HIPERLIPIDEMIA

2.5.1.Pengertian Hiperlipidemia
Hiperpilidemia adalah peningkatan salah satu atau lebih kolesterol, kolesterol ester,
fosfolipid, atau trigliserid. Hiperlipoproteinemia adalah meningkatnya konsentrasi makro
molekul lipoprotein yang membawa lipid dalam plasma. Ketidaknormalan lipid dalam plasma
dapat menyebabkan pengaruh yang buruk (predeposition) terhadap coroner, serebro vascular,
dan penyakit pembuluh arteri perifer (Sukandar, dkk, 2008).
Lipid adalah substansi lemak, agar dapat larut dalam darah, molekul lipid harus terikat pada
molekul protein (yang dikenal dengan nama apolipoprotein, yang sering disingkat dengan nama
apo. Senyawa lipid dengan apolipoprotein dikenal sebagai lipoprotein. Tergantung dari
kandungan lipid dan jenis apolipoprotein yang terkandung maka dikenal lima jenis liporotein
yaitu kilomikron, very low-density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipo protein (IDL),
low-density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL) (Perkeni, 2019).
Tabel 1. Jenis lipoprotein, apoprotein, dan kandungan lipid (Perkeni, 2019).

Jenis Kandungan Lipid (%)

Jenis Lp Lokasi Sintesis
Apo TG Kol Fosfolipid
Kilomikron B-48 Usus 80-95 2-7 3-9
VLDL B-100 Hati 55-80 5-15 10-20
Hasil katabolisme
IDL B-100 20-50 20-40 15-25
VLDL
Hasil katabolisme
LDL B-100 5-15 40-50 20-25
VLDL
A-I, Usus, hati, dan
HDL 5-10 15-25 20-30
A-II plasma

2.5.2.Klasifikasi Hiperlipidemia
Klasifikasi hiperlipidemia yang dikenal adalah klasifikasi Frederickson yang membagi
hiperlipidemia berdasarkan fenotip plasma. Klasifikasi ini merupakan alat bantu yang penting
karena meliputi berbagai keadaan metabolisme.
Tabel 2. Tipe hiperlipidemia (WH0, Fredrickson’s Classification)

Tipe
 Keterangan
I Hiperkilomikronemia
IIa Kenaikan LDL serum (Familial hiperkolesterolemia)
IIb Kenaikan LDL dan VLDL (Familial kombinasi hiperkolesterolemia)
III Familial disbetalipoproteinemia
IV Kenaikan VLDL dan serum TG ( Familial hipertrigliseridemia
V Kenaikan kilomikron dan VLDL (Mixed hiperlipidemia)

1. Tipe I
Hiperlipidemia tipe I memperlihatkan hiperkilomikronemia pada waktu puasa bahkan dengan
diet lemak normal dan biasanya disebabkan oleh kekurang lipoprotein lipase yang dibutuhkan
untuk metabolisme kilomikron dan defisiensi apoprotein CII. Hiperlipidemia tipe I akan muncul
sebelm pasien berumur 10 tahun dengan gejala seperti kolik, nyeri perut berulang, xantoma, dan
hepatosplenomegali. Pada orang dewasa gejala nyeri yang mirip dengan akut abdomen sering
disertai dengan demam, leukositosis, anoreksia, dan muntah. Komplikasi dari hiperlipidemia tipe
I adalah pendarahan akibat pankreatitis akut, akan tetapi tipe I ini tidak terkait dengan
aterosklerosis jantung prematur.
2. Tipe 2
Terjadi peningkatan LDL dan apoprotein B dengan VLDL kadar normal (tipe IIa) dan kadar
VLDL sedikit meningkat (tipe IIb). Ada individu homozigot gejala timbul sejak masa anak-anak,
sedangkan individu heterozigot gejala kliniknya tidak muncul sebelum umur 20 tahun. Kelainan
homozigot dan heterozigot mudah didiagnosa pada anak dengan mengukur kadar kolesterol
LDL. Pada tipe II terjadi hiperlipidemia diduga disebabkan karena penurunan jumlah reseptor
LDL berafinitas tinggi. Pasien homozigot akan terjadi penyakit iskemia jantung sebelum umur
20 tahun, sedangkan pria yang heterozigot juga akan terjadi dengan persentase kejadian 60%
(terjadi di usia 50 tahun), jadi diagnosa dini sangat penting.
3. Tipe III
Dikenal dengan familia disbetalpoproteinemia, ditandai dengan tingginya kadar kilomikron
dan IDL. Pada tipe ini akan terjadi penimbunan IDL yang disebabkan oleh blokade parsial dalam
metabolisme VLDL menjadi LDL, peningkatan produksi apoprotein B atau apoprotein E total.
Pada pasien dengan tipe III ini ambilan sisa VLDL dan sisa kilomikron oleh hati dihambat
sehingga terjadi akumulasi di darah dan jaringan. Pada kelainan ini kadar kolesterol serum dan
trigliserida meningkat (350-800 mg/dL), dan gejala klini baru akan muncul pada masa dewasa
muda berupa xantoma pada telapak tangan dan kaki, dan kelainan tuberoeruptif di siku, lutut,
atau bokong. Penyakit kororner, kardiovaskuler, dan pembuluh dararh tepi terjadi lebih cepat
yaitu pada usia 40-50 tahun, dan intoleransi glukosa dapat terjadi.
4. Tipe IV
Hiperlipidemia tipe IV terjadi peningkatan kadar VLDL dengan hipertrigliseridemia, dan
merupakan penyakit terbanyak di jumpai di negara barat. Gejala klinik akan timbul pada usia
pertengahan, separuh dari pasien ini terjadi peningkatan kadar trigliserida pada umur 25 tahun,
gejala klinik xantoma biasanya tidak terjadi. Mekanisme kelainan ini belum diketahui akan tetapi
penyebab penyakit ini biasanya karena penyakit lain, seperti alkoholisme berat, diet kaya
karbohidrat, dan biasanya pasien obesitas. Penyakit iskemia jantung dapat terjadi namun jarang
terjadi (lebih jarang dari tipe II), biasanya terjadi pada usia 40 tahunan, dan pasien menunjukkan
intoleransi glukosa.
5. Tipe V
Hiperlipidemia tipe V memperlihatkan terjadinya akumulasi VLDL dan kilomikron, mungkin
disebabkan karena gangguan katabolisme trigliserida endogen dan eksogen. Karena semua
lipoprotein mengandung kolesterol sehingga pada kadar kolesterol dapat meningkat jika kadar
trigliserida terlalu tinggi. Pasien dengan tipe ini menunjukkan intoleransi terhadap karbohidrat
dan lemak.
2.5.3.Etiologi dan Patofisiologi

1. Etiologi
a. Hiperlipidemia Primer
Adalah hiperlipidemia akibat kelainan genetik. Disebabkan oleh hiperkolesterolemia
poligenik dan kombinasi familial. Dislipidemia berat umumnya karena hiperkolesterolemia
familial, dislipidemia remnan, dan hipertrigliseridemia primer (Perkeni, 2019).
b. Hiperlipidemia sekunder
Terjadi akibat suatu penyakit lain misalnya hipotiroidisme, sindroma nefrotik, diabetes
melitus, dan sindroma metabolik (tabel 3). Pengelolaan penyakit primer akan memperbaiki
hiperlipidemia yang ada. Dalam hal ini pengobatan penyakit primer yang diutamakan.
Tabel 3. Penyebab hiperlipidemia sekunder (Perkeni, 2019).
 Kelainan
Kondisi Penyakit
Lipid
Peningkatan  Hipotiroid
K-Total  Sindroma nefrotik
dan LDL  Disgammaglobulinemia (Lupus, multiple myeloma)
 Progestin atau terapi steroid anabolic
 Sirosis hati
 Terapi inhibitor proatease (infeksi HIV)
Penurunan TG  GGK
dan VLDL  DM tipe 2
 Konsumsi alkohol tinggi
 Obesitas
 Obat antihipertensi (Thiazid dan BB)
 Terapi Kortikosteroid
 Kontrasepsi oral, estrogen atau kondisi hamil
 Terapi inhibitor proatease (infeksi HIV)
2. Patofisiologi
 Kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid diangkut dalam darah sebagai kompleks lipid
dan protein (lipoprotein). Total kolesterol LDL dan kolesterol tinggi dan berkurang
Kolesterol HDL dikaitkan dengan pengembangan penyakit jantung koroner (PJK).

 Faktor risiko seperti LDL teroksidasi, cedera mekanis menjadi endotelium, dan
berlebihan homocysteine dapat menyebabkan disfungsi endotel dan interaksi seluler
yang memuncak pada aterosklerosis. Hasil klinis akhirnya mungkin termasuk angina,
miokard infark (MI), aritmia, stroke, penyakit arteri perifer, aorta abdominal
aneurisma, dan kematian mendadak.

 Lesi aterosklerotik timbul dari transportasi dan retensi LDL plasma melalui lapisan
sel endotel ke dalam matriks ekstraseluler dari ruang subendotel. Sekali di dinding
arteri, LDL dimodifikasi secara kimia melalui oksidasi dan nonenzimatik glikasi.
LDL teroksidasi ringan merekrut monosit ke dinding arteri, yang berubah ke dalam
 makrofag yang mempercepat oksidasi LDL. LDL teroksidasi memprovokasi respons
inflamasi yang dimediasi oleh kemoattractan dan sitokin.

 Cedera berulang dan perbaikan dalam plak aterosklerotik akhirnya menyebabkan

atopi berserat melindungi inti lipid, kolagen, kalsium, dan inflamasi yang
mendasarinya sel. Pemeliharaan plak fibrosa sangat penting untuk mencegah
pecahnya plak dan trombosis koroner.

 Gangguan lipoprotein primer atau genetik diklasifikasikan ke dalam enam kategori: I

(kilomikron), IIa (LDL), IIb (LDL + lipoprotein densitas sangat rendah [VLDL]), III
(intermediatedensity lipoprotein), IV (VLDL), dan V (VLDL + kilomikron). Bentuk
sekunder dari dislipidemia juga ada, dan beberapa kelas obat dapat mempengaruhi
kadar lipid (misalnya, progestin, diuretik thiazide, glukokortikoid, β-blocker,
isotretinoin, protease inhibitor, siklosporin, mirtazapine, dan sirolimus).

 Cacat utama pada hiperkolesterolemia keluarga adalah ketidakmampuan untuk

mengikat LDL ke Reseptor LDL (LDL-R). Hal ini menyebabkan kurangnya
degradasi LDL oleh sel dan tidak diatur
biosintesis kolesterol.
2.5.4.Faktor Resiko
Tabel 4. Faktor resiko utama peningkatan LDL (Dipiro, 2008)

Faktor Resiko Keterangan

Umur Laki-laki ≥ 45 tahun
Perempuan ≥ 55 tahun (menopause tanpa terapi
estrogen)
Riwayat keluarga Riwayat CHD
Merokok
Hipertensi ≥ 140/90 mmHg atau konsumsi obat HT
Kadar HDL >40 mg/dl

2.5.5.Gejala Klinis
Gejala klinik dan keluhan hiperlipidemia pada umumnya tidak ada. Manifestasi klinik yang
timbul biasanya merupakan komplikasi dari dislipidemia itu sendiri seperti PJK dan stroke.
Kadar trigliserida yang sangat tinggi dapat menyebabkan pankreatitis akut, hepatosplenomegali,
parastesia, perasaan sesak napas dan gangguan kesadaran, juga dapat merubah warna pembuluh
darah retina menjadi krem (lipemia retinalis) serta merubah warna plasma darah menjadi seperti
susu. Pada pasien dengan kadar LDL yang sangat tinggi (hiperkolesterolemia familial) dapat
timbul arkus kornea, xantelasma pada kelopak mata dan xantoma pada daerah tendon archiles,
siku dan lutut (Perkeni, 2019).
2.5.6.Penalataksaan
1. Non Farmakologi
Ada beberapa pola perubahan gaya hidup yang diterapkan untuk mengendalikan kadar
kolesterol dan trigliserida, diantaranya (Arsana dkk, 2015):
a. Aktivitas fisik
Aktifitas fisik yang disarankan meliputi program latihan yang mencakup setidaknya 30 menit
aktivitas fisik dengan intensitas sedang (menurunkan 4-7kkal/menit) 4 sampai 6 kali seminggu,
dengan pengeluaran minimal 200 kkal/hari. Kegiatan yang disarankan meliputi jalan cepat,
bersepeda statis, ataupun berenang. Tujuan aktivitas fisik harian dapat dipenuhi dalam satu sesi
atau beberapa sesi sepanjang rangkaian dalam sehari (minimal 10 menit). Bagi beberapa pasien,
beristirahat selama beberapa saat di sela-sela aktivitas dapat meningkatkan kepatuhan terhadap
program aktivitas fisik. Selain aerobik, aktivitas penguatan otot dianjurkan dilakukan minimal 2
hari seminggu (Arsana dkk, 2015).
b. Berhenti merokok
Merokok merupakan faktor risiko kuat, terutama untuk penyakit jantung koroner, penyakit
vaskular perifer, dan stroke. Merokok mempercepat pembentukan plak pada koroner dan dapat
menyebabkan ruptur plak sehingga sangat berbahaya bagi orang dengan aterosklerosis koroner
yang luas. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa merokok memiliki efek negatif yang besar
pada kadar K-HDL dan rasio K-LDL/K-HDL. Berhenti merokok minimal dalam 30 hari dapat
meningkatkan K-HDL secara signifikan (Arsana dkk, 2015).
c. Diet
Diet yang dapat dipakai untuk menurunkan kolesterol LDL adalah diet asam lemak tidak
jenuh seperti MUFA dan PUFA karena faktor diet yang paling berpengaruh terhadap
peningkatan konsentrasi kolesterol LDL adalah asam lemak jenuh. Kebiasaan mengonsumsi ikan
(mengandung PUFA omega-3) berhubungan dengan reduksi risiko kardiovaskular independen
terhadap efek pada lipid plasma (Erwinanto dkk, 2013). Bagi orang dewasa, disarankan untuk
mengkonsumsi makanan rendah kalori yang terdiri dari buah-buahan dan sayuran (≥5 porsi /
hari), biji-bijian (≥6 porsi / hari), ikan, dan daging tanpa lemak. Asupan lemak jenuh, lemak
trans, dan kolesterol harus dibatasi, sedangkan makronutrien yang menurunkan kadar LDL-C
harus mencakup tanaman stanol/sterol (2 g/hari) dan serat larut air (10-25 g/hari) (Arsana dkk,
2015).
d. Penurunan berat badan
Indeks Masa Tubuh (IMT) dan lingkar pinggang dipakai sebagai ukuran untuk menilai
obesitas umum dan obesitas abdominal. Baik obesitas umum maupun obesitas abdominal
berhubungan dengan risiko kematian. Konsep obesitas terutama dihubungkan dengan konsep
sindrom metabolik. Untuk semua pasien dengan kelebihan berat badan hendaknya diusahakan
untuk mengurangi 10% berat badan. Walaupun ukuran antropometri lain seperti lingkar
pinggang atau rasio pinggul terhadap pinggang dapat menambah informasi, IMT sendiri adalah
prediktor kuat untuk mortalitas secara keseluruhan. Lingkar pinggang normal untuk Asia adalah
<90 cm untuk pria dan <80 cm untuk wanita. Bertambahnya mortalitas secara progresif akibat
peningkatan IMT terutama berhubungan dengan mortalitas penyakit vaskular. Kesepakatan
klasifikasi indeks massa tubuh (IMT) untuk populasi Asia dapat dilihat pada tabel berikut
(Erwinanto dkk, 2013).
2. Farmakologi
Prinsip dasar dalam terapi farmakologi untuk hiperlipidemia baik pada ATP III maupun
ESC/EAS 2016, AACE/ACE 2017 serta ACC/AHA 2018 adalah untuk menurunkan risiko
terkena penyakit kardiovaskular. Pilihanterapi farmakologi dapat dilihat pada table 6 :
Tabel 6. Terapi farmakologi hiperlipidemia (ATP II NCEP, 2001; Perkeni, 2019)

Golongan Efek terhadap Lipid Efek Samping Kontra Indikasi

Obat
Statin LDL ↓ 18-55% Miopati. Absolut: penyakit
HDL ↑ 5-15% hati akut atau

TG ↓ 7-30% kronik.
Relatif:
penggunaan
 bersama obat
tertentu
Resin asam LDL ↓ 15-30% Gangguan Absolut: tipe III
empedu HDL ↑ 3-5% pencernaan. TG >400 mg/dl.
Relatif: TG >200
mg/dl.
Asam LDL ↓ 5-25% Flushing, gout, Absolut: penyakit
nikotinat HDL ↑ 15-35% hiperglikemia, hati kronik, gout

TG ↓ 20-50% gangguan berat.

pencernaan, Relatif: diabetes,
hepatoksisitas. hiperurisemia,
ulkus peptikum.
Fibrat LDL ↓ 5-20% Dispepsia, batu Absolut: GGK
HDL ↑ 10-20% empedu, miopati. dan liver.

TG ↓ 20-50%
Ezetimibe LDL ↓ 10-18% Pada umumnya Penyakit hati
Apo B↓ 11-16% dapat ditoleransi
oleh pasien
Inhibitor LDL ↓ 48-71% Faringitis, Belum ada data
PCK9 non-HDL↓49-58% influenza, ISK, penggunaan obat

K-tot ↓36-42%, diare, ini untuk jangka

bronkitis,mialgia, panjang (>3
Apo B ↓42-55%
gatal-gatal pada tahun)
daerah suntikan
Asam lemak TG ↓ 27-45% Peningkatan Terapi anti-
omega-3 non-HDL↓8-14% LDL, koagulan,

K-tot ↓7-10%, pemanjangan gangguan pungsi

waktu hati
Apo B ↓4%
pendarahan,
VLDL ↓ 20-42%
peningkatan
enzim hati,
 gangguan saluran
cerna.

1. Statin
Mekanisme kerja Statin adalahmengurangi pembentukan kolesterol di hati dengan
menghambat secara kompetitif kerja dari enzim HMG-CoA reduktase. Pengurangan
konsentrasi kolesterol intraseluler meningkatkan ekspresi reseptor LDL pada permukaan
hepatosit yang berakibat meningkatnya pengeluaran K-LDL dari darah dan penurunan
konsentrasi dari K-LDL dan lipoprotein apo-B lainnya termasuk trigliserid. Golongan
statin pada umumnya diminum sekali sehari pada waktu malam hari. Sediaan statin yang
saat ini tersedia dipasaran adalah: simvastatin 5-80 mg, atorvastatin 10-80 mg,
rosuvastatin 5-40 mg, pravastatin 10-80 mg, fluvastatin 20-40 mg (80 mg extended
release), lovastatin 10-40 mg (10-60 mg extended release) dan pitavastatin 1-4 mg.
2. Bile Acid Sequestrants
Asam empedu disintesa oleh hati dari kolesterol. Asam empedu selanjutnya
disekresikan kedalam lumen usus, namun sebagian besar akan dikembalikan ke hati
melalui absorbsi secara aktif pada daerah ileum terminalis. Mekanisme kerja obat ini
adalah menurunkan kolesterol melalui hambatan tarhadap abrosbsi asam empedu pada
sirkulasi enterohepatik dengan akibat sintesis asam empedu oleh hati sebagian besar akan
berasal dari cadangan kolesterol hati sendiri. Proses katabolisme kolesterol oleh hati
tersebut akan dikompensasi dengan peningkatan aktivitas reseptor LDL yang pada
akhirnya akan menurunkan K-LDL dalam sirkulasi darah.
Terdapat tiga jenis obat bile acid sequestrants yaitu cholestyramine, colestipol dengan
dosis 2 takar 2-3 kali sehari dan golongan terbaru adalah colsevelam 625 mg 2 kali 3
tablet sehari (3,8 gram/hari). Obat-obatan tersebut juga terbukti dapat menurunkan kadar
glukosa darah pada pasien hiperglikemik, namun mekanisme kerja sebagai obat anti
hiperglikemik dari obat ini belum diketahui dengan pasti.
3. Asam Fibrat
Terdapat empat jenis yaitu gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat, dan fenofibrat. Obat
ini menurunkan trigliserid plasma, selain menurunkan sintesis trigliserid di hati. Obat ini
bekerja mengaktifkan enzim lipoprotein lipase yang kerjanya memecahkan trigliserid.
 Selain menurunkan kadar trigliserid, obat ini juga meningkatkan kadar kolesterol- HDL
yang diduga melalui peningkatan apoprotein A-I, dan A-I. Pada saat ini yang banyak
dipasarkan di Indonesia adalah gemfibrozil 600 mg 2 kali sehari dan fenofibrat dengan
dosis 45-300 mg (tergantung pabrikan) dosis sekali sehari.
4. Asam Nikotinik (niacin)
Obat ini diduga bekerja menghambat enzim hormone sensitive lipase di jaringan
adiposa, dengan demikian akan mengurangi jumlah asam lemak bebas. Diketahui bahwa
asam lemak bebas ada dalam darah sebagian akan ditangkap oleh hati dan akan menjadi
sumber pembentukkan VLD. Dengan menurunnya sintesis VLDL di hati, akan
mengakibatkan penurunan kadar trigliserid, dan juga kolesterol-LDL di plasma.
Pemberian asam nikotinik ternyata juga meningkatkan kadar kolesterol- HDL. Efek
samping yang paling sering terjadi adalah flushing yaitu perasaan panas dan kemerahan
pada daerah wajah bahkan di badan.
Dosis niacin bervariasi antara 500-750 mg hingga 1-2 gram yang diberikan pada malam
hari dalam bentuk extended realise.
5. Ezetimibe
Obat golongan ezetimibe ini bekerja dengan menghambat absorbsi kolesterol oleh
usus halus.Kemampuannya moderate didalam menurunkan kolesterol LDL (15-25%).
Pertimbangan penggunaan ezetimibe adalah untuk menurunkan kadar LDL, terutama
pada pasien yang tidak tahan terhadap pemberian statin. Pertimbangan lainnya adalah
penggunaannya sebagai kombinasi dengan statin untuk mencapai penurunan kadar LDL
yang lebih banyak.
6. Inhibitor PCSK9
Obat ini adalah golongan obat baru yang disetujui penggunaannya oleh FDA pada
tahun 2015 dengan target utama menurunkan K-LDL.Merupakan antibodi monoklonal
yang berfungsi untuk menginaktivasi Proprotein Convertase Subtilsin-kexin Type 9
(PCSK9). PCSK9 sendiri berperan dalam proses degradasi dari reseptor LDL (LDLR),
sehingga bila dihambat maka akan meningkatkan ekspresi dari LDLR pada hepatosit
yang pada akhirnya menurunkan kadar K-LDL. Obat golongan ini diberikan melalui
suntikan secara subkutan. Terdapat dua jenis obat inhibitor PCSK9 yang sudah
dipasarkan yaitu alirocumab dengan dosis 75 mg setiap dua minggu sekali atau 300 mg
 setiap 4 minggu sekali dan evolocumab dengan dosis 140 mg setiap 2 minggu sekali atau
420 mg sekali sebulan.
7. Asam lemak Omega-3 (minyak ikan)
Golongan obat ini mempunyai efek utama menurunkan kadar trigliserid, namun tidak
mempunyai efek yang signifikan terhadap K-LDL dan K-HDL. Laporan dari penelitian-
penelitian terbaru mendapatkan bahwa asam lemak omega-3 tidak menyebakan
penurunan risiko kardiovaskular pada pasien sindroma metabolik maupun pada pasien
diabetes mellitus.

8. Golongan obat terbaru.

Beberapa jenis obat baru saat ini sudah mulai diperkenalkan sebagai salah satu
modalitas terapi dislipidemia, diantaranya masih ada yang sementara dalam tahap
penelitian. Golongan obat tersebut diantaranya: inhibitor microsomal transfer protein
(MTP), thyroid hormone mimetic, apo B antisense oligonucleotide(mipomersen)danLDL
apheresis.
 DAFTAR PUSTAKA
Dipiro, J. T., Dipiro, C.V., Wells, B.G., & Scwinghammer, T.L. 2008. Pharmacoteraphy
Handbook Seventh Edition. USA : McGraw-Hill Company.
DiPiro J.T., Wells B.G., Schwinghammer T.L. and DiPiro C. V., 2015, Pharmacotherapy
Handbook, Ninth Edit., McGraw-Hill Education Companies, Inggris.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2006, Pharmaceutical Care untuk Penyakit
Hipertensi, Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik, Jakarta.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2006, Pasien Penyakit Jantung Koroner, Direktorat
Bina Farmasi Komunitas Dan Klinik, Jakarta.
Departemen farmakologi dan terapeutik.2012. Farmakologi dan terapi. edisi V. Jakarta: Fakultas
kedokteran UI. Hal 341-372.
JNC VII. 2003. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection,
evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension, 42: 1206-52.
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/42/6/1206, 8 Desember 2009.
Sukandar, Elin Yulinah. 2008. ISO Farmakoterap Buku 1. PT. ISFI Penerbitan: Jakarta.
Tjay, T. H., & Rahardja, K. (2013). Obat-obat penting. Edisi VI. Jakarta:PT.Gramedia. Hal. 516-
623.