yang
baik pada pelepasan obat,
memudahkan pembuatan
dan scale up
Rute administrasi Oral Rute yang paling diterima
dan produk yang tersedia di
pasaran adalah tablet
extended release untuk
penggunaan oral
 Kekuatan sediaan 150 mg Kekuatan terendah dari
formulasi oxrcarbaxepine
extended release yang
tersedia di pasaran.
Pengemasan Hypromellose capsule Dapat meningkatkan
kepatuhan penggunaan obat
dan mudah dibuat.

Karena oxcarbazepine merupakan BCS kelas II maka pengujian disolusinuya menggunakan

alat tipe dayung, sampel berupa kapsul yang berisi granul modified release yang sudah beredar
dipasaran, setara dengan 150 mg oxcarbazepine dimasukkan kedalam medium 900 ml larutan
SLS 0,3%, diaduk dengan kecepatan 60 rpm dan diamati pada suhu 37 ± 0.5°C.

Disolusi produk oxcarbazepine yang dikembangkan baik jika jumlah obat yang dilepaskan
pada waktu tertentu mendekati idealnya yang beredar sesuai dengan table.

2. CQA
Critical Quality Attributes adalah karakteristik fisik, kimia, biologi atau mikrobiologi
yang harus berada dalam batas, kisaran, atau distribusi yang sesuai untuk memastikan
kualitas produk yang diinginkan.
Ctitical Quality Attribute untuk Granul Oxcarbazepine modified release
Quality attributes Target Apakah Justification
of the drug product merupakan CQA?
Physical attributes
Warna Dapat diterima Tidak Physical attributes
pasien tidak dianggap
Bau Tidak ada bau kritis, karena tidak
yang tidak berkaitan langsung
menyenangkan dengan efikasi dan
Penampakan Dapat diterima keamanan pasien.
pasien
Kandungan obat 100% Tidak Unit sediaan
Granul
Oxcarbazepine
modified release
bukanlah bentuk
sediaan yang
dianggap cukup
kritis
Ukuran partikel 20-40# Tidak Rentang ukuran
granul yang dipilih
(20-40#) telah
digunakan
Pelepasan obat pada
1 jam 21.64-26.45% Yes Parameter ini
2 jam 27.86-34.05% merupakan
6 jam 52.71-64.43% indicator profil
12 jam 90-110% sustained release
dari pelepasan
obat, sehingga
dianggap sangat
kritis
Drug release Tidak ada dose Yes Profil pelepasan
alcohol-induced dumping obat dan alcohol
dose dumping merupakan
indicator kritis
keamanan pasien.
Dengan demikian
ia dipilih sebagai
 salah satu hal yang
kritis.

3. Critical Process Parameter (CPP)

CPP merupakan penentuan parameter proses yang inkonsistensinya akan berdampak
pada atribut kritis mutu sehingga perlu adanya pengawasan dan pemeriksaan agar dapat
dipastikan bahwa proses dapat menghasilkan kualitas yang dipersyaratkan. CPP dapat
berubah sepanjang siklus hidup produk seiring dengan munculnya informasi baru yang
diperoleh dan peningkatkan pemahaman terkait dengan proses pengembangan obat
yang dilakukan. CPP dapat bervariasi tergantung pada jenis produk, atribut zat dalam
produk dan profil target produk, bahkan jika proses pembuatannya sama. Selain itu,
CPP juga tergantung pada jenis kontrol peralatan yang digunakan (37). Penentuan CPP
dapat dilakukan menggunakan tools manajemen risiko seperti Failure Mode and Effect
Analysis (FMEA) dengan menghitung nilai Risk Priority Number (RPN) untuk
mengidentifikasi parameter proses mana yang memiliki peluang terbesar dalam
menyebabkan kegagalan produk ataupun dengan menggunakan metode
komputasi Design of Experimentation (DoE) seperti Factorial Design untuk
mengetahui besaran rentang CPP yang optimal
Tahapan Proses Critical Process Justifikasi
Parameter
Pengadukan Waktu pengadukan Waktu pengadukan yang
sesuai dapat
mempengaruhi tingkat
homogenitas dan
mencegah terjadinya
segregasi yang dapat
berdampak pada
keseragaman kandungan
obat.
Kecepatan pengadukan Kecapatan pengadukan
berpengaruh terhadap
homogenitas
 Kecepatan chopper Kecepatan chopper secara
signifikan mempengaruhi
ukuran granul yang
dihasilkan
Kecepatan impeller Kecepatan impeller yang
tidak tepat dapat
menyebabkan distribusi
bahan tidak merata
sehingga mengakibatkan
pembentukan granul
menjadi tidak terkontrol
Pengayakan Ukuran mesh Ukuran mesh dalam
proses pengayakan
berpengaruh terhadap sifat
fisika dan kimia granul.
Waktu pengeringan Waktu pengeringan dapat
berpenagruh pada kadar
air granul.

4. Initial risk assessment

Initial risk assessment adalah penilaian risiko awal untuk melihat seberapa tinggi atau
rendah suatu hal dapat menyebabkan risiko pada suatu produk.

Penilaian risiko awal untuk mengidentifikasi variabel yang mempengaruhi kualitas

produk obat
Process and formulation variables
CQAs Produk Obat % wax Tipe wax
Pelepasan obat Tinggi Tinggi
Drug release Tinggi Tinggi
alcohol-induced dose
dumping
 Justification for initial risk assessment of the process and formulation variables
Components Drug product Justification
CQAs
% wax Pelepasan obat Dengan meningkatnya jumlah wax, maka
difusi obat juga mengalami penurunan
demikian juga dengan pelepasan obat.
Risiko dari % wax yang tinggi adalah akan
mempengaruhi pelepasan obat yang tinggi
juga.
Drug release alcohol-induced dose dumping terutama
alcohol-induced dikontrol oleh wax. Jumlah wax dapat
dose dumping mempengaruhi daya hambat dari wax,
sehingga risiko dari % wax akan
berdampak tinggi pada alcohol-induced
dose dumping
Tipe wax Pelepasan obat Sifat wax dapat mempengaruhi daya
retensi pelepasan obat dari wax. Risiko dari
tipe wax dapat mempengaruhi pelepasan
obat adalah tinggi.
Drug release Kelarutan wax dalam media hidroalkohol
alcohol-induced mempengaruhi dose dumping. Risiko dari
dose dumping tipe wax dapat mempengaruhi
alcohol-induced dose dumping adalah
tinggi.

5. Product/process development
Dilaporkan bahwa titik leleh wax mempengaruhi pelepasan obat dari matriks wax,
semakin tinggi titik leleh semakin rendah pelepasan obat. Dalam studi ini, wax
carnauba memiliki titik leleh tertinggi (81-86°C) diantara wax lainnya yang dipilih
sehingga pelepasan obat lebih sedikit dibandingkan dengan beeswax (61-65 °C) dan
GMS (48-57 °C). Perbedaan ini dalam profil pelepasan juga dapat dikaitkan dengan
sifat kimia bahan dan hidrofobisitas relatif dari wax. GMS memiliki dua gugus hidroksil
sehingga lebih rentan terhadap hidrasi oleh media disolusi. Hidrofobisitas relatif dapat
 diurutkan tergantung pada panjang rantai karbon yang ada pada wax sebagai berikut:
wax Carnauba > wax lebah > GMS. Dengan meningkatnya hidrofobisitas wax, maka
pelepasan oxcarbazepine menurun. Oleh karena itu, tingkat pelepasan oxcarbazepine
ditemukan jauh lebih tinggi untuk GMS jika dibandingkan dengan tingkat pelepasan
yang diperoleh dari wax lainnya.

Tabel hasil pengujian pelepasan obat dengan percobaan berbagai formula

Dari hasil percobaan in vitro didapatkan formula dengan pelepasan obat terbaik adalah
G4 yaitu yang menggunakan wax 10 % dan jenis GMS sebagai jenis wax yang
digunakan.
6. Risk assessment after development
Update penilaian risiko untuk mengidentifikasi variabel yang mempengaruhi kualitas
produk obat
Process and formulation variables
CQAs Produk Obat % wax Tipe wax
Pelepasan obat Rendah Rendah
Drug release Rendah Rendah
alcohol-induced dose
dumping

Justification for initial risk assessment of the process and formulation variables
Components Drug product Justification
CQAs
% wax Pelepasan obat Pelepasan obat dari granul secara
siginifikan dipengaruhi oleh jumlah wax.
Jumlah wax dioptimalkan untuk mencapai
pelepasan obat yang diinginkan. Dengan
demikian, % risiko wax untuk
mempengaruhi pelepasan obat menurun
dari tinggi ke rendah
 Drug release GMS (Glyceryl monostearate) dipilih
alcohol-induced sebagai wax. GMS tidak larut dalam
dose dumping alcohol. Dengan demikian, risiko yang
mempengaruhi Drug release
alcohol-induced dose dumping, menurun
dari tinggi ke rendah
Tipe wax Pelepasan obat Jenis wax secara signifikan mempengaruhi
pelepasan obat. Jenis wax dioptimalkan.
Dengan semikian, risiko jenis wax untuk
mempengaruhi obat berkurang dari tinggi
ke rendah.
Drug release Karena wax tidak larut dalam alcohol 20%
alcohol-induced dan 40%, pelepasan obat dalam alcohol
dose dumping tidak terpengaruh. Dengan demikian,
risiko jenis wax untuk drug release
alcohol-induced dose dumping berkurang
dari tinggi ke rendah.

7. Design Space
Design space mendefinisikan rentang di mana atribut mutu yang relevan dapat
dipenuhi Pada design space, dapat diidentifikasi hubungan antara input proses dan
CQA serta rentang CPP sehingga dapat dihasilkan CQA yang konsisten. Design
space dilakukan melalui kombinasi multidimensi dan interaksi variabel input. Metode
untuk menentukan ruang desain meliputi: eksperimen satu per satu variabel,
eksperimen yang dirancang secara statistik, dan pendekatan pemodelan.

8. Control Strategy
Control strategy didefinisikan sebagai seperangkat kendali terencana berdasarkan
informasi produk dan proses yang saat ini berjalan dengan tujuan untuk mengamankan
kinerja proses dan mutu produk yang dihasilkan. Control strategy dapat mencakup
parameter dan atribut yang terkait dengan zat aktif dan bahan produk obat, kondisi
pengoperasian fasilitas dan peralatan, kontrol dalam proses, spesifikasi produk jadi, dan
metode terkait serta frekuensi pemantauan dan pengendalian.
 9. Continous Improvement
Continuous improvement atau perbaikan berkelanjutan merupakan sarana peningkatan
kinerja proses yang perlu terus dicari dan dipantau. Terdapat beberapa
metode continuous improvement yang dapat digunakan oleh organisasi di semua jenis
industri, yaitu: Lean, Six Sigma, dan Lean Six Sigma (LSS)
Kesimpulan

Bets terbaik dipilih dengan mempertimbangkan profil pelepasannya. The sum of square
residual (SSR) dihitung untuk setiap bets untuk menentukan profil pelepasan yang
dipersyaratkan. Nilai SSR yang rendah mengindikasikan profil pelepasan dari bets mirip
dengan profil pelepasan yang dipersyaratkan. Bets G4 dipilih sebagai bets terbaik karena
memiliki nilai SSR yang rendah (396.51) dan pelepasan obat pada 2,6 dan 12 jam 28.55%,
61.05%, and 100.01%. Dengan demikian formulasi bets G4 dengan jenis wax GMS 10% dapat
digunakan untuk pengembangan produk selanjutnya. (Butani et al., n.d.)

REFERENCE:

Butani, S., Hiral, K., Shital, B., & Mukesh, G. (n.d.). Amalgamation of Quality by
Design and Convolution Concept for the Development of Oxcarbazepine Modified
Release Granules. In Asian Journal of Pharmaceutics (Vol. 11, Issue 2).
https://www.researchgate.net/publication/317616038