PRAFORMULASI

SEDIAAN FARMASI
[PHARMACEUTICAL PREFORMULATION]

Taofik Rusdiana, PhD.

 API

PREFORMULATION

FORMULATION
&
MANUFACTURING
Pasar Farmasi Dunia
Revenue of the worldwide pharmaceutical market from 2001 to 2019
(in billion U.S. dollars)

https://www.statista.com/statistics/263102/pharmaceutical-market-worldwide-revenue-since-2001/
Disain/Penemuan dan
Pengembangan obat

 berbasis komputer,
 teknik kimia
kombinatorial dan
 Big data : perpustakaan
senyawa yang diisi
dengan molekul yang
disintesis
 Namun, zat obat
tidak diberikan
kepada pasien
sebagai senyawa
murni;
 Tapi harus
diformulasikan
menjadi produk
obat.
Huge
Time-
consuming

Mahal
$ 1,8
miliar

Gagal
https://cpb-us-e1.wpmucdn.com/sites.northwestern.edu/dist/8/665/files/2015/10/Drug_RD_Brochure-12e7vs6.pdf
 Godaan Semua Blockbuster
asumsi produk obat keuangan

approximately 70% never generate sufficient sales to recoup their

development costs
Implikasi dari data tersebut :
a few potential drug substances can be considered for development.

Mengurangi uji Bagaimana cara memilih dari segudang

efektivitas? struktur zat kimia??

Karakterisasi sifat fisika kimia :

Stabilitas Kelarutan –disolusi-BA
kompatibilitas
• Senyawa yang menunjukkan keefektifan terbesar pada
akhirnya tidak dapat dipilih jika senyawa lain memiliki
sekumpulan sifat fisikokimia yang lebih baik yang
membuatnya lebih mudah untuk diformulasikan dan/atau
dibuat.
• Oleh karena itu, karakterisasi sifat fisikokimia bahan obat di
awal proses pengembangan akan memberikan dasar
pengetahuan yang dapat digunakan untuk pemilihan
kandidat, dan dalam desain bentuk sediaan terbatas,
sehingga mengurangi waktu dan biaya pengembangan.
• Inilah konsep praformulasi.
• The meaning of “pre-formulation” literally refers to the steps to be
undertaken before formulation proper.
• Prior to the development of dosage forms, it is essential that certain
fundamental physical and chemical properties of potential drug
molecules and other derived properties of drug powder are
determined.

Penentuan sifat-sifat zat obat dan produk obat :

o memutuskan kegiatan dan pendekatan berikutnya dalam
pengembangan formulasi
o formulator dapat mengkonfirmasi bahwa tidak ada
hambatan yang signifikan untuk pengembangan senyawa.
Preformulasi : "proses mengoptimalkan delivery obat, melalui
penentuan sifat fisika-kimia dari senyawa baru, dan dengan
demikian menghasilkan pengembangan bentuk sediaan yang
efektif, stabil, dan aman".

Jadi, tujuan keseluruhan studi preformulasi adalah untuk

menghasilkan informasi yang berguna untuk formulator
dalam mengembangkan bentuk-bentuk sediaan yang stabil
dan bioavailable yang dapat diproduksi secara massal.
Tujuan preformulasi
• Menetapkan identitas dan parameter fisika-kimia
dari bahan obat baru.
• Menetapkan profil laju kinetiknya.
• Menetapkan karakteristik fisiknya (salt, hidrat,
solvat, kristal, amorf, particle size and shape).
• Menetapkan kompatibilitasnya dengan eksipien
umum.
Preformulation testing
Langkah-langkah sebelumnya adalah termasuk penentuan sifat
organoleptik, kuantitas dan tingkat kemurnian obat dan sifat fisika-
kimia.
• Identitas obat:
 termasuk deskripsi zat obat.
 Penentuan warna, bau, dan rasa obat baru dilakukan dan
pencatatan sifat ini harus dilakukan dalam istilah tertentu.
Colour Taste Odour
Off-white Acidic Pungent
Cream yellow Bitter Sulfurous
Tan Bland Fruity
Shiny Sweet Aromatic
Tasteless Odourless
• Warna, bau, rasa yang tidak menyenangkan dapat dimodifikasi
dengan metode yang tepat dan bentuk yang dimodifikasi harus
disaring untuk mengetahui pengaruhnya terhadap stabilitas dan
ketersediaan hayati obat aktif.
2. Penentuan kuantitatif dengan metodologi
analitik dan estimasi kemurnian
• Investigator harus yakin bahwa sampel awal yang digunakan untuk
studi praformulasi harus murni dan keberadaan pengotor
(impurities) harus ditentukan, karena dapat mempengaruhi sifat
yang diukur.
• Alat-alat dalam penilaian kemurnian meliputi
untuk informasi kualitatif: DSC, DTA dan M.P. (mikroskop tahap panas)
untuk informasi kuantitatif: QDSC, PRSA
Teknik lain seperti TLC, HPLC, Kertas, Gas juga dapat digunakan.
Parameter fisiko-kimia
• Parameter harus diukur dengan ketepatan dan akurasi yang tinggi
• Untuk bahan obat baru, dua sifat dasar dianggap wajib dan ini harus
ditentukan terlebih dahulu. Ini adalah konsep preformulasi minimum.
Yaitu :
1. Kelarutan
2. Konstanta ionisasi (Pka dan Pkb)
• yang lainnya : titik leleh, sifat keadaan padatan, koefisien partisi,
karakteristik permukaan, disolusi, sifat aliran serbuk obat, tekanan
uap, keterbasahan, higroskopisitas dan kompatibilitas eksipien obat.
KELARUTAN
Kelarutan setiap obat baru (zat aktif berbentuk asam atau basa), harus
ditentukan pada kisaran pH 1 – 8 :
• Jika kelarutan dalam air lebih dari 1% (10 mg/ml) pada kisaran pH 1-7
pada 370C, maka masalah potensial terkait absorpsi tidak akan terjadi
• Jika kelarutan kurang dari 1 mg/ml menunjukkan kebutuhan akan
pembentukan garam (salt form).
• Jika kelarutannya dalam kisaran 1-10 mg/ml, maka pembentukan
garam bagi obat tersebut cukup serius dibutuhkan.
 Pentingnya Data Kelarutan:
Pengetahuan tentang kelarutan suatu zat
obat tidak hanya membantu dalam
membuat penilaian tentang ketersediaan
hayati tetapi juga berguna :
• dalam pengembangan media yang
sesuai untuk pengujian disolusi
• untuk pengembangan bentuk sediaan
injeksi untuk studi ketersediaan hayati
komparatif dan farmakologis tertentu
• untuk formulator dalam memilih
pelarut yang cocok untuk tujuan
granulasi dan penyalutan (coating).
Metodologi untuk penentuan kelarutan :
• Kelarutan ditentukan dengan mengekspos secara berlebih zat padatan
ke cairan
• Pengujian ditetapkan setelah kesetimbangan.
• Biasanya dalam kisaran 60-72 jam dan untuk menetapkan bahwa
kesetimbangan dan pengambilan sampel pada titik-titik sebelumnya
diperlukan.
• Karena kemurnian tidak dapat dinilai untuk beberapa batch pertama,
maka kelarutan ditentukan dengan menggunakan diagram fase-
kelarutan (phase-solubility diagram).
• caranya, data dari percobaan dikumpulkan dan rasio obat/pelarut
ditentukan.
• Grafik diplot dengan mengambil rasio tersebut pada sumbu Y, dan
kelarutan pada sumbu X.
• Tidak ada penyimpangan dari garis horizontal  Tidak ada kotoran
• Deviasi  Adanya kotoran.
• Pengotor ini dapat meningkatkan/menurunkan kelarutan.
Pembentukan garam
• Pemilihan garam menentukan perbaikan tingkat kelarutan.
• Seringkali lebih baik menggunakan asam atau basa lemah untuk
membentuk garam karena garam yang demikian tersebut tidak terlalu
larut dan kurang higroskopis dan ini memberikan keuntungan.
• Sebaliknya, garam yang dibuat dari asam atau basa kuat dapat sangat
larut tetapi juga sangat higroskopis yang dapat menyebabkan masalah
stabilitas.
• Basa lemah dengan kelarutan intrinsik > 1mg/ml akan sangat mudah
larut dalam GIT dan memang akan lebih baik diformulasikan dengan
garam yang mengontrol pH dari lapisan difusi.
pKa (Konstanta ionisasi)
• 75% obat adalah basa lemah; 20% asam lemah dan 5% nonionik, amfoter.
• Faktor biasanya penting dalam penyerapan asam lemah dan basa adalah
1. PH di tempat penyerapan
2. Konstanta ionisasi (Pk)
3. Kelarutan spesies tak terionisasi
• Konstanta ionisasi mengacu pada persamaan :
HB + H2O   H3O + + BT-
• Hubungan ini dapat diberikan oleh persamaan Henderson-Hesselbach yang
menunjukkan :
• konsentrasi spesies tak terionisasi dan terionisasi …….
• Untuk basa  PH = Pka + log [tak terionisasi] / [terionisasi]
• Untuk asam  PH = Pka + log [terionisasi] / [tak terionisasi]
Metode penentuan pKa
1. Titrasi potensiometer asam-basa
2. Penggunaan co-solvent
3. Spektroskopi UV
1. Titrasi potensiometer asam-basa
• Ini untuk senyawa dengan kelarutan yang wajar.
• Titrasi ini dapat dilakukan pada porsi 100 ml menggunakan titran
0,1M.
• Prosedur ini memerlukan pengukuran pH sebagai fungsi dari jumlah
titran yang ditambahkan.
• Nilai yang akurat dapat diperoleh dengan mengukur pH pada titik
setengah netralisasi dimana pH = pKa (titik infleksi).
• Jadi penentuan pH menunjukkan nilai pKa.
2. Penggunaan co-solvent
• Untuk obat yang merupakan amina, basa bebasnya sulit larut, dan
dalam hal ini pKa sering kali diperkirakan dengan melakukan titrasi
dalam pelarut yang mengandung beberapa pelarut organik (misalnya:
etanol).
• Dengan penambahan konsentrasi pelarut organik yang berbeda
(misalnya: 5%, 10%, 15%, 20%) beberapa ekstrapolasi dapat dilakukan
hingga konsentrasi pelarut 0% untuk memperkirakan pKa pada air.
UV Spec
• Untuk zat yang merupakan asam karboksilat (HA) :
• Spesies A- biasanya menyerap pada wilayah UV dan konsentrasinya
dapat ditentukan secara spektrofotometri.
• HA, sebaliknya, akan menyerap pada panjang gelombang yang
berbeda, sehingga rasio A- / HA dapat ditentukan dalam rangkaian
buffer dengan pH yang berbeda.
• Oleh karena itu pKa dapat ditemukan sebagai intersep dengan
memplotkan pH sebagai fungsi dari log [(A -) / (HA)] dengan
persamaan Henderson-Hesselbach.
pH = pKa + log (A-) / (HA)
HPLC
Disain Pengujian
• Pada tahap awal praformulasi, perlu cepat
menentukan ketersediaan hayati, dosis dan
data toksisitas
• Formulasi pertama yang dikembangkan adalah
injeksi intravena.
pengetahuan tentang kelarutan dan
pengembangan pengujian yang sesuai.
• Pengembangan obat tidak bisa berlanjut bila
tidak ada metode pengujian
• Eksperimen membutuhkan pengukuran
(metode pengujian)
Pengembangan pengujian (metode pengukuran)
• Tahap awal pengembangan metode pengujian, Idealnya :
oPerlu jumlah sample yang kecil
oBisa menetapkan beragam parameter
oDapat diterapkan pada berbagai senyawa
• Misalnya, larutan jenuh yang dibuat untuk menentukan
kelarutan dalam air, yg selanjutnya dapat digunakan untuk
menentukan koefisien partisi, dengan penambahan n-
oktanol.
• Parameter sifat-sifat kimia yang harus diukur (table 1.3)
Salah satu parameter validasi metode analisis :
Units of concentration

• Molar (M, moles per litre)

• Molal (m, moles per kg)
• Percentages (w/w, w/v, v/v)
• Weight per volume (mg mL−1)
• Parts per million (ppm)
• Mole fraction (x)
 Not in the case of (a) as the molecular weights of the drug substances are
different.
 The only concentration terms that normalise for numbers of molecules are
molarity or molality.
 In the special case (b) the drug substances have the same molecular weight
and so the numbers of molecules are equal.
mole fraction (x) :
Example 1.4
A solution for intravenous injection is prepared at 25oC with the following constituents: water (50 g, RMM 18),
lidocaine hydrochloride (1 g, RMM 270.8) and epinephrine (0.5 mg, RMM 183.2).

Calculate:
• The mole fraction of lidocaine hydrochloride
• The mole fraction of epinephrine
• The mole fraction of water
EVALUASI
• Midtest (UTS)
• Final Test (UAS)

• Quiz
• Tugas
• Presentasi
• Kehadiran > 80%
Konstanta Ionisasi
Taofik Rusdiana, PhD
Pengantar
Asam
(75%)

Basa
obat
(20%)
Proporis obat yang dapat terionisasi : 95% (wells 1988)
Non ionic,
ampolit, alkohol
(5%)
Manalack- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2754920/

• 62,9% koleksi obatnya

adalah yang dapat
terionisasi antara pH 2-12
(analisis Indeks Obat
Dunia- WDI, 1999 )
pKa Clopidogrel bisulfate = 5,14 (DrugBank-Chemaxon); 5,3 PubChem (2020)
 Pembrolizumab (formerly lambrolizumab, brand
Adalimumab is a disease-modifying antirheumatic name Keytruda) is a humanized antibody used
drug and monoclonal antibody that works by in cancer immunotherapy.
inactivating tumor necrosis factor-alpha (TNFα)

Lenalidomide

Apixaban –anticoagulant
(alternatif WF)

Pneumococcal conjugate vaccine

Bevacizumab is a monoclonal antibody that functions as Nivolumab is a human IgG4 monoclonal

an angiogenesis inhibitor. antibody that blocks PD-1
@2020-Taofik Rusdiana
MAB, tantangan :
• biasanya kelarutannya tinggi
• retensi struktur dan aktivitas tersier selama pemrosesan dan
formulasi.
Basic – Obat asam dan basa
• banyaknya zat obat yang dapat terionisasi tetapi
• kelarutan zat asam atau basa akan bergantung pada pH.
• Kepemilikan gugus fungsi yang dapat terionisasi juga
membuka kemungkinan manipulasi kelarutan melalui
pembentukan garam, selama garam stabil pada pH
fisiologis.
Ionisasi, pKa
• Asam lemah (HA), terdisolusi dalam air :
(Persamaan Henderson–Hasselbalch)
Persamaan Henderson – Hasselbalch:
Menghitung derajat ionisasi zat obat yang bersifat asam sebagai fungsi pH
jika pKa diketahui
[Terion]
pH = pK a + log
[Tak Terion]

ASAM LEMAH :
(garam ) = (A− ) = 10( pH − pKa )
(asam ) (HA)
(basa ) =
(RNH 2 ) = 10 ( pH − pKa )
BASA LEMAH :
(garam ) (RNH )
3
+
pH, pKa, Terionisasi atau tidak terionisasi
• Ketika pH jauh di bawah pKa (setidaknya 3 unit pH), zat obat
yang asam lemah akan benar-benar tidak terionisasi dan
• ketika pH jauh di atas pKa (setidaknya 3 unit pH) zat obat
yang bersifat asam lemah akan terionisasi sepenuhnya
• Jika pH = pKa maka zat terionisasi 50%
pKa dan Kelarutan (S)
Bentuk tak terionisasi = So = kelarutan instrinsik

bentuk terionisasi = Si
Contoh 2.1
pKa dari zat obat yang bersifat asam lemah sulphapyridine adalah 8,0.
Berapa rasio sulphapyridine yang tidak terionisasi dengan yang
terionisasi dalam plasma darah (pH 7,4)?
Kenaikan kelarutan sesuai kenaikan pH untuk obat asam
(pKa 7,4; So =10 mg.mL-1).
Basa Lemah

kelarutan total akan sama dengan kelarutan

intrinsic (So) pada nilai pH minimal 3 di atas
pKa dan akan meningkat secara signifikan pada
nilai pH di bawah pKa

Peningkatan kelarutan seiring penurunan pH untuk obat basa

(pKa 4,5, Jadi 10 mg.mL-1)
 pKa 2.6

Data kelarutan untuk metronidazol, menunjukkan perbedaan antara data kelarutan yang diukur secara
eksperimental dan kurva yang diprediksi menggunakan Persamaan (2.18)
Pelajari !
Lihatlah data kelarutan untuk Lipitor (atorvastatin kalsium) dan Seroquel (quetiapine
fumarate) pada Tabel 2.1. Dapatkah Anda membedakan obat mana yang merupakan asam
lemah dan mana yang merupakan basa lemah?
Ringkasan 1
o Jika suatu zat obat memiliki gugus yang dapat terionisasi, maka kelarutannya
akan bervariasi sesuai dengan pH.
o Konstanta ionisasi dikenal sebagai pKa.
o Obat asam akan lebih larut bila pH>>pKa.
o Obat basa akan lebih larut bila pH<<pKa.
o Ketika pH = pKa obat terionisasi 50%.
o Persamaan Henderson-Hasselbalch memungkinkan prediksi kelarutan sebagai
fungsi pH.
Persen ionisasi

S0
PR
• Turunkan persamaan yang memungkinkan penentuan persen ionisasi
sebagai fungsi pH untuk zat obat basa
2.3 Dapar (Buffer)
• Jelas, ketika asam dimasukkan ke larutan air, pH akan turun dan ketika basa
dimasukkan ke larutan air pH akan naik (fenomena ini digunakan sebagai dasar
pengobatan terapeutik - antasida).
• Kadang-kadang, lebih disukai memiliki larutan yang tahan terhadap perubahan pH
setelah zat terlarut terdisolusi (karena kelarutan, persen ionisasi, dan beberapa laju
reaksi bergantung pada pH).
• Larutan yang dirancang untuk menahan perubahan pH setelah penambahan
asam atau basa dikenal sebagai buffer.
• Sistem penyangga biasanya terdiri dari asam atau basa lemah dan garamnya yang
sesuai.
Contoh dapar : kombinasi asam asetat dan natrium asetat:
(Asam lemah)

(garam )

• Asam asetat adalah asam lemah dan karena itu posisi kesetimbangannya terletak di
sebelah kiri.
• Natrium asetat adalah garam dan akan terdisosiasi sepenuhnya, sehingga
kesetimbangannya berada di kanan.
• Jika ion H+ ditambahkan mereka akan bereaksi dengan ion CH3COO−
menghasilkan asam asetat. Ini adalah asam lemah dan hanya terionisasi sedikit.
Jadi pH praktis tetap konstan
• Jika ion OH− ditambahkan, mereka bereaksi dengan asam asetat menghasilkan
ion air dan asetat. Maka pH hanya berubah sedikit
Kapasitas Pendaparan (buffer capacity)
• Buffer biasanya bekerja paling baik bila pH yang dipertahankan sama
atau mendekati pKa asam atau basa lemah yang digunakan.
• Kapasitas Pendaparan : jumlah mol asam atau basa yang harus
ditambahkan pada sistem buffer untuk menghasilkan penurunan atau
peningkatan 1 unit pH
• dapat ditentukan dari persamaan Henderson-Hasselbalch:
Penentuan PKa
• konduktansi (dapat diandalkan hingga ± 0,0001 unit pK atau lebih
baik)
• sel elektrokimia tanpa potensial liquid junction (dapat diandalkan
hingga ± 0,001 pK unit atau lebih baik).
• Nilai pKa farmasi biasanya ditentukan dengan metode yang
didasarkan pada hubungan antara pH larutan dan sifat fisikokimia,
contoh :
openambahan konsentrasi titran,
ospektrofotometri absorbansi ,
orotasi optik, atau
ointensitas fluoresensi
1. Penentuan pKa dengan titrasi potensiometri
• Tersedia instrumentasi otomatis modern yang dapat menentukan nilai pKa, dengan
titrasi potensiometri, dengan jumlah zat obat yang sangat kecil (<10 mg).
• Zat obat dilarutkan dalam air, membentuk larutan asam lemah atau basa lemah.
• Larutan asam atau basa (jika sesuai) dititrasi dan pH larutan dicatat.
• Plot volume larutan titran yang ditambahkan versus pH memungkinkan penentuan
pKa secara grafis, karena jika pH = pKa senyawa terionisasi 50% (Gambar 2.7).
• Keuntungan metode ini signifikan karena tidak memerlukan pengujian analit.
2. Penentuan pKa dalam pelarut bukan air
• Dalam kasus di mana kelarutan terlalu rendah untuk pKa untuk ditentukan secara
potensiometri, co-solvent organik dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan
• Biasanya digunakan metanol, karena dapat larut dengan air, menunjukkan efek pelarutan
yang mendekati air dan kelarutan sering mendekati idealitas.

• Penambahan metanol (atau pelarut pendamping lainnya) mengubah polaritas pelarut.

• Hal ini pada gilirannya akan mempengaruhi disosiasi sehingga nilai pKa yang ditentukan
dalam pelarut bukan disebut pKa tampak, appearent pKa (pK’a).

• Umumnya disosiasi asam lemah lebih dipengaruhi oleh polaritas pelarut daripada
disosiasi basa lemah
Metode Yasuda dan Shedlovsky

• di mana ε adalah konstanta dielektrik dari campuran pelarut bersama dan A dan B
adalah konstan.
• Karenanya, plot pK'a + log [H2O] versus 1/ε harus berupa garis lurus dari slope A
dan intersep B.
• pKa dalam air dihitung ketika [H2O] = 55,5 molal dan ε = 78,5 (Tabel 2.4).
Gambar 2.8 Plot Yasuda-Shedlovsky untuk tiga obat
Gambar 2.7 Plot volume titran yang ditambahkan versus pH larutan
untuk titrasi potensiometri pH.
Ringkasan Kuliah-2
• Ketika suatu obat memiliki gugus fungsi yang dapat terionisasi, kelarutan
akan berubah sesuai pH.
• Obat asam akan mudah larut di media pH tinggi dan obat basa akan bebas
larut di media pH rendah.
• Ionisasi dicirikan oleh nilai pKa. Ketika pH = pKa, molekul akan terionisasi
setengah.
• Pengetahuan tentang pKa memungkinkan prediksi kelarutan dengan pH
dan juga membantu pemilihan garam, jika dianggap perlu (bab berikutnya).
• Selama skrining praformulasi, penentuan pKa secara potensiometri paling
nyaman, tetapi harus diakui bahwa nilai yang dihasilkan harus dianggap
belum pasti
Terimakasih…
PREFORMULASI 3

PAK TAUFIK

18 September 2020

KOEFISIEN PARTISI

1. Tahap obat sampe menghasilkan efek

a. Liberasi (disintegrasi): terbebasnya zat aktif dari pembawanya, dipengaruhi faktor
formulasi dan fisiologis
b. Disolusi, zat aktif bertemu dengan medium saluran gastrointestinal
c. Absorbsi, proses perjalanan obat menembus membran biologis mencapai sistem
sirkulasi
d. Distribusi, bagaimana obat menyebar ke sel/jaringan tubuh (transpor pasif = difusi)
dipengaruhi koefisien partisi
2. Transportasi obat
Difusi yang proses utamanya adalah partisi, yaitu afinitas senyawa antara fase air atau
organik (hidrofilik/lipofilik), dipengaruhi adanya gradien konsentrasi
3. Klasifikasi biofarmasetika
Tipe 1: high solubility, high permeability
Tipe 2: low solubility, high permeability
Tipe 3: high solubility, low permeability
Tipe 4: low solubility, low permeability
4. Koefisien partisi
Rasio konsentrasi kesetimbangan zat terlarut dalam sistem dua fase yang terdiri dari dua
pelarut yang sebagian besar tidak bercampur (organik – air)
P1,2 = C1/C2
Po,w = Co/Cw
Kalo obat lipofilik (Co lebih besar dari Cw) => P > 1, log P = positif
Kalo obat hidrofilik (Cw lebih besar dari Co) => P < 1, log P = negatif
5. Koefisien distribusi
Jika zat obat terionisasi sebagian dalam fase air dan partisi diukur secara eksperimental
maka parameternya koef distribusi
D o,w = Co/(Cw ionisasi + Cw tak terionisasi)
Tek terionisasi = bisa menembus membran
Untuk asam:
Log D = log P – log (1+10 pangkat pH – pKa)
Untuk basa:
Log D = log P – log (1+10 pangkat pKa – pH)
Yang terdistribusi = terpartisi tapi tidak terionisasi
6. Efek partisi
Proses obat melintasi membran biologis sehingga diperlukan kesemtimbangan lipofil dan
hidrofil untuk mencegah akumulasi zat obat dalam satu fase tertentu
7. Penentuan log P
Obat yang baik memiliki log P < 5 tapi jangan terlalu kecil
a. Eksperimental
- Shake-flask (labu kocok), didukung UV-VIS
 - RP-TLC (kromatografi dengan fase diam dan fase gerak), digunakan reverse phase
(air sebagai fase gerak)
- RP-HPLC
b. Perhitungan
Software: ClogP, dll
Cn-oktanol = Cair, awal – Cair, akhir
Po,w = 10Co/Cw
8. Pemilihan pelarut organik
Harus bisa membedakan nilai koef partisi dari zat homolog
Pelarut hiperdiskriminasi = kurang polar dari n-oktanol
Pelarut hipodiskriminasi = lebih polar dari n-oktanol
9. AlogP
Untuk senyawa sederhana/kecil
Tanpa cincin aromatis
10. ClogP
11. MlogP
12. Pengaruh pembentukan garam pada partisi
Pembentukan garam menghasilkan hidrofil lebih besar pada senyawa basa
Kelarutan meningkat tetapi permeabilitas turun sehingga lipofilisitasnya juga terganggu
Baik untuk kelas tipe 2
PREFORMULASI 4

PAK TAUFIK

25 September 2020

KELARUTAN

1. Memprediksi sifat kelarutan untuk mengoptimasi kerja produk obat.

2. BCS kelas 2 dan 4 biasanya dipilih untuk ditingkatkan kelarutannya.
Kelarutan rendah dari FI (tidak bagus kelarutanny) bisa masuk ke kelas 1-3 kalo obatnya
sangat poten (dosisnya kecil)
3. Zat obat yang sangat larut (highly soluble) yaitu obat yang kekuatan dosis tertinggi tersedia
dapat larut dalam <250 ml air pada pH 1-7,5
4. Permeabel artinya obat yang tingkat penyerapannya pada manusia lebih dari 90%
5. Dari koef partisi bisa ditentukan permeabilitas suatu obat
6. Menentukan kelarutan zat
- Tantangan: kelarutan senyawa sangat rendah, atau mengalami hidrolisis
- Praformulasi awal: sejumlah kecil zat <50 mg
7. Batasan kelarutan
Akan memberi efektifitas yang bagus jika memenuhi batasan tertentu:
Disukai > 10 mg/mL
Diterima > 1 mg/mL
Bermasalah < 1 mg/mL, dikembangkan dengan pembentukan garam/desain bentuk sediaan
baru
Untuk meningkatkan kelarutan, bisa ditambahkan zat tertentu tapi jangan terlalu banyak
karena formulasi sediaan harus sesederhana mungkin
8. Kelarutan dan disolusi
Kelarutan menentukan disolusi, semakin tinggi kelarutan maka disolusinya semakin besar.
Tetapi tidak secara langsung, karena kelarutan menunjukkan posisi kesetimbangan,
sedangkan disolusi menunjukkan laju kesetimbangan terjadi.
9. Teori kaplan
KDI (konstanta disolusi rate)
- KDI > 1 tidak mengakibatkan masalah absorpsi yang dibatasi kecuali disolusi
- KDI < 0,1 akan mengakibatkan masalah absorpsi yang dibatasi kecuali disolusi
- KDI 0,1 – 1 memerlukan info lebih banyak sebelum membut formula
10. Perbedaan uji kelarutan dan uji disolusi intrinssik
a. Uji disolusi intrinsik
- Menggunakan alat alat disolusi
- Fixed/rotating disk -> bisa berputar labu berisi obat/pengaduknya saja
- Zat 100 – 200 mg
- 30 menit – 24 jam sesuai yang diinginkan yaitu tercapainya garis disolusi yang lurus
b. Uji kelarutan
- Menggunakan shaker/inkubator
- Flask/labu
- Zat yang dibutuhkan sesuai kebutuhan sampe jenuh
- 72 jam sampai jenuh
11. Kelarutan intrinsik
 - Zat obat padat terbentuk dalam susunan tiga dimensi sebagai hasil ikatan antarmolekul.
Padatan sukar larut karena dia memiliki ikatan antarmolekul yang mudah lepas. Jika
suhu meningkat, maka energi yang dikandungnya tinggi
- Jumlah energi yang dibutuhkan untuk melelehkan benda padat dikenal sebagai entalpi
fusi (deltaHf)
12. Hubungan pelelehan dan disolusi
Obat dalam keadaan solid akan meleleh dulu baru melarut, disebut transisi fase. Agar dapat
terjadi, maka ada dua hal yang harus diatasi
- Interaksi solut – solut
- Interaksi solven – solven
- Interaksi solut – solven

Jika obat memiliki gugus terionisasi maka kelarutan kesetimbangan bentuk tak terionisasi
disebut kelarutan intrinsik (So).

Penambahan buffer harus diperhatikan untuk memastikan garam tidak terbentuk secara
tidak sengaja.

Energi input yang diperlukan untuk memutuskan interaksi solut – solut harus sama dengan
energi entalpi fusi untuk memutus interaksi solut-solut

Entalpi pencampuran adalah entalpi untuk memecahkan interaksi solven-solven

Entalpi bersih larutan adalah energi yang dibutuhkan untuk pelelehan

Untuk larutan non ideal ada entalpi pencampuran, untuk larutan ideal tidak ada

13. Ringkasan
- Kelarutan adalah konsentrasi maksimum zat terlarut (solut) tertentu yang dapat dicapai
dalam pelarut tertentu
- Transisi padatan menjadi larutan terjadi melalui proses disolusi
- Kelarutan termodinamika adalah posisi kesetimbangan
- Disolusi mengendalikan kecepatan dimana kelarutan tercapai
- Kelarutan dibawah 1 mg/mL
14. Kelarutan ideal
- Reaksi spontan
- Delta G besar negatifnya
- Entalpi pencampuran negatif (eksoterm) meningkatkan kelarutan sedangkan entalpi
pencampuran positif (endotermik) mengurangi kelarutan
- THF dan etanol sering digunakan untuk meningkatkan kelarutan
- Persamaan vant hoff menghubungkan titik leleh degn suhu leleh
lnX2 = -deltaH/RT + deltaH/RTm
PREFORMULASI 5

PAK TAUFIK

2 Oktober 2020

DISOLUSI

1. Disolusi = waktu yang menunjukkan proses bagaimana kelarutan dicapai, jika terlalu lama
maka artinya ketersediaan hayati nya buruk, karena proses pelepasannya lama
Kelarutan = kesetimbangan saat titik jenuh
Kategori disolusi dalam BCS:
- rapidly dissolve (cepat, terlarut 80% dalam waktu 30 menit)
- very rapidly dissolve (sangat cepat, terlarut > 80% dalam waktu 15 menit)
2. Model disolusi
- Model Noyes – Whitney = laju disolusi sebanding dengan perbedaan konsentrasi larutan
(C) relatif terhadap kelarutan
dC/dt = k(St – C)
St = kelarutan jenuh
C = kelarutan per waktu
Selisih St dan C makin besar, artinya kecepatan disolusi semakin besar
Mempercepat disolusi bisa dilakukan dengan peningkatan pengadukan
- Model NWNB
dC/dt = DA/hv (St-C)
penentu kecapatan disolusi:
D (koefisien difusi)
A (luas permukaan padatan terlarut
H (ketebalan lapisan di perbatasan), pengadukan cepat, h makin kecil
Lapisannya stagnan
- Model barir antarmuka
Lapisan h mengalami penyegaran yang cepat, gradien konsentrasinya berbeda
- Model dankwerts
Mekanismnya solvasi
3. Pengujian disolusi
Tipe 1 = rotating basket (keranjang), sediaan obat dimasukkan dalam bentuk kering baru
dicelupkan, untuk obat yang mengapung
Tipe 2 = paddle (dayung), sediaan obat ditenggelamkan, untuk obat yang mengendap
Penutup berfungsi menutup agar tidak terjadi penguapan yang mengakibatkan
berkurangnya volume. Gerakannya harus laminar. Volume dan pH harus diatur. Penempatsn
sampling harus diantara paddle dan dinding,
Tipe 3 = reciproting cylinder untuk beads dan controlled release
Tipe 4 = Flow-through cell = airnya mengalir terus, mendekati kondisi tubuh
Tipe 5 = Paddle over disc
Tipe 6 = Rotating cylinder
Tipe 7 = Reciprocating disk
4. Efek “coning: terbentuk kerucut di bagian bawah labu (obat BCS kelas 2 dan 4) sehingga
mengurangi laju disolusi unuk produk lepas cepat yang mengandung sebagian besar eksipien
yang tidak larut
 Dapat diatasi dengan pengaruh RPM, semakin tinggi RPM, maka semakin besar
kemungkinan efek coning tidak terjadi
5. Potensi kelemahan dalam pengambilan alikuot
Semakin berkurang volumenya, sehingga ditambahkan medium disolusi yang segar. Agar
volumenya tetap, jadi ketika pengambilan alikuot, digantikan lagi dengan medium disolusi.
Jika tidak, maka dihitung dengan faktor koreksi
6. Kondisi sink
Terjadi apabila C < 10% St
Ketika St = C, maka disolusi tidak terjadi
Uji disolusi dilakukan ketika konsentrasi padatan terlarut tidak pernah meningkat diatas 10%
kelarutan)
7. Tujuan disolusi
- Mengukur variabilitas batch-to-batch
- Menghubungkan sifat disolusi dan pelepasannya pada in vivo
- Uji in vitro
- Uji disolusi terbanding (F2 > 50 artinya sama/ekuivalen secara in vitro)
- Uji BABE
8. Relevansi uji disolusi
a. Volume media
b. Kondisi kandungan saluran pencernaan, untuk pengujian in vivo
- Kompleks, dinamis, berfluktuasi
- Garam empedu dan fosfolipid dalam buffer disolusi, untuk menyamakan/mendekati
dengan kondisi usus
- Pelarutan senyawa yang dapat terionisasi dipengaruhi kekuatan dan komposisi ionik dari
media disolusi
- Konsentrasi zat obat meningkat seiring waktu hingga maksimum
9. Tes standar uji disolusi
Penentuan tipe alat, medium, RPM, dan cara penentuan konsentrasi
10. Laju disolusi intrinsik (IDR/KDI)
- Suatu sediaan seperti tablet akan mengalami penurunan luas permukaan (A). pada uji
disolusi intrinsik, nilai A ini dipertahankan (konstan). Uji ini menjadi parameter untuk
mengathui menghambatnya obat.
- Jika > 10, bagus
1-10, perlu dikonfirmasi
<10, buruk
- Yang menempel pada medium disolusi hanya permukaan obat saja, biasanya bagian lain
ditutupi dengan lapisan lilin
- Dua tipe alat: rotating disk system (alat dan obat gerak) , atau fixed disk method (alatnya
aja yang gerak)
11. Teori kaplan
- Jika konstanta disolusi intrinsik > 1 : tidak bermasalah
- KDI < 0,1 : mengakibatkan masalah
- 0,1 – 1 : ditinjau ulang
- KDI > 1 merupakan BCS kelas 1 dan 3
- KDI < 1 merupakan BCS kelas 2 dan 4
12. IDR sebagai fungsi dari pH
IDR = K . St
- pH mempengaruhi laju disolusi, semakin tinggi pH, laju disolusi meningkat
13. Efek ion umum
- Untuk garam hidroklorida harus diperhatikan karena dapat mengubah disolusi
PREFORMULASI 6

PAK IYAN

9 Oktober 2020

PEMILIHAN BENTUK GARAM

1. Lipofil = permeabilitas bagus tapi kelarutannya jelek, sehingga perlu diperbaiki dengan salah
satu caranya membentuk garam yang relatif terion = larut air. Pemilihan bentuk garam
disesuaikan dengan efek yang dihasilkan, aman untuk manusia
2. Kelarutan yang tinggi -> fraksi obat dalam sistem darah tinggi -> ketersediaan hayatit tinggi
-> efek terapuetik dan toksisitas tinggi
Modifikasinya: pembentukan garam
3. Kriteria pemilihan garam
a. Kelarutan dalam air diukur pada berbagai nilai pH yang ada di tubuh (1-6,8)
pH lambung = sangat asam (1-2), medium dapar HCl pH 1-2
pH antara lambung dan usus = medium dapar pH 4,5
pH usus = basa (6,8), medium dapar posfat pH 6,8
paling basa = kolon (pH 8)
b. Tingkat kristalinitas tinggi, agar lebih stabil dan kompaktibilitasnya tinggi dibandingkan
bentuk amorf
c. Higroskopisitas rendah agar lebih stabil, karena jika tinggi terkena udara sedikit akan
basah
d. Stabilitas bahan kimia dan solid-state yang optimal dalam kondisi yang dipercepat
e. Jumlah polimorf (banyak bentuk, struktur kimia sama tapi bentuk 3D nya beda) terbatas,
karena nanti sifat fisiknya akan berbeda (titik leleh, kelarutan, dll)
f. Kemudahan sintesis, penanganan, dan pengembangan formulasi
4. Keuntungan dan kerugian garam
a. Counter ion yang digunakan harus diperhatikan agar bisa memastikan kelarutan zat aktif
meningkat
b. Kristalitas meningkat, mengakibatkan BM naik artinya dosisnya menjadi lebih besar
artinya tidak menguntungkan
c. Meningkatkan stabilitas dengan penambahan asam kuat, tapi kerugiannya bahaya untuk
kesehatan
d. Mempermudah manufacturing, tapi harus diperhatikan pemne=bentukan anhidrat,
polimorf, dan disosiasi (pencampuran kondisi basah)
e. Mengurangi higroskopisitas, tapi tidak semua garam malah Na dan K akan meningkatkan
higroskosipitas
5. Pemilihan kriteria garam
Zat aktif kation, counter ion anion, begitupun sebaliknya
Berdasarkan pertimbangan:
a. Intended formulation
b. Dose considerations
c. Aspek kinetik pelepasan, biasanya obat dibuat dalam 2 bentuk yaitu immediate release
(Hcl dan Na) dan slow release (senyawa yang kurang larut dalam air)
d. Indikasi parmaseutikal, garam natrium tidak boleh diberikan kepada pasien hipertensi
dan diabetes
e. Regulatory considerations, peraturan perundang – undangan
6. Tahapan pembuatan garam
a. Mengetahui profil dari zat aktif yang akan kita buat garam dengan cara identifikasi gugus
fungsi mana yang bisa terion
b. Mengetahui pKa nya karena pembentukan garam sangat bergantung pKa
c. Pemilihan counter ion (beda kation/anion)
Selisih pKa zat aktif dan counter ion agar membentuk garam harus >3
Jika <3 tidak akan membentuk garam tetapi ikatan nonkovalen derivatif karena ikatan
lemah seperti van der walls, kokristal, hidrogen bonding, vv stuck, dan
d. Setelah terbentuk garam, lakukan identifikasi garam
- Uji kristalisasi, menggunakan PXRD
- Uji ada penmabahan gugus engga (unsur penyusunnya), menggunakan analisis
elementa
- Uji melting point yang berbeda dengan zat asalnya, menggunakan DSC/ dan TGA
untuk melihat BM
- Uji gugus fungsi, menggunakan FT-IR
- Uji NMR, melihat pergeseran
- Uji MS, melihat ion fragmen
e. Uji kristalin, higroskopis, stabil, ekonomis
7. Strategi pemilihan garam
a. Physical form : bentuk kristalin, jangan poliform
Chemical form : pKa, tidak higroskopitas,
b. PK, PD, and safety (terhadap pasien) : interaksi obat, pertimbangan toksisitas, distribusi
dan clearance
c. Pharmaceutical factors : aspek pembuatan
Pemilihan counter ion harus kurang korosif agar tidak merusak alat
Harus flowability
Bentuk sediaan krim dan lotion mengandung garam yang larut dalam air walaupun
sediaan topikal
Bagian kulit ada bagian nonpolar juga sehingga tetap dibutuhkan garam, selisih pKa >3
lebih polar, sehingga dipertimbangkan garamnya untuk fase air atau minyak
d. Economical factor
8. Pengaruh pH
a. Jika tujuannya lambung, maka obat harus basa lemah
b. Jika tujuannya usus, maka obat harus asam lemah
9. Pengujian bentuk fgaram
a. Kristal
b. Bentuk kristal
Timbang, masukkan ke cawan, biarkan di udra terbuka 2 jam, timbang lagi, hitung
persentase higroskopisitas
c. Humiditas/perubahan temperatur
DSC
d. Ketersediaan hayati
10. Studi kasus
Garam RPR
a. Kristal : mikrokristal lebih baik
b. Ukuran partikel lebih baik agar cepat larutan
c. Melting point tinggi lebih baik
d. Tidak ada polimorf
 Hasil : sulfat dan mesilat
11. Pengaruh logP
Contoh obat : ibuprofen
logP makin besar non polar
Intestinal fluk = kemampuan menembus intestine
Untuk pemilihan topikal = trietaylamin
12. Pertimbangan farmakokinetik dan farmakodinamik