Studi Preformulasi Sediaan

Liquid dan Semisolid Bagian II

Apt, Arsy Fauziah., S.Farm., M.Si
Sifat Fisikokimia yang penting didapatkan
dalam preformulasi
Struktur dan Bobot Molekul Kelarutan
Warna Profil kelarutan –pH
Bau Potensi polimorfisme
Suhu lebur Spektrum absorbansi
Profil analitik termal Stabilitas cahaya
Ukuran dan bentuk partikel Stabilitas termal
Potensial higroskopisitas Profil stabilitas pH
Konstanta ionisasi /pKa
Struktur dan Bobot Molekul
• Informasi yang bisa didapat dari struktur molekul : penilaian awal
yang menyangkut sifat potensial dan reaktivitas dari molekul bahan
aktif
• Contoh : Struktur dari amoksisilin
mengandung cincin beta
laktam. Sifat potensial dari
cincin beta laktam adalah
mudah terhidrolisis
Warna
• Warna bisa memberikan informasi :
- Secara struktur memungkinkan adanya gugus kromofor yang
memberi warna (ikatan tidak jenuh/ ikatan rangkap dua terkonyugasi)
- Perubahan warna pada produk bisa menjadi faktor pembatas dari
usia guna  usia guna berkurang atau habis saat warna
berubah/hilang
Bau
• Bau bisa menunjukkan gugus fungsi tertentu
• Misal bau belerang memungkinkan adanya gugus sulfida, sulfoksida
• Bau amoniak menunjukkan adanya gugus fungsi amin
• Atau bau bisa juga menunjukkan adanya residu pelarut  penting
karena dalam farmakope ada ketentuan batas residu pelarut 
terkait alas an toksisitas
Bau
• Bau bisa menunjukkan gugus fungsi tertentu
• Misal bau belerang memungkinkan adanya gugus sulfida, sulfoksida
• Bau amoniak menunjukkan adanya gugus fungsi amin
• Atau bau bisa juga menunjukkan adanya residu pelarut  penting
karena dalam farmakope ada ketentuan batas residu pelarut 
terkait alas an toksisitas
Suhu Lebur / Titik Lebur
• Suhu lebur didefinisikan sebagai suhu dimana fasa cair dan padat
berada dalam kesetimbangan.
• S (padat) ↔ S (cair)
• Menunjukkan kemurnian  ada pengotor terlihat suhu lebur
mengalami penurunan atau pelebaran dari rentang suhu lebur zat
murni
Bentuk, ukuran dan kristalinitas
• Ukuran obat yang larut dalam air tidak menjadi masalah, kecuali obat
berada dalam ukuran agregat yang besar sehingga diperlukan
penggilingan atau pengayakan terlebih dahulu.
• Morfologi (bentuk, ukuran, kristalinitas) bisa dipelajari dengan
fotomikrograf  dokumen internal untuk dibandingkan dengan bets
selanjutnya  evaluasi reprodusibel dan sediaan tetap memenuhi
syarat
Higroskopisitas
• Bersifat higroskopis  mengambil kelembapan / uap air
• Tingkat higroskopisitas tinggi  efek tidak dikehendaki  banyak
perubahan  secara farmasetik sulit ditangani atau sulit dilanjutkan
ke tahapan produksi
Kelarutan
• Merupakan parameter penting dalam formulasi
• Masalah yang sering terjadi  kadar obat lebih besar dari kelarutan zat
tersebut dalam pelarut/pembawa injeksi.
• Solusi : meningkatkan kelarutkan dengan berbagai cara
- Menambahkan kosolven
- Menambahkan zat pensolubilisasi
- Dibuat dalam bentuk garam
- Kompleksasi
- Pendekatan prodrug
- Profil pH kelarutan
1 gr azithromisin bisa larut dalam lebih dari 10.000 gram air
1 gr azitromisin bisa larut dalam lebih dari 10.000 mL air
1 gr azitromisin bisa larut dalam lebih dari 10 L air
Apakah logis ?

1 gr azitromisin bisa larut dalam kurang dari 1 gr etanol

mutlak
Tapi ingat dengan toksisitas !
Metode Peningkatan Kelarutan dengan
Bentuk garam
Metode Peningkatan Kelarutan Dengan
Kosolvensi
• Kosolven  pelarut campur
• Kosolvensi  peristiwa meningkatnya kelarutan suatu zat aktif dalam
pelarut campur dibandingkan dalam pelarut tunggalnya.
• Mengapa zat aktif bisa lebih larut dalam kosolven?
• Prinsip : adanya nilai konstanta dielektrik pelarut campur yang sama
atau mendekati konstanta dielektrik zat aktif sehingga kelarutan
meningkat.
Contoh sediaan yang menggunakan kosolven
Metode Peningkatan Kelarutan Dengan
Pemilihan Bentuk Prodrug
• Prodrug  senyawa yang belum mengalami metabolism, sehingga
belum memberikan efek terapi
• Parent drug  obat yang telah mengalami metabolism dan sudah
bisa memberikan efek terapi
• Masalah ? Terkadang parent drug memiliki masalah pada kelarutan
sehingga diusahakan dicari bentuk prodrug nya
pH
• Kontrol pH sangat penting ditinjau dari segi :
- Efek pH terhadap tubuh  isohidris
- Efek pH pada stabilitas  pH stabilitas, penguraian dikatalisis pH
- Efek pH terhadap kompatibilitas  misalnya terhadap wadah
- Efek pH terhadap kelarutan  terkait pKa, pKb
• Data yang ada terkait pH sangat mungkit tidak tersurat khusus dalam
monografi
• Melainkan ada pada bagian-bagain tertentu yang dipengaruhi oleh
pH, misal pada data stabilitas, pada data kompatibilitas, pada data
kelarutan, pada konstanta ionisasi, dlsb.
Efek pH terhadap stabilitas
• Stabilitas sediaan perlu dijaga agar obat bisa tetap aman, berkhasiat
dan berkualitas (safety, efficacy, quality)
• Pada prinsipnya saat formulasi kita harus prioritaskan pH stabilitas
dari zat aktif untuk menjadi perhatian khusus baru selanjutnya
formulasi bisa disesuaikan.
Efek pH terhadap kompatibilitas
• Efek pH terhadap kompatibilitas dengan wadah perlu diperhatikan.
• Larutan dengan pH lebih dari 7 mempercepat penguraian terhadap
gelas (botol infus), sehingga paling baik dikemas dalam botol gelas
tipe I
Efek pH terhadap kelarutan
• Parameter penting : pKa
• Kebanyakan obat bersifat asam lemah dan basa lemah
• Memiliki nilai pKa dan pKb
• Jika pH berubah maka kelarutan senyawa akan berubah juga
bergantung pada pKa/pKb dari senyawa tersebut
• Penting mengetahui kelarutan suatu senyawa pada pH tertentu
Stabilitas
• Stabilitas terhadap suhu, larutan, cahaya, pH, oksidasi
• Penting diprioritaskan dalam merancang formulasi
• Diketahui suatu ketidakstabilan  lakukan usaha stabilisasi
• Untuk setiap bahan pasti berbeda  lihat pada pustaka terkait
drugsubstance  florey
• Baca bagian cumulative index untuk melihat aturan menggunakan
buku
Informasi stabilitas dan informasi
penyimpanan

Informasi formulasi

Informasi kompatibilitas
TERIMA KASIH