STUDI PRAFORMULASI UNTUK

SEDIAAN TABLET
Studi praformulasi

• Investigasi sifat-sifat fisik dan kimia dari suatu

zat aktif tersendiri dan apabila digabung
dengan eksipien untuk mengembangkan sediaan
yang aman, efektif dan stabil

Tujuan :
Menghasilkan informasi yang berguna bagi
formulator dalam mengembangkan bentuk
sediaan yang stabil dan KH yang baik dan dapat
diproduksi dalam skala besar
Tujuan
Mengumpulkan atau menetapkan parameter-parameter
§ Fisika-kimia suatu entitas obat baru
§ Kinetika dan stabilitasnya
§ Kompatibilitasnya dengan zat akti dan eksipien
§ Memberikan wawasan tentang bagaimana produk obat
harus diproses dan disimpan untuk menjamin
kualitasnya
§ Untuk memperkirakan masalah yang mungkin timbul
selama formulasi yaitu masalah stabilitas yang buruk
dalam disolusi Vivo dan bioavailabilitas yang buruk
§ Untuk mengembangkan sistem penghantaran obat yang
optimal.
Kebutuhan untuk sediaan obat
• Untuk melindungi zat aktif dari
kerusakan atmosfir atau kelembaban.
(Coated tablets)

• Untuk melindungi zat aktif dari

kerusakan pengaruh asam lambung
setelah penggunaan oral. (Enteric-
coated)
Kebutuhan untuk sediaan obat
• Untuk menutup rasa pahit, asin atau rasa
tidak enak atau bau dari zat aktif. (Capsules,
Flavored syrups)
• Untuk menyediakan kerja pelepasan yang
terkendali. (Controlled-release tablets)
• Untuk memperoleh tablet yang memenuhi
persyaratan
Sifat Fisika dan Kimia Zat Aktif
- Struktur, rumus molekul dan nama kimia bahan aktif farmasi
- Pemerian/deskripsi bahan (organoleptic)
- Sifat keasaman-kebasaan
- Lipofilisitas/Log P/kelarutan
- Tetapan fisika: Titik lebur / Titik didih, indeks bias, dll.
- Isomeri geometri
- Kiralitas (sifat optik aktif) dan aktivitas optik
- Reaktivitas dan kompatibilitas dengan bahan lain/eksipien
- Stabilitas zat berbasis struktur, data stabilitas dan data stabilitas
hasil pengujian (jika ada).
- Data spektroskopi: UV, IR, Fluoresensi
- Data kromatografi (KCKT, GC, LCMS, dll)
- Kristalinitas dan polimorfism
- Kompaktibilitas /kompresibilitas
Organoleptik
Warna Rasa Aroma Bentuk

 Putih  Asam  Sedikit beraroma  Hablur

 Hampir putih  Asin cuka  Berserat
 Putih kekuningan  Pahit  Aroma khas  Granul
 Kuning  Manis  Aroma menusuk  Serbuk halus
 Kuning pucat  Membakar  Aroma aromatik  Partikel seperti
 Kuning  Rasa dingin  Aroma lemah pasir
kecoklatan  Rasa pedas  Aroma seperti  Serbuk ruah
 Agak kecoklatan  Tidak berasa sulfida (voluminous)
 Krem  Sedikit pahit  Praktis tidak  Higroskopis
 Krem pucat  Sangat pahit beraroma  Serbuk amorf
 Keabu-abuan  Aroma minyak  Tidak beraroma  Serpihan
 Merah tua permen  Aroma amin  Bentuk jarum
 Merah muda ringan
 Merah jingga  Aroma tidak enak
 Merah seperti
 Coklat merkapton
 Aroma asam
klorida lemah
Sifat-Sifat Fisikomekanik (Karakter Fisik)
• Bentuk fisik (kristal dan amorf), Luas, Ukuran
dan bentuk partikel
• Higroskopisitas dan Pembasahan
• Aliran serbuk
• Karakteristik pengempaan
• Bobot jenis
• Profil kelarutan (pka, pH, koef partisi)
1. Bentuk fisik (kristal dsan amorf) dan Luas,
Ukuran dan bentuk partikel
• Bentuk kristal atau amorf tergantung pada struktur
internalnya.
• Habit kristal dan struktur internal kristal mempengaruhi sifat
aliran dan serta stabilitas kimia.
• Dalam keadaan kristal, atom atau molekul tersusun dalam
bentuk yang sangat teratur dan berhubungan dengan susunan
tiga dimensi.
• Amorf berupa penempatan molekul dan atom secara acak tidak
mempunyai struktur internal yang tetap.
• Kelarutan dan laju disolusi lebih besar pada bentuk amorf
dibandingkan kristal, karena bentuk amorf mempunyai energi
termodinamika yang lebih tinggi.
• Misalnya. Bentuk Novobiocin amorf terserap dengan baik
sedangkan bentuk kristal menghasilkan penyerapan yang
buruk
1. Bentuk fisik (kristal dsan amorf) dan Luas,
Ukuran dan bentuk partikel
• Crystal habit merupakan gambaran penampakan luar kristal.
• Struktur internal adalah susunan molekul dalam padatan.
• Habit kristal & struktur internal obat dapat mempengaruhi sifat
massa & fisikokimia molekul.
• Perubahan dalam struktur internal biasanya mengubah habit kristal.
Misalnya, Konversi garam natrium menjadi bentuk asam
bebasnya menghasilkan perubahan struktur internal dan habit
kristal.
• Penempatan internal suatu molekul mungkin berupa no long-range
order (amorf), different repeating packing arrangements
(polymorphic crystals) (kristal polimorfik), termasuk pelarut (solvat
dan hidrat).
• Perubahan pada penempatan internal padatan akan menimbulkan
perubahan pada sifat-sifatnya.
1. Bentuk fisik (kristal dsan amorf) dan Luas,
Ukuran dan bentuk partikel
Crystalline Amorphous
Memiliki struktur internal yang tetap Tidak memiliki struktur internal yang
tetap
Memiliki energi thermodinamik yang Memiliki enerji termodinamika yang
lebih kecil dibandingkan bentuk lebih besar dari bentuk kristalnya
amorfnya
Lebih stabil dari bentuk amorf Kurang stabil dibanding bentuk
kristalin
Memiliki kelarutan yang lebih kecil dari Memiliki kelarutan yang lebih besar
pada bentuk amorf dari pada bentuk kristalnya
Memiliki kecenderungan yang rendah Amorf memiliki kecenderungan
untuk berubah bentuk selama berubah ke bentuk yang lebih stabil
penyimpanan selama penyimpanan
Melting point: Stable>metastable form>unstable form>amorphous form of the same drug
Dissolution rate: Stable<metastable form<unstable form<amorphous form of the same drug
Different shapes of crystals
• Habit kristal- Bentuk luar
disebut habit kristal dan ini
adalah konsekuensinya
kecepatan pertumbuhan
berbagai muka.
• Perubahan pada
penempatan internal (tidak
selalu) memberikan
perubahan yang mudah
dibedakan dalam habit.
• Namun, untuk penempatan
kristal yang sama mungkin
untuk mengubah tampilan
luar dengan mengubah
kondisi kristalisasi
Physical Properties
• Derajat kristalinitas bahan obat mempunyai pengaruh besar
terhadap kekerasan, densitas, transparansi dan difusi.
• Sebagai senyawa kristalin mengandung pelarut kristalisasi
stoikiometri atau non stoikiometri.
• Hasil tambahan non stoikiometri disebut inklusi.
• Sedangkan hasil tambahan stoikiometri disebut solvat (hidrat).
• Chanel, cage, layer
• Bentuk kristal penisilin G sebagai garam kalium atau natrium jauh lebih
stabil dan menghasilkan respon terapeutik yang sangat baik
dibandingkan bentuk amorf.
• Anhydrous : 1 mole compound + 0 mole water
• Hemihydrate : 1 mole compound + ½ mole water
• Monohydrate : 1 mole compound + 1 mole water
• Dihydrate : 1 mole compound + 2 moles water
Physical Properties
• Kecepatan disolusi bentuk hidrat lebih kecil dibandingkan
dengan bentuk kristal abhidratnya
• contoh glutethimide teofilin, kafein, suksinil
sulphathiazol, fenobarbitol.
• Kecepatan disolusi bentuk solvat lebih tinggi dibandingkan
kristalin murni
• Contoh 1, 4 solvat dioksan dari nifedipin menunjukkan
kelarutan yang lebih baik dibandingkan bentuk
dihidrat
• Secara umum, bentuk anhidrat mempunyai kelarutan
lebih besar dalam air daripada bentuk hidratnya.
Particle size
• Perilaku biofarmasetik (absorpsi)
• Disolusi
• Homogenitas kandungan zat aktif
• Sifat elektrostatik
• Kemudahan berkontak dengan lingkungan
sekitar
• Mempengaruhi pencampuran,
pengempaan
Teknik Menetapkan Ukuran Partikel
• Metode mikroskopik
• Pengayakan
• penetapan volume partikel
• Sedimentasi

Metode Penetapan Area Permukaan

• Metode Adsorpsi
• Metode Permeabilitas
Metode mikroskopik
Ditempatkan pada kaca mikroskop lalu diamati

Partikel diukur sepanjang garis tetap yang dipilih secara

sembarang, umumnya merupakan garis mendatar lintas pusat
partikel
Diameter Martin adalah panjang garis yang membagi dua
bayang-bayang (image) partikel (nomor 1)
Diameter Feret adalah jarak antara dua garis singgung pada
sisi berhadapan dari partikel (nomor 2)
Pengukuran ketiga (nomor 3) adalah diameter bidang yang
diproyeksikan
Diagram umum penetapan ukuran partikel
Particle Shape
Particle Shape
Symmetrical Particle
• Partikel yang mempunyai bentuk kristal tertentu dan dapat dinyatakan
dalam diameternya disebut partikel simetris.
Misalnya Bentuk Bulat (simetris)
• Perbandingan diameter (tegak dan mendatar) mendekati 1
• Mudah menentukan luas permukaannya dan volume.

Asymmetrical particle
• Partikel yang tidak mempunyai bentuk kristal tertentu disebut partikel
asimetris.
• Jika asimetri partikel bertambah maka luas permukaan dan volume
partikel juga meningkat menjadi rumit untuk ditentukan.
• Untuk menentukan luas permukaan dan volume empat jenis diameter
ekuivalen yang berbeda digunakan yaitu diameter permukaan,
diameter volume, diameter proyeksi, diameter stokes
Need to study polymorphism????
• Polimorfisme adalah kemampuan senyawa untuk mengkristal
menjadi lebih dari satu jenis kristal dengan kisi internal yang
berbeda
• Polimorf stabil mewakili keadaan energi terendah, memiliki titik
leleh tertinggi, dan kelarutan dalam air paling rendah.
• Bentuk metastabil mewakili keadaan energi yang lebih tinggi,
memiliki titik leleh yang lebih rendah dan kelarutan dalam air
yang tinggi

• Polymorphs are of 2 types

• Enatiotropic (it can be changed from one form into another
by varying temp or pressure )
• Monotropic (it is unstable at all temp. & pressure)
Need to study polymorphism????
Perbedaan sifat fisika antar polimorf
• Solubility
• Melting point
• Density
• Hardness
• Compression characteristic
Polymorphism and melting point of cocoa butter
suppositories
• Oleum cacao tersedia dalam 3 bentuk polimorf yaitu  (m.p.
20˚C), β (m.p.36˚C) and γ (m.p. 15˚0).
• Bentuk  adalah bentuk metastabil, bentuk β adalah bentuk
stabil dan  adalah bentuk tidak stabil
Procedure Observation Explanation
Oleum cacao dipanaskan Supositoria meleleh di Jika dilelehkan pada suhu
pada suhu di atas 60˚C bawah 30˚C yaitu di tinggi dan didinginkan
dan kemudian cepat kamar suhunya akan dengan cepat akan terbentuk
didinginkan meleleh. kristal- dalam jumlah lebih
banyak, sehingga titik leleh di
bawah 30˚C.
Oleum cacao dilelehlan Supositoria tidak Penggunaan suhu rendah dan
pada suhu rendah (40 to meleleh di kamar kec. Pendinginanyg lambat
50˚C) lalu ditha suhu. Titik lelehnya memungkinkan pembentukan
sebentar dan kemudian akan menjadi di atas langsung kristal-
didinginkan perlahan 36˚C.
Methods of characterization of polymorphs

• 1. Hot stage microscopy,

• 2. Differential Thermal Analysis,
• 3. Differential Scanning Calorimetry
• 4. Thermogravimetric Analysis (TGA)
• 5. X-ray powder diffraction
• 6. IR-Spectroscopy
Flow Properties of Powders
• Jumlah serbuk persatuan waktu
(g/detik)
• Untuk menjamin keseragaman
pengisian cetakan (keseragaman bobot)
• Kandungan lembab
• Bentuk partikel
• Berat jenis partikel
• Muatan permukaan partikel
Flow Properties of Powders
• Metode Corong (tidak langsung)
• Metode Carr atau Metode Kompresibilitas
• Metode Hausner
• Metode Corong (Langsung)

Metode corong
 Metode Hausner

k
b
Metode Carr
Indeks Carr / [Bobot jenis ketuk – bobot jenis
% kompresibilitas ruah/Bobot jenis ketuk] x 100%

% Indek Carr / % Sifat Aliran

Kompresibilitas
5 – 15 Baik sekali
12 – 16 Baik
18 – 21 (1,25) Agak baik
25 – 32 Jelek
33 – 38 (1,50) Sangat jelek
> 40 Sangat sangat jelek (serbuk
kohesif)
Metode Corong (Langsung)
• Secara langsung mengukur melalui corong kecepatan
alir serbuk dalam detik untuk bobot tertentu.
• Dilakukan dengan memasukkan sejumlah tertentu
granul lalu dihitung waktu untuk melewatkannya

Memperbaiki Sifat Aliran Serbuk

• Perubahan Ukuran dan Distribusi Ukuran Partikel
• Perubahan Bentuk atau Tekstur (Susunan) Partikel
• Perubahan Gaya Permukaan
• Bahan Tambahan Formulasi : Aktivator Aliran
Penetapan Bobot Jenis
• Bobot Jenis Benar
• Bobot Jenis Granul,
• Bobot Jenis Ruah,
• Bobot Jenis Ketuk,
Solubility profile
• pKa/pKb
• Tempat absorpsi
• Formulasi pH in-situ
• Penurunan ukuran partikel
• Campuran fisik
• Dispersi padat
• Kompleksasi
• Kokristal
• Nanokokristal
• Surfaktan
• Perubahan polimorf
• Bentuk hidrat
Penetapan pKa
• Potentiometric (pH) method
• Spectrophotometric method
• Partition-coefficient method
• Conductometric method
• Solubility method
Significance of pKa
• Dari pKa asam lemah atau basa
lemah dapat diperoleh fraksi obat
yang terionisasi pada pH tertentu.
• Fraksi yang tidak terionisasi
memiliki tingkat penyerapan yang
lebih besar melalui membran
biologis mana pun.
• Kelarutan obat yang bersifat asam
lemah dan basa lemah dapat
ditingkatkan jika obat tersebut
tetap dalam keadaan terionisasi.
Koefisien partisi

•
Chemical Properties of Drug Substances

a) Oxidation & Reduction

b) Hydrolysis
c) Photolysis
d) Racemisation
e) Polymerization
f) Isomerisation
Biopharmaceutical Classification System (BCS)
• Drugs dissolved rapidly
• Drugs absorbed rapidly
• Rapid therapeutic action
• Excellent property
• Ideal for oral route
• e.g. Metoprolol, Diltiazem,
Verapamil, Propranolol,
• Dissolved rapidly
• Absorbance is limited
• Incomplete bioavailability
• Oral / IV route for administration
• Ex. Cimetidine, Acyclovir, Captopril
• Drugs dissolve slowly
• Drugs absorbed rapidly
• Controlled released drugs
• Oral / IV route for
administration
• E.g. Glibenclamide, Ezetimibe,
Phenytoin, Nifedipine
• Low dissolution rate
• Low permeability property
• Slow or low therapeutic action
• IV or other routes are required
• Ex. Hydrochlorothiazide
BCS can be used as a key component to guide drug
delivery system design for any route of administration
Karakteristik Pengempaan/Kompaktibilitas/
Kompresibilitas
• Kompresibilitas dari suatu serbuk adalah
kemampuannya mengurangi volume di bawah
tekanan.
• Kompaktibilitas adalah kemampuan bahan serbuk
yang dikempa menjadi suatu tablet dengan kekuatan
regang tertentu
• SIFAT KETERBASAHAN
• HIGROSKOPISITAS
• STABILITAS SOLIDA
• Studi Stabilitas pada Suhu yang Ditingkatkan
• Stabilitas Fotolitik
• Stabilitas Dalam Oksidasi
STUDI KOMPATIBILITAS

• Bahan aktif dicampur dengan eksipien (pengisi,

pengikat, penghancur, glidan, lubrikan, pelarut,
proses)
• Campuran disimpan dalam kondisi tertentu seperti
lembab (mengandung lembab 5-20%) dan suhu
• Analisis secara KCKT, KLT, analisis thermal,
Koefisien Partisi
• Asesmen kelarutan dalam air dan campuran
pelarut
• Petunjuk respon biologis
• Mengekstraksi zat aktif dari cairan berair
(terutama darah dan urin)
• Membantu pemilihan kolom atau fasa mobil
untuk analisis kromatografi
• Menetapkan konsentrasi zat aktif dan / atau
pengawet dalam fasa air sediaan emulsi
• Memperkirakan pelepasan zat aktif dari
sediaan semi solida seperti dasar salap.
Sifat Fisika dan Kimia Zat Aktif
- Struktur, rumus molekul dan nama kimia bahan aktif farmasi
- Pemerian/deskripsi bahan
- Sifat keasaman/kebasaan
- Lipofilisitas/Log P/kelarutan
- Tetapan fisika: Titik lebur / Titik didih, indeks bias, dll.
- Isomeri geometri
- Kiralitas (sifat optik aktif) dan aktivitas optik
- Reaktivitas dan kompatibilitas dengan bahan lain/eksipien
- Stabilitas zat berbasis struktur, data stabilitas dan data stabilitas
hasil pengujian (jika ada).
- Data spektroskopi: UV, IR, Fluoresensi
- Data kromatografi (KCKT, GC, LCMS, dll)
- Kristalinitas dan polimorfisme
SIFAT– SIFAT KRISTAL

• Polimorfisa
• Crystal Habit
• Cacat Kristal
PARAMETER YANG MEMPENGARUHI
ABSORPSI
• Koefisien Partisi
• Konstanta Ionisasi
• Disolusi