Turunan testosteron yang dimodifikasi, disebut sebagai steroid androgenik diindikasikan

dalam pengelolaan hipogonadisme, obesitas visceral dan gangguan metabolisme. Anabolik

steroid androgenik (AASs) namun diam-diam digunakan oleh atlet dan binaragawan untuk
tujuan kosmetik karena efek anabolik mereka pada massa otot dan kekuatan. Penggunaan
AAS yang tidak tertandingi menyebabkan pengguna ini mengalami berbagai efek samping
yang melibatkan banyak sistem seperti endokrin, genitourinary, hepatobilier, saraf pusat,
muskuloskeletal dan sistem psikososial. Hati adalah organ hormon-sensitif karena
kelimpahan reseptor androgen dan rentan terhadap beragam hepatotoksisitas mulai dari
peningkatan enzim hati asimtomatik hingga gagal hati subakut yang mengancam jiwa. Jenis
cedera hati akibat obat (DILI) akibat AAS dapat berupa cedera hepatoseluler, kolestasis,
penyakit hati berlemak, cedera pembuluh darah kronis dan penyakit neoplastik. Di sini, kami
melaporkan tiga kasus DILI terkait AAS yang terkait dengan penyalahgunaan AAS.

Efek ini termasuk icterus kolestatik dan mungkin peliosis hepatis dan karsinoma

hepatoseluler atau adenoma. Secara khusus, AAS teralkilasi 17α tampaknya hepatotoksik,
sedangkan AAS nonalkilasi tampaknya tidak. Substitusi 17α-alkil menghambat metabolisme
hati AAS menjadikannya tersedia secara hayati secara oral. Mekanisme yang bertanggung
jawab atas hepatotoksisitas yang disebabkan oleh AAS teralkilasi 17α masih kurang
dipahami. Namun, stres oksidatif telah berulang kali terbukti terkait dengannya. Dalam
naskah ini kami menyajikan hipotesis yang menggambarkan mekanisme potensial yang
bertanggung jawab atas hepatotoksisitas yang diinduksi AAS, berdasarkan beberapa
pengamatan dari literatur yang menunjukkan stres oksidatif menjadi faktor penyebab.

Dalam naskah ini kami menyajikan hipotesis yang menggambarkan mekanisme di balik
hepatotoksisitas yang diinduksi AAS berdasarkan beberapa pengamatan dari literatur. Secara
singkat, pengamatan ini adalah bahwa: (1) Hepatotoksisitas yang diinduksi AAS telah
berulang kali terbukti terkait dengan stres oksidatif dalam sel hati; (2) aktivasi reseptor
androgen (AR) dapat menyebabkan peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS); (3) Aktivasi
AR meningkatkan β-oksidasi mitokondria; (4) antioksidan telah ditemukan menunjukkan
hepatoprotektif terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi AAS; (5) resistensi metabolik dan
potensi androgenik tampak berkorelasi positif dengan derajat hepatotoksisitas. Pada bagian
berikut, kami memberikan informasi latar belakang dan menguraikan pengamatan ini untuk
sampai pada mekanisme hipotesis kami tentang bagaimana AAS mungkin menginduksi
hepatotoksisitas.
Erat terlibat dalam stres oksidatif adalah molekul bernama spesies oksigen reaktif

(ROS). ROS mencakup kedua radikal bebas (misalnya superoksida [O 2 −

]) dan
molekul non-radikal (misalnya hidrogen peroksida [H 2O2]) yang berpartisipasi
dalam reaksi radikal. Molekul-molekul ini sangat reaktif dan karena itu dapat
merusak molekul lain seperti lipid, protein, karbohidrat

The androgens act by engagement of intracellular androgenic steroid receptors which are
translocated to the nucleus and bind to androgen response elements on DNA inducing a cassette of
androgen stimulated genes that are important in cell growth and development. An unregulated
growth stimulus to hepatocytes is the likely cause of nodular regeneration and hepatic tumors
related to anabolic steroid use. The cause of cholestasis due to the C-17 substituted androgens is not
well defined, but high doses cause a similar cholestasis in some animal models. The syndrome is
similar to cholestasis of pregnancy and the jaundice associated with high doses of estrogens or birth
control pills and may be due to partial lack or variant of bile salt transporter proteins, as reported in
some patients with androgenic anabolic steroid associated cholestasis.

Androgen bertindak dengan melibatkan reseptor steroid androgenik intraseluler yang

ditranslokasi ke nukleus dan berikatan dengan elemen respons androgen pada DNA yang
menginduksi kaset gen terstimulasi androgen yang penting dalam pertumbuhan dan
perkembangan sel. Stimulus pertumbuhan yang tidak diatur untuk hepatosit adalah
kemungkinan penyebab regenerasi nodular dan tumor hati yang terkait dengan penggunaan
steroid anabolik. Penyebab kolestasis karena androgen tersubstitusi C-17 tidak terdefinisi
dengan baik, tetapi dosis tinggi menyebabkan kolestasis serupa pada beberapa model hewan.
Sindrom ini mirip dengan kolestasis kehamilan dan penyakit kuning yang terkait dengan
estrogen dosis tinggi atau pil KB dan mungkin karena kurangnya sebagian atau varian protein
pengangkut garam empedu, seperti yang dilaporkan pada beberapa pasien dengan kolestasis
terkait steroid anabolik androgenik.

Mekanisme cedera hati yang diduga disebabkan oleh steroid anabolik antara lain,
infiltrasi sel inflamasi yang diinduksi steroid anabolik dalam jaringan hati, dan aktivasi
sel Kupffer yang menghasilkan produksi sitokin inflamasi dan deposisi kolagen,
peningkatan stres oksidatif dan spesies oksigen reaktif (ROS) dengan degenerasi
mitokondria dalam sel hati, dan stimulasi reseptor steroid androgenik intraseluler yang
menginduksi pertumbuhan hepatosit yang tidak teratur (Petrovic et al., 2022).

Gambar 1. Dugaan mekanisme cedera hati yang diinduksi steroid androgen anabolik.
A: Stres oksidatif di mitokondria.
Steroid anabolik-androgenik (SAA) merusak atau menghambat fungsi mitocondria
respiratory chain complex I & III, yang menyebabkan akumulasi spesies oksigen reaktif
(ROS). ROS mengandung molekul radikal bebas (misalnya superoksida [O 2−]) dan molekul
non-radikal (misalnya hidrogen peroksida [H2O2]) yang berpartisipasi dalam reaksi radikal.
Molekul-molekul tersebut sangat reaktif dan dapat merusak molekul lain seperti lipid,
protein, karbohidrat. Stress Oksidatif juga membuat membran sel rusak karena peroksidasi
lipid dan penipisan ATP intraseluler terjadi karena kerusakan mitokondria. Hal tersebut
menyebabkan disfungsi seluler pada banyak tingkatan (misalnya, senyawa toksin dapat
masuk ke dalam sel). Selain itu, stres oksidatif mengganggu dinamika potensial membran
mitokondria dan secara keseluruhan mengakibatkan berkurangnya suplai energi sel yang
menyebabkan malfungsi dan nekrosis hepatosit.

B : Infiltrasi sel imun parenkim hati.

Obat AAS jangka panjang seperti nandrolone menginduksi infiltrasi hati dengan sel
inflamasi, secara bersamaan sel Kupffer teraktivasi, yang mendukung keadaan proinflamasi
di jaringan hati. Sel Kupffer melepaskan nuclear factor-κB (NF-κB), inflammatory cytokines
transforming growth factor beta1 (TGF-β1), tumor necrosis factor alpha (TNFα), dan
interleukin-1B (IL-1B) yang memediasi aktivasi sel stellate hati untuk menghasilkan sintesis
dan deposisi kolagen yang berlebihan dan menyebabkan fibrosis hati;

C : Hiperplasia hepatosit

Menyebabkan pembentukan tumor hati. Pada tikus yang diobati dengan nandrolone
dosis tinggi, diamati bahwa itu mendukung kelangsungan hidup sel punca hati, yang
merupakan reservoir potensial sel punca kanker. Hiperplasia hepatosit nodular menyebabkan
distorsi parenkim dan penyumbatan mekanis pembuluh darah yang membentuk lesi kistik
berisi darah, yang dikenal sebagai peliosis hepatik;

D: Kolestasis

Aktivasi reseptor androgen (AR) oleh SAA mengganggu transporter empedu, memediasi
kerusakan mikrofilamen intrahepatik, dan meningkatkan ekspresi gen untuk asam empedu
dan sintesis transporter empedu, dan perubahan ini mengakibatkan akumulasi asam empedu,
kolestasis, dan ikterus kolestatik.
 SOD: Superoxide dismutase; CAT: Catalase; AR: Androgene receptor; AAS: Anabolic
androgenic steroid; AR: Androgen receptor. Figure created with Servier Medical Art,
smart.servier.com.

Petrovic, A., Vukadin, S., Sikora, R., Bojanic, K., Smolic, R., Plavec, D., ... & Smolic, M.
(2022). Anabolic androgenic steroid-induced liver injury: An update. World Journal of
Gastroenterology, 28(26), 3071.