Diabetes diperkirakan menjadi penyebab paling umum penyakit hati.

Diabetes Dari populasi

diabetes, diabetes tipe 2 menyumbang lebih dari 90% kasus. Penyakit hati berlemak non-
alkohol (NAFLD; termasuk hati berlemak, steatohepatitis, fibrosis hati dan sirosis) [5]
adalah penyakit hati yang paling umum yang terkait dengan diabetes tipe 2. Selain itu,
diabetes tipe 1 juga dikaitkan dengan peningkatan risiko cedera hati kronis [6, 7]. Studi
epidemiologis menunjukkan bahwa pasien diabetes berisiko lebih tinggi terkena penyakit hati
kronis dan karsinoma hepatoseluler (HCC) [8-11], yang memiliki implikasi besar pada
kesehatan jangka panjang. Dengan mempertimbangkan statistik ini, penelitian yang ditujukan
untuk mengembangkan intervensi terapeutik sangat menarik

Selama onset awal diabetes, stres oksidatif terjadi dan meningkat secara progresif.
Peningkatan stres oksidatif diyakini memainkan peran penting dalam etiologi dan patogenesis
komplikasi kronis diabetes pada berbagai jaringan [20-22]. Keterkaitan telah dijelaskan
antara stres oksidatif dan perubahan patologis pada morfologi dan fungsi hati yang diamati
pada diabetes [23]. Streptozotocin (STZ), senyawa glukosamin-nitrosourea, adalah senyawa
alami yang meningkatkan peroksidasi lipid yang mengakibatkan kerusakan sel beta yang
dimediasi peroksida di pankreas mamalia. Streptozotocin digunakan untuk induksi diabetes
pada tikus dengan kerusakan yang dimediasi lipid peroksida.

Hati adalah organ utama untuk detoksifikasi dan proses oksidatif, dan pada tahap awal
diabetes yang diinduksi STZ eksperimental, biomarker stres oksidatif meningkat di hati [24].
Kerusakan oksidatif yang dimediasi stres pada jaringan hati telah diidentifikasi menyebabkan
steatohepatitis non-alkohol pada diabetes dan HCC [4]. Pentingnya stres oksidatif hati pada
cedera hati diabetik selanjutnya dikonfirmasi oleh data eksperimental dan klinis [25-28].
Stres oksidatif adalah ketidakseimbangan antara pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS)
dan kemampuan sel untuk mendetoksifikasi perantara reaktif ini yang mengakibatkan
kerusakan sel. Stres oksidatif yang dihasilkan melalui mekanisme yang berbeda di hati
menyebabkan efek negatif [29]. Pada diabetes, peningkatan ROS berasal dari berbagai
sumber termasuk reaksi rantai pernafasan enzimatik, non enzimatik dan mitokondria [30]. Di
sisi lain, ada aktivitas antioksidan yang ditekan pada diabetes. Enzim antioksidan utama dan
antioksidan nonenzimatik yang memainkan peran penting dalam membersihkan ROS dan
mencegah stres oksidatif meliputi: superoksida dismutase (SOD), katalase (CAT), molekul
kecil seperti glutathione tereduksi, vitamin C dan E dan senyawa lainnya. Sayangnya, pasien
diabetes dengan IR rentan terhadap hiperglikemia dan hiperlipidemia. Hal ini menyebabkan
penurunan aktivitas enzim antioksidan SOD, CAT, glutathione peroksidase in vivo dan
penurunan kemampuan pemulungan radikal, menghasilkan stres oksidatif. Stres oksidatif
yang meningkat menginduksi peroksidasi lipid dan kerusakan membran sel dan membran
organel seperti membran mitokondria. Kerusakan membran mitokondria semakin
memperburuk disfungsi rantai pernapasan dan penurunan sintesis enzim H+ -ATP [31].
Semua ini menyebabkan disfungsi hepatosit dalam proses oksidasi FFA yang mengakibatkan
pengendapan trigliserida berlebihan di hati atau fatty liver. Sebagai stres oksidatif telah
terbukti penting dalam pathogenesis penyakit hati diabetes [32], strategi untuk mengurangi
stres oksidatif telah dipertimbangkan untuk manajemen diabetes [33]. Dan strategi ini
diidentifikasi efektif dalam perlindungan fungsi hati pada diabetes [34, 35.

Retikulum endoplasma (ER) adalah tempat utama di mana sintesis protein, atau pelipatan
protein, terjadi dalam sel dan sangat sensitive terhadap banyak rangsangan. Hati adalah organ
target utama untuk metabolisme glukosa dan lipid; dengan demikian, ada banyak ER.
Beberapa faktor, termasuk gangguan glukosa dan lipid, dapat mengganggu homeostasis ER
sel dengan mengakibatkan protein yang salah lipatan. Ketika sel-sel terpapar pada gangguan
metabolisme
glukosa atau lipid, radikal bebas, stres oksidatif dan faktor lain ER stress (ERS) atau respon
protein yang tidak terlipat diinduksi [36]. Respons ini merupakan mekanisme adaptif yang
dimaksudkan untuk mempertahankan homoeostasis di dalam sel ER melalui beberapa
mekanisme, termasuk degradasi protein yang salah lipatan. peroksidase in vivo dan
penurunan kemampuan pemulungan radikal, menghasilkan stres oksidatif. Stres oksidatif
yang meningkat menginduksi peroksidasi lipid dan kerusakan membran sel dan membran
organel seperti membran mitokondria. Kerusakan membran mitokondria semakin
memperburuk disfungsi rantai pernapasan dan penurunan sintesis enzim H+ -ATP [31].
Semua ini menyebabkan disfungsi hepatosit dalam proses oksidasi FFA yang mengakibatkan
pengendapan trigliserida berlebihan di hati atau fatty liver. Ketika mekanisme ini gagal
memulihkan homoeostasis di dalam sel, mekanisme ini menginduksi apoptosis. Nyatanya,
aktivasi kronis ERS disukai peradangan, steatosis, dan cedera sel. Studi menunjukkan bahwa
ERS terlibat dalam patogenesis beberapa penyakit hati termasuk NAFLD, sirosis hati dan
virus hepatitis [37, 38]. Respon ini memainkan peran penting untuk memperburuk gangguan
metabolisme lipid dan memberikan kontribusi untuk steatohepatitis pada diabetes [39].
Hiperlipidemia dan hiperglikemia pada diabetes menginduksi transkripsi sitokin
proinflamasi, tumor necrosis factor alpha (TNF-a) dan protein kemotaktik monosit-1 (MCP-
1). Mereka juga menginduksi transkripsi adipokin, protein pengikat asam lemak 4 (FABP4),
dengan translokasi
nuklir NF-jB (penambah rantai ringan kappa faktor nuklir dari sel B teraktivasi). Transkripsi
adipokin dan sitokin pro-inflamasi ini menyebabkan cedera hati dan IR [40, 41].

Pada diabetes, ada juga infiltrasi sel turunan sumsum tulang (BMDC) yang berlebihan ke
dalam hati. Proses infiltratif ini menyebabkan sel parenkim menghasilkan TNF-a proinsulin
dan sitotoksik yang menyebabkan degenerasi atau apoptosis hepatosit. Selain itu, disfungsi
mikrosirkulasi akibat penebalan membran basal kapiler darah menyebabkan terganggunya
difusi oksigen sehingga terjadi hipoksia. Akibatnya, hipoksia menyebabkan degenerasi dan
nekrosis hepatosit yang mengakibatkan disfungsi hati tion. Faktor atau mekanisme lain yang
berperan dalam perkembangan penyakit hati diabetik yang terlihat pada diabetes tipe 2
meliputi: leptin, adi ponectin dan resistin.