PERBANDINGAN ANTARA TINGKAT KEPARAHAN COVID-19 PADA

CHEST X-RAY DENGAN KELOMPOK USIA PASIEN BERDASARKAN

RADIOGRAPHIC ASSESSMENT OF LUNG EDEMA (RALE) SCORE DI
RSUP DR. SARDJITO

SKRIPSI

Untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Memperoleh Derajat Sarjana Kedokteran
Universitas Gadjah Mada

HALAMAN JUDUL
Disusun oleh :

MUHAMMAD ASYAM F A

18/423875/KU/20515

PROGRAM STUDI KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN,
KESEHATAN MASYARAKAT, DAN KEPERAWATAN
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2022

i
 HALAMAN PENGESAHAN

PERBANDINGAN ANTARA TINGKAT KEPARAHAN COVID-19 PADA

CHEST X-RAY DENGAN KELOMPOK USIA PASIEN BERDASARKAN
RADIOGRAPHIC ASSESSMENT OF LUNG EDEMA (RALE) SCORE DI
RSUP DR. SARDJITO

SKRIPSI

Untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Memperoleh Derajat Sarjana Kedokteran
Universitas Gadjah Mada

Oleh:

MUHAMMAD ASYAM F A
18/423875/KU/20515

Telah diuji dan disetujui pada tanggal 01 April 2022

Pembimbing Materi Pembimbing Metodologi

dr. Nurhuda Hendra Setyawan, Sp.Rad, M.Sc Dr. dr. Lina Choridah, Sp.Rad(K)
NIP. 198801122019031009 NIP. 197008311997022001

Dosen Pakar

dr. Amri Wicaksono Pribadi, Sp.Rad, M.Sc

NIP. 111198708201607101

ii
SURAT KETERANGAN PENGGANTI LEMBAR PENGESAHAN

iii
PERNYATAAN BEBAS PLAGIASI

iv
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kepada Allah SWT, atas limpahan rahmat dan nikmat-
Nya, sehingga skripsi ini yang berjudul “Perbandingan antara Tingkat Keparahan
Covid-19 pada Chest X-Ray dengan Kelompok Usia Pasien Berdasarkan
Radiographic Assesment of Lung Edema (RALE) Score di RSUP Dr. Sardjito.
Selesainya skripsi ini tentu tidak lepas dari pihak-pihak yang memberikan bantuan
fisik maupun non fisik, kritik, dan masukan. Pada kesempatan ini dengan segala
hormat, penulis mengucapkan terima kasih bagi semua pihak yang terlibat dalam
memberikan bantuan materi maupun moral kepada:
1. Prof. dr. Ova Emilia, M.Med.Ed., Sp.OG(K)., Ph.D. selaku Dekan
Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan.
2. dr. Nurhuda Hendra Setyawan, Sp.Rad, M.Sc selaku dosen pembimbing
yang telah mengorbankan banyak waktu dan tenaga untuk memberikan
masukan selama proses pembuatan skripsi ini berlangsung.
3. Dr. dr. Lina Choridah, Sp.Rad(K) selaku dosen pembimbing metodologi
yang telah memberikan saran terkait metode penelitian.
4. dr. Amri Wicaksono Pribadi, Sp.Rad, M.Sc selaku dosen pakar dalam
seminar hasil dan pendadaran yang telah meluangkan waktu dan
mengorbankan tenaga untuk memberikan masukan kepada penulis agar
skripsi yang disusun makin baik.
5. Departemen Radiologi RSUP Dr. Sardjito yang telah membantu dalam
pengaksesan rekam medis terutama data demografi dan gambaran
radiologi pasien Covid-19.
6. Mbak Aziza dari Prodi Kedokteran yang telah membantu dalam hal
birokrasi dan administrasi dalam penyusunan skripsi.
7. Sahabat-sahabat penulis yang tidak dapat disebutkan satu-satu, yang telah
mendegarkan keluh kesah dan memberikan dukungan moral kepada
penulis.
8. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-satu, yang telah
berkontribusi selama proses penyusunan skripsi hingga selesai

v
 Demikian yang dapat penulis sampaikan. Penulis menyadari bahwa skripsi ini
masih jauh dari kesempurnan. Maka dari itu, penulis siap menerima kritik dan
saran agar skripsi ini makin lebih baik lagi. Dengan rendah hati, penulis mohon
maaf atas kekurangan dan kesalahan dalam menyusun skripsi ini. Penulis berharap
skripsi ini dapat bermanfaat bagi dunia kesehatan.

Yogyakarta, 01 April 2022

Penulis

Muhammad Asyam Fawwaz Akbar

vi
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL................................................................................................i

HALAMAN PENGESAHAN.................................................................................ii

SURAT KETERANGAN PENGGANTI HALAMAN PENGESAHAN..............iii

PERNYATAAN BEBAS PLAGIASI....................................................................iv

KATA PENGANTAR.............................................................................................v

DAFTAR ISI.........................................................................................................vii

DAFTAR TABEL...................................................................................................ix

DAFTAR GAMBAR..............................................................................................ix

ABSTRAK...............................................................................................................x

ABSTRACT............................................................................................................xi

BAB 1 PENDAHULUAN......................................................................................1
1.1. Latar Belakang..........................................................................................1
1.2. Perumusan Masalah...................................................................................3
1.3. Tujuan Penelitian.......................................................................................3
1.4 Keaslian Penelitian....................................................................................4
1.5. Manfaat Penelitian.....................................................................................5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................7

2.1. Kajian Pustaka...........................................................................................7
2.1.1. Coronavirus Disease 2019 (Covid-19)..............................................7
2.1.2. Diagnosis Covid-19.........................................................................14
2.2. Kerangka Teori........................................................................................22
2.3. Kerangka Konsep....................................................................................22
2.4. Hipotesis..................................................................................................23

BAB 3 METODE PENELITIAN.........................................................................24

3.1. Rancangan Penelitian..............................................................................24

vii
 3.2. Populasi dan Subjek Penelitian...............................................................24
3.2.1. Populasi Target................................................................................24
3.2.2. Populasi Terjangkau.........................................................................24
3.2.3. Subjek..............................................................................................24
3.3. Jumlah Sampel........................................................................................25
3.4. Instrumen Penelitian................................................................................26
3.5. Jalan Penelitian........................................................................................26
3.6. Variabel dan Definisi Operasional..........................................................26
3.7. Analisis Data...........................................................................................27
3.8. Etika Penelitian.......................................................................................28

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN................................................................29

4.1. Hasil........................................................................................................29
4.1.1. Pengolahan Data...................................................................................29
4.1.2. Karakteristik Subjek Penelitian............................................................30
4.1.3. Penilaian RALE....................................................................................32
4.1.4. Analisis Perbandingan Antara Variabel Bebas dan Terikat.................33
4.2. Pembahasan.............................................................................................35
4.2.1. Penilaian RALE....................................................................................35
4.2.2. Perbandingan Nilai RALE dengan Usia Pasien Covid-19...................36
4.2.3. Perbandingan Nilai RALE dengan Jenis Kelamin Pasien Covid-19....38
4.3. Keterbatasan Penelitian...........................................................................39

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN................................................................41

5.1. Kesimpulan..............................................................................................41
5.2. Saran........................................................................................................42

DAFTAR PUSTAKA............................................................................................43

LAMPIRAN...........................................................................................................48

viii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Keaslian Penelitian....................................................................................4

Tabel 2. Data Demografi Subjek Penelitian..........................................................30

Tabel 3. Persebaran Usia Subjek Penelitian..........................................................31

Tabel 4. Analisis Usia pada Tiap Kelompok Jenis Kelamin.................................32

Tabel 5. Hasil Penilaian RALE..............................................................................33

Tabel 6. Hasil Uji Normalitas Kolmogorov-Smirnov............................................34

Tabel 7. Hasil Analisis Perbandingan Antara Variabel Bebas dan Terikat...........34

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Konsolidasi perifer pada pneumonia Covid-19...................................18

Gambar 2. Perbandingan gambaran X-Ray dan CT dada pada pasien Covid-19..19

Gambar 3. Sistem Penilaian RALE (Warren et al., 2018).....................................21

Gambar 4. Kerangka Teori....................................................................................22

Gambar 5. Kerangka Konsep.................................................................................22

Gambar 6. Bagan Inklusi dan Eksklusi Data.........................................................30

ix
 ABSTRAK

Latar Belakang: Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) merupakan penyakit

infeksi pernapasan yang mudah sekali menular. Banyak sekali kasus terkonfirmasi
positif Covid-19 dan kematian akibat Covid-19. Beberapa literatur menyebutkan
bahwa gejala Covid-19 makin parah pada pasien berjenis kelamin laki-laki,
berusia tua, dan memiliki komorbid. Evaluasi yang paling memungkinkan
sembari menunggu hasil RT-PCR keluar saat di Instalasi Gawat Darurat (IGD)
adalah dengan pemeriksaan radiologi, yaitu Chest X-Ray (CXR). CXR dapat
menentukan tingkat keparahan pasien Covid-19 menggunakan berbagai jenis
sistem penilaian yang telah digunakan oleh pakar radiologi dunia, salah satunya
adalah penilaian Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE). Tujuan
Penelitian: Mengetahui apakah terdapat perbedaan tingkat keparahan pada tiap
kelompok usia dan jenis kelamin pasien Covid-19 di RSUP Dr. Sardjito
Yogyakarta yang ditinjau menggunakan sistem penilaian RALE pada gambaran
Chest X-Ray pada masing-masing pasien. Metode: Desain penelitian ini adalah
penelitian observasional analitik potong lintang (cross-sectional). Analisis data uji
normalitas menggunakan Kolmogorov-Smirnov, sedangkan uji beda nilai
menggunakan Mann-Whitney U Test. Penelitian ini menggunakan level
kepercayaan (CI) sebesar 95%. Hasil: Subjek penelitian ini berjumlah 100 pasien.
Hasil Intraclass Correlation Coefficient (ICC) penilaian RALE pada penelitian ini
adalah 0,839 (0,737-0,898). Nilai RALE pada kelompok usia ≥60 tahun adalah 9,
sedangkan kelompok berusia 18-59 tahun bernilai 8. Perbedaan nilai tersebut
memiliki p-value sebesar 0,398. Sementara itu, nilai RALE pada kelompok laki-
laki dan perempuan memiliki nilai yang sama yaitu 8, dengan p-value sebesar
0,939. Kesimpulan: Terdapat perbedaan nilai yang tidak signifikan signifikan
antara dua kelompok usia pasien Covid-19. Tidak terdapat perbedaan nilai antara
dua kelompok jenis kelamin pasien Covid-19.

Kata kunci: Covid-19, x-ray dada, usia, jenis kelamin, RALE.

x
 ABSTRACT

Background: Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) is a highly contagious

respiratory infection. There are so many confirmed positive cases of Covid-19 and
deaths due to Covid-19. Some literature states that the symptoms of Covid-19 are
getting worse in patients who are male, old, and have comorbidities. The most
possible and recommended patient evaluation in the hospital is the radiological
examination, namely Chest X-Ray (CXR). CXR can determine the severity of
Covid-19 patients using various scoring systems used by world radiologists, one
of which is the Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE) assessment.
Research Objectives: To find out whether there are differences in severity in
each age group and sex of Covid-19 patients at Dr. RSUP. Sardjito Yogyakarta
was reviewed using the RALE scoring system on Chest X-Ray images in each
patient.
Methods: The design of this study was a cross-sectional analytic observational
study. Analysis of the normality test data using the Kolmogorov-Smirnov, while
the difference in value test uses the Mann-Whitney U Test. This study uses a 95%
confidence interval.
Results: The subjects of this study were 100 patients. The results of the Intraclass
Correlation Coefficient (ICC) of the RALE assessment in this study were 0.839
(0.737-0.898). The RALE value in the 60 year age group is 9, while the 18-59
year age group is 8. The difference in this value has a p-value of 0.398.
Meanwhile, the RALE value in the male and female groups has the same value,
specifically 8, with a p-value of 0.939.
Conclusion: There is a significant difference in values between the two age
groups of Covid-19 patients. There was no difference in scores between the two
gender groups of Covid-19 patients.

Keywords: Covid-19, chest x-ray, age, gender, RALE.

xi
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) merupakan penyakit infeksi

pernapasan yang mudah sekali menular dan memiliki kemiripan dengan

pneumonia, serta bisa bermanifestasi menjadi Acute Respiratory Distress

Syndrome (ARDS). Covid-19 disebabkan oleh Severe Acute Respiratory

Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), yang merupakan varian baru dari

keluarga Coronaviridae. Covid-19 pertama kali menyerang di Wuhan, ibu kota

Hubei di Cina, pada bulan Desember 2019. Sebelum pandemi ini, keluarga

Coronaviridae sudah menyebabkan epidemi, yaitu MERS (Middle Eastern

Respiratory Syndrome) and SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) (Yasin

dan Gouda, 2020).

Covid-19 sudah terbukti merupakan penyakit yang sangat menular dari orang

ke orang (Yang et al., 2020). Hal itu terbukti, pada 05 Januari 2021, Covid-19

sudah hampir menjangkit ke seluruh negara dengan kasus yang terkonfirmasi

positif sebanyak 83.000.000 kasus. Bahkan, Covid-19 dapat menyebabkan

1.800.000 orang meninggal (WHO, 2021).

Gejala yang paling umum dari Covid-19 adalah batuk, sesak nafas, demam,

kelelahan, dan myalgia. Sementara, gejala yang kurang umum adalah sputum,

hemoptisis, sakit kepala, dan gangguan saluran pencernaan (Rousan et al., 2020).

Gejala ini akan semakin memberat pada pasien laki-laki. Laki-laki memiliki risiko

kematian yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan wanita pada
kasus Covid-19 (Nasiri et al., 2020). Selain itu, orang yang lebih tua dan/atau

memiliki penyakit bawaan pernapasan atau jantung merupakan salah satu faktor

resiko kematian pada kasus Covid-19 (Onder et al., 2020).

Dalam menangani kasus Covid-19 diperlukan sebuah alat skrining yang

bertujuan untuk melakukan evaluasi segera ke pasien agar memberikan perlakuan

yang segera dan tepat tergantung hasil pemeriksaan. Evaluasi yang paling

memungkinkan adalah dengan pemeriksaan radiologi. Literatur mengenai

pemeriksaan radiologi Covid-19 baru-baru ini menemukan bahwa Computed

Tomography (CT) lebih sensitif dan spesifik daripada Chest X-Ray (CXR).

Bahkan, gambaran CT dapat terdeteksi sebelum gejala Covid-19 muncul.

Meskipun demikian, penggunaan CT Toraks tidaklah mudah saat pandemi,

mengingat CT tidak hanya menimbulkan radiasi yang lebih banyak, tetapi juga

jumlah alat yang terbatas di beberapa fasilitas kesehatan dan perlunya proses

desinfeksi yang memakan waktu. Maka dari itu, sebagian rumah sakit

merekomendasikan CXR sebagai lini pertama triase karena memiliki sensitivitas

yang tinggi, tetapi spesifisitas yang agak rendah. Manfaat lainnya dari CXR

adalah dapat menentukan tingkat keparahan pasien Covid-19 dengan

menggunakan scoring system yang telah digunakan oleh pakar radiologi dunia

(Cozzi et al., 2020; Yasin dan Gouda, 2020).

Beberapa contoh scoring system atau sistem penilaian yang sering digunakan

adalah Brixia dan Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE). Brixia dan

RALE merupakan sistem penilaian yang dapat digunakan untuk memonitoring

perkembangan Covid-19 dan bisa memperkirakan prognosis pasien. Sistem

2
penilaian RALE ini terbilang cukup mudah dilakukan oleh dokter umum karena

hanya melihat seberapa luas konsolidasi dan densitas di paru-paru sesuai

parameter yang telah ditentukan. Sementara itu, sistem penilaian Brixia dirancang

untuk ahli radiologi (Mitchel L. Zoler, 2020; Setiawati et al., 2021). Maka dari

itu, penelitian ini lebih memilih menggunakan sistem penilaian RALE karena

mudah dilakukan.

Potensi pemeriksaan CXR dan sistem penilaiannya, yang telah disebutkan

pada paragraf sebelumnya, tentu tidak dapat disia-siakan. Apalagi, kondisi Covid-

19 memiliki tingkat penularan yang tinggi dan terbatasnya dokter spesialis. Maka

dari itu, penelitian ini akan menentukan perbandingan antara tingkat keparahan,

yang dinilai menggunakan sistem penilaian RALE, dan kelompok usia serta jenis

kelamin pasien Covid-19. Penelitian ini akan mempermudah para dokter umum

untuk menentukan prioritas dalam menangani pasien Covid-19.

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang dan permasalahan di atas, penelitian ini akan

terfokus pada pengamatan gambaran CXR pada pasien Covid-19, lalu akan dinilai

tingkat keparahan pada gambaran tersebut dengan sistem penilaian RALE yang

dibandingkan pada tiap kelompok usia pasien dan jenis kelamin. Dengan

pengamatan ini, diharapkan peneliti dapat menemukan perbedaan antara tingkat

keparahan dengan tiap kelompok usia dan jenis kelamin pada pasien Covid-19.

1.3. Tujuan Penelitian

Mengetahui apakah terdapat perbedaan tingkat keparahan pada tiap kelompok

usia dan jenis kelamin pasien Covid-19 di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta yang

3
ditinjau menggunakan sistem penilaian RALE pada gambaran Chest X-Ray pada

masing-masing pasien.

1.4 Keaslian Penelitian

Penelitian mengenai penentuan tingkat keparahan pasien yang dibandingkan

dengan usia pada pasien Covid-19 belum banyak dilakukan, terutama di

Indonesia. Berikut beberapa penelitian pendahuluan mengenai hal tersebut.

Tabel 1. Keaslian Penelitian

Peneliti, Metode Tujuan Tempat Hasil
Tahun Penelitian
Russel et Metode 1. Menentukan Urgent Care Dalam kelompok
al., 2020 Kohort apakah usia dan / (UC) Covid- pasien rawat jalan
Retrospektif atau jenis 19 di New kasus Covid-19
kelamin pasien York City terkonfirmasi, baik
mempengaruhi dan New pada usia maupun
gambaran CXR. Jersey, jenis kelamin tidak
2. Mendeskripsikan Amerika secara signifikan
karakteristik Serikat mempengaruhi
pencitraan kemungkinan
radiologi pada kelainan CXR yang
setiap kelompok lebih parah, atau
jenis kelamin dan menimbulkan jenis
usia pasien. kelainan tertentu.

Cozzi et Metode Mendeskripsikan Emergency Pada Covid-19,

al., 2020 kohort gambaran Chest X- Department CXR menunjukkan
retrospektif Ray (CXR) pada of Hospital konsolidasi
pasien Covid-19 dan University, retikuler-nodular
menentukan Italia yang tidak merata
hubungannya atau difus, dengan
dengan hasil klinis basal, perifer
dan dominasi
bilateral. Skor
RALE dapat
digunakan
sebagai metode
kuantitatif dalam
menentukan tingkat
keparahan
pneumonia SARS-
CoV-2 yang

4
 berkorelasi dengan
peningkatan
risiko masuk ICU.
Setiawati et Metode Menentukan sistem RSUD Dr. Sistem penilaian
al., 2021 kohort penilaian Chest X- Soetomo, Brixia, RALE, dan
retrospektif Ray (CXR) yang Surabaya, modifikasi penilaian
cocok dalam Indonesia dari RSUD DR.
mengevaluasi Soetomo dapat
tingkat keparahan menentukan tingkat
Covid-19 keparahan Covid-19
yang signifikan
secara statistik.

Perbedaan paling menonjol pada penelitian ini dengan tiga penelitian yang

telah ada adalah penggunaan sistem penilaian Chest X-Ray yang berbeda, yaitu

RALE. Perbedaan lainnya adalah populasi penelitian ini berasal dari pasien

Covid-19 di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Selain itu, tujuan penelitian ini juga

berbeda, yaitu mengetahui apakah terdapat perbedaan tingkat keparahan pada tiap

kelompok usia dan jenis kelamin pasien Covid-19.

1.5. Manfaat Penelitian

1.5.1. Untuk Peneliti

1. Meningkatkan pengetahuan peneliti tentang perbedaan antara tingkat

keparahan Covid-19 yang ditinjau menggunakan RALE sebagai sistem

penilaian CXR terhadap usia pasien

2. Menambah pengalaman dalam melakukan penelitian guna menjadi

modal berharga ke jenjang selanjutnya

1.5.2. Untuk Praktisi Medis

Mengetahui potensi dan manfaat menggunakan RALE sebagai sistem

5
 penilaian CXR terhadap Covid-19, sehingga kedepannya RALE dapat

dikembangkan menjadi salah satu alat penentuan tingkat keparahan

Covid-19.

1.5.3. Untuk Masyarakat

1. Memberikan pemahaman lebih lanjut mengenai Covid-19.

2. Memberikan pengetahuan lebih lanjut terkait salah satu alat penentuan

tingkat keparahan Covid-19, yaitu RALE yang merupakan salah satu

sistem penilaian CXR.

1.5.4. Untuk Pengambil Kebijakan

Menentukan kebijakan mengenai prioritas penanganan dan tingkat

perawatan pasien Covid-19 berdasarkan tingkat keparahannya, yang

salah satunya dapat dinilai menggunakan RALE sebagai sistem

penilaian CXR.

6
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kajian Pustaka

2.1.1. Coronavirus Disease 2019 (Covid-19)

Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) adalah penyakit yang disebabkan

oleh novel coronavirus (2019-nCoV), yang saat ini disebut dengan Severe

Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Penyakit ini

pertama kali ditemukan di Kota Wuhan, Provinsi Hubei, China. Penyakit ini

baru dilaporkan ke WHO pada 31 Desember 2019. Lalu, WHO

mengumumkan penyakit ini menjadi darurat kesehatan global pada 30 Januari

2020. Pada 11 Maret 2020, WHO mengumumkan Covid-19 sebagai pandemi

global (Cennimo, 2021).

2.1.1.1. Epidemiologi Covid-19

Rute penularan Covid-19 antar manusia yang utama adalah melalui

droplet atau percikan (saat batuk, bersin, berbicara) yang dapat menular

melalui udara dengan jarak kurang lebih dari 2 meter. Selain itu,

penularannya dapat melalui kontak langsung, misalnya adalah dengan

berjabat tangan. Pada 09 Juli 2020, WHO mengeluarkan peringatan

bahwa Covid-19 sangat dapat menular di ruangan tertutup seperti

warung makan, kantor, dll. Oleh karena itu, WHO menekan pentingnya

social distancing dan penggunaan masker dalam upaya pencegahan

7
penyebaran Covid-19 (Cennimo, 2021).

Berdasarkan kemudahan faktor penularan Covid-19 antar manusia,

pada 05 Januari 2021, Covid-19 sudah menginfeksi sekitar 83 juta

individu di seluruh dunia dan menyebabkan 1,8 juta kematian. Selain

itu, lebih dari 220 negara telah melaporkan kasus Covid-19 yang

terkonfirmasi laboratorium di semua benua kecuali Antartika

(Cennimo, 2021). Sebuah sumber menyebutkan bahwa faktor yang

menjadi penentu tingkat penularan di suatu negara adalah bagaimana

demografi (usia, jumlah penduduk, dll) dan pola kontak di negara

tersebut (Meehan et al., 2020).

2.1.1.2. Patofisiologi Covid-19

Patofisiologi Covid-19 dimulai dari invasi virus yang menyerang

reseptor sel inang dengan reaksi trombotik dan inflamasi pada paru.

SARS-CoV-2 terdiri dari empat glikoprotein struktural utama: spike

(S), membrane (M), envelope (E), dan nucleocapsid (N). Protein M, E,

dan N sangat penting untuk perakitan dan pelepasan partikel virus,

sedangkan protein S bertanggung jawab untuk pengikatan dan

masuknya virus ke dalam sel inang. Mirip dengan SARS-CoV,

beberapa peneliti telah mengidentifikasi Angiotensin Converting

Enzyme-2 (ACE-2), yang diekspresikan oleh pneumosit dan endotel

vaskular, sebagai reseptor untuk SARS-CoV-2. Virus ini secara

langsung menginfeksi sel-sel saluran pernapasan atas dan bawah,

8
terutama sel-sel epitel bersilia hidung dan alveolus. Selain paru-paru,

ACE-2 juga diekspresikan di berbagai jaringan manusia lainnya,

seperti usus halus, ginjal, jantung, tiroid, testis, dan jaringan adiposa,

yang menunjukkan bahwa virus dapat secara langsung menginfeksi

sel-sel sistem organ lain ketika ada viremia. Akibat invasi virus SARS-

CoV-2 terhadap reseptor ACE-2 adalah terjadi kerusakan seluler yang

akan berkembang menjadi edema interstisial dan alveolar, mirip pada

pasien Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (Parasher, 2021).

Covid-19 yang bergejala pneumonia dan hipoksemia berat dapat

berkembang menjadi ARDS. ARDS ditunjukkan dengan kerusakan

alveolar difus dengan eksudat fibromiksoid seluler dan pembentukan

membran hialin. ARDS adalah bentuk infeksi paru-paru karena

respons berbagai peristiwa predisposisi yang ditandai adanya

kerusakan alveolar difus dengan eksudat, peningkatan permeabilitas

pembuluh darah paru, dan hilangnya aerasi jaringan paru (Grasselli et

al., 2020).

Perjalanan penyakit Covid-19 yang mengakibatkan ARDS dimulai

dari virus SARS-CoV-2 menginvasi pneumosit tipe 2 melalui reseptor

Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE-2), lalu mulai mengalami

replikasi untuk menghasilkan lebih banyak nukleokapsid virus.

Pneumosit yang diserang virus akan melepaskan banyak sitokin dan

penanda inflamasi yang berbeda seperti interleukin (IL-1, IL-6, IL-8,

IL-120 dan IL-12), Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interferon

9
(IFN-λ dan IFN-β), C-X-C motif chemokine ligand (CXCL10),

Monosit Chemoattractant Protein- 1 (MCP-1) dan Macrophage

Inflammatory Protein-1α (MIP-1α). Kondisi ini dapat menyebabkan

badai sitokin yang lama kelamaan akan mengakibatkan apoptosis dari

sel neutrofil, sel T helper CD4, dan sel T sitotoksik CD8. Hal tersebut

akan mengakibatkan inflamasi terus menerus karena tidak ada sel yang

bertugas melawan virus, sehingga dapat merusak pneumosit tipe 1 dan

2. Setelah itu akan ada kerusakan alveolar difus yang akhirnya dapat

berkembang menjadi ARDS. ARDS memiliki gejala hipoksemia berat

dan tanda kekeruhan radiografi bilateral yang terjadi dalam 7 hari

setelah terpapar faktor predisposisi. Maka dari itu, gambaran radiologi

yang sangat umum dijumpai pada pasien ARDS adalah konsolidasi

(Grasselli et al., 2020; Nagpal et al., 2020; Parasher, 2021).

2.1.1.3. Gambaran Klinis

Dengan patofisiologi tersebut, gejala Covid-19 dapat berkembang

dari 2 hari hingga 2 minggu setelah terpapar virus. Rata-rata masa

inkubasi dari virus ini adalah 5 hari. (Cennimo, 2021). Kementerian

Kesehatan Republik Indonesia (2021) memiliki klasifikasi derajat

gejala Covid-19:

a) Tanpa gejala (asimtomatis), yaitu pasien tidak ditemukan gejala

klinis.

b) Gejala ringan, yaitu pasien dengan gejala umum yang tanpa ada

bukti pneumonia virus atau tanpa hipoksia. Gejala yang muncul

10
 seperti demam, batuk, myalgia, sakit tenggorokan, kongesti

hidung, sakit kepala, diare, mual dan muntah, hilang penciuman

(anosmia), dan hilang pengecapan (ageusia).

c) Gejala sedang, yaitu pasien dengan tanda klinis pneumonia

(demam, batuk, sesak, napas cepat) tanpa tanda pneumonia berat

dan pasien memiliki SpO2 > 93% dengan udara ruangan.

d) Gejala berat, yaitu pasien dengan tanda klinis pneumonia

(demam, batuk, sesak, napas cepat) ditambah satu dari:

frekuensi napas > 30 x/menit, distres pernapasan berat, atau

SpO2 < 93% pada udara ruangan.

e) Kritis, yaitu pasien dengan Acute Respiratory Distress

Syndrome (ARDS), sepsis, dan syok sepsis.

Gejala Covid-19 yang telah disebutkan sebelumnya dapat

diperparah dengan adanya komorbiditas dan usia pasien yang

bertambah. Di sebuah studi menunjukkan bahwa kelompok usia yang

lebih dari sama dengan 60 tahun memiliki tampakan klinis yang lebih

parah dibandingkan dengan kelompok usia pasien yang kurang dari 60

tahun. Contoh tampakan klinis yang mungkin terjadi adalah gagal

nafas dan badai sitokin. Hal itu berdampak pada berapa lama

perawatan hingga sembuh. Waktu perawatan pada pasien yang berusia

lebih dari sama dengan 60 tahun memiliki waktu perawatan yang lebih

lama. Dari hasil pemeriksaan laboratorium, kelompok usia lebih dari

sama dengan 60 tahun memiliki jumlah limfosit yang lebih rendah dan

11
memiliki indikator inflamasi (CRP dan ESR) yang lebih tinggi.

Padahal, limfosit merupakan sel darah putih yang sangat erat kaitannya

dengan sistem imun, lebih tepatnya limfosit sel B yang dapat

menghancurkan virus atau bakteri yang menyerang tubuh (Liu et al.,

2020; NIH, 2021). Hal tersebut menyebabkan pada pasien yang lebih

tua akan lebih banyak lobus paru yang terlibat dalam lesi bilateral. Di

studi lain juga menyebutkan bahwa pasien yang memiliki keterlibatan

paru >50% dan memiliki limfosit di bawah normal (limfopenia)

sebanyak <20% dapat meningkatkan angka kematian (Parasher, 2021;

Zaboli et al., 2021). Selain faktor usia, jenis kelamin juga bisa

memperburuk gejala klinis pada pasien Covid-19. Hal itu disebabkan

karena hormone testosteron pada laki-laki bersifat immunosuppressive

dengan menghambat diferensiasi sel T-helper (Pradhan dan Olsson,

2020). Berbeda dengan laki-laki, perempuan memiliki hormon

estrogen yang berfungsi untuk stimulasi imunitas (immunostimulant)

dan dapat berkontribusi terhadap resistensi terhadap infeksi (Sha et al.,

2021). Selain itu, perempuan menunjukkan respon antibodi yang lebih

tinggi terhadap vaksin. Maka dari itu, tingkat keberhasilan vaksin lebih

berhasil di perempuan. Misalnya, respons antibodi pelindung terhadap

vaksin campak dua kali lebih tinggi pada wanita dibandingkan dengan

pria berusia 11-22 tahun. Penyebab lain yang menyebabkan laki-laki

lebih parah adalah kebiasaan hidup yang lebih melekat pada laki-laki

daripada perempuan, misalnya adalah merokok. Bahkan beberapa

12
penyakit ini diketahui menunjukkan kejadian spesifik jenis kelamin

laki-laki, seperti penyakit jantung, diabetes, dan kanker sering dialami

oleh laki-laki (Pradhan dan Olsson, 2020).

Hal lain yang memperburuk gejala Covid-19 adalah komorbiditas

yang dimiliki pasien. Komorbiditas ini dapat berupa penyakit ginjal

kronis, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), penurunan

sistem imun (immunocompromised), obesitas (IMT ≥ 30), penyakit

jantung serius (gagal jantung, penyakit jantung koroner, dan

cardiomyopathy), dan diabetes melitus. Kondisi lainnya yang

menyebabkan Covid-19 semakin parah yaitu, asma, cerebrovascular

disease, cystic fibrosis, merokok, thalasemia, kehamilan, dll (Cennimo,

2021).

Bagi pasien yang terkonfirmasi tanpa gejala, tetap perlu isolasi

mandiri selama 10 hari sejak pengambilan spesimen diagnosis

konfirmasi. Sementara itu, orang yang bergejala ringan sebenarnya

tidak perlu rawat inap. Namun, tidak menutup kemungkinan untuk

dirawat inap karena pertimbangan medis dan ada kemungkinan

perburukan yang terjadi secara cepat. Salah satu contoh kelompok

pasien yang mungkin terjadi perburukan secara cepat adalah pasien

yang berusia lanjut dan memiliki penyakit. Pasien bergejala ringan

tetap harus isolasi mandiri selama 10 hari sejak muncul gejala

ditambah 3 hari bebas gejala demam dan gangguan pernafasan. Lalu,

pasien terkonfirmasi sakit sedang dan pasien sakit ringan dengan

13
faktor-faktor yang dapat memperburuk gejala akan menjalani

perawatan di Rumah Sakit. Prinsip tatalaksananya adalah pemberian

terapi simptomatis dan dilakukan evaluasi berkala hingga gejala

menghilang dan memenuhi kriteria dipulangkan dari Rumah Sakit. Di

sisi lain, pasien Covid-19 yang bergejala berat harus dirawat di rumah

sakit agar mendapatkan perawatan yang adekuat. Salah satunya adalah

terapi oksigen dimulai dengan pemberian 5 L/menit dengan nasal

kanul dan titrasi untuk mencapai target SpO2 ≥90% pada anak dan

orang dewasa, serta SpO2 ≥ 92% - 95% pada pasien hamil. Selain itu,

perlu dilakukan evaluasi dan monitoring secara berkala terhadap kadar

saturasi oksigen dan vital sign. Bahkan pada kondisi tertentu

diperlukan pemberian antibiotik empirik berdasarkan kemungkinan

etiologi pada kasus yang dicurigai mengalami sepsis (termasuk dalam

pengawasan Covid-19) yang diberikan secepatnya dalam waktu 1 jam

setelah dilakukan asesmen. Sementara itu, kelompok pasien yang

termasuk gejala kritis yang dirawat di Rumah Sakit akan diberikan

tatalaksana Oksigen nasal aliran tinggi (High-Flow Nasal

Oxygen/HFNO) atau ventilasi non invasif (NIV), serta melakukan

ventilasi mekanik menggunakan volume tidal yang rendah (4-8 ml/kg

prediksi berat badan, Predicted Body Weight/PBW) dan tekanan

inspirasi rendah (tekanan plateau <30 cmH2O). Sistem HFNO

dilakukan dengan memberikan aliran oksigen sampai dengan 60

14
 L/menit dan FiO2 sampai 1,0 (Kementerian Kesehatan Republik

Indonesia, 2020).

2.1.2. Diagnosis Covid-19

Sama seperti penyakit pada umumnya, dalam menegakkan diagnosis

harus dari sebuah anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.

Anamnesis yang paling berpengaruh adalah riwayat kontak erat dengan orang

yang terkonfirmasi positif Covid-19 dan riwayat bepergian ke wilayah yang

banyak penduduk yang terkonfirmasi positif Covid-19. Selain itu,

pemeriksaan fisik juga akan membantu menegakkan diagnosis, seperti demam

atau ada kelainan pernapasan lainnya. Lalu, untuk memastikan diagnosis

diperlukan sebuah pemeriksaan penunjang. Hingga saat ini, pemeriksaan

penunjang yang menjadi standar emas adalah Reverse Transcription

Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) (Goudouris, 2021).

Pemeriksaan penunjang ini dapat dibagi menjadi dua, yaitu pemeriksaan

laboratorium dan non-laboratorium. Pemeriksaan laboratorium yang tersedia

belakangan ini ada 3 yaitu, deteksi asam nukleat virus (RNA), deteksi antigen

virus, dan deteksi antibodi terhadap virus. Tes virus (tes deteksi asam nukleat

atau antigen) digunakan untuk menilai infeksi akut, sedangkan tes antibodi

memberikan bukti infeksi sebelumnya dengan SARS-CoV-2. Sebenarnya,

selain pemeriksaan tadi, terdapat juga isolasi kultur sel SARS-CoV-2 dapat

dilakukan. Akan tetapi, Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

merekomendasikan pemeriksaan tersebut dilakukan di laboratorium Bio

Safety Level 3 (BSL-3) (Duun, 2021).

15
 Dalam praktiknya, radiologi dibutuhkan dalam evaluasi pasien dengan

sesegera mungkin. Akan tetapi, pencitraan radiologis lebih baik digunakan

hanya pada pasien dengan tampakan klinis sedang-berat dan memiliki

kemungkinan positif Covid-19 yang cukup tinggi (Rasuli dan Bell, 2020).

Pencitraan radiologis yang mungkin untuk pemeriksaan Covid-19 adalah

Chest X-Ray (CXR) dan Computed Tomography (CT) Toraks (Cozzi et al.,

2020).

2.1.2.1. Pemeriksaan RT-PCR

RT-PCR atau bisa disebut juga molecular test menggunakan

teknik PCR untuk mendeteksi materi genetic virus. Mudahnya, teknik

PCR itu akan memperbanyak materi genetik secara berulang-ulang

sampai dengan 20-45x siklus, tergantung pada faktor teknik dan alat.

Jika terdapat materi genetik SARS-CoV-2, tes tersebut akan

menunjukkan hasil positif. Sampel di pemeriksaan ini bisa diambil

dari belakang hidung (bagian nasofaring) yang mengambilnya

melewati lubang hidung. Teknik tersebut disebut juga

Nasopharyngeal Swab. Selain itu, sampel pemeriksaan ini dapat

diambil dengan teknik Mid-Turbinate Swab (usapan yang lebih

pendek) atau Oropharyngeal Swab. Dari beberapa teknik

pengambilan sampel tersebut, yang paling direkomendasikan adalah

Nasopharyngeal Swab. Hasil dari pemeriksaan ini biasanya akan

tersedia dalam beberapa menit hingga beberapa hari. Hasil dari suatu

studi menyatakan bahwa RT-PCR ini memiliki sensitivitas rendah.

16
 Maka dari itu, diperlukannya data klinis, riwayat epidemiologi, tes

diagnosis etiologi, dan tes untuk mendukung diagnosis penyakit dan /

atau komplikasinya untuk memastikan bahwa pemeriksaan yang

dilakukan benar-benar negatif. Beberapa otoritas merekomendasikan

cara lain untuk menentukan pemeriksaan benar-benar negatif dari

SARS-CoV-2 yaitu, melakukan pengambilan 2 sampel saluran

pernapasan atas dengan hasil negatif pada interval 24 jam atau lebih

(Cheng et al., 2020; Clinic, 2021; Goudouris, 2021).

2.1.2.2. Antibody Rapid Test

Antibody Rapid Test (IgG, IgM, dan IgA) diambil dari sampel

klinis (seperti darah dan air liur). Tes ini lebih sederhana dan cepat

daripada RT-PCR, serta memiliki potensi digunakan untuk diagnosis

dalam situasi tertentu. Respon antibodi perlu waktu berhari-hari

hingga berminggu-minggu agar terdeteksi secara tepat dengan tes ini.

Hal itu membuat hasil negatif tidak dapat mengecualikan adanya

infeksi SARS-CoV-2, terutama orang yang baru-baru ini terpapar

virus. Selain itu, masalah tes ini adalah reaksi silang antibodi terhadap

protein non-SARS-CoV-2. Hal itu menyebabkan hasil positif dari tes

ini bisa merupakan hasil dari infeksi di masa lalu atau sedang

terinfeksi dengan tipe Coronavirus lain (To et al., 2020).

2.1.2.3. Pemeriksaan Radiologi

Sebagian besar rumah sakit menggunakan CXR sebagai

pemeriksaan lini pertama atau alat triase, meskipun sebenarnya

17
secara akurasi lebih akurat Computed Tomography (CT) Toraks. CT

tidak cocok untuk alat triase karena CT memiliki paparan radiasi

lebih banyak terutama pada pasien yang berusia lebih muda, perlu

proses desinfeksi yang memakan waktu, dan jumlah alat yang

terbatas. Karakteristik khas CXR pada pasien Covid-19 adalah

terdapat konsolidasi, Ground Glass Opacity (GGO), reticular

interstitial, nodul, opasitas reticular-nodular, dan patchy. Namun,

GGO akan lebih jelas jika dilihat melalui CT (Cozzi et al., 2020;

Rasuli dan Bell, 2020; Yang et al., 2020; Yasin dan Gouda, 2020).

Selain itu, gambaran konsolidasi juga ditemukan pada pasien Covid-

19 yang bermanifestasi ARDS. Konsolidasi adalah gambaran

rontgen paru yang terdapat opasitas dengan ditandai warna putih atau

berawan. Warna putih atau berawan ini terjadi karena adanya cairan

(transudat/eksudat/darah), sel inflamasi, jaringan, atau material

lainnya (Murphy dan Hacking, 2019). Tampakan-tampakan paling

sering yang telah disebutkan tadi akan menyerang secara bilateral

dengan persebaran perifer (Yasin dan Gouda, 2020). Tampakan

penebalan pleura interlobar dan efusi pleura jarang ditemukan pada

Covid-19 (Yang et al., 2020).

Gambar 1. Konsolidasi perifer pada pneumonia Covid-19.

18
 Gambar di A, B dan C menunjukkan tiga kasus pasien laki-laki

dengan konsolidasi subpleural dan keterlibatan bilateral (Cozzi et

al., 2020).

Gambar 2. Perbandingan gambaran X-Ray dan CT pada

pasien Covid-19. (A) X-Ray dada secara posterior inferior

menunjukkan hasil normal. Pencitraan CT dengan

proyeksi aksial (B), koronal (C), dan sagital (D dan E)

menunjukkan area ground glass opacity pada kedua paru.

Pada gambar B (tanda panah) terdapat juga penebalan

septum inter dan intra lobular dengan pola crazy-paving

(However, 2020).

2.1.2.4. Sistem Penilaian Chest X-Ray (CXR)

Sistem penilaian CXR merupakan sebuah sistem bagaimana

cara untuk menilai gambaran X-Ray dada. Sistem penilaian ini

dapat menilai tingkat keparahan paru-paru dan melihat apakah ada

perbaikan kondisi paru atau tidak. Sistem penilaian saat ini yang

19
 cukup sering digunakan adalah sistem penilaian Brixia dan

Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE). Dua sistem

penilaian tersebut dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan

Covid-19. Sistem penilaian RALE ini terbilang cukup mudah

dilakukan oleh dokter umum karena hanya melihat seberapa luas

konsolidasi dan densitas di paru-paru sesuai parameter yang telah

ditentukan. Sementara itu, sistem penilaian Brixia dirancang untuk

ahli radiologi (Mitchel L. Zoler, 2020; Setiawati et al., 2021).

2.1.2.4.1. Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE)

RALE cocok untuk menilai gambaran X-Ray pada pasien

Covid-19 karena pada Covid-19 terjadi inflamasi paru. Dengan

adanya inflamasi, gambaran CXR pasien akan menunjukkan

konsolidasi paru yang termasuk dalam sistem penilaian RALE.

Selain itu, menurut Cozzi et al. (2020) dan Setiawati et al.

(2021), sistem penilaian RALE ini memang dapat digunakan

untuk menentukan tingkat keparahan Covid-19.

Dalam penilaian RALE, gambaran radiologi toraks dibagi

menjadi beberapa kuadran dengan batas vertikal oleh kolom

vertebral dan secara horizontal oleh cabang pertama bronkus

utama kiri. Setiap kuadran diberi skor konsolidasi dari 0–4 untuk

mengukur tingkat luasan kekeruhan alveolar, berdasarkan

persentase luasan kekeruhan yang telah ditentukan. Selain itu,

terdapat juga skor densitas dari 1-3 untuk mengukur kepadatan

20
 kekeruhan alveolar. Rincian parameter penilaian yang lebih

detail bisa lihat di gambar bawah ini. Setelah kedua skor

ditemukan pada masing-masing kuadran, kedua skor dalam

kuadran yang sama dikalikan. Hasil itu bisa disebut sebagai skor

kuadran. Kemudian, cara untuk mendapatkan skor akhir RALE

adalah dengan menjumlahkan keempat skor kuadran yang nanti

skor akhirnya memiliki rentang dari 0 (tidak ada infiltrasi)

hingga 48 (konsolidasi padat di >75% dari setiap kuadran)

(Warren et al., 2018). Pada suatu studi gambaran radiologi pasien

Covid-19 yang menggunakan sistem penilaian RALE ditemukan

bahwa skor tertinggi pasien laki-laki adalah 44 dengan rata-rata

12,7, sedangkan pasien perempuan skor tertingginya adalah 42

dengan rata-rata 10,2 (Cozzi et al., 2020).

Gambar 3. Sistem Penilaian RALE (Warren et al., 2018)

2.1.2.4.2. Brixia

Menurut Borghesi dan Maroldi (2020), cara melakukan

21
 sistem penilaian Brixia dilakukan dalam 2 tahap. Tahap pertama

adalah gambar CXR dibagi menjadi 6 zona yang berbeda sesuai

yang telah ditentukan. Setelah melakukan hal tersebut adalah

melakukan penilaian dari 0 hingga 3 tiap zona yang tergantung

pada tampakan infiltrasi interstisial dan infiltrat alveolar pada

CXR.

2.2. Kerangka Teori

Gambar 4. Kerangka Teori

2.3. Kerangka Konsep

22
 Gambar 5. Kerangka Konsep

2.4. Hipotesis

Hipotesis pada penelitian ini adalah ada perbedaan tingkat keparahan

yang ditinjau menggunakan penilaian RALE pada tiap kelompok usia dan

jenis kelamin pasien Covid-19 di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

23
 BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasi analitik dengan desain

potong lintang (cross-sectional) berdasarkan data sekunder yang didapatkan

dari rekam medis RSUP Dr. Sardjito. Penelitian ini akan menentukan apakah

ada perbedaan antara tingkat keparahan Covid-19 berdasarkan gambaran

radiologi pada 2 kelompok usia pasien, yaitu kelompok berusia 18-59 tahun

dan ≥60 tahun. Selain itu, penelitian ini juga menentukan apakah ada

perbedaan pada 2 kelompok jenis kelamin, yaitu laki-laki dan perempuan.

Tingkat keparahannya akan dinilai menggunakan sistem penilaian radiologi

yaitu Radiographic Assessment of Lung Edema (RALE).

3.2. Populasi dan Subjek Penelitian

3.2.1. Populasi Target

Seluruh pasien Covid-19 yang rawat inap.

3.2.2. Populasi Terjangkau

Seluruh pasien Covid-19 yang rawat inap di RSUP Dr. Sardjito pada

tanggal 01 Mei 2020 hingga 31 Januari 2021.

3.2.3. Subjek

Kriteria inklusi:

24
  Seluruh pasien rawat inap berusia ≥18 tahun di RSUP Dr. Sardjito

pada tanggal 01 Mei 2020 hingga 31 Januari 2021 dengan hasil

positif pada pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR) Covid-

19 dan terdapat hasil gambaran pemeriksaan Chest X-Ray (CXR).

Kriteria eksklusi:

 Data rekam medis yang berkaitan (misal: usia, jenis kelamin, dan

keterangan klinis) tidak lengkap di Departemen Radiologi RSUP Dr.

Sardjito.

 Pasien yang memiliki penyakit pernapasan lainnya (misal: bronkitis,

PPOK, tuberkulosis, edema paru, kanker paru, metastasis paru,

emboli paru, fibrosis paru, dan emfisema).

 Hasil foto CXR tidak memenuhi pada salah satu dari aspek penetrasi,

inspirasi, rotasi, angulasi, dan/atau magnifikasi (Bickle dan

Manickam, 2018).

3.3. Jumlah Sampel

Populasi penelitian (N) = 381

Nilai sebaran normal baku ( Z (1 - a/2)) = 1,96

Proporsi kejadian (P) = 0,5

Besar penyimpangan (d) = 0,1

Dengan demikian, perhitungan besar sampel dengan rumus sebagai

berikut:

25
 ( )
2
a
NZ 1− P (1−P)
2
n=
N d + Z ( 1− ) P(1−P)
2
2 a
2

2
381 ( 1 , 96 ) 0 ,5 (1−0 , 5)
n= 2 2
381(0 ,1) +3 , 81 ( 1 , 96 ) 0 , 5(1−0 , 5)

365,9124
n=
3.81+ 0.9604

n=76,71119

Jumlah sampel dibulatkan menjadi 77 sampel. Jadi pada penelitian ini

jumlah minimal sampel yang dibutuhkan adalah 77 sampel.

3.4. Instrumen Penelitian

Data penelitian merupakan data sekunder yang didapatkan dari rekam

medis serta sistem pengarsipan pemeriksaan radiologi di RSUP Dr. Sardjito.

Data yang diperlukan adalah dari tanggal 01 Mei 2020 hingga 31 Januari

2021. Rekam medis tersebut berisikan informasi mengenai data demografis

pasien, keterangan klinis, status Covid-19, dan hasil pemeriksaan CXR. Data

demografis yang dimaksud adalah meliputi usia dan jenis kelamin pasien.

3.5. Jalan Penelitian

Jalannya penelitian ini adalah sebagai berikut :

1. Penyusunan proposal.

2. Pengajuan ethical clearance kepada Komisi Etik FK-KMK UGM.

3. Pengambilan data.

4. Pengolahan dan analisis data menggunakan perhitungan statistika.

26
 5. Penyusunan laporan.

3.6. Variabel dan Definisi Operasional

Variabel dependen : tingkat keparahan CXR ditinjau dengan penilaian

RALE

Variabel independen : usia dan jenis kelamin pasien Covid-19

Variabel perancu : komorbiditas

Definisi operasional :

1. Pasien terkonfirmasi Covid-19 adalah pasien yang dinyatakan positif

dalam pemeriksaan penunjang RT-PCR.

2. Penilaian RALE didefinisikan sebagai sistem penilaian pada data grafis

CXR untuk menilai tingkat keparahan Covid-19 berdasarkan pada luas

konsolidasi dan ketebalan densitas pada empat kuadran paru. Data berupa

data numerik (rasio).

3. Usia pasien adalah usia ketika dilakukannya pengambilan gambar CXR

oleh radiografer. Data berupa data numerik (rasio).

4. Jenis kelamin pasien adalah kelamin saat pengambilan gambaran CXR,

yaitu antara laki-laki atau perempuan. Data berupa data kategorikal

(nominal)

5. Komorbiditas didefinisikan sebagai keterangan mengenai ada atau

tidaknya penyakit penyerta yang berkaitan dengan kondisi pasien saat ini,

terekam dalam rekam medis RSUP Dr. Sardjito, dan yang tampak pada

gambaran CXR pasien.

3.7. Analisis Data

27
 Pada penelitian ini terdapat dua data yang akan dianalisis dalam

hubungan komparatif. Data tersebut adalah tingkat keparahan dan usia

pasien. Data akhir usia pasien akan dibuat kelompok interval dalam 2

kelompok yang berbeda (18-59 dan ≥60 tahun), sedangkan data jenis kelamin

akan dibuat 2 kelompok kategori laki-laki atau perempuan. Pada data tingkat

keparahan akan dipaparkan dalam bentuk rata-rata±SD yang dianalisis

menggunakan software IBM® SPSS® Statistics versi 26, dimana hasil

penelitian dianggap signifikan apabila nilai p < 0,05 pada uji hipotesis

bivariat. Selain itu agar mengetahui seberapa reliabel penilaian RALE yang

dilakukan, maka diperlukan uji clinical agreement secara inter-observer.

Masing-masing data tadi akan dilakukan uji normalitas menggunakan uji

Kolmogorov–Smirnov karena sampel yang digunakan dalam penelitian ini

berjumlah lebih dari 50. Dari uji tersebut, jika diperoleh nilai p > 0,05 berarti

data tersebut terdistribusi normal. Lalu uji hipotesis bivariat menggunakan

Independent Sample T Test jika data terdistribusi normal, sedangkan

menggunakan Mann-Whitney U Test jika data tidak terdistribusi normal.

Penelitian ini menggunakan level kepercayaan (CI) sebesar 95%.

3.8. Etika Penelitian

Penelitian ini telah diajukan ke Komisi Etik Fakultas Kedokteran,

Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan UGM dan telah disetujui dengan

nomor KE/FK/0095/EC/2022. Penelitian ini mengikuti kaidah etika

penelitian, seperti menjaga kerahasiaan identitas pasien dan gambaran

radiologi yang telah dianonimisasi. Pada penelitian ini juga tidak diperlukan

28
 informed consent tertulis bagi subjek penelitian ini.

BAB 4

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Hasil

4.1.1. Pengolahan Data

Data sekunder diperoleh dari rekam medis Departemen Radiologi RSUP

Dr. Sardjito Yogyakarta. Data tersebut kemudian disesuaikan dengan kriteria

inklusi dan eksklusi yang ada pada penelitian ini. Setelah dilakukan

pengecekan, data pasien Covid-19 yang memenuhi kriteria inklusi, yaitu

berjumlah 353 pasien. Lalu, dilakukan proses eksklusi sesuai dengan kriteria

eksklusi. Data pasien yang telah mengalami proses eksklusi berjumlah 327

pasien. Berhubung waktu penelitian terbatas, maka jumlah akhir pasien yang

dianalisis hanya 100 subjek. Berikut alur inklusi dan eksklusi data pasien pada

penelitian ini:

29
 Gambar 6. Bagan Inklusi dan Eksklusi Data

4.1.2. Karakteristik Subjek Penelitian

Dari proses inklusi eksklusi, yang awalnya 384 subjek berkurang

sebanyak 284 (74%) menjadi 100 subjek. 100 subjek ini yang akan dianalisis

pada penelitian ini. Berdasarkan analisis yang telah dilakukan, didapatkan

gambaran karakteristik subjek penelitian ini:

Tabel 2. Data Demografi Subjek Penelitian

Variabel Kategori Mean±SD Jumlah Persentase

Usia 18-59 tahun 43,35±15,54 81 81%

≥60 tahun 19 19%

30
 Jenis Kelamin Laki-laki - 56 56%

Perempuan 44 44%

Berdasarkan tabel di atas, diketahui bahwa dari 100 subjek, 56 (56%)

diantaranya adalah laki-laki dan sisanya 44 (44%) adalah perempuan. Usia

subjek tersebar dengan rentang 18-88 tahun dengan rincian persebaran

kelompok usia 18-59 tahun sebanyak 81 (81%) dan ≥60 tahun sejumlah 19

(19%). Rata-rata usia pasien Covid-19 yang menjadi subjek penelitian ini

adalah 43 dan rentang usia pasien pada penelitian ini adalah 18-88 tahun.

Tabel 3. Persebaran Usia Subjek Penelitian

Kategori Jumlah Jumlah Total

Laki-laki Perempuan

18-20 tahun 1 2 3

21-30 tahun 15 7 22

31-40 tahun 12 13 25

41-50 tahun 9 8 17

51-60 tahun 9 9 18

61-70 tahun 5 5 10

71-80 tahun 4 0 4

81-90 tahun 1 0 1

Berdasarkan tabel 3, diketahui bahwa dari 100 subjek, penelitian ini sebagian

besar berusia 21-40 tahun dengan populasi terbanyak. Sementara itu, populasi

31
 paling sedikit pada penelitian ini secara berurutan adalah 81-90, 18-20, dan

71-80 tahun. Perbandingan total sampel antar tiap kategori usia cenderung

memiliki perbedaan yang tidak seimbang. Di sisi lain, pada kelompok yang

berusia 18-20, 31-40, 41-50, 51-60, dan 61-70 tahun memiliki perbandingan

jumlah subjek yang hampir sama antara kelompok yang berjenis kelamin laki-

laki dan perempuan.

Tabel 4. Analisis Usia pada Tiap Kelompok Jenis Kelamin

Jenis Median 18- p-value Median ≥60 p-value

Kelamin 59 tahun tahun

Laki-laki 35 0,162 67 0,564

Perempuan 39 66

Dari tabel di atas, didapatkan data bahwa kelompok laki-laki berusia

lebih tua pada kelompok ≥60 tahun. Sementara itu, kelompok perempuan

berusia lebih tua pada kelompok 18-59 tahun. Hasil p-value uji beda nilai pada

kelompok laki-laki dan perempuan berusia 18-59 tahun adalah 0,162,

sedangkan hasil p-value uji beda nilai pada kelompok laki-laki dan perempuan

berusia ≥60 tahun adalah 0,564.

4.1.3. Penilaian RALE

Analisis clinical agreement secara inter-observer dengan menggunakan

Intraclass Correlation Coefficient (ICC) agar mengetahui seberapa baik

tingkat persetujuan dalam penilaian yang dilakukan oleh dua penilai yang

dilakukan oleh dokter spesialis radiologi. Hasil nilai ICC penelitian ini dengan

32
 CI 95% adalah 0,839 (0,737-0,898). Menurut klasifikasi nilai ICC, dua penilai

ini memiliki tingkat persetujuan yang baik.

Setelah melakukan clinical agreement, peneliti menghitung rata-rata nilai

RALE yang diperoleh pada tiap kelompok variabel. Berikut ini adalah tabel

hasilnya

Tabel 5. Hasil Penilaian RALE

Variabel Kategori Mean±SD RALE Median RALE

Usia 18-59 tahun 11,11 ± 8,05 8

≥60 tahun 9,9 ± 8,33 9

Jenis Kelamin Laki-laki 10,57 ± 9,36 8

Perempuan 9,57 ± 6,65 8

Dari tabel di atas, dapat diketahui bahwa pada kelompok usia 18-59 tahun

memiliki rata-rata nilai RALE sejumlah 11,11±8,05 dan median sebesar 8,

sedangkan pada usia ≥60 tahun sebesar 9,9±8,33 dan median sebesar 9. Lalu

pada kelompok berjenis kelamin laki-laki, rata-rata nilai RALE yang diperoleh

adalah 10,57±9,36 dan median sebesar 8, sedangkan pada kelompok

perempuan adalah 9,57±6,65 dan median sebesar 8.

4.1.4. Analisis Perbandingan Antara Variabel Bebas dan Terikat

Sebelum melakukan uji komparasi mean, peneliti melakukan uji

normalitas terlebih dahulu untuk mengetahui apakah data terdistribusi normal

atau tidak. Berikut adalah hasil uji normalitas dari data usia dan penilaian

RALE.

33
 Tabel 6. Hasil Uji Normalitas Kolmogorov-Smirnov

Variabel p-value

1. Usia 0,04

2. Nilai RALE 0,00

Dari tabel di atas dapat disimpulkan bahwa semua data pada penelitian

ini adalah data yang tidak terdistribusi normal karena nilai p tidak ada yang

>0,05. Maka dari itu, nilai RALE yang mewakili masing-masing kelompok

adalah berupa median, bukan mean. Lalu, peneliti melakukan uji komparasi

nilai dua kelompok dengan menggunakan Mann-Whitney U Test karena data

tidak terdistribusi normal Berikut adalah hasil uji komparasi nilai tiap

kelompok variabel

Tabel 7. Hasil Analisis Perbandingan Antara Variabel Bebas dan Terikat

Variabel Bebas Nilai RALE p-value

(Median)

1. Usia

18-59 tahun 8 0,398

≥60 tahun 9

2. Jenis Kelamin

Laki-laki 8 0,939

Perempuan 8

34
 4.1.4.1. Analisis Perbandingan Nilai RALE pada Dua Kelompok Usia

Pada tabel 4 di atas, diketahui bahwa kelompok usia ≥60 tahun

memiliki nilai RALE yang sedikit lebih besar daripada kelompok usia

18-59 tahun. Namun, perbedaan tersebut tidak bersifat signifikan

secara statistik karena p-value tidak kurang dari 0,05.

4.1.4.2. Analisis Perbandingan Nilai RALE pada Dua Kelompok Jenis

Kelamin

Pada tabel 4 di atas menunjukkan bahwa kelompok berjenis

kelamin laki-laki memiliki nilai RALE yang sama dengan kelompok

perempuan. Hasil uji komparasinya adalah tidak signifikan secara

statistik.

4.2. Pembahasan

4.2.1. Penilaian RALE

Pada penelitian ini, penilaian RALE dilakukan oleh dua dokter spesialis

radiologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakata. Untuk menguji clinical agreement

secara inter-observer, analisis menggunakan Intraclass Correlation

Coefficient (ICC) dengan CI 95%. Hasil nilai ICC penelitian ini adalah 0,839

(0,737-0,898). Menurut Han (2020), nilai ICC tersebut masuk ke dalam

kategori tingkat persetujuan yang baik. Kategori tersebut memiliki rentang

0,75 hingga kurang dari 0,90. Hasil penelitian ini selaras dengan yang

dilakukan oleh Au-Yong et al. (2021) adalah 0,86. Bahkan, pada penelitian

yang dilakukan oleh Cozzi et al. (2020) memiliki persetujuan yang sangat

bagus dengan hasil ICC adalah 0,92. Penilaian RALE juga digunakan untuk

35
penilaian tingkat keparahan ARDS pada penelitian Warren et al. (2018)

dengan hasil ICC adalah 0,93. Dengan hasil ICC yang baik, dapat diartikan

bahwa sistem penilaian RALE memiliki kekonsistenan dan keobjektifan yang

baik dalam penilaian tingkat keparahan Covid-19. Hal tersebut didukung oleh

penelitian yang dilakukan oleh Setiawati et al. (2021) bahwa penilaian RALE

ini memiliki hubungan korelasi yang sangat kuat dengan penilaian Brixia yang

sudah banyak dilakukan pada penelitian-penelitian radiologi Covid-19.

Pada penelitian ini, nilai rata-rata RALE adalah 10,13. Sementara itu,

pada penelitian lain yang dilakukan Borghesi et al. (2020) dan Cozzi et al.

(2020) rata-rata RALE secara berurutan adalah 7,05 dan 11,45. Perbedaan

nilai tersebut bisa terjadi karena perbedaan karakteristik subjek penelitian dan

varian Covid-19 yang menyerang suatu daerah. Semakin tinggi nilai RALE,

maka asosiasi terhadap perawatan di ICU dan mortalitas (Kaleemi et al.,

2021).

4.2.2. Perbandingan Nilai RALE dengan Usia Pasien Covid-19

Hasil penelitian tentang perbandingan nilai RALE dengan usia pasien

Covid-19 pada penelitian ini adalah kelompok pasien yang berusia ≥60 tahun

memiliki nilai RALE yang lebih besar daripada kelompok pasien yang berusia

18-59 tahun, yaitu 9 dibanding 8. Namun, perbedaan nilai tersebut tidak

signifikan secara statistik.

Terdapat hasil penelitian lain yang dilakukan Borghesi et al. (2020) di

Italia bahwa semakin tua usia pasien maka nilai X-ray dada akan meningkat

bermakna secara statistik. Hal ini didukung penelitian lain yang menunjukkan

36
bahwa bahwa kelompok usia yang ≥60 tahun memiliki tampakan klinis yang

lebih parah dibandingkan dengan kelompok usia pasien yang <60 tahun. Salah

satu tampakan klinis yang paling mungkin adalah bertambahnya penilaian

CXR (Liu et al., 2020). Menurut Cozzi et al. (2020), angka kejadian

keterlibatan paru yang paling banyak adalah pada usia >60 tahun, terutama

>80 tahun. Selain itu, bukti tampakan klinis pada kelompok usia ≥60 tahun

makin memburuk adalah dengan ditemukan hasil laboratorium pada kelompok

usia ≥60 tahun memiliki jumlah limfosit yang lebih rendah (limfopenia) dan

memiliki indikator inflamasi (CRP dan ESR) yang lebih tinggi. Hal itu

berdampak pada berapa lama perawatan hingga sembuh. Waktu perawatan

pada pasien yang berusia lebih dari sama dengan 60 tahun memiliki waktu

perawatan yang lebih lama (Liu et al., 2020).

Faktor lain yang dapat mengakibatkan pasien berusia lebih tua memiliki

tingkat keparahan yang lebih tinggi dari pasien berusia muda adalah pada

orang berusia lebih muda memiliki jumlah sel kekebalan yang lebih tinggi di

saluran pernapasan bagian atas, terutama sel-sel sistem kekebalan bawaan,

seperti neutrofil dan natural killer cell. Selain itu, pada suatu penelitian

disebutkan bahwa viral load lebih rendah pada anak-anak dibandingkan

dengan orang dewasa. Peningkatan viral load dalam darah juga telah dikaitkan

dengan peningkatan keparahan penyakit dan badai sitokin (Zimmermann dan

Curtis, 2022). Faktor lainnya adalah terdapat penurunan jumlah sel T CD4+

yang seiring dengan bertambahnya usia. Pada beberapa studi, reaksi silang sel

T CD4+ yang sudah ada sebelumnya dapat meningkatkan imunitas terhadap

37
Covid-19 (Loyal et al., 2021).

Semua faktor-faktor yang telah disebutkan di atas akan berujung pada

penurunan sistem imun pada pasien berusia tua. Ketika sistem imun tubuh

rendah, maka Covid-19 dengan mudah akan menyerang paru-paru, sehingga

memperburuk gambaran radiologi paru-paru, yang membuat nilai RALE akan

meningkat. Hal itu dikarenakan patofisiologi dari Covid-19 menyerang

reseptor paru-paru yang bernama ACE-2 (Parasher, 2021).

4.2.3. Perbandingan Nilai RALE dengan Jenis Kelamin Pasien Covid-19

Pada penelitian ini, perbandingan nilai RALE antara laki-laki dan

perempuan adalah sama-sama bernilai 8 dengan hasil uji komparasinya adalah

tidak signifikan secara statistik. Hasil ini kurang selaras dengan penelitian lain

yang dilakukan oleh Cozzi et al. (2020). Pada penelitian tersebut, nilai RALE

pada laki-laki adalah 12,7, sedangkan pada perempuan adalah 10,2. Bahkan

pada penelitian lain oleh Borghesi et al. (2020), disebutkan bahwa nilai

RALE laki-laki lebih tinggi daripada perempuan pada usia 50-79. Pada

penelitian tersebut, perbedaan nilainya memiliki perbedaan yang signifikan

secara statistik.

Dari paragraf sebelumnya, dapat disimpulkan bahwa laki-laki cenderung

memiliki nilai RALE yang lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan. Nilai

RALE yang tinggi menunjukkan adanya kondisi paru-paru yang makin

memburuk akibat dari Covid-19 yang target utama penyerangannya di paru-

paru melalui reseptor ACE-2. Gejala Covid-19 lebih buruk di laki-laki karena

laki-laki terdapat hormon testosteron yang bersifat immunosuppressive

38
 (Pradhan dan Olsson, 2020). Sebaliknya, perempuan memiliki hormon

estrogen yang berfungsi untuk stimulasi imunitas dan dapat berkontribusi

terhadap resistensi terhadap infeksi (Sha et al., 2021). Selain itu, tingkat

keberhasilan vaksin lebih berhasil di perempuan karena perempuan

menunjukkan respon antibodi yang lebih tinggi terhadap vaksin (Pradhan dan

Olsson, 2020).

Menurut peneliti, perbedaan hasil pada penelitian ini dengan penelitian

lainnya disebabkan karena terdapat perbedaan median usia antara laki-laki dan

perempuan pada usia 18-59 tahun, yaitu 35 dan 39 (Tabel 3). Pada sebuah

review, kadar estrogen pada perempuan akan turun drastis pada usia 30-50

tahun (Lephart dan Naftolin, 2021). Di sisi lain, pada umur 30-50 tahun pada

laki-laki, hormon testosteron hanya mengalami penurunan linear yang tidak

drastis (Kelsey et al., 2014). Hal ini mengakibatkan estrogen yang sebagai

immunostimulant tidak dapat bekerja maksimal, sehingga imunitas tubuh akan

menurun. Faktor lainnya bisa karena perbedaan karakteristik subjek, seperti

genetika, dan perbedaan varian Covid-19 pada tempat penelitian masing-

masing.

4.3. Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini masih memiliki banyak kekurangan dan keterbatasan.

Diantaranya adalah penelitian ini merupakan penelitian potong lintang, yang

mengukur hasil dan eksposur pada subjek secara bersamaan sehingga peneliti

tidak dapat mengetahui bagaimana perkembangan Covid-19 yang dialami dan

terbatasnya informasi yang didapatkan karena hanya melihat hasil olahan

39
rekam medis pasien. Selain itu, variabel kelompok usia tidak diklasifikasikan

menjadi jumlah kelompok yang lebih kecil agar jumlah data pada salah satu

kelompok tidak terlalu sedikit dibandingkan kelompok lainnya. Keterbatasan

yang terakhir adalah penelitian ini hanya menilai perbedaan nilai RALE pada

kelompok variabel yang ditentukan, sehingga belum diketahui apakah

variabel-variabel tersebut benar-benar memiliki hubungan dan pengaruh atau

tidak.

40
 BAB 5

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

1. Sistem penilaian RALE memiliki clinical agreement yang baik dalam

menilai tingkat keparahan Covid-19. Hal itu berarti bahwa sistem

penilaian tersebut memiliki kekonsistenan dan keobjektifan yang baik.

2. Nilai RALE pada kelompok usia ≥60 tahun memiliki nilai RALE yang

sedikit lebih besar daripada kelompok berusia 18-59 tahun, yaitu 9

banding 8. Akan tetapi, perbedaan nilai tersebut tidak signifikan secara

statistik (p-value=0,398).

3. Nilai RALE pada kelompok laki-laki memiliki nilai RALE yang sama

dengan perempuan, yaitu 8. Hasil uji komparasinya adalah tidak

signifikan secara statistik (p-value=0,939).

4. Berdasarkan kesimpulan di dua poin sebelumnya, dapat ditarik

kesimpulan bahwa prioritas penanganan Covid-19 bisa dimulai dari

kelompok berusia ≥60 tahun karena memiliki nilai RALE yang lebih

besar. Dalam menentukan prioritas tersebut, tetap perlu

mempertimbangkan perkiraan peluang keberhasilan penanganan Covid-

19 yang diberikan ke kelompok berusia tua.

41
5.2. Saran

1. Perlu dilakukan penelitian multisenter, tidak hanya di RSUP Dr. Sardjito

saja, sehingga jumlah sampel lebih besar dan lebih menggambarkan

kondisi yang ada di Indonesia.

2. Melakukan desain penelitian cohort.

3. Melakukan pengelompokan jenis kelamin dan usia pasien yang lebih

spesifik agar dapat mengetahui nilai RALE yang paling tinggi dan

signifikan secara statistik pada kelompok berjenis kelamin apa dan saat

rentang usia berapa.

4. Mengklasifikasikan variabel kelompok usia menjadi jumlah kelompok

yang lebih kecil agar jumlah data pada salah satu kelompok tidak

terlampau sedikit dibandingkan kelompok lainnya.

5. Tidak hanya melakukan penelitian perbandingan nilai RALE dengan usia

dan jenis kelamin saja, tetapi kedepannya juga perlu dilakukan penelitian

korelasi dan hubungan nilai RALE dengan usia dan jenis kelamin.

42
 DAFTAR PUSTAKA

Au-Yong, I., Higashi, Y., Giannotti, E., Fogarty, A., Morling, J.R., Grainge, M.,
Race, A., Juurlink, I., Simmonds, M., Briggs, S., Cruickshank, S., Hammond-
Pears, S., West, J., Crooks, C.J. and Card, T. (2021) ‘Erratum: Chest
radiograph scoring alone or combined with other risk scores for predicting
outcomes in covid-19: A uk study (Radiology DOI:
10.1148/radiol.2021210986)’, Radiology, 301(3), p. E444.
doi:10.1148/radiol.2021219021.

Bickle, I. and Manickam, A. (2018) ‘Assessment of chest x-ray technical adequacy

(approach)’, Radiopaedia.org. doi:10.53347/RID-62203.

Borghesi, A. and Maroldi, R. (2020) ‘COVID-19 outbreak in Italy: experimental

chest X-ray scoring system for quantifying and monitoring disease
progression’, La radiologia medica, 125(5), pp. 509–513.
doi:10.1007/s11547-020-01200-3.

Borghesi, A., Zigliani, A., Masciullo, R., Golemi, S., Maculotti, P., Farina, D. and
Maroldi, R. (2020) ‘Radiographic severity index in COVID-19 pneumonia:
relationship to age and sex in 783 Italian patients’, Radiologia Medica,
125(5), pp. 461–464. doi:10.1007/s11547-020-01202-1.

Cennimo, D.J. (2021) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Practice Essentials,

Background, Route of Transmission. Available at:
https://emedicine.medscape.com/article/2500114-overview (Accessed: 4
February 2021).

Cheng, M.P., Papenburg, J., Desjardins, M., Kanjilal, S., Quach, C., Libman, M.,
Dittrich, S. and Yansouni, C.P. (2020) ‘Diagnostic Testing for Severe Acute
Respiratory Syndrome-Related Coronavirus-2 A Narrative Review’.
doi:10.7326/M20-1301.

Clinic, M. (2021) COVID-19 diagnostic testing - Mayo Clinic. Available at:

https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/covid-19-diagnostic-test/
about/pac-20488900 (Accessed: 4 February 2021).

Cozzi, D., Albanesi, M., Cavigli, E., Moroni, C., Bindi, A., Luvarà, S., Lucarini, S.,
Busoni, S., Mazzoni, L.N. and Miele, V. (2020) ‘Chest X-ray in new
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) infection: findings and correlation
with clinical outcome’, Radiologia Medica, 125(8), pp. 730–737.
doi:10.1007/s11547-020-01232-9.

43
Duun, J.J. (2021) Laboratory Diagnostics and Testing Guidance for COVID-19,
Messcape. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/2500138-
overview#a3 (Accessed: 5 February 2021).

Goudouris, E.S. (2021) ‘Laboratory diagnosis of COVID-19’, Jornal de Pediatria,

97(1), pp. 7–12. doi:10.1016/j.jped.2020.08.001.

Grasselli, G., Tonetti, T., Protti, A., Langer, T., Girardis, M., Bellani, G., Laffey, J.,
Carrafiello, G., Carsana, L., Rizzuto, C., Zanella, A., Scaravilli, V., Pizzilli,
G., Grieco, D.L., Di Meglio, L., de Pascale, G., Lanza, E., Monteduro, F.,
Zompatori, M., Filippini, C., Locatelli, F., Cecconi, M., Fumagalli, R., Nava,
S., Vincent, J.L., Antonelli, M., Slutsky, A.S., Pesenti, A., Ranieri, V.M.,
Lissoni, A., Rossi, N., Guzzardella, A., Valsecchi, C., Madotto, F.,
Bevilacqua, F., Di Laudo, M., Querci, L. and Seccafico, C. (2020)
‘Pathophysiology of COVID-19-associated acute respiratory distress
syndrome: a multicentre prospective observational study’, The Lancet
Respiratory Medicine, 8(12), pp. 1201–1208. doi:10.1016/S2213-
2600(20)30370-2.

Han, X. (2020) ‘On Statistical Measures for Data Quality Evaluation’, Journal of
Geographic Information System, 12(03), pp. 178–187.
doi:10.4236/jgis.2020.123011.

Kaleemi, R., Hilal, K., Arshad, A., Martins, R.S., Nankani, A., TU, H., Basharat, S.
and Ansar, Z. (2021) ‘The association of chest radiographic findings and
severity scoring with clinical outcomes in patients with COVID-19
presenting to the emergency department of a tertiary care hospital in
Pakistan’, PLOS ONE. Edited by F. Di Gennaro, 16(1), p. e0244886.
doi:10.1371/journal.pone.0244886.

Kelsey, T.W., Li, L.Q., Mitchell, R.T., Whelan, A., Anderson, R.A. and Wallace,
W.H.B. (2014) ‘A Validated Age-Related Normative Model for Male Total
Testosterone Shows Increasing Variance but No Decline after Age 40 Years’,
PLoS ONE. Edited by B. He, 9(10), p. e109346.
doi:10.1371/journal.pone.0109346.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia (2020) 'KEPUTUSAN MENTERI

KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR
HK.01.07/MENKES/413/2020 TENTANG PEDOMAN PENCEGAHAN
DAN PENGENDALIAN CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19)',
KMK/HK.01.07/MENKES/413/2020

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia (2021) ‘Keputusan Menteri Kesehatan

Republik Indonesia Nomor Hk.01.07/Menkes/4641/2021 Tentang Panduan
Pelaksanaan Pemeriksaan, Pelacakan, Karantina, Dan Isolasi Dalam Rangka
Percepatan Pencegahan Dan Pengendalian Coronavirus Disease 2019 (Covid-
19)’, KMK/ Nomor HK ,01,07/MENKES/4641/2021, 169(4), pp. 308–311.

Lephart, E.D. and Naftolin, F. (2021) ‘Menopause and the Skin: Old Favorites and
New Innovations in Cosmeceuticals for Estrogen-Deficient Skin’,

44
 Dermatology and Therapy, 11(1), pp. 53–69. doi:10.1007/s13555-020-
00468-7.

Liu, Y., Mao, B., Liang, S., Yang, J.W., Lu, H.W., Chai, Y.H., Wang, L., Zhang,
L., Li, Q.H., Zhao, L., He, Y., Gu, X.L., Ji, X. Bin, Li, L., Jie, Z.J., Li, Q., Li,
X.Y., Lu, H.Z., Zhang, W.H., Song, Y.L., Qu, J.M. and Xu, J.F. (2020)
‘Association between age and clinical characteristics and outcomes of
COVID-19’, European Respiratory Journal, 318(6).
doi:10.1183/13993003.01112-2020.

Loyal, L., Braun, J., Henze, L., Kruse, B., Dingeldey, M., Reimer, U., Kern, F.,
Schwarz, T., Mangold, M., Unger, C., Dörfler, F., Kadler, S., Rosowski, J.,
Gürcan, K., Uyar-Aydin, Z., Frentsch, M., Kurth, F., Schnatbaum, K., Eckey,
M., Hippenstiel, S., Hocke, A., Müller, M.A., Sawitzki, B., Miltenyi, S.,
Paul, F., Mall, M.A., Wenschuh, H., Voigt, S., Drosten, C., Lauster, R.,
Lachman, N., Sander, L.-E., Corman, V.M., Röhmel, J., Meyer-Arndt, L.,
Thiel, A. and Giesecke-Thiel, C. (2021) ‘Cross-reactive CD4 + T cells
enhance SARS-CoV-2 immune responses upon infection and vaccination’,
Science, 374(6564). doi:10.1126/science.abh1823.

Meehan, M.T., Cocks, D.G., Caldwell, J.M., Trauer, J.M., Adekunle, I., Ragonnet,
R.R. and Mcbryde, E.S. (2020) ‘Age-targeted dose allocation can halve
COVID-19 vaccine requirements’, pp. 1–25. doi:
10.1101/2020.10.08.20208108

Mitchel L. Zoler (2020) New chest x-ray assessment reflects ARDS severity, MD
edge. Available at:
https://www.mdedge.com/chestphysician/article/139788/pulmonology/new-
chest-x-ray-assessment-reflects-ards-severity (Accessed: 25 June 2021).

Murphy, A. and Hacking, C. (2019) ‘Lobar Consolidation’, Radiopedia [Preprint].

doi:10.53347/RID-66160.

Nagpal, P., Narayanasamy, S., Vidholia, A., Guo, J., Shin, K.M., Lee, C.H. and
Hoffman, E.A. (2020) ‘Imaging of COVID-19 pneumonia: Patterns,
pathogenesis, and advances’, The British journal of radiology, 93(1113), p.
20200538. doi:10.1259/bjr.20200538.

Nasiri, M.J., Haddadi, S., Tahvildari, A., Farsi, Y., Arbabi, M., Hasanzadeh, S.,
Jamshidi, P., Murthi, M. and Mirsaeidi, M. (2020) ‘COVID-19 Clinical
Characteristics, and Sex-Specific Risk of Mortality: Systematic Review and
Meta-Analysis’, Frontiers in Medicine, 7(July), pp. 1–10.
doi:10.3389/fmed.2020.00459.

NIH (2021) Lymphocyte. Available at: https://www.genome.gov/genetics-

glossary/Lymphocyte (Accessed: 25 November 2021).

Onder, G., Rezza, G. and Brusaferro, S. (2020) ‘Case-Fatality Rate and

Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy’, JAMA -
Journal of the American Medical Association, pp. 1775–1776.

45
 doi:10.1001/jama.2020.4683.

Parasher, A. (2021) ‘COVID-19: Current understanding of its Pathophysiology,

Clinical presentation and Treatment’, Postgraduate Medical Journal,
97(1147), pp. 312–320. doi:10.1136/postgradmedj-2020-138577.

Pradhan, A. and Olsson, P.E. (2020) ‘Sex differences in severity and mortality from
COVID-19: are males more vulnerable?’, Biology of Sex Differences, 11(1).
doi:10.1186/S13293-020-00330-7.

Rasuli, B. and Bell, D.J. (2020) COVID-19 | Radiology Reference Article |

Radiopaedia.org, Radiopaedia. Available at:
https://radiopaedia.org/articles/covid-19-4?lang=us (Accessed: 8 April 2021).

Rousan, L.A., Elobeid, E., Karrar, M. and Khader, Y. (2020) ‘Chest x-ray findings
and temporal lung changes in patients with COVID-19 pneumonia’, BMC
Pulmonary Medicine, 20(1), pp. 1–9. doi:10.1186/s12890-020-01286-5.

Russel, J., Echenique, A., Daugherty, S.R. and Weinstock, M. (2020) Chest X-Ray
Findings Among Urgent Care Patients with COVID-19 Are not Affected by
Patient Age or Gender: A Retrospective Cohort Study of 636 Ambulatory
Patients | Journal of Urgent Care Medicine. Available at:
https://www.jucm.com/chest-x-ray-findings-among-urgent-care-patients-
with-covid-19-are-not-affected-by-patient-age-or-gender-a-retrospective-
cohort-study-of-636-ambulatory-patients/ (Accessed: 6 January 2021).

Setiawati, R., Widyoningroem, A., Handarini, T., Andriani, J., Tanadi, M.R. and
Kamal, I.H. (2021) ‘Modified Chest X-Ray Scoring System in Evaluating
Severity of COVID-19 Patient in Dr . Soetomo General Hospital Surabaya ,
Indonesia’, pp. 2407–2412. doi:https://doi.org/10.2147/IJGM.S310577.

Sha, J., Qie, G., Yao, Q., Sun, W., Wang, C., Zhang, Z., Wang, X., Wang, P., Jiang,
J., Bai, X., Chu, Y. and Meng, M. (2021) ‘Sex Differences on Clinical
Characteristics, Severity, and Mortality in Adult Patients With COVID-19: A
Multicentre Retrospective Study’, Frontiers in Medicine, 8, p. 123.
doi:10.3389/FMED.2021.607059/BIBTEX.

To, K.K.W., Tsang, O.T.Y., Leung, W.S., Tam, A.R., Wu, T.C., Lung, D.C., Yip,
C.C.Y., Cai, J.P., Chan, J.M.C., Chik, T.S.H., Lau, D.P.L., Choi, C.Y.C.,
Chen, L.L., Chan, W.M., Chan, K.H., Ip, J.D., Ng, A.C.K., Poon, R.W.S.,
Luo, C.T., Cheng, V.C.C., Chan, J.F.W., Hung, I.F.N., Chen, Z., Chen, H.
and Yuen, K.Y. (2020) ‘Temporal profiles of viral load in posterior
oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection
by SARS-CoV-2: an observational cohort study’, The Lancet Infectious
Diseases, 20(5), pp. 565–574. doi:10.1016/S1473-3099(20)30196-1.

Warren, M.A., Zhao, Z., Koyama, T., Bastarache, J.A., Shaver, C.M., Semler,
M.W., Rice, T.W., Matthay, M.A., Calfee, C.S. and Ware, L.B. (2018)
‘Severity scoring of lung oedema on the chest radiograph is associated with

46
 clinical outcomes in ARDS’, Thorax, pp. 840–846. doi:10.1136/thoraxjnl-
2017-211280.

WHO (2021) WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard | WHO

Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available at:
https://covid19.who.int/ (Accessed: 5 January 2021).

Yang, W., Sirajuddin, A., Zhang, X., Liu, G., Teng, Z., Zhao, S. and Lu, M. (2020)
‘The role of imaging in 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19)’,
European Radiology, 30(9), pp. 4874–4882. doi:10.1007/s00330-020-06827-
4.

Yasin, R. and Gouda, W. (2020) ‘Chest X-ray findings monitoring COVID-19

disease course and severity’, Egyptian Journal of Radiology and Nuclear
Medicine, 51(1). doi:10.1186/s43055-020-00296-x.

Zaboli, E., Majidi, H., Amjadi, O. and Khodaverdi, V. (2021) ‘Lymphopenia and
lung complications in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19):
A retrospective studi based on clinical data’, Medical Virology [Preprint].
doi:10.1002/jmv.27060.

Zimmermann, P. and Curtis, N. (2022) ‘Why Does the Severity of COVID-19

Differ With Age? Understanding the Mechanisms Underlying the Age
Gradient in Outcome Following SARS-CoV-2 Infection’, Pediatric
Infectious Disease Journal, 41(2), pp. E36–E45.
doi:10.1097/INF.0000000000003413.

47
 LAMPIRAN

Lampiran 1. Surat Persetujuan Penelitian oleh Komisi Etik

48
Lampiran 2. Bukti Analisis SPSS

A. Analisis Univariat

1. Variabel Usia

2. Variabel Nilai RALE

49
50
B. Analisis Bivariat

1. Usia pada Tiap Kelompok Jenis Kelamin

51
2. Nilai RALE dengan Usia

2. Nilai RALE dengan Jenis Kelamin

52
53