PATOFISIOLOGI KARDIOMIOPATI DIABETIK

Perubahan struktural dan fungsional yang telah dideskripsikan sebelumnya berkontribusi

terhadap terbentuknya kardiomiopati pada pasien diabetes. Patofisiologi perubahan- perubahan
tersebut belum jelas. Namun, terdapat beberapa mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan
proses tersebut. Mekanisme tersebut antara lain hiperglikemia, resistensi insulin, stress
oksidatif, lipotoksisitas miokardium, neuropati autonomy jantung, disfungsi mitokondria,
aktivasi sistem renin angiotensin aldosteron (RAA), dan fibrosis miokardium.

1. Hiperglikemia merupakan faktor penting yang dapat mencetuskan berbagai mekanisme

yang berujung pada kardiomiopati diabetik.hiperglikemia dapat menyebabkan
gangguan langsung terhadap makro dan mikrovaskular. Hiperglikemia dapat
mengakibatkan perubahan seluler kardiomiosit menjadi fibroblast yang berujung
sebagai fibrosis. Selain itu hiperglikemia dapat mengakibatkan neuropati pada saraf
autonom jantung.
2. Resistensi insulin Studi terbaru menunjukan peran resistensi insulin dalam
perkembangan kardiomiopati diabetik. Studi-studi melaporkan bukti bahwa insulin
berperan dalam proses hipertrofi kardiak, peningkatan stress oksidatif, toksisitas
eeramide, gangguan sintesis protein, serta gangguan metabolisme energi seperti
glikolisis dan gangguan metabolisme lipid. Beberapa studi juga menunjukan bahwa
resistensi insulin berhubungan dengan disfungsi mitokondria.

3. Stress oksidatif Berbagai studi menunjukan peningkatan stress oksidatif pada jantung
diabetes. Studi tersebut menunjukan adanya kerusakan sel endothelial dan sel otot polos
vaskular akibat stress oksidatif yang dihasilkan dari berbagai mekansime yang
menyebabkan gangguan metabolisme lipid, protein, dan asam nukleat. Kerusakan ini
menyebabkan gangguan fungsi endothel yang ditandai dengan berkurangnya
bioavailibilitas nitric oksida endothelium (eNOS). Pembuluh darah pasien diabetes
memproduksi radikal oksigen bebas dari berbagai sumber seperti gangguan pada
transport rantai elektron di mitokondria, NADPH oksidase, xanthine oksidase, dan
nitrik oksida inflamasi (iNOS). Brownlee dkk membuktikan bahwa hiperglikemia
meningkatkan produksi superoksida pada sistem transport rantai elektron di
mitokondria. Beberapa studi lainnya juga menunjukan bahwa hiperglikemia
menyebabkan kerusakan sel miokardium dan vaskular melalui pembentukan advanced
glycation end-products (AGE) yang lebih lanjut meningkatkan produksi reaktif oksigen
 bebas. Lebih lanjut lagi, diabetes berhubungan dengan kematian sel miokardium.
Namun, belum diketahui secara pasti apakah mekanisme kematian sel ini merupakan
efek toksik langsung dari kadar glukosa yang tinggi atau aktivasi jalur lain yang
menyebabkan apoptosis ataupun nekrosis.
4. Lipotoksisitas miokardium Pada orang sehat, jantung dewasa menggunakan
metabolisme asam lemak (60%-90%) dan glukosa (10%-40%) sebagai sumber energi.
Pasien DM tipe 2 ditandai oleh keadaan hiperglikemia. Pada keadaan tersebut, jantung
tidak dapat menggunakan glukosa akibat resistensi insulin dan penurunan transport
ambilan glukosa. Oleh karena itu, jantung makin ketergantungan terhadap asam lemak
sebagai sumber energi. Namun, keadaan hiperglikemia dapat menyebabkan kerusakan
mitokondria yang berujung pada gangguan β-oksidasi asam lemak. Tingginya ambilan
asam lemak tanpa disertai kemampuan β-oksidasi akan menyebabkan akumulasi asam
lemak di sitosol berujung pada lipotoksisitas jantung. Kadar asam lemak yang berlebih
akan menyebabkan kerusakan jantung melalui beberapa mekanisme. Gangguan
metabolisme β-oksidasi asam lemak akan mengurangi aktivitas kanal kalsium jenis
ATPase yang berakibat pada gangguan regulasi kalsium. Hal ini dapat mengakibatkan
tertahannya kalsium di sitosol berujung pada gangguan relaksasi. Selain itu, asam
lemak dapat menghambat aktivitas enzim piruvat dehydrogenase (PDH). Enzim PDH
berperan penting dalam proses oksidasi glukosa. Inhibisi enzim PDH menyebabkan
akumulasi produk glikolisis seperti asam laktat dan ceramide yang dapat menyebabkan
asidosis dan apoptosis. Lebih lanjut, berbagai studi telah membuktikan bahwa kadar
asam lemak yang tinggi makin meningkatkan resistensi insulin. Pada studi pasien
dengan kardiomiopati dilatasi, ditemukan hubungan terbalik antara tingkat ambilan
asam lemak di jantung dengan fungsi kontraktilitas jantung.

5. Disfungsi mitokondria Mitokondria merupakan salah satu pusat produksi energi dan
regulasi sinyal apoptosis. Regan dkk melaporkan adanya pleiomorfisme mitokondria
jantung pada pasien DM tipe 2. Hewan coba DM tipe 1 dan 2 menunjukan adanya
disfungsi mitokondria berat akibat hiperglikemia kronis. Penelitian terbaru menunjukan
bahwa disfungsi mitokondria juga terjadi pada pasien diabetes.
6. Aktivasi sistem renin angiotensin aldosterone Peningkatan stress oksidatif pada pasien
diabetes dapat meningkatkan aktivasi sistem renin angiotensin aldosterone (RAAS).
Pasien diabetes memiliki reseptor angiotensin II yang lebih tinggi dibandingkan dengan
orang sehat. Berbagai studi telah membuktikan bahwa aktivasi RAAS menyebabkan
 kerusakan langsung berbagai organ termasuk sistem kardiovaskular. Aktivasi RAAS
berhubungan dengan makin meningkatnya stress oksidatif, kematian sel endothelium
dan miokardium, serta fibrosis interstitial miokardium. Beberapa studi menunjukan
perbaikan parameter fungsi diastolik pasca pemberian terapi inhibisi RAAS pada
pasien kardiomiopati diabetik.
7. Neuropati saraf autonom jantung Pada keadaan normal, terdapat keseimbangan
homeostasis antara aktivitas saraf simpatis dan parasimpatis di jantung. Efek kronik
hiperglikemia dapat menyebabkan neuropati saraf autonom jantung yang ditandai
dengan penurunan aktivitas parasimpatis dan peningkatan aktivitas simpatis. Fenomena
ini berakibat pada meningkatnya denyut jantung disertai hilangya variabilitas denyut
jantung. Aktivitas simpatis berlebih mengakibatkan peningkatan beban kerja jantung,
kebutuhan oksigen, penurunan waktu pengisian ventrikel, mengurangi efisiensi
kontraksi jantung.
8. Fibrosis miokardium Seperti telah dijelaskan sebelumnya, kardiomiopati diabetik
ditandai oleh fibrosis miokardium.yang ditandain oleh deposisi kolagen di interstititum
dan perivascular. Fibrosis interstitial ditambah dengan hipertrofi miokardium,
gangguan mikrovaskular, serta gangguan regulasi kalsium berhubungan dengan
disfungsi diastolik pada kardiomiopati diabetik.

Gejala-gejala meliputi satu atau lebih berupa: ortopneu, dispneu, batuk, sering buang air
kecil pada malam hari, peningkatan berat badan berlebih pada bulan terakhir kehamilan (2-4
pound atau lebih per minggu), palpitasi dan nyeri dada.4,6

Faktor risiko penyebab PPCM yang umum dilaporkan adalah usia tua, multiparitas,
kehamilan mutipel, ras kulit hitam, obesitas, malnutrisi hipertensi dalam kehamilan,
preeklamsia, pemeriksaan antenatal yang kurang, penyalahgunaan alkohol, kokain dan
tembakau, dan kondisi sosial ekonomi yang rendah. PPCM telah dilaporkan sebagian besar
pada wanita lebih dari 30 tahun, tetapi dapat terjadi pada berbagai kelompok umur.
Meskipun PPCM telah dilaporkan pada primigravida, ditemukan terjadi lebih sering dengan
multiparitas.