BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

1. Definisi
Transfusion-associated circulatory overload (TACO) merupakan salah satu
komplikasi transfusi produk darah berupa sindrom edema pulmonal hidrostatik.
Edema pulmonal sendiri adalah kondisi terjadinya akumulasi berlebihan cairan
ekstravaskular di paru akibat ketidakseimbangan antara filtrasi dan resorpsi cairan
yang secara prinsip diklasifikasikan menjadi dua kategori yaitu kardiogenik
(peningkatan tekanan hidrostatik kapiler paru) dan nonkardiogenik (peningkatan
permebabilitas kapiler paru meningkat). Edema pulmonal yang berlangsung dalam
jangka waktu 6 jam setelah pemberian transfusi produk darah kemudian secara khusus
dibedakan menjadi dua yaitu edema hidrostatik (kardiogenik) yang disebut dengan
TACO dan edema permeabilitas (nonkardiogenik) yang kemudian disebut
Transfusion-related Acute Lung Injury (ALI) (O Gajic 2006, C Narick 2012).
Presentasi klinis dari kedua reaksi tersebut mirip dan pada prosesnya bisa
berlangsung bersamaa saling tumpang tindih terutama pada pasien dengan multipel
komorbid sehingga penegakkan diagnosisnya menjadi sulit dan seringkali
menggunakan evaluasi post hoc setelah diberikan terapi. Gambaran klinis dari TACO
sendiri seperti edema pulmonum kardiogenik pada umumnya yaitu didapatkan
dispneu, takipneu dan distensi vena jugularis. Terdapat kriteria dari Public Health of
Canada (PHAC) untuk membantu mendefinisikan TACO yaitu dengan adanya
dispneu, sianosis, orthopneu, hipertensi dan gagal jantung kongestif dalam 6 jam
setelah transfusi selesai (O Gajic 2006, John W. Semple 2019). Adapun kriteria
TACO dan TRALI adalah sebagai berikut

Tabel 1. Definisi TACO dan TRALI

TACO
Dalam 6 jam setelah transfuse selesai didapatkan dispneu, sianosis,
ortopneu, hipertensi dan Gagal Jantung Kongestif
TRALI Definitif
Dalam 6 jam setelah transfusi selesai didapatkan
1) Tanda klinis ALI onset baru yaitu
Hipoksemia
PaO2/FiO2 < 300
SpO2 dibawah 90% room air
Infiltrat bilateral pada foto rontgen chest x-ray
 2) Tidak ada factor risiko ALI sebelum transfusi
TRALI Possible
Dalam 6 jam setelah transfusi selesai didapatkan
1) Tanda klinis ALI onset baru yaitu
Hipoksemia
PaO2/FiO2 < 300
SpO2 dibawah 90% room air
Infiltrat bilateral pada foto rontgen chest x-ray
2) Tidak ada onset ALI sebelum transfusi
3) Terdapat satu atau lebih factor ALI :
Direct lung injury
Aspiration
Pneumonia
Toxic inhalation
Lung contusion
Near-drowning
Indirect lung injury
Severe sepsis
Shock
Multiple trauma
Burn injury
Cardiopulmonary bypass
Acute pancreatitis

Berdaasarkan PHAC, derajat keparahan suatu reaksi samping akibat transfusi

juga dikelompokkan untuk mengamati reaksi transfusi lebih detil.

Tabel 2. Derajat TACO

Grade 1 (Nonsevere)
Resipien membutuhkan intervensi medis; kelalain dan ketidakoptimalan intervensi
bisa menyebabkan morbiditas dan disabilitas
Grade 2 (Severe)
Resipien membutuhkan intervensi medis dan rawat inap segera. Reaksi transfuse bisa
berkomplikasi pada morbiditas dan disbilitas permanen.
Grade 3 (Life-threatening)
Pasien membutuhkan intervensi medis mayor (Intubasi, Vasopressor, dan perawatan
ICU
Grade 4 (Death)
Kematian akibat komplikasi dari reaksi transfusi

TACO mempunyai karakteristik sebagai edema pulmonal hidrostatik

(kardiogenik) dengan ciri khas onset baru dengan eksaserbasi dari minimal tiga atau
lebih tanda-tanda komplikasi transfusi berdasarkan ketetentuan dari Center for
Disease Control dan National Health Safety Network dan berlangsung dalam 6 jam
 setelah selesai transfusi yaitu (L Clifford 2015, Joachim J. Bosboom 2019) antara lain
:
1. acute respiratory distress (orthopneu, dispneu, batuk)
2. peningkatan BNP
3. peningkatan tekanan vena sentral
4. tanda gagal jantung kanan
5. adanya keiseimbangan cairan positif
6. udema pulmonal pada gambaran radiologis
(Joachim J. Bosboom 2019)

International Society of Blood Transfusion (ISBT) tahun 2011 juga memberikan

definisi terkait TACO yaitu dalam 12 jam setelah transfuse selesai menemui minimal
4 kriteria atau lebih acute respiratory distress, takikardia, hipertensi, perburukan
edema paru dengan onset akut dan bukti balance cairan positif. Kriteria ini direvisi
oleh ISBT tahun 2016 dengan lebih menekankan pada aspek respiratory distress
daripada kongesti cairan yaitu merupakan perburukan acute respiratory distress
dalam 12 jam setelah transfusi selesai disertai dengan 2 atau lebih kriteria (Joachim J.
Bosboom 2019):
1. Edema pulmonal akut atau perburukan
2. Bukti perubahan status hemodinamik dan kardiovaskular (takikardia, hipertensi,
distensi vena jugularis, edem perifer)
3. Bukti overload cairan (balance cairan positif, respon perbaikan dengan terapi
diuretic dan perubahan BB selama transfusi)
4. Peningkatan Natriuretic peptide (BNP).

2. Epidemiologi

TACO memliliki angka insidensi yang bervariasi. Suatu studi prospektif

dalam menemukan 16 kasus dari 142 pasien perawatan kritis melambangkan angka
insidensi yang cukup tinggi sebesar 11%. Berbeda dalam studi lain yang merupakan
data penelitian retrospektif menyatakan terdapat kasus TACO sebanyak 25 dari 1351
pasien perawatan kritis. Angka kejadian TACO 87 reaksi plasma dilaporkan dari bank
darah dari januari 2003 sampai desember 2010. Dari 61% reaksi alergi yang terjadi,
23% nya adalah TACO. Studi yang dilakukan menyatakan terdapat 107 kasus TACO
 dari 972 reaksi transfusi yang dilaporkan. Data demografis mencatat usia pasien
bervariasi mulai dari 18 sampai 83 tahun (O Gajic 2006, C Narick 2012).
Kejadian overload cairan akibat transfusi yang berujung pada TACO memiliki
morbiditas dan mortalitas tinggi. Data dari National Blood Collection and utilization
Survey (NBCUS) melaporkan kejadian TACO 1:14000 komponen transfusi. Angka
kematian pada resipen akibat TACO sangat tinggi sebesar 44,1% (60 dari 136 kasus)
dari data yang dimiliki oleh Serious Hazard of Transmission (SHOT) dari tahun
2010-2017 (John W. Semple 2019).
Laporan kejadian TACO juga didapatkan 20% kasus TACO sudah berkaitan
meskipun dengan hanya pemberian PRC 1 unit saja pada pasien dengan risiko tinggi
tersebut sehingga risko overload cairan sudah terjadi sebelum kejadian TACO muncul
akibat pemberian cairan-cairan lain. Laporan kasus juga menyebutkan bahwa angka
insidensi TACO pada pasien yang mendapatkan transfusi plasma, transfusi pada
pasien kritis dan transfusi perioperatif memiliki insidensi sampai 4% dari semua kasus
transfusi (Rimki Rana 2006, L Lieberman 2013)
TACO berdampak serius dengan 20% kasusnya mendapatkan perawatan
intensif dengan tingkat kematian 1 dari 50 pasien. TACO masih mendominasi
penyebab kematian yang berkaitan dengan transfusi darah. Angka kematiannya cukup
besar dan bervariatif mulai dari sebesar 60% di UK yang diteliti oleh badan Serious
Hazards Of Transfusion (SHOT) pada tahun 2010-2014 sampai sebesar 32 % di
Canada yang didapatkan oleh badan Health Canada dari tahun 2006 sampai 2012.
Lembaga Food and Drug Administration (FDA) juga mencatat angka kejadian TACO
di US sejak tahun 2011 sampai 2015 sebesar 24% (John W. Semple 2019).

3. Faktor resiko

TACO lebih sering dijumpai pada pasien berusia lebih dari 70 tahun, gagal
jantung kongestif dan gagal ginjal kronis dengan angka kejadian sebesar 20% pasien
mendapatkan intubasi dan 2% meninggal dari total 98 kasus TACO yang diamati. Ketiga
hal tersebut menjadi faktor risiko utama terjadinya TACO (L Lieberman 2013, Paula H.
B. Bolton-Maggs 2013) yaitu
1. Usia > 70 tahun
2. Gagal jantung kongestif (CHF) ditandai oleh salah satu dari
a. Riwayat CHF dari rekam medis
 b. Penggunaan obat rutin diuretic
c. Ejection Fraction <60% pada echocardiogram
3. Dsifungsi Renal ditnadai hasil creatinine dan GFR yang diluar batas normal atau
riwayat hemodialisa
Masing-masing faktor dari ketiga faktor risiko diatas itu bernilai 1 jika memiliki dan
semakin itnggi skor yang dimiliki semakin rendah jumlah cairan transfuse yang bisa memicu
TACO pada resipien transfuse tersebut. TACO juga berhubungan dengan tindakan operatif,
banyak kejadian kelebihan cairan selama tindakan operasi yang merupakan TACO (L
Lieberman 2013, Roubinian 2018).
Keganasan dalam hematologi juga menjadi salah satu resiko terjadinya TACO, karena
pasien yang menjalani kemoterapi atau transplantasi sel stem akan mendapat banyak transfusi
darah, terapi cairan, nutrisi parenteral dan terapi intravena. Leukimia dan limfoma sering
terjadi pada pasien lanjut usia yang mempunyai riwayat penyakit cardiovaskular sehingga
rentan berkembang mejadi disfungsi jantung yang dipicu kemoterapi atau gagal ginjal, yang
menjadi resiko TACO. Dosis produk darah transfusi yang berlebihan juga menjadi resiko
dalam terjadinya TACO kaena meningkatkan volume intravascular dan tekanan pengisian
jantung (Rimki Rana 2006, Edward L. Murphy 2013, Roubinian 2018)
4. Patofisiologi
Patofisiologi TACO beserta TRALI belum belum bisa dijelaskan seluruhnya tetapi
terdapt 2 pendekatan teori. Teori pertama yaitu berkaitan dengan buruknya kemampuan
adaptasi pada overload cairan akibat underlying disease. Pada pasien dengan gagal jantung,
gagal ginjal dan usia >70 tahun menjadi faktor resiko besar munculnya kasus TACO
berdasarkan teori ini (L Lieberman 2013).
Pendekatan teori pertama ini menjelaskan hal yang serupa dengan edem pulmonal
akut kardiogenik pada umumnya. Pada orang normal dan sehat, tekanan arteri pulmonal tetap
terjaga saling berlawanan dengan tekanan osmotic darah yang disertai pembuangan transudat
alveolus ke dalam saluran limfatik paru bisa menjaga tekanan atrium kiri dan tekanan arteri
pulmonal tetap stabil. Pemberian transfusi darah akan cepat meningkatkan tekanan atrium kiri
dan tekanan kapiler pulmonal sehingga terjadi transudasi carian dari kapiler ke intersitial paru
dan ruang alveolus. Beban tekanan onkotik dan tekanan kapiler paru akibat pemberian darah
jauh lebih tinggi dari pemberian cairan lainnya sehingga menyebabkan overload cairan
(Roubinian 2018, John W. Semple 2019)
Dengan prinsip yang sama kondisinya berbeda pada pasien dengan underlying
disease seperti gagal jantung (left ventricular systolic atau diastolic) dan gagal ginjal yang
memang tidak mampu mengelola overload cairan dalam darah dan membuat tekanan kapiler
paru secara kronis tetap persisten dan kongesti dalam saluran limfatik paru sehingga bisa
menyebakan edem pulmonal semakin bertambah berat jika transfusi diteruskan lebih lanjut
tanpa perhatian khusus (Roubinian 2018).
Kasus TACO juga bisa muncul setelah transfusi satu buah komponen darah saja tanpa
adanya tanda klinis overload cairan. Pada pasien dengan kondisi ini tanda klinis yang muncul
diawal adalah hipertensi akibat respon pemberian produk darah. Penambahan cepat darah
akan menaikkan resistensi vaskular sistemik yang meningkatkan tekanan pengisian
intrakardiak hingga akhirnya memicu edem pulmonal. Hipotesis lainnya juga menyebutkan
plasma free hempgolobin memicu kontraksi otot vascular sehingga meningkatkan resistensi
vascular sistemik yang akhirnya berujung memicu TACO (Joachim J. Bosboom 2019).
Peran inflamasi pada patogenesis dan patofiologi TACO tetap belum dipahami
sepenuhnya tetapi diduga bisa memperberat kongesti cairan di paru. Beberapa laporan kasus
TACO didapatkan demam terjadi sebagai akibat inflamasi sistemik. Profil sitokin dapat
memberikan gambaran terjadinya TACO. Pro inflamatory cytokine IL 6 dapat meningkat
sedangkan IL-8 menurun pada pasien TACO. Anti inflamatory cytokine IL-10 meningkat
pada pre dan post transfusi baik pada TRALI maupun TACO. Hal ini berbeda dengan TRALI
dimana didapatkan peningkatan IL-8. Penurunan ILM -8 dan peningkatan IL-10 bisa
mengarahkan kepada diagnosis TACO sedangkan peningkatan IL-8 bisa mengarahkan
kepada diagnosis TRALI. Berperannya respon inflamasi juga pada patofisiology TACO
sehingga mekanisme ini disebut TRALI-Like Syndrome sehingga TACO tidak sebatas
gangguan hemodinamik kelebihan cairan saja (John W. Semple 2019).
Mekanisme lain yang memicu kongesti paru ini adalah kerusakan barrier endotel
microvascular paru. Ketika tekanan kapiler paru meningkat maka laju filtrasi kapiler paru
lebih dari resorpsinya. Glycocalyx dan endotel paru akan terganggu akibat inflamasi dan
overload cairan sehingga daya filtrasinya akan meningkat bisa sampai 10 kali lipat dari
normal. Mekanisme ketiga yang membuat kongesti cairan dan peningkatan tekanan hidrstatik
kapiler paru adalah efek dari penyimpanan dan bendungan dari volume darah tersebut. Efek
lesi dan bendungan volume darah akan memicu pembentukan mikropartikel termasuk
hemoglobin di luar sel dan NO scavenger yang jika bertahan dalam jangka Panjang
bioavalibilitasnya akan menghancurkan barrier endotel dan memicu vasokontritksi kapiler
lebih parah hingga memperburuk TACO yang terjadi (Joachim J. Bosboom 2019).
Gambar 1. Peningkatan tekanan hidrostaik dan kerusakan barrier endotel di kapiler paru pada
TACO (Joachim J. Bosboom 2019)
Pendekatan kedua pada TACO yaitu berasal dari managemen cairan yang kurang
optimal dan intake cairan yang berlebihan. Peningkatan tekanan kolid-osmotik karena
transfusi menstimulasi cairan bergerak dari ekstravaskular menuju intravaskular. Berbagai
factor dalam pemberian transfusi darah dan penjagaan balance cairan penting untuk
mencegah kondisi TACO secara iatrogenik. Laju transfuse, jumlah kumulatif transfuse yang
diberikan dan balance cairan menjadi factor-faktor penting yang bisa terabaikan dan memicu
TACO Berbagai faktor ini lah yang dapat memicu terjadinya inflamasi pada resipien hingga
akhirnya terjadi TACO (John W. Semple 2019) .

5. Diagnosis
TACO dapat diketahui ketika dalam 6 jam pasca transfusi didapatkan pasien mengeluh
sesak napas. Pada pemeriksaan tanda vital, didapatkan takikardia, dan hipertensi.
Pemeriksaan penunjang akan didapatkan kadar BNP yang meningkat pada pasien gagal
jantung atau saat kelebihan cairan sirkular dapat menjadi penanda terjadinya
TACO(Roubinian 2018).
 Echokardiografi sebagai tindakan invasif yang dapat membantu mencari informasi
terkaitan TACO. Peningkatan tekanan pengisisan jantung/ sistolik dan atau disfungsi
sistolik merupakan gambaran edema pulmonal(Roubinian 2018).
6. Tatalaksana

Tatalaksana pada TACO bersifat suportif, belum ditemukan terapi spesifik untuk
TACO. Apabila terdapat tanda atau gejala TACO maka segera hentikan transfusi, lalu
terapi selanjutnya bergantung pada derajat reaksi transfusi (Joachim J. Bosboom 2019).
TACO dapat dicegah dengan peningkatan skrining pada pasien dengan insufisiensi
jantung yaitu dengan pemeriksaan BNP ataupun echocardiografi sebelum dilakukan
transfusi. pengurangan kecepatan dan volume ketika transfusi juga dapat dilakukan untuk
mengurangi kejadian TACO (John W. Semple 2019).

Beberapa strategi pendekatan yang digunakan untuk mencegah kejadian TACO

adalah assesmen catatan medis yang lebih lengkap, pemantauan terapi cairan yang lebih
ketat disertai pemberian diuretik. Pengurangan volume cairan dengan diuresis terbukti
perbaikan secara klinis lebih cepat walaupun pemakaian ventilasi mekanik sering
diperlukan. Suatu studi lain menyatakan mortality rate dari TACO sebesar 5 sampai 15%.
Pasien dengan komorbid gangguan jantung mendapatkan transfuse darah lebih lambat
(1ml/kgbb/jam) dan pemberian diuretik rutin selama transfusi (Ognjen Gajic 2006).

C Narick, D. J. T., and Mark H. Yazer (2012). "Transfusion-associated circulatory overload after
plasma transfusion." Transfusion 52: 160-165.

Edward L. Murphy, M., MPH, Nicholas Kwaan, MPH, MD, Mark R. Looney, MD, Ognjen Gajic, MD,
Rolf D. Hubmayr, MD, Michael A. Gropper, MD, PhD, Monique Koenigsberg, RN, Greg Wilson, CCRP,
Michael Matthay, MD, Peter Bacchetti, PhD, Pearl Toy, MD, the TRALI Study Group (2013). "Risk
Factors and Outcomes in Transfusion-associated Circulatory Overload." The American Journal of
Medicine 126(4): 357.e329-357.e338.
Joachim J. Bosboom, R. B. K., Yazan Migdady, Barbara Bolhuis, Denise P. Veelo, Bart F. Geerts,
Michael F. Murphy, Alexander P.J. Vlaar (2019). "Transfusion-Associated Circulatory Overload: A
Clinical Perspective." Transfusion Medicine Reviews 33: 69-77.

John W. Semple, J. R., Rick Kapur (2019). "Transfusion-associated circulatory overload and
transfusion-related acute lung injury." Blood 133: 1840-1853.

John W. Semple, J. R., Rick Kapur (2019). "Transfusion-associated circulatory overload and
transfusion-related acute lung injury." Blood Review Series 133(17): 1840-1853.

L Clifford, B. M., Qing Jia, M.D., Hemang Yadav, M.B.B.S., Arun Subramanian, M.B.B.S.,Gregory A.
Wilson, R.R.T., Sean P. Murphy, B.S., Jyotishman Pathak, Ph.D., Darrell R. Schroeder, M.S.,Mark H.
Ereth, M.D., Daryl J. Kor, M.D. (2015). "Characterizing the Epidemiology of Perioperative Transfusion-
associated Circulatory Overload." Anesthesiology 122(1): 21-28.

L Lieberman, C. M., Christine Cserti-Gazdewich, Mark Hansen, Yulia Lin, Jacob Pendergrast, Qi Long
Yi, Jeannie Callum (2013). "A Retrospective Review of Patient Factors, Transfusion Practices, and
Outcomes in Patients With Transfusion-Associated Circulatory Overload." Transfusion Medicine
Reviews 27: 206-212.

O Gajic, M. M. A. G., MD; R D. Hubmayr, MD (2006). "Pulmonary edema after transfusion: How to
differentiate transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related acute lung injury."
critical care medicine journal 34: 109-113.

Ognjen Gajic, M. A. G., Rolf D. Hubmayr (2006). "Pulmonary edema after transfusion: How to
differentiate
transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related
acute lung injury." Critical Care Medicine 34: 109-113.

Paula H. B. Bolton-Maggs, H. C. (2013). "Serious Hazards of Transfusion (SHOT) haemovigilance and

progress is improving transfusion safety." British Journal of Haematology.

Rimki Rana, E. R. F.-P., S. Anjum Khan, Sameer Rana, Jeffrey L. Winters, Timothy G. Lesnick, S.
Breanndan Moore, Ognjen Gajic (2006). "Transfusion-related acute lung injury and pulmonary
edema in critically ill patients: a retrospective study." Transfusion 46: 1478-1483.

Roubinian, N. (2018). "TACO and TRALI: biology, risk factors, and prevention
strategies." UPDATE IN TRANSFUSION THERAPY FOR HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES:
TRANSFUSION SUPPORT—TACO AND TRALI: 585-594.