Machine Translated by Google

Jurnal Diabetes & Gangguan Metabolik (2018) 17:381–391

https://doi.org/10.1007/s40200-018-0378-y

MENGULAS ARTIKEL

Gangguan metabolisme yang disebabkan oleh gaya hidup dan perubahan

epigenetik meningkatkan diabetes dan stres oksidatif yang
menyebabkan keparahan NASH dan aterosklerosis.

Rai Ajit K. Srivastava1,2

Diterima: 30 April 2018 /Diterima: 20 November 2018 /Diterbitkan secara online: 29 November 2018
# Springer Nature Swiss AG 2018

Abstrak
Ketidakseimbangan energi akibat asupan makanan berkalori tinggi dan aktivitas metabolisme yang tidak mencukupi menyebabkan peningkatan
indeks massa tubuh (BMI) dan memicu gangguan metabolisme yang mempengaruhi metabolisme lipid dan karbohidrat dan pada akhirnya
menyebabkan resistensi insulin, dislipidemia, dan diabetes tipe 2. 70% kematian akibat penyakit kardiovaskular (CVD) terjadi pada pasien diabetes.
Gangguan fisiologis yang disebabkan oleh lingkungan memicu perubahan epigenetik melalui modifikasi kromatin dan menyebabkan diabetes tipe
2 dan perkembangan penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) dan CVD. Jadi, dalam hal perkembangan penyakit dan patogenesis, homeostasis
energi, disregulasi metabolik, diabetes, perlemakan hati, dan CVD saling terkait. Karena produk akhir glikasi lanjut (AGEs) dan peradangan tingkat
rendah pada diabetes tipe 2 memainkan peran yang pasti dalam patogenesis penyakit hati dan pembuluh darah, upaya untuk mencegah diabetes
dan komplikasi terkait tampaknya adalah dengan mengidentifikasi dan mengelola pradiabetes serta berat badan. manajemen, karena 70% individu
pradiabetes menderita diabetes selama hidup mereka, dan setiap kg kenaikan berat badan dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes hingga
9%. Sebagian besar populasi penderita diabetes dan obesitas memiliki perlemakan hati yang berkembang menjadi steatohepatitis non-alkohol
(NASH) dan sirosis, serta peningkatan risiko karsinoma hepatoseluler. Diabetes dan NASH keduanya mengalami peningkatan stres oksidatif,
gangguan eliminasi kolesterol, dan peningkatan peradangan yang menyebabkan risiko CVD. Tinjauan ini membahas gangguan jalur metabolisme
yang disebabkan oleh gaya hidup dan bagaimana hal tersebut berkontribusi terhadap perubahan epigenetik, diabetes tipe 2, dan perkembangan
NASH, yang secara kolektif menyebabkan peningkatan risiko CVD.

Kata Kunci Gaya Hidup. kencing manis. Epigenetik. Kardiovaskular. NASH. Peradangan. Aterosklerosis

Singkatan Penyakit paru obstruktif kronik PPOK histone deacetylase

VLDL lipoprotein densitas sangat rendah TOPI
Lipoprotein densitas rendah LDL HDAC histon asetil transferase
Lipoprotein densitas tinggi HDL diabetes melitus tipe 2 T2DM
penyakit kardiovaskular CVD VSMC Sel otot polos pembuluh darah
Penyakit hati berlemak non-alkohol NAFLD Protein kemoatraktan monosit MCP1 1
Produk akhir glikasi tingkat lanjut AGE Demetilase spesifik lisin LSD-1
Sindrom metabolik steatohepatitis non-alkohol Molekul adhesi sel pembuluh darah VCAM1 1
Indeks NASH Faktor nuklir NF-ÿB kappa B
massa tubuh MetS apoA-I Cox2 siklooksigenase 2
RNA apolipoprotein AI Faktor nekrosis tumor TNF-ÿ-ÿ
dunia mikro BMI FXR farnesoid X reseptor lipoprotein
TRL kaya trigliserida membalikkan
RCT reseptor pemulung transportasi
* Rai Ajit K. Srivastava SR-BI kolesterol kelas B tipe 1
ajitsriva@gmail.com
Pengangkut kaset pengikat ATP ABCA1 1
1
Solusi Farmasi Terintegrasi, Philadelphia, PA, AS HbA1c hemoglobin A1c
2 Reseptor RAGE untuk produk akhir glikasi tingkat lanjut
Departemen Nutrisi, Wayne State University, Detroit, MI, AS
Machine Translated by Google
382
Perkenalan
Peningkatan dramatis prevalensi diabetes di masa lalu
dua dekade telah menyebabkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular
(CVD) yang mengkhawatirkan. Saat ini, 68% penderita diabetes meninggal
kematian terkait CVD dan 16% meninggal karena stroke. (Laporan AHA)
[1]. Gaya hidup berkontribusi signifikan terhadap faktor risiko
biasa disebut sebagai Sindrom Metabolik (MetS) [2–5],
ditandai dengan profil dislipidemia [6, 7] dengan proaterogenik
VLDL kaya trigliserida [8-11] menyebabkan stres oksidatif dan
peradangan [12, 13], trigliserida tinggi [14], dan kadar rendah
HDL [15] bersama dengan resistensi insulin [16] dan terganggu
toleransi glukosa [17] dan, dalam sebagian besar kasus, hipertensi
[18]. Secara kolektif, kelainan ini berfungsi sebagai pendahulu
memulai patogenesis diabetes dan akhirnya mengarah ke
penyakit kardiovaskular (Gbr. 1). Apa yang menyebabkan peningkatan
populasi penderita diabetes yang tidak proporsional ini menjadi semakin besar
epidemi? Akankah kita menyalahkan susunan genetik kita atau lingkungan,
atau kombinasi keduanya? Sastra yang diterbitkan dan sangat besar
Kumpulan bukti ilmiah menunjukkan bahwa dalam 3 dekade terakhir gaya
hidup terutama mengalami ketidakseimbangan energi akibat kalori tinggi
asupan makanan, telah menyebabkan gangguan metabolisme yang nyata
jalur lipid dan karbohidrat dan berkontribusi terhadap pengaturan
tahap perkembangan penyakit metabolik [19, 20]. Itu
kombinasi ketidakseimbangan lingkungan, gaya hidup, dan energi
berkontribusi besar terhadap timbulnya diabetes dan secara signifikan
meningkatkan risiko penyakit jantung, pembunuh nomor satu di dunia
masyarakat Barat dan dengan cepat menjadi salah satu penyebab utama
Kalori Makanan (Q)
Ketidakseimbangan Energi
PT
Anabolik
Hukum Pertama Termodinamika
E (Tersimpan) = W (Energi yang Dihabiskan) + Q (Energi yang Ditambahkan)
E (Adiposa)
PT
TG/VLDL
TNF- , IL6,
FFA, Resistin
Resistensi Insulin
Pankreas
Gambar 1 Ketidakseimbangan energi menyebabkan obesitas. Asupan kalori tinggi dan
gaya hidup yang tidak banyak bergerak menyebabkan penambahan massa lemak dan hiperlipidemia
mengakibatkan induksi resistensi insulin, yang berkembang menjadi
diabetes dan gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Dalam
proses resistensi insulin meningkat dan sel-sel adiposa meradang berperan
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
mortalitas dan morbiditas di negara-negara berkembang melalui
peningkatan kejadian diabetes.
Obesitas menyebabkan resistensi insulin dan diabetes
Pertambahan berat badan akibat asupan makanan berkalori tinggi dan
perubahan gaya hidup tampaknya berhubungan dengan perkembangan
pradiabetes dan resistensi insulin [21] yang menjadi pemicunya
mengembangkan diabetes (Gbr. 1). Peningkatan dramatis dalam
tingkat rata-rata BMI di Amerika Serikat [22, 23] dan di banyak negara lainnya
negara maju dan berkembang lainnya merupakan indikasinya
bagaimana gaya hidup berkontribusi terhadap perkembangan obesitas
menyebabkan resistensi insulin dan tahap pradiabetes [24]. Untuk
setiap kg kenaikan berat badan, risiko diabetes meningkat sebesar 4,5–9%
[25]. Dengan meningkatnya lemak, risiko terkena diabetes, hipertensi, dan
penyakit kardiovaskular juga meningkat.
Obesitas memicu terjadinya disregulasi metabolisme sistemik
kelebihan pasokan lipid kronis dan menyebabkan disfungsi jaringan
dan perkembangan penyakit. Gangguan fungsional yang disebabkan oleh
lipid ini terjadi pada organ perifer utama seperti adiposa
jaringan, hati, otot rangka, dan pankreas [26]. Dengan demikian, kontributor
utama terhadap perkembangan insulin yang disebabkan oleh obesitas
resistensi dan disfungsi metabolik adalah perubahan kadar lipid dan
lipoprotein plasma. Profil dislipidemia di
Obesitas umumnya bermanifestasi sebagai trigliserida plasma yang tinggi
kadar, kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL) yang rendah, dan
produksi partikel LDL padat kecil [27]. Faktor lain
PT Katabolik
W (Otot)
Insulin
Perlawanan
X
Glukosa
Insulin
Sekresi
Diabetes
peran penting melalui sekresi sitokin, yang diketahui berkontribusi
faktor dalam mengganggu jalur sinyal insulin dan menekan pankreas
produksi/sekresi insulin. Hal ini mengakibatkan terganggunya penyerapan
glukosa oleh otot dan akhirnya menyebabkan hiperglikemia
Machine Translated by Google
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
juga telah disarankan untuk berkontribusi terhadap penyebab obesitas
perubahan metabolisme. Salah satunya adalah rendahnya apoA-I dan
HDL yang rendah dihasilkan dari laju katabolik fraksional HDL-apoA-I yang lebih
tinggi dan laju produksi HDL-apoA-I yang lebih rendah [28].
Diet yang mengandung fruktosa terbukti menyebabkan resistensi insulin dan
peningkatan BMI pada model praklinis [29, 30]. Dia
oleh karena itu sangat mungkin bahwa minuman yang mengandung fruktosa sebagai
serta makanan berkalori tinggi yang nyaman telah mempengaruhi rata-rata BMI
dan lemak visceral pada individu di negara maju dan berkembang
negara-negara seperti India dan Cina, dimana angka kejadian diabetesnya tinggi
tumbuh pada tingkat yang mengkhawatirkan [31]. Menurut WHO 2016
melaporkan, di India saja, hampir 9% penduduknya menderita diabetes (World
kesehatan) [32]. Angka kejadian di kota-kota besar bahkan lebih tinggi di kota-kota besar
kisaran 15-20% [33]. Ini belum termasuk mereka yang punya
belum terdiagnosis atau mereka yang pradiabetes. Di Cina, sebagai
berdasarkan laporan WHO, 10% orang dewasa, tidak termasuk mereka yang
memiliki profil pradiabetik, menderita diabetes [34]. Jika kita mempertimbangkannya
pada populasi pradiabetes, angkanya bahkan lebih menakutkan
[35]. Data ini penting bukan hanya karena keseriusan permasalahannya, namun
juga faktor-faktor yang menyebabkan terjadinya permasalahan tersebut
stadium dan berkontribusi terhadap perkembangan diabetes. Satu
Faktor yang berkontribusi paling besar terhadap perkembangan diabetes tentu
saja adalah gaya hidup masyarakat di negara-negara berpendapatan rendah dan
menengah dibandingkan di negara-negara berpendapatan tinggi, yang mengakibatkan
peningkatan pesat dalam populasi diabetes, yang dikaitkan dengan
persentase kematian yang disebabkan oleh diabetes lebih tinggi dan lebih tinggi
glukosa darah sebelum usia 70 tahun. Populasi PBB 2017
laporan menunjukkan bahwa pada tahun 2014, populasi gabungan sebesar
India (1,27 miliar) dan Tiongkok (1,37 miliar) diperkirakan mencapai angka tersebut
menjadi sekitar 2,64 miliar. Seseorang dapat dengan mudah memproyeksikan jumlahnya
populasi penderita diabetes bertambah setiap tahun dan terus bertambah
jumlah individu dengan pradiabetes.
Perubahan epigenetik yang disebabkan oleh gaya hidup menyebabkan
diabetes
Apa yang kita makan (lingkungan) dan cara kita hidup (gaya hidup) tampaknya
mempunyai pengaruh besar terhadap perilaku gen kita.
Penyakit gaya hidup adalah akibat dari hubungan yang tidak tepat
manusia dengan lingkungannya. Ketidakseimbangan dalam keadaan normal
metabolisme tubuh akibat gaya hidup dan lingkungan
telah terbukti memiliki jejak pada materi genetik di dalamnya
bentuk DNA yang dimodifikasi tanpa perubahan urutan DNA dan modifikasi ini
ditransmisikan ke sel baru
setelah pembelahan mitosis dan generasi. Proses modifikasi DNA yang diwariskan
ini disebut sebagai epigenetika (36).
Epigenetika mencakup modifikasi DNA dan protein histon serta mikro RNA.
Ketika mekanisme penyambungan gen dan rangkaian ekson-intron pertama kali
dijelaskan 4 dekade yang lalu oleh Chambon [37], diperkirakan bahwa tidak seperti
pro-kariota, sebagian besar DNA hadir sebagai intron dan nonkode.
urutan tidak memiliki fungsi pada manusia [38]. Untuk masa lalu
383
15 tahun, para peneliti telah menemukan bahwa ini intronik dan
Urutan DNA nonkode memiliki fungsi biologis yang penting
karena mereka mengkode microRNA (miR) dari 20-25 nukleotida
dan RNA non-coding panjang (>200 nt) yang mengatur 3-
struktur dimensi kromatin dan memfasilitasi modifikasi DNA yang mengarah pada
naik atau turunnya regulasi gen yang berkontribusi atau melemahkan
perkembangan penyakit (Gbr. 2).
Epigenetika mencakup modifikasi DNA dan protein histon serta mikro RNA.
Bukti ilmiah terbaru menunjukkan bahwa mekanisme epigenetik ini memunculkan
gaya hidup
penyakit [39, 40]. Metilasi DNA adalah modifikasi epigenetik paling melimpah
yang secara langsung mempengaruhi fungsi suatu gen
pada eukariota [41, 42]. Selain metilasi/de-metilasi histon [43], asetilasi dan
deasetilasi adalah modifikasi lain pada protein histon yang dilakukan oleh dua
enzim, his-tone deacetylase (HDACs) dan histone acetyl transferase.
(TOPI) [44–46].
Hati, otot, adiposa, dan pankreas adalah jaringan utama
mengalami disfungsi metabolisme pada kondisi diabetes
[19]. Modifikasi DNA pada gen yang terkait dengan diabetes
di jaringan ini dapat memicu perkembangan diabetes.
Enzim pengubah histon berkontribusi pada aktivasi atau
inaktivasi transkripsi dengan mengkatalisis pembukaan atau
pemadatan lebih lanjut, masing-masing, struktur kromatin. Sebagai
digambarkan pada Gambar. 2, gaya hidup, lingkungan serta genetik
faktor mempengaruhi struktur kromatin dan berkontribusi terhadap diabetes
perkembangan tes [47]. Diabetes secara independen mempengaruhi DNA
modifikasi yang mengarah pada perubahan epigenetik yang menular ke
generasi berikutnya [48]. Perubahan epigenetik ini bisa jadi merupakan keduanya
Gaya hidup/Lingkungan/ Hiperglikemia/
Faktor Genetik Diabetes
Keuntungan fungsi Kehilangan fungsi
Kromatin
Mengaktifkan Membungkam
Renovasi
modifikasi histone modifikasi histone
Epigenetika
Modifikasi DNA
Penularan Genetik
Modifikasi
Memori Metabolik
Diabetes dan Vaskular
Komplikasi
Gambar 2 Gaya hidup menginduksi modifikasi epigenetik DNA melalui
remodeling kromatik, yang tetap berada di dalam sel sebagai memori metabolik.
Perubahan epigenetik dapat menyebabkan diabetes dan diabetes dapat menyebabkan
perubahan epigenetik. Dengan demikian, gaya hidup dan lingkungan mempengaruhi diabetes
perkembangan baik secara langsung maupun tidak langsung melalui modifikasi DNA dan
perubahan epigenetik. Di sisi lain, hiperglikemia menginduksi DNA
modifikasi melalui modulasi enzim pengubah histon
Machine Translated by Google
384
perolehan fungsi atau hilangnya fungsi dan melalui metabolisme
memori ditransmisikan ke sel-sel yang membelah dan berkontribusi
dalam perkembangan diabetes dan CVD [40]. Untuk melihat ke dalam a
hubungan antara diabetes dan modifikasi epigenetik, secara menyeluruh
analisis dilakukan oleh Wren dan Garner [49] menggunakan parameter
seperti gen, penyakit, fenotipe, dan senyawa kimia
dari literatur ilmiah yang tersedia secara elektronik berkaitan dengan
T2DM. Analisis komprehensif ini dilakukan untuk menemukan
mencari tahu faktor-faktor baru apa yang berimplikasi pada patologi T2DM.
Di antara beberapa parameter yang dianalisis, faktor epigenetik berubah
menjadi salah satu yang tertinggi secara statistik signifikan
perubahan epigenetik dalam tubuh sebagai faktor penyebab
patogenesis T2DM.
Dalam sel beta pankreas hiperasetilasi histon
beberapa gen disarankan diperlukan untuk glukosa
homeostatis [50]. Selain itu, gen insulin yang diekspresikan secara
eksklusif di sel beta pankreas diatur oleh
struktur kromatin dan rekrutmen polimerase 2 pada promotor gen insulin
[51]. Peraturan ini bergantung pada
histone dimetilasi H3-Lys-4 pada promotor insulin.
Analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa Set9 diekspresikan dalam
pola yang diperkaya pulau di pankreas, mirip dengan pola ekspresi
aktivator transkripsional, Pdx-1, [52, 53]. Studi lain
juga telah menunjukkan bahwa hiperglikemia menyebabkan epigenetik
perubahan. Ketika insulinoma tikus 6 sel terkena
konsentrasi glukosa yang tinggi, mengakibatkan hiperasetilasi
histone 4 pada promotor gen insulin yang berkorelasi dengan
tingkat transkripsi gen insulin [54]. Memang benar, gen yang ditranskripsi
secara aktif biasanya mengalami hiperasetilasi pada residu Lys
histon H3 dan H4 dan mengalami hipermetilasi pada Lys-4 histon
H3 (H3-K4). Chakraborty dkk. [55] menemukan bahwa promotor insulin
mengalami hiperasetilasi pada histon H3 hanya pada sel beta dan
sangat berkorelasi dengan perekrutan histone acetyltransfer-ase p300
ke promotor proksimal dalam sel beta, dan konsisten dengan peran
hiperasetilasi dalam mendorong pembentukan euchroma-tin. Promotor
insulin proksimal sel beta adalah
ditemukan mengalami hipermetilasi pada H3-K4, dan bahwa modifikasi
ini berkorelasi dengan rekrutmen histone meth-yltransferase SET7/9 ke
promotor (Gbr. 3).
Telah terbukti bahwa meskipun mencapai kontrol glikemik,
pasien diabetes terus mengalami peradangan pembuluh darah
dan komplikasi. Ini disebut sebagai Bmetabolik
memori^ dan diyakini berkorelasi dengan epigenetik
perubahan seperti metilasi kromatin histon lisin/
demetilasi dan ekspresi gen. Villeneuve dkk. [56] menyelidiki memori
metabolik pada sel otot polos pembuluh darah (VSMC) yang diturunkan
dari diabetes tipe 2, yang mengungkapkan bahwa ini
sel mempertahankan fenotip aterogenik dan inflamasi
bahkan setelah dikultur secara in vitro. Serangkaian percobaan
menunjukkan peran protektif H3K9me3 dan Suv39h1 terhadap
keadaan VSMC diabetes yang dipraaktifkan [56], menunjukkan bahwa
disregulasi modifikasi histone epigenetik mungkin merupakan penyebab utama metabolik. Hiperglikemia sementara menginduksi persisten
mekanisme yang mendasari memori metabolik dan berkelanjutan
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
Gambar 3 Penggambaran perubahan epigenetik yang disebabkan oleh hiperglikemia.
Hiperglikemia menginduksi perubahan epigenetik melalui modulasi
enzim yang memetilasi atau mendemetilasi protein histon. LSD1 adalah
enzim yang secara khusus mendemetilasi histon pada residu lisin. LSD1 adalah
ditekan dalam lingkungan hiperglikemik. Di sisi lain, SET7
terlibat dalam metilasi lisin 4 histon 3 diaktifkan di
adanya kondisi hiperglikemik. Seperti yang ditunjukkan pada gambar, perubahan
pada LSD1 dan SET7 memobilisasi faktor transkripsi yang berikatan dengan p65
promotor dan mengaktifkan NF-kB yang menyebabkan peningkatan regulasi
gen target proinflamasi. Peningkatan peradangan diketahui
vmempromosikan komplikasi vaskular
fenotip proinflamasi sel diabetes. Temuan serupa
dilaporkan oleh Reddy dkk. [57] menggunakan uji imunopresipitasi
kromatin dan menunjukkan bahwa kadar dimetilasi histone H3 ly-sine 4
(H3K4me2), tanda kromatin utama yang terkait dengan ekspresi gen
aktif, meningkat secara signifikan pada promotor gen inflamasi seperti
sebagai
MCP-1 dan IL-6 dalam VSMC db/db. Kadar protein demethylase1
spesifik lisin (LSD1), pengatur negatif H3K4
metilasi, berkurang secara signifikan pada VSMC db/db
[57]. Dalam percobaan paralel, pengobatan VSMC manusia dengan
glukosa tinggi (25 mmol/L) meningkatkan gen inflamasi dengan
peningkatan bersamaan dalam tingkat promotor H3K4me2 dan
berkurangnya rekrutmen LSD1 [57]. Penelitian lebih lanjut oleh Li et al. [58]
menunjukkan bahwa histon H3 lisin 4 metil transferase, SET7/9,
mengatur gen inflamasi yang bergantung pada NF-ÿB, seperti
TNF-ÿ dan memainkan peran kunci dalam patogenesis penyakit
inflamasi dan diabetes serta sindrom metabolik. Ini
peneliti menunjukkan bahwa kromatin histon H3-lisin 4
methyltransferase, SET7/9, adalah koaktivator baru NF-ÿB,
menyarankan peran baru untuk SET7/9 dalam peradangan dan
diabetes. Hampir bersamaan El-Osta dkk. [48] melakukan seri
penelitian elegan dan menunjukkan bahwa glukosa tinggi sementara
menyebabkan perubahan epigenetik yang persisten dan perubahan
ekspresi gen selama normoglikemia berikutnya, menunjukkan memori
mobilisasi Set7 ke promotor p65. Bukti lebih lanjut
Machine Translated by Google
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
Pengaruh Set7 pada aktivitas promotor p65 ditunjukkan oleh studi
knockdown Set7 yang menunjukkan pencegahan peningkatan regulasi
p65 yang diinduksi glukosa dan gen yang bergantung pada NF-ÿB MCP-1
dan VCAM-1 [48]. Dalam penelitian terpisah, Miao et al. [59] menunjukkan
bahwa glukosa tinggi meningkatkan aktivitas transkripsi NF-ÿB, yang
menginduksi aktivitas promotor TNF-ÿ dan Cox2. Seperti yang ditunjukkan
pada Gambar 3, kondisi diabetes meningkatkan perekrutan NF-ÿB dan
HAT secara in vivo, serta asetilasi histon pada promotor gen inflamasi,
yang menyebabkan remodeling dan transkripsi kromatin. Dengan demikian,
perubahan epigenetik memainkan peran penting dalam perkembangan
penyakit kronis seperti diabetes, CVD dan NASH [40, 60, 61].
Kurangnya manajemen pradiabetes menyebabkan
diabetes
Kondisi pradiabetes, yaitu kondisi yang memiliki batas glukosa dan HbA1c,
namun gangguan toleransi glukosa dan gangguan glukosa puasa memiliki
risiko lebih tinggi terkena diabetes dan akhirnya CVD [62], karena sekitar
70% dari mereka biasanya menderita diabetes tipe 2 sepanjang hidup
mereka [ 63]. Hal ini dengan sendirinya memicu epidemi diabetes. Menurut
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS, diperkirakan 79 juta
orang Amerika, sekitar 35% populasi orang dewasa, menderita pradiabetes.
Selain itu, sekitar 11% dari orang-orang ini terus menderita diabetes
setiap tahunnya. Sebanyak 53,1 juta orang Amerika bisa terkena diabetes
pada tahun 2025, meningkat 64% dari tahun 2010.
Karena pradiabetes merupakan kondisi berisiko tinggi untuk berkembang
menjadi diabetes [63], diagnosis dan pencegahan perkembangan diabetes
pada individu pradiabetes tampaknya merupakan titik pemeriksaan yang
cukup baik untuk membantu mencegah perkembangan diabetes pada
individu tersebut dan mencegah patologi terkait diabetes yang mengarah
ke diabetes. Komplikasi CVD dan diabetes stadium akhir (Gbr. 4). Memang,
data klinis dipublikasikan [64] dan dipresentasikan pada tahun 2012 di Amerika
Gaya hidup
Hiperlipidemia, resistensi insulin, gangguan
Kegemukan toleransi glukosa
Hiperlipidemia, resistensi insulin, gangguan
Pradiabetes
toleransi glukosa, ambang batas
HBA1c dan glukosa puasa
Memeriksa Olahraga, diet, dan dalam beberapa kasus
Titik pengobatan antidiabetik ringan dapat mencegahnya
Perkembangan diabetes tipe 2
70% penderita pradiabetes akhirnya
menjadi diabetes seumur hidupnya
jika tidak diperiksa
Diabetes tipe 2
Gambar 4 Asupan makanan berkalori tinggi menyebabkan kelebihan berat badan
yang memicu serangkaian gangguan metabolisme, termasuk resistensi insulin dan
gangguan toleransi glukosa. Hal ini menentukan tahap pradiabetes, yang jika tidak
diperiksa dengan tepat, akan berkembang menjadi diabetes yang parah
385
Asosiasi Diabetes, Philadelphia, menyarankan bahwa mempertahankan
euglisemia pada penderita pradiabetik dengan intervensi tertentu seperti
metformin dan perubahan gaya hidup dapat mencegah perkembangan
diabetes dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan metformin
atau berolahraga secara teratur. Oleh karena itu, menjaga HbA1c dapat
mencegah seseorang terkena diabetes parah. Peningkatan HbA1c sebesar
1% telah terbukti berhubungan dengan peningkatan risiko kematian
sebesar 28% tanpa bergantung pada usia, kebiasaan merokok, dan lipid
plasma [25].
Perkembangan NASH pada penderita diabetes
Perlemakan hati non-alkohol adalah tahap pertama dalam perkembangan
menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Beberapa faktor dapat menyebabkan
perkembangan NASH, termasuk asupan makanan berkalori tinggi,
penambahan berat badan, dan adipogenesis [65]. Kondisi patologis seperti
diabetes, hiperlipidemia, dan peradangan tingkat rendah juga berkontribusi
terhadap perkembangan NASH. Seperti ditunjukkan pada Gambar 5,
diabetes dan gangguan metabolik bersamaan dengan ketidakseimbangan
energi menyebabkan kelebihan produksi lipid di hati dan menyebabkan
pembentukan hati berlemak [66]. Jika tidak diperiksa pada tahap ini,
penyakit ini akan berkembang ke tahap berikutnya (Gambar 6) di mana
peradangan memainkan peran penting bersama dengan toksisitas yang
diperantarai lipid dan glukosa, ketidakseimbangan miRNA [61] dan
kelebihan zat besi [67] dan menghasilkan kondisi patologis yang disebut
steatosis hati dan ditandai dengan fibrosis dan cedera hati [68, 69]. Dalam
beberapa kasus, penyakit ini semakin memburuk akibat degradasi matriks
ekstraseluler, remodeling dan mitogenesis yang menyebabkan karsinoma
hepatoseluler [68]. Penderita diabetes melitus sering kali mengalami
perlemakan hati yang menyebabkan penyakit hati berlemak non-alkohol
yang berkembang menjadi steatohepatitis non-alkohol (NASH) dan fibrosis
[70], suatu kondisi yang menjadi semakin parah.
Diabetes tipe 2
hati Insulin Kelas rendah
Lipogenesis Hiperglikemia Perlawanan Peradangan
USIA
Lipotoksisitas Peradangan
Tinggi Sitokin
FFA Oksidatif
Menekankan
hati
Steatosis
Gambar 5 Penderita diabetes tipe 2 mempunyai risiko tinggi terkena NAFLD karena
perlemakan hati akibat disregulasi metabolisme lipid, lipogenesis yang dipicu oleh
hiperglikemia, stres oksidatif yang diperantarai AGE yang lebih tinggi, dan
peradangan; semuanya berkontribusi pada NASH
Machine Translated by Google
386
Perkembangan Steatohepas Non-alkohol
Hati Biasa
Hati berlemak
NASH
Sirosis dan
HCC
Gambar 6 Tahapan perkembangan NASH. Metabolisme asam lemak dan glukosa
diatur secara ketat di hati normal. Kondisi patologis seperti
dislipidemia, hiperlipidemia, dan diabetes menyebabkan stres oksidatif, peradangan
ringan, dan sintesis lipid secara kolektif mengatur tahapan
perkembangan hati berlemak. Hal ini menyebabkan beberapa kondisi patologis
termasuk produksi sitokin, stres oksidatif yang dimediasi AGE, dan
lazim pada diabetes tanpa terapi yang efektif. Nyatanya,
NAFLD adalah salah satu penyakit hati kronis yang paling umum
di antara mereka yang kelebihan berat badan dan diabetes, yang ditandai
dengan peningkatan akumulasi lemak hati [71].
Kelebihan berat badan menyebabkan NAFLD, yang merupakan faktor risiko
berkembangnya diabetes [66]. Jadi, penyakit hati berlemak non-alkohol
dan diabetes tipe 2 hidup berdampingan dan terkadang sinergis
mendorong dampak buruk dan berkontribusi terhadap pembangunan
komplikasi diabetes [72]. Sekitar 20-30% penderita diabetes
dan populasi obesitas memiliki perlemakan hati dan 6% populasi
memiliki NASH [73]. Di Amerika Serikat, 6% anak-anak mengalaminya
mengalami obesitas dan jika pertambahan berat badan tidak terkontrol,
akhirnya menyebabkan perlemakan hati yang memicu peradangan dan
fibrosis (Gbr. 6). Individu dengan perlemakan hati memiliki 13 kali lipat
risiko kematian yang lebih tinggi pada fase ke-3 kehidupan mereka. Jadi, di
Selain penyakit arteri koroner, penderita diabetes juga menderita NASH.
Salah satu ciri khas diabetes adalah peningkatan produk akhir glikasi lanjutan (AGEs)
[74], yang terbentuk sebagai akibat dari peningkatan produk akhir glikasi lanjutan (AGEs).
reaksi non-enzimatik antara biomolekul seperti protein, gula pereduksi, lipid,
dan asam nukleat [75], dan
terlibat dalam stres oksidatif, peradangan pembuluh darah [76, 77],
dan disfungsi endotel [78, 79]. Diet yang mengandung tinggi
AGEs dengan adanya penambahan berat badan yang tinggi lemak dan
steatohepatitis pada tikus CD-1 [80], yang mungkin mewakili a
model untuk mempelajari peran AGEs dalam patogenesis
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
Metabolisme lipid dan glukosa normal, tidak ada
stres metabolik atau oksidatif, tidak ada
peradangan
Hiperlipidemia, diabetes, resistensi insulin, obesitas, dan
peradangan tingkat rendah menyebabkan perlemakan
hati dan menyebabkan steatosis hati.
Sitokin inflamasi, diabetes, stres oksidatif, lipotoksisitas, spesies
oksigen reaktif, adiponektin rendah, ketidakseimbangan miRNA, dan
penuaan mendorong NASH.
Selain itu, kelebihan zat besi berkontribusi terhadap kerusakan
hati dan mempercepat NASH
Aktivasi sel bintang, degradasi matriks ekstraseluler,
dan remodeling menyebabkan sirosis.
Mutasi telomerase dan mitogenesis menyebabkan
karsinoma hepatoseluler.
generasi spesies oksigen reaktif bersama dengan ketidakseimbangan miRNA
dan kelebihan zat besi yang menyebabkan kerusakan hati dan akhirnya
mempromosikan steatohepatitis non-alkohol. Pada tahap ini sel-sel bintang diperoleh
diaktifkan dan degradasi dan remodeling matriks ekstraseluler
menyebabkan sirosis hati yang berlanjut ke mitogenesis dan akhirnya
karsinoma hepatoseluler
steatohepatitis [80]. Akumulasi AGE di hati menyebabkan
kerusakan hati dan berkontribusi terhadap hepatotoksisitas dan disfungsi
hati sebagai akibat dari peningkatan peradangan dan fibrosis
[80]. Memang benar, tingkat AGEs yang bersirkulasi telah ditemukan
meningkat pada pasien dengan NAFLD [81] dan sirosis hati
[82].
NASH menghadirkan kebutuhan medis yang belum terpenuhi, karena memang tidak ada
pengobatan yang efektif meskipun menjadi pengobatan kedua yang paling dicari
jalur untuk penemuan obat setelah imuno-onkologi. Masa lalu
tiga dekade telah terjadi perkembangan yang signifikan dalam terapi penyakit
arteri koroner, namun pengobatannya efektif
NASH masih menunggu. Jika NASH tidak ditangani, hal itu akan terjadi pada akhirnya
berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler [83] yang menyebabkan peningkatan
penderitaan pasien ditambah dengan biaya perawatan kesehatan yang sangat besar
berhubungan dengan transplantasi hati.
Beberapa jalur ditargetkan untuk melemahkan perkembangan NASH,
termasuk penghambatan lipogenesis hati
[84–86], promosi oksidasi asam lemak [87, 88], terapi
menggunakan antioksidan [89], anti-inflamasi [90], dan
agen antifibrotik [91]. Jalur lain sedang ditempuh
NAFLD mencakup agonis FXR [9 2] dan Bone
Protein Morfogenetik (BMP) [93]. Temuan terbaru menunjukkan
bahwa miRNA didisregulasi dalam NAFLD [94, 95] dan oleh karena itu dapat
berfungsi sebagai target terapi yang baik untuk mengobati NAFLD
[96]. Memang, miRNA27a dilaporkan melemahkan NAFLD
[97].
Machine Translated by Google
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
Tingkat keparahan aterosklerosis pada penderita diabetes
Karena profil dislipidemia saja tidak cukup untuk menjelaskan peningkatan
risiko CVD pada diabetes, para peneliti mencari faktor lain yang
berkontribusi mempercepat perkembangan penyakit mikro dan
makrovaskular [98]. Pada individu penderita diabetes, produk akhir glikasi
lanjut (AGEs) meningkat dan terbukti terlibat dalam stres oksidatif,
peradangan pembuluh darah dan aterosklerosis [76, 77, 99]. Karena
intervensi AGE mengurangi aterosklerosis yang dipercepat oleh diabetes
[100], hal ini menunjukkan peran pasti AGE dan reseptor untuk AGE
(RAGE) dalam mendorong cedera pembuluh darah. Memang benar,
regulasi RAGE melemahkan komplikasi vaskular pada individu diabetes
[101] dan defisiensi reseptor untuk AGE mengurangi aterosklerosis pada
tikus yang kekurangan apoE diabetik [102], dengan demikian, menunjukkan
hubungan langsung antara peningkatan AGEs yang diinduksi diabetes
dan luasnya ath- pembentukan lesi erosklerotik. Dalam percobaan
diabetes VA baru-baru ini dan
studi tindak lanjut, AGEs ditemukan berhubungan dengan tingkat
keparahan aterosklerosis subklinis [103]. Data eksperimental menunjukkan
bahwa penderita diabetes memiliki lesi yang besar dan rata-rata area
nekrotik yang lebih besar [104]. Dalam studi hewan pengerat praklinis,
tikus diabetes ob/ ob-LDLr (DKO) menunjukkan lebih banyak lesi dan
infiltrasi makrofag dibandingkan dengan tikus LDLr KO non-diabetes,
menunjukkan bahwa hiperglikemia berkontribusi terhadap percepatan
perkembangan lesi [105], sebagian sebagai akibat dari hiperglikemia. dari gangguan kebalikannya
oksidatif, dan peradangan [107].
Disfungsional Fungsional
HDL HDL
X Penghabisan Chol
Penghabisan Chol
ATP
Chol Penghabisan X
Mÿ
lumen
Peradangan Endotelium
sapiLDL
USIA
Hiperglikemia
USIA, MPO
Diabetes
ATEROSKLEROSIS ATEROSKLEROSIS
PROGRESI REGRESI
Gambar 7 Diabetes Berhubungan dengan Stres Oksidatif dan Peradangan Tingkat
Rendah. Pada keadaan diabetes, sejumlah jalur biologis menjadi kacau, sehingga
menyebabkan kondisi patofisiologis yang memicu komplikasi terkait diabetes.
Seperti ditunjukkan dalam ilustrasi, kondisi diabetes meningkatkan produk akhir
glikasi tingkat lanjut, penanda stres oksidatif, dan memulai serangkaian proses
biologis, termasuk peningkatan spesies oksigen reaktif dan peradangan. Spesies
oksigen reaktif mengaktifkan inflammosom dengan mengaktifkan kompleks TXNIP-
TRX dan peningkatan sitokin proinflamasi. Stres oksidatif pada diabetes juga
menyebabkan oksidasi LDL, lipoprotein proatherogenik, dan
387
transportasi kolesterol [106, 107]. Selain itu, keadaan resistensi insulin
menyebabkan peningkatan infiltrasi makrofag dan apoptosis, kekakuan
arteri [108], dan mengubah tonus pembuluh darah dan aktivasi sel otot
polos [109]. Peningkatan aktivitas arginase juga dilaporkan pada penderita
diabetes [110]. Kondisi diabetes menyebabkan peningkatan lipoprotein
kaya trigliserida (TRL), yang diketahui sangat aterogenik, yang pada
gilirannya meningkatkan keparahan penyakit arteri koroner [111].
Mengumpulkan bukti eksperimental menunjukkan bahwa AGE dan RAGE
merupakan kontributor signifikan terhadap cedera vaskular [74, 112].
Dengan demikian, jalur biologis yang tidak menguntungkan yang dipicu
pada kondisi diabetes secara kolektif berkontribusi terhadap perkembangan
dan perburukan lesi aterosklerotik pada dinding arteri (Gambar 7).
Stres oksidatif dan peradangan pada
hiperglikemia menyebabkan lesi aterosklerotik
Seperti dijelaskan di atas, keadaan hiperglikemik menyebabkan glikasi
protein dan pembentukan Produk Akhir Glikasi Lanjutan (AGEs) [113,
114], yang sangat reaktif dan bersama dengan peningkatan asam lemak
non-esterifikasi menyebabkan berbagai proses biologis yang penting
secara fisiologis seperti pascatranslasional. modifikasi protein, stres
Disfungsional
HDL Kaspase 1
ATP
mudah terbakar
TNF-ÿ NLRP3
IL-6
IL1-ÿ
Mf TXNIP
TXNIP- TRX
ROS (O2, H2O2) Tidak aktif
Hiperglikemia
meningkatkan AGEs yang memicu modifikasi oksidatif protein, termasuk
apolipoprotein AI, komponen protein utama HDL, dan peningkatan peradangan.
Kedua proses ini menyebabkan disfungsi HDL sehingga menyebabkan gangguan
pembuangan kolesterol dari dinding arteri yang sarat lipid.
Bersama-sama, proses biologis ini, pada kondisi diabetes, mendorong
perkembangan aterosklerosis. TXNIP- Protein Berinteraksi Tioredoksin (TXNIP);
TRX- Tioredoksin; NLRP3- Protein reseptor seperti nod; ROS- Spesies oksigen
reaktif; USIA- Produk akhir glikasi tingkat lanjut; lembuLDL- LDL teroksidasi
Machine Translated by Google
388
Stres oksidatif dan kondisi proinflamasi berubah
jalur fisiologis yang memicu patofisiologi penyakit
[76].
Antara lain HDL, suatu lipoprotein ateroprotektif
terhadap perkembangan CVD [115], telah terbukti menjadi salah satunya
Faktor penyebab utama peningkatan risiko CVD pada diabetes melalui dua
cara: pertama konsentrasi HDL pada diabetes
melitus umumnya lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang tidak menderita diabetes
[116], dan kedua, fungsi HDL terganggu secara signifikan pada kondisi
hiperglikemik [117, 118], yang mengganggu transpor kolesterol terbalik (RCT)
(Gbr. 7) [119], sebuah proses yang
menghilangkan kolesterol proaterogenik dari tubuh dan menghambat
perkembangan aterosklerosis dan terkait CVD
komplikasi [115]. Memang, baru-baru ini hal itu ditampilkan dalam banyak hal
model hewan bahwa fungsi HDL, bukan konsentrasi HDL, penting dalam
mendorong transpor balik kolesterol
dan pelemahan aterosklerosis [120]. AGE diketahui
merusak sifat anti-aterogenik apoA-I [117] dan sebaliknya
transportasi kolesterol [99]. Gangguan RCT pada diabetes terjadi
sebagai akibat dari modifikasi oksidatif komponen protein utama HDL,
apolipoprotein AI, membuat HDL menjadi tidak berfungsi [107]. Selain itu,
AGEs juga menghambat transpor kolesterol balik yang dimediasi SR-BI [121].
Dengan demikian, AGEs menghambat aktivitas yang bergantung pada ABCA1
dan yang dimediasi SR-BI.
[121] penghabisan kolesterol. Kondisi proinflamasi di
diabetes mellitus juga berkontribusi terhadap modifikasi HDL
yang menghapuskan fungsi normal HDL [123]. Memang, di
beberapa studi klinis mengurangi RCT sebagai akibat dari peredaman
kemampuan HDL untuk mengeluarkan kolesterol dari makrofag yang
mengandung lipid telah diamati pada penderita diabetes [124]. Penemuan-penemuan ini2. Feingold KR, Grunfeld C. Obesitas dan dislipidemia. Di dalam: De Groot
menyarankan bahwa dengan mengendalikan diabetes, adalah mungkin untuk mencegah
komplikasi terkait diabetes seperti CVD dan NASH.
Memang benar, obat anti diabetes kelas baru, Victoza, telah diperlihatkan
menjadi mujarab pada pasien diabetes yang menyebabkan berkurangnya
kejadian kardiovaskular [125] dan NASH [126]. Hal ini semakin memperkuat
anggapan bahwa perawatan dan pencegahan diabetes memadai
pengembangan bersama dengan langkah-langkah yang tepat pada pradiabetes
stadium pasti membantu mengendalikan/mencegah perkembangan diabetes
dan komplikasi terkait diabetes seperti CVD dan NASH
dan memungkinkan individu untuk memiliki kehidupan yang sehat dan berkualitas.
Kesimpulan
Singkatnya, gaya hidup memainkan peran penting dalam berkontribusi
untuk disregulasi metabolik melalui induksi adipogenesis
dan peningkatan BMI serta modifikasi kromatin, yang
lama kelamaan akan menyebabkan terjadinya resistensi insulin, gangguan
metabolisme glukosa, dan dislipidemia. Perubahan lipid dan
jalur metabolisme glukosa mengarah pada pengembangan tipe
2 diabetes, yang selanjutnya menginduksi perubahan epigenetik dan
berkontribusi terhadap komplikasi terkait diabetes. Bukti eksperimental
menunjukkan bahwa obesitas dan diabetes menginduksi lipogenesis,
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
stres oksidatif, peradangan, dan ketidakseimbangan miRNA di
hati yang mengarah pada perkembangan non-alkohol
steatohepatitis. Gangguan metabolik yang disebabkan oleh diabetes
bersamaan dengan peningkatan AGEs dan peradangan tingkat rendah
berkontribusi terhadap peningkatan lipoprotein proatherogenik yang kaya
trigliserida dan mendorong pembentukan HDL yang tidak berfungsi, yang menyebabkan
untuk meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Dengan demikian, data ilmiah terakumulasi
selama tiga dekade terakhir mengkonfirmasi korelasi antara
gaya hidup dan perkembangan diabetes, dan menyarankan perubahan itu
dalam gaya hidup dan pengelolaan diabetes adalah langkah kuncinya
membantu mengurangi perkembangan risiko NASH dan CVD. Selain itu,
mengidentifikasi individu pradiabetes dan tindakan tindak lanjut tampaknya
menjadi titik pemeriksaan untuk mencegah perkembangan penyakit pradiabetes.
diabetes dan komplikasi terkait diabetes.
Kepatuhan terhadap standar etika
Konflik kepentingan Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan
minat.
Catatan Penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
Referensi
1. Cavan DHJ, Linnenkamp U, Makaroff L, Magliano D,
Ogurtrstova K, Shaw J. Diabetes dan penyakit kardiovaskular.
Federasi Diabetes Internasional 2016;1–12. http://www.idforg/
cvd. Diakses 9 Agustus 2018.
LJ, Chrousos G, Dungan K, dkk., editor. Endoteks. Selatan
Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. Diakses 10 April
2018.
3. Srivastava RA, Srivastava N. Pencarian obat obesitas: penargetan
jalur sentral dan perifer. Curr Med Kimia Imunol
Agen Metab Endokr. 2004;4:75–90.
4. Kaur J. Sebuah tinjauan komprehensif tentang sindrom metabolik. kardiol
Praktek Res. 2014;2014:943162.
5. Zafar U, Khaliq S, Ahmad HU, Manzoor S, Lone KP. Metabolik
sindrom: pembaruan kriteria diagnostik, patogenesis, dan hubungan genetik.
Hormon (Athena, Yunani). 2018;17:299–313.
6. Davidson MH, Bays HE, Stein E, Maki KC, Shalwitz RA, Doyle
R. Efek fenofibrate pada dislipidemia aterogenik di
subjek hipertrigliseridemia. Klinik Kardiol. 2006;29:268–73.
7. Riserus U, Sprecher D, Johnson T, Olson E, Hirschberg S, Liu A,
dkk. Aktivasi reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom
(PPAR)delta mendorong pembalikan berbagai kelainan metabolisme,
mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan oksidasi asam lemak dalam
laki-laki dengan obesitas sedang. Diabetes. 2008;57:332–9.
8. Kawakami A, Yoshida M. Apolipoprotein CIII menghubungkan dislipidemia
dengan aterosklerosis. J Trombus Ateroskler. 2009;16:6–11.
9. Tot PP. Lipoprotein kaya trigliserida sebagai faktor penyebab penyakit
kardiovaskular. Manajer Risiko Kesehatan Vasc. 2016;12:171–83.
10. Nordestgaard BG. Lipoprotein kaya trigliserida dan penyakit kardiovaskular
aterosklerotik: wawasan baru dari epidemiologi, genetika, dan biologi.
Lingkaran Res. 2016;118:547–63.
11. Hirano T. Patofisiologi dislipidemia diabetik. J Ateroskler
bekuan darah. 2018;25:771–82.
Machine Translated by Google
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
12.Moller DE, Kaufman KD. Sindrom metabolik: klinis dan
perspektif molekuler. Annu Rev Med. 2005;56:45–62.
13. Oorni K, Lehti S, Sjovall P, Kovanen PT. Lipo-protein kaya trigliserida sebagai
sumber lipid proinflamasi pada dinding arteri.
Curr Med Kimia. 2018
14. Boullart AC, de Graaf J, Stalenhoef AF. Trigliserida serum dan risiko penyakit
kardiovaskular. Biochim Biophys Acta. 2012;1821: 867–75.
15. Al-Zakwani I, Sulaiman K, Al-Rasadi K, Mikhailidis DP.
Prevalensi kolesterol lipoprotein densitas tinggi yang rendah (HDL-C)
sebagai penanda risiko kardiovaskular sisa pada pasien sindrom koroner
akut dari Oman. Opini Saat Ini Med Res. 2011;27: 879–85.
16. Sniderman AD, Faraj M. Apolipoprotein B, apolipoprotein AI, resistensi insulin
dan sindrom metabolik. Opini Lipidol. 2007;18:633–7.
17. Pietzsch J, Julius U, Nitzsche S, Hanefeld M. Bukti in vivo untuk peningkatan
katabolisme AI apolipoprotein pada subjek dengan gangguan toleransi
glukosa. Diabetes. 1998;47:1928–34.
18. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesitas dan diabetes di negara
berkembang – tantangan yang semakin besar. N Engl J Med. 2007;356:213–
5.
19. Srivastava RA, Pinkosky SL, Filippov S, Hanselman JC, Cramer CT, Newton
RS. Protein kinase teraktivasi AMP: target obat yang muncul untuk
mengatur ketidakseimbangan metabolisme lipid dan karbohidrat untuk
mengobati penyakit kardio-metabolik. J Lipid Res. 2012;53:2490–514.
20. Poirier P, Giles TD, Bray GA, Hong Y, Stern JS, Pi-Sunyer FX, dkk. Obesitas
dan penyakit kardiovaskular: patofisiologi, evaluasi, dan efek penurunan
berat badan: pembaruan Pernyataan Ilmiah Asosiasi Jantung Amerika
tahun 1997 tentang Obesitas dan Penyakit Jantung dari Komite Obesitas
Dewan Nutrisi, Aktivitas Fisik, dan Metabolisme. Sirkulasi. 2006;113:898–
918.
21. Goran MI, Bola GD, Cruz ML. Obesitas dan risiko diabetes tipe 2 dan penyakit
kardiovaskular pada anak-anak dan remaja. J Clin Endokrinol Metab.
2003;88:1417–27.
22. Koh-Banerjee P, Wang Y, Hu FB, Spiegelman D, Willett WC, Rimm EB.
Perubahan berat badan dan distribusi lemak tubuh sebagai faktor risiko
diabetes klinis pada pria AS. Apakah J Epidemiol. 2004;159:1150–9.
23. Menke A, Casagrande S, Geiss L, Cowie CC. Prevalensi dan tren diabetes di
kalangan orang dewasa di Amerika Serikat, 1988–2012.
jama. 2015;314:1021–9.
24. Yates T, Khunti K, Troughton J, Davies M. Peran aktivitas fisik dalam
pengelolaan diabetes mellitus tipe 2. Pascasarjana Med J. 2009;85:129–
33.
25.Ekel RH. Faktor kesehatan CVD dan faktor risiko CVD: ilmu pengetahuan
terkini, prioritas yang muncul bagian 2: pencegahan obesitas. Etn Dis.
2012;22:S1–36–40.
26. Muoio DM, Newgard CB. Gangguan terkait obesitas dalam regulasi
metabolisme. Annu Rev Biokimia. 2006;75:367–401.
27. Mooradian AD, Haas MJ, Wehmeier KR, Wong NC. Perubahan terkait
obesitas dalam metabolisme lipoprotein densitas tinggi. Obesitas (Musim
Semi Perak). 2008;16:1152–60.
28. Ooi EM, Watts GF, Farvid MS, dkk. Kinetika AI lipoprotein apolipoprotein
densitas tinggi pada obesitas. Obes Res. 2005;13:1008–16.
29. Basciano H, Miller AE, Naples M, Baker C, Kohen R, Xu E, dkk.
Efek metabolik kolesterol makanan pada model hewan resistensi insulin
dan steatosis hati. Am J Phys Endokrinol Metab. 2009;297:E462–73.
30. Srivastava RA, He S. Aktivitas anti-hiperlipidemia dan sensitisasi insulin dari
fenofibrate mengurangi deposisi lipid aorta pada hamster Golden Syria
yang hiperlipidemia. Biokimia Sel Mol. 2010;345: 197–206.
389
31. Stanhope KL, Schwarz JM, Havel PJ. Efek metabolik yang merugikan dari
fruktosa makanan: hasil dari studi epidemiologi, klinis, dan mekanistik
terbaru. Opini Lipidol. 2013;24:198–206.
32. Anjana RM, Pradeepa R, Deepa M, dkk. Prevalensi diabetes dan pradiabetes
(gangguan glukosa puasa dan/atau gangguan toleransi glukosa) di
perkotaan dan pedesaan India: hasil fase I dari studi Dewan Penelitian
Medis India-INdia DIABetes (ICMR-INDIAB). Diabetologi. 2011;54:3022–7.
33. Mohan V, Deepa M, Deepa R, Shanthirani CS, Farooq S, Ganesan A, dkk.
Tren sekuler dalam prevalensi diabetes dan gangguan toleransi glukosa di
perkotaan India Selatan – studi epidemiologi pedesaan perkotaan Chennai
(CURES-17). Diabetologi. 2006;49:1175–8.
34. Xu Y, Wang L, He J, Bi Y, Li M, Wang T, dkk. Prevalensi dan pengendalian
diabetes pada orang dewasa di Cina. jama. 2013;310:948–59.
35. Wang L, Gao P, Zhang M, Huang Z, Zhang D, Deng Q, dkk.
Prevalensi dan pola etnis diabetes dan pradiabetes di Tiongkok pada tahun
2013. Jama. 2017;317:2515–23.
36. Bird A. Persepsi epigenetika. Alam. 2007;447:396–8.
37. Chambon P. Penentuan organisasi urutan pengkodean dan intervensi pada
gen split ovalbumin ayam.
Diferensiasi. 1979;13:43–4.
38. Crick F. Memisahkan gen dan penyambungan RNA. Sains (New York, NY).
1979;204:264–71.
39. Hardy T, Mann DA. Epigenetika pada penyakit hati: dari biologi hingga terapi.
Usus. 2016;65:1895–905.
40. Khullar M, Cheema BS, Raut SK. Muncul bukti modifikasi epigenetik pada
komplikasi vaskular diabetes. Endokrinol Depan. 2017;8:237.
41. Clouaire T, Stancheva I. Protein pengikat metil-CpG: penekan transkripsi
khusus atau komponen struktural kromatin? Sel Mol Kehidupan Sc.
2008;65:1509–22.
42. Patra SK, Patra A, Rizzi F, Ghosh TC, Bettuzzi S. Demetilasi DNA (Cytosine-5-
C-methyl) dan regulasi transkripsi dalam jalur epigenetik perkembangan
kanker. Metastasis Kanker Rev. 2008;27:315–34.
43. Marmorstein R, Trievel RC. Enzim pengubah histon: struktur, mekanisme,
dan spesifisitas. Biochim Biophys Acta. 2009;1789:58–68.
44. Modifikasi Kouzarides T. Chromatin dan fungsinya. Sel.
2007;128:693–705.
45. Avvakumov N, Cote J. Keluarga MYST dari histone acetyltrans-ferases dan
hubungannya yang erat dengan kanker. Onkogen. 2007;26: 5395–407.
46. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN. Banyaknya peran deasetilase histon
dalam perkembangan dan fisiologi: implikasi terhadap penyakit dan terapi.
Nat Rev Genet. 2009;10:32–42.
47. Jayaraman S. Mekanisme epigenetik memori metabolik pada diabetes.
Lingkaran Res. 2012;110:1039–41.
48. El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, dkk. Glukosa tinggi sementara menyebabkan
perubahan epigenetik yang persisten dan perubahan ekspresi gen selama
normoglikemia berikutnya. J Exp Med. 2008;205:2409–17.
49. Gelatik JD, Garner HR. Analisis pengumpulan data menunjukkan patogenesis
epigenetik untuk diabetes tipe 2. J Biomed Bioteknologi. 2005;2005:104–
12.
50. Parrizas M, Maestro MA, Boj SF, Paniagua A, Casamitjana R, Gomis R, dkk.
Faktor nuklir hepatik 1-alpha mengarahkan hiperasetilasi nukleosom ke
target transkripsional spesifik jaringannya. Biol Sel Mol. 2001;21:3234–43.
51. Francis J, Chakrabarti SK, Garmey JC, Mirmira RG. Pdx-1 menghubungkan
metilasi histone H3-Lys-4 dengan pemanjangan RNA polimerase II selama
aktivasi transkripsi insulin. J Biol Kimia. 2005;280: 36244–53.
Machine Translated by Google
390
52. Mosley AL, Ozcan S. Pro-tein homeobox-1 duodenum pankreas (Pdx-1)
berinteraksi dengan histone deacetylases Hdac-1 dan Hdac-2 pada kadar
glukosa rendah. J Biol Kimia. 2004;279:54241–7.
53. Ozcan S. Minireview: fungsi microRNA dalam sel beta pankreas.
Mol Endokrinol. 2014;28:1922–33.
54. Mosley AL, Ozcan S. Glucose mengatur transkripsi gen insulin melalui
hiperasetilasi histone h4. J Biol Kimia. 2003;278:19660–6.
55. Chakrabarti SK, Francis J, Ziesmann SM, Garmey JC, Mirmira RG. Modifikasi
histon kovalen mendasari regulasi perkembangan transkripsi gen insulin
dalam sel beta pankreas. J Biol Kimia. 2003;278:23617–23.
56. Villeneuve LM, Reddy MA, Lanting LL, Wang M, Meng L, Natarajan R.
Epigenetic histone H3 lisin 9 metilasi dalam memori metabolik dan fenotip
inflamasi sel otot polos pembuluh darah pada diabetes. Proc Natl Acad Sci
AS A. 2008;105:
9047–52.
57. Reddy MA, Villeneuve LM, Wang M, Lanting L, Natarajan R.
Peran demethylase 1 spesifik lisin dalam fenotip proinflamasi sel otot polos
pembuluh darah tikus diabetes. Lingkaran Res. 2008;103:615–23.
58. Li Y, Reddy MA, Miao F, Shanmugam N, Yee JK, Hawkins D, dkk. Peran
histone H3 lisin 4 metiltransferase, SET7/9, dalam regulasi gen inflamasi
yang bergantung pada NF-kappaB.
Relevansinya dengan diabetes dan peradangan. J Biol Kimia.
2008;283:26771–81.
59. Miao F, Gonzalo IG, Lanting L, Natarajan R. Peristiwa remodeling kromatin in
vivo yang mengarah pada transkripsi gen inflamasi dalam kondisi diabetes.
J Biol Kimia. 2004;279:18091–7.
60. Jones Buie JN, Goodwin AJ, Cook JA, Halushka PV, Fan H. Peran miRNA
dalam faktor risiko penyakit kardiovaskular.
Aterosklerosis. 2016;254:271–81.
61. Aguilar-Olivos NE, Oria-Hernandez J, Ponciano-Rodriguez G, Chavez-Tapia
NC, Uribe M, Mendez-Sanchez N. Peran epi-genetika dalam perkembangan
penyakit hati berlemak non-alkohol.
Kimia Medis Mini Rev. 2015;15:1187–94.
62. Srivastava RAK. HDL disfungsional pada diabetes mellitus dan perannya dalam
patogenesis penyakit kardiovaskular. Biokimia Sel Mol. 2018;440:167–87.
63. Tabak AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimaki M.
Pradiabetes: keadaan berisiko tinggi terhadap perkembangan diabetes.
Lanset. 2012;379:2279–90.
64. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V.
Program Pencegahan Diabetes India menunjukkan bahwa modifikasi gaya
hidup dan metformin mencegah diabetes tipe 2 pada subjek India Asia
dengan gangguan toleransi glukosa (IDPP-1).
Diabetologi. 2006;49:289–97.
65. Asgharpour A, Cazanave SC, Pacana T, Seneshaw M, Vincent R, Banini BA,
dkk. Model hewan penyakit hati berlemak non-alkohol dan kanker
hepatoseluler yang disebabkan oleh pola makan. J Hepatol. 2016;65: 579–
88.
66. Anstee QM, Targher G, Hari CP. Perkembangan NAFLD menjadi diabetes
mellitus, penyakit kardiovaskular atau sirosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2013;10:330–44.
67. Datz C, Muller E, Aigner E. Kelebihan zat besi dan penyakit hati berlemak non-
alkohol. Minerva Endokrinol. 2017;42:173–83.
68. Carr RM, Oranu A, Khungar V. Penyakit hati berlemak nonalkohol: patofisiologi
dan penatalaksanaan. Klinik Gastroenterol N Am. 2016;45:639–52.
69. Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Sel stelata hati sebagai target utama dalam
fibrosis hati. Adv Drug Deliv Rev.2017;121:27–42.
70. Dai W, Ye L, Liu A, Wen SW, Deng J, Wu X, dkk. Prevalensi penyakit hati
berlemak nonalkohol pada pasien diabetes melitus tipe 2: meta-analisis.
Obat-obatan. 2017;96:e8179.
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
71. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. Pernyataan posisi
tentang NAFLD/NASH berdasarkan konferensi khusus EASL 2009. J
Hepatol. 2010;53:372–84.
72. Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW.
Penyakit hati berlemak non-alkohol dan diabetes. Metab Klinik Exp.
2016;65:1096–108.
73. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Tinjauan sistematis: epidemiologi dan
riwayat alami penyakit hati berlemak non-alkohol dan steatohepatitis non-
alkohol pada orang dewasa. Farmasi Makanan Ada. 2011;34:274–85.
74. Brownlee M. Glikosilasi protein tingkat lanjut pada diabetes dan penuaan.
Annu Rev Med. 1995;46:223–34.
75. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Produk akhir glikasi tingkat lanjut: tinjauan.
Diabetologi. 2001;44:129–46.
76. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Produk akhir glikasi lanjutan dan
peradangan pembuluh darah: implikasi terhadap percepatan aterosklerosis
pada diabetes. Res Kardiovaskular. 2004;63:582–92.
77. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L, Qu W, Lu Y, Rong LL, dkk.
RAGE memodulasi peradangan pembuluh darah dan aterosklerosis pada
model murine diabetes tipe 2. Aterosklerosis. 2006;185:70–7.
78. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S, Bugianesi E, Magalotti D, Vanni E, dkk.
Disfungsi endotel dan profil risiko kardiovaskular pada penyakit hati berlemak
nonalkohol. Hepatologi. 2005;42: 473–80.
79. Leung C, Herath CB, Jia Z, Andrikopoulos S, Brown BE, Davies MJ, dkk. Produk
akhir glikasi lanjutan dari makanan memperburuk penyakit hati berlemak
non-alkohol. Dunia J Gastroenterol. 2016;22: 8026–40.
80. Sayej WN, Knight III PR, Guo WA, dkk. Produk akhir glikasi tingkat lanjut
menginduksi obesitas dan hepatosteatosis pada tikus tipe liar CD-1. Biomed
Res Int. 2016;2016:7867852.
81. Hyogo H, Yamagishi S, Iwamoto K, Arihiro K, Takeuchi M, Sato T, dkk.
Peningkatan kadar produk akhir glikasi lanjut serum pada pasien dengan
steatohepatitis non-alkohol. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1112–9.
82. Sebekova K, Kupcova V, Schinzel R, Heidland A. Peningkatan kadar produk
akhir glikasi plasma lanjut pada pasien dengan sirosis hati - perbaikan
dengan transplantasi hati. J Hepatol. 2002;36:66–71.
83. Reeves HL, Zaki MY, Hari CP. Karsinoma hepatoseluler pada obesitas,
diabetes tipe 2, dan NAFLD. Gali Dis Sci. 2016;61:1234–45.
84. Choi CS, Savage DB, Kulkarni A, Yu XX, Liu ZX, Morino K, dkk. Penindasan
diacylglycerol acyltransferase-2 (DGAT2), tetapi bukan DGAT1, dengan
oligonukleotida antisense membalikkan steatosis hati dan resistensi insulin
yang disebabkan oleh diet. J Biol Kimia. 2007;282:22678–88.
85. Jiang G, Li Z, Liu F, Ellsworth K, Dallas-Yang Q, Wu M, dkk.
Pencegahan obesitas pada tikus dengan inhibitor oligonukleotida antisense
stearoyl-CoA desaturase-1. J Clin Investasikan. 2005;115:1030–8.
86. Savage DB, Choi CS, Samuel VT, Liu ZX, Zhang D, Wang A, dkk. Pembalikan
steatosis hati yang disebabkan oleh diet dan resistensi insulin hati oleh
penghambat oligonukleotida antisense dari asetil-KoA karboksilase 1 dan 2.
J Clin Invest. 2006;116:817–24.
87. Kohjima M, Enjoji M, Higuchi N, Kato M, Kotoh K, Yoshimoto T, dkk. Evaluasi
ulang ekspresi gen terkait metabolisme asam lemak pada penyakit hati
berlemak nonalkohol. Int J Mol Med. 2007;20:351–8.
88. Poulsen MM, Larsen JO, Hamilton-Dutoit S, Clasen BF, Jessen N, Paulsen SK,
dkk. Resveratrol meningkatkan regulasi hepatic uncoupling protein 2 dan
mencegah perkembangan penyakit hati berlemak non-alkohol pada tikus
yang diberi diet tinggi lemak. Res Nutrisi. 2012;32:701–8.
89. Nobili V, Manco M, Devito R, Ciampalini P, Piemonte F, Marcellini M. Pengaruh
vitamin E pada kadar aminotransferase dan resistensi insulin pada anak-
anak dengan penyakit hati berlemak non-alkohol. Farmasi Makanan Ada.
2006;24:1553–61.
Machine Translated by Google
J Gangguan Metab Diabetes (2018) 17:381–391
90. Masterton GS, Plevris JN, Hayes PC. Ulasan artikel: asam lemak omega-3 -
terapi baru yang menjanjikan untuk penyakit hati berlemak non-alkohol.
Farmasi Makanan Ada. 2010;31:679–92.
91. Choi YJ, Kim DH, Kim SJ, Kim J, Jeong SI, Chung CH, dkk.
Decursin melemahkan fibrogenesis hati melalui interupsi aktivasi oksidase
NAD(P)H yang dimediasi TGF-beta dan pensinyalan Smad in vivo dan in
vitro. Ilmu Kehidupan. 2014;108:94–103.
92. Tarling EJ, Clifford BL, Cheng J, Morand P, Cheng A, Lester E, dkk. Protein
pengikat RNA ZFP36L1 mempertahankan regulasi metabolisme asam
empedu pascatranskripsi. J Clin Investasikan. 2017;127: 3741–54.
93. Thayer TEMT, Shakartzi H, Wunderer F, Perrien D, Farber-Eger E, Burke M,
dkk. Penghambatan sinyal protein morfogenetik tulang (BMP) mengurangi
penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) dan identifikasi polimorfisme
reseptor BMP yang terkait dengan NAFLD. Sirkulasi. 2017;136:
A16421.
94. Baffy G. MicroRNAs pada penyakit hati berlemak nonalkohol. J Klinik Med.
2015;4:1977–88.
95. He Z, Hu C, Jia W. miRNAs pada penyakit hati berlemak non-alkohol.
Med Depan. 2016;10:389–96.
96. Gallego-Duran R, Romero-Gomez M. Mekanisme epigenetik pada penyakit
hati berlemak non-alkohol: bidang yang sedang berkembang. Dunia J
Hepatol. 2015;7:2497–502.
97. Zhang M, Sun W, Zhou M, Tang Y. MicroRNA-27a mengatur metabolisme
lipid hati dan mengurangi NAFLD melalui penekanan FAS dan SCD1. Rep
Sains 2017;7:14493.
98. Klein R. Hiperglikemia dan penyakit mikrovaskular dan makrovaskular pada
diabetes. Perawatan Diabetes. 1995;18:258–68.
99. Barlovic DP, Soro-Paavonen A, Jandeleit-Dahm KA. Biologi RAGE,
aterosklerosis dan diabetes. Clin Sci (Lond). 2011;121:43–
55.
100. Forbes JM, Yee LT, Thallas V, dkk. Intervensi produk akhir glikasi tingkat
lanjut mengurangi aterosklerosis yang dipercepat oleh diabetes.
Diabetes. 2004;53:1813–23.
101. Menangkan MT, Yamamoto Y, Munesue S, dkk. Regulasi RAGE untuk
melemahkan perkembangan komplikasi vaskular diabetes. Exp Diabetes
Res. 2012;2012:894605.
102. Soro-Paavonen A, Watson AM, Li J, dkk. Defisiensi reseptor produk akhir
glikasi lanjut (RAGE) melemahkan perkembangan aterosklerosis pada
diabetes. Diabetes. 2008;57:2461–9.
103. Saremi A, Howell S, Schwenke DC, Bahn G, Beisswenger PJ, Reaven PD.
Produk akhir glikasi tingkat lanjut, produk oksidasi, dan tingkat
aterosklerosis selama uji coba diabetes VA dan studi lanjutan. Perawatan
Diabetes. 2017;40:591–8.
104. Sun B, Li X, Liu X, Ge X, Lu Q, Zhao X, dkk. Hubungan antara karakteristik
plak karotis dan infark serebral akut ditentukan oleh MRI pada pasien
diabetes melitus tipe 2.
Kardiovasc Diabetol. 2017;16:111.
105. Tergesa-gesa AH, Shimano H, Osuga J, Namatame I, Takahashi A, Yahagi
N, dkk. Hiperkolesterolemia berat, hipertrigliseridemia, dan aterosklerosis
pada tikus yang kekurangan leptin dan reseptor lipoprotein densitas
rendah. J Biol Kimia. 2001;276:37402–8.
106. Srivastava R, Cefalu, AB, Davide, A, Averna MR. Kombinasi Metformin,
Quercetin, dan Kurkumin Mengembalikan Fungsi HDL dan Meningkatkan
Beban Aterosklerosis pada Tikus LDLrÿ/ÿ/ob.ob leptinÿ/ÿ dan LDLrÿ/ÿ
dengan melemahkan Resistensi Inseulin, Hiperglikemia, dan Peradangan
Tingkat Rendah Sesi Ilmiah ATVB 2013: Abstrak.
107. Srivastava RAK. HDL disfungsional pada diabetes mellitus dan perannya
dalam patogenesis penyakit kardiovaskular. Biokimia Sel Mol. 2018;440:167–
187.
108. Salomaa V, Riley W, Kark JD, Nardo C, Folsom AR. Diabetes melitus yang
tidak tergantung insulin dan konsentrasi glukosa puasa dan insulin
berhubungan dengan indeks kekakuan arteri. Itu
391
studi ARIC. Risiko aterosklerosis dalam studi komunitas.
Sirkulasi. 1995;91:1432–43.
109. Vicent D, Ilany J, Kondo T, Naruse K, Fisher SJ, Kisanuki YY, dkk. Peran
sinyal insulin endotel dalam regulasi tonus pembuluh darah dan resistensi
insulin. J Clin Investasikan. 2003;111:1373–
80.
110. Romero MJ, Platt DH, Tawfik HE, Labazi M, el-Remessy AB, Bartoli M, dkk.
Disfungsi pembuluh darah koroner yang disebabkan oleh diabetes
melibatkan peningkatan aktivitas arginase. Lingkaran Res. 2008;102:95–102.
111. Tkac I, Kimball BP, Lewis G, Uffelman K, Steiner G. Tingkat keparahan
aterosklerosis koroner pada diabetes mellitus tipe 2 berhubungan dengan
jumlah partikel lipoprotein kaya trigliserida yang bersirkulasi.
Biol Vaskular Trombus Arterioskler. 1997;17:3633–8.
112. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Produk akhir glikasi tingkat
lanjut: memicu perkembangan cedera pembuluh darah diabetik. Sirkulasi.
2006;114:597–605.
113. Abou-Seif MA, Youssef AA. Evaluasi beberapa perubahan biokimia pada
pasien diabetes. Klinik Chim Acta. 2004;346:161–70.
114. Yao D, Spesies oksigen reaktif yang diinduksi Brownlee M. Hiperglikemia
meningkatkan ekspresi reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE)
dan ligan RAGE. Diabetes. 2010;59:
249–55.
115. Srivastava RA, Srivastava N. Lipoprotein densitas tinggi, AI apolipo-protein,
dan penyakit arteri koroner. Biokimia Sel Mol. 2000;209:131–44.
116. Gatti A, Maranghi M, Bacci S, Carallo C, Gnasso A, Mandosi E, dkk. Kontrol
glikemik yang buruk merupakan faktor risiko independen rendahnya
kolesterol HDL pada pasien diabetes tipe 2. Perawatan Diabetes.
2009;32:1550–2.
117. Hoang A, Murphy AJ, Coughlan MT, Thomas MC, Forbes JM, O'Brien R, dkk.
Glikasi tingkat lanjut dari apolipoprotein AI merusak sifat anti-aterogeniknya.
Diabetologi. 2007;50:1770–9.
118. Morgantini C, Natali A, Boldrini B, Imaizumi S, Navab M, Fogelman AM, dkk.
Sifat anti-inflamasi dan antioksidan dari HDL terganggu pada diabetes tipe
2. Diabetes. 2011;60: 2617–23.
119. Ohgami N, Miyazaki A, Sakai M, Kuniyasu A, Nakayama H, Horiuchi S.
Produk akhir glikasi lanjutan (AGE) menghambat trans-port kolesterol balik
yang dimediasi reseptor pemulung kelas B tipe I: persimpangan baru AGE
ke metabolisme kolesterol. J Trombus Ateroskler. 2003;10:1–6.
120. Srivastava N, Cefalu AB, Averna M, Srivastava RAK. Kurangnya korelasi HDL
plasma dengan kolesterol tinja dan kapasitas penghabisan kolesterol
plasma menunjukkan pentingnya fungsi HDL dalam pelemahan
aterosklerosis. Fisiol Depan. 2018;9:1222.
121. Rendah H, Hoang A, Forbes J, Thomas M, Lyons JG, Nestel P, dkk.
Produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) dan fungsi transportasi kolesterol
terbalik pada pasien diabetes tipe 2 dan model tikus. Diabetologi.
2012;55:2513–21.
122. Passarelli M, Tang C, McDonald TO, dkk. Prekursor produk akhir glikasi
tingkat lanjut mengganggu pembuangan kolesterol yang bergantung pada
ABCA1 dari sel. Diabetes. 2005;54:2198–205.
123. McGillicuddy FC, de la Llera Moya M, Hinkle CC, dkk.
Peradangan mengganggu transportasi kolesterol terbalik secara in vivo.
Sirkulasi. 2009;119:1135–45.
124. Apro J, Tietge UJ, Dikkers A, Parini P, Angelin B, Rudling M.
Gangguan kapasitas penghabisan kolesterol dari lipoprotein densitas tinggi
yang diisolasi dari cairan interstisial dalam laporan singkat diabetes
melitus tipe 2. Biol Vaskular Trombus Arterioskler. 2016;36:787–91.
125. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck
MA, dkk. Liraglutide dan hasil kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl
J Med. 2016;375:311–22.
126. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE dkk. Diagnosis dan penatalaksanaan
penyakit hati berlemak nonalkohol: panduan praktik dari American
Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatologi. 2017.