Referat Hematologi
Rencana Baca :
Tempat : RSP Gedung A Lantai 4
I. PENDAHULUAN
Tranfusi darah pada saat ini merupakan bagian penting dari pelayanan
kesehatan, bila dilaksanakan dengan benar transfusi dapat menyelamatkan nyawa
dan memperbaiki kesehatan pasien. Namun walaupun dengan menerapkan standar
tertinggi dalam seleksi donor, pengumpulan, skrining, proses dan penyimpanan
darah, masih saja ada kemungkinan risiko terjadinya komplikasi transfusi.1
Komplikasi transfusi non infeksi telah menjadi komplikasi paling umum
ditemukan dibandingkan dengan komplikasi transfusi infeksi yang telah menurun
dengan meningkatnya teknologi skrining infeksi. Pasien yang ditransfusi lebih
banyak mengalami komplikasi non infeksi 1000 kali dibandingkan komplikasi
infksi. Komplikasi non infeksi yang berhubungan dengan paru-paru antara lain
Transfusion related acute lung injury (TRALI) dan Transfusion-associated
circulatory overload (TACO). 1
Transfusion related acute lung injury adalah suatu sindroma akut pada paru
selama atau setelah transfusi yang ditandai dengan gejala hipoksemia akut dan
udema paru. Para ahli mendefinisikan bahwa kejadian TRALI ini muncul dalam
kurun waktu 6 jam post transfusi tanpa adanya faktor risiko lain yang
menyebabkan Acute Lung Injury (ALI) seperti sepsis, pneumonia, serta bypass
kardiopulmoner. TRALI merupakan suatu komplikasi transfusi darah dan telah
dilaporkan oleh Food and Drug Administration (FDA). Selama beberapa dekade
terakhir ini, TRALI menjadi ancaman menakutkan yang menyebabkan
permasalahan baru serta mortalitas pada pasien dengan riwayat pemberian
transfusi.2-4
Refarat Hematologi 1
Kasus TRALI pertama kali dilaporkan pada 3 kasus pasien dengan gejala Acute
Lung Injury (ALI) setelah transfusi darah lengkap. Awalnya reaksi ini dinamakan
edema paru non kardiogenik yang ditandai dengan gejala menggigil, demam,
batuk tidak produktif, dyspnoea, sianosis dan hipotensi atau hipertensi setelah
transfusi tetapi kemudian pada tahun 1985 Popovsky dan Moore menjelaskan
tentang 5 kasus odema paru non kardiogenik tersebut setelah 2 jam post transfusi
dan menamai sindrom ini sebagai TRALI. Penemuan ini selanjutnya di
konfirmasi lagi pada 36 kasus TRALI meliputi data klinis, prognosis dan insiden5-6
II. EPIDEMOLOGI
Kejadian TRALI pada pasien yang mendapat transfusi mencapai 15%, FDA
melaporkan TRALI merupakan penyebab tersering mortalitas yang berhubungan
dengan transfusi yaitu sekitar 43 % dari kejadian reaksi trasfusi fatal dalam
periode 2007-2011. Insiden terjadinya TRALI juga dilaporkan bervairiasi, Toy et
al menemukan 13,3% kasus berdasarkan gejala klinis yang timbul yang
mengindikasikan TRALI dan 14,1% kasus yang ditemukan oleh Gajic O et
al.5,6.Di NorthAmerica, insiden yang dilaporkan dari TRALI adalah 1 banding
5000 menjadi 1 pada 1323 transfusi, Di Eropa, TRALI lebih jarang, dengan
insiden yang dilaporkan dari 1,3 dalam 1 000 000 menjadi 1 dari 7900. Hal ini
dapat memperlambat penanganan awal karena terlambatnya mengenali kasus
TRALI.7
Refarat Hematologi 2
III. ETIOLOGI
Etiologi TRALI tidak diketahui dan mekanisme patofisiologi yang pasti
belum jelas. Transfusion Related acute lung injury sering dilaporkan
bersamaan tindakan transfusi berbagai produk darah termasuk Packed Red
Cells, Fresh Frozen Plasma, trombosit (donor apheresis maupun yang
diperoleh dari whole blood)8-10 .Faktor risiko terjadinya TRALI dapat
dipengaruhi oleh dua faktor, yaitu:
1. Faktor risiko terkait resipien
Terdapat banyak faktor komorbid yang diperkirakan berperan dalam
munculnya TRALI, seperti donor bypass arteri coroner, transfusi massif,
sepsis.
2. Faktor risiko terkait transfusi
Faktor resiko terkait transfusi memiliki peran dalam timbulnya TRALI,
seperti plasma yang didapat dari pendonor perempuan, jumlah transfusi
yang banyak, darah yang mengandung volume plasma yang tinggi, serta
tingginya konsentrasi anti-human neutrophil antigen antibody.1
IV. PATOFISIOLOGI
Kejadian TRALI diperkirakan diakibatkan oleh aktivasi neutrofil resipien
oleh antibodi yang dihasilkan donor yang menyerang Human Leukocyte
Antigen (HLA) atau Human Neutrophil Antigen (HNA).8 Antibodi yang
menyerang sel resipien yang mengandung HLA atau HNA ini terutama berasal
dari transfusi platelet, walaupun dapat juga berasal dari PRC.
Terdapat model hipotesis yang menjelaskan patomekanisme TRALI, yaitu
model “Two-Hit”. Model ini menjelaskan patomekanisme TRALI yang terdiri
atas dua proses, “First Hit” atau Hit Pertama dan “Second Hit” atau Hit Kedua.
Hit pertama terjadi akibat kondisi klinis pasien yang menyebabkan aktivasi sel
endotel paru. Aktivasi sel endotel paru akan memicu pelepasan sitokin dan
kemokin sehingga terjadi infiltrasi sel neutrofil ke kapiler paru dan
Refarat Hematologi 3
menyebabkan sekuestrasi pada vaskulatur paru oleh peranan E-Selectin,
Platelet-Derived P-Selectin, dan Intracellular Adhesion Molecule. Kondisi
klinis yang dapat menyebabkan serangkaian kejadian ini seperti sepsis, trauma,
gagal ginjal akut, keganasan hematologis, ataupun riwayat operasi. 10,11
Hit kedua muncul dari produk darah yang mengandung antibodi dari
pendonor yang mengenali HLA ataupun HNA pada resipien. Hal ini memicu
aktivasi leukosit seperti neutrofil dan jalur koagulasi sehingga terjadilah
TRALI. Antibodi donor yang mengenali leukosit pada resipien akan
terlokalisir pada daerah mikrovaskular paru. Leukosit yang mengandung
antibodi donor ini memicu pelepasan sitokin yang meningkatkan permeabilitas
vaskuler sehingga transudasi berupa cairan dan protein akan memenuhi
ruangan alveolus.5 Hal inilah yang memberikan manifestasi Acute Lung Injury
pada pasien TRALI.
Refarat Hematologi 4
Terdapat 3 antibodi utama pada pendonor yang berperan penting dalam
munculnya TRALI, yaitu:
a. Antibodi HLA Kelas I (HLA-Class I Antibodies)10-13
Human Leukocyte Antigen (HLA) merupakan glikoprotein yang memiliki
polimorfisme yang tinggi yang terdapat pada permukaan beberapa sel dan
jaringan. Glikoprotein ini disebut juga sebagai “Antigen Histokompatibilitas”
karena pentingnya peran kompatibilitas HLA dari donor dan resipien untuk
kepentingan transplantasi organ dan jaringan.
HLA Kelas I mengandung komponen antigen A, B, dan C yang dapat
ditemukan pada platelet serta sel berinti seperti limfosit, granulosit, monosit,
dan sel penyusun jaringan padat.
Antibodi terhadap HLA Kelas I pada kasus TRALI didapatkan pada donor
plasma sekitar 19% hingga 50%. Adanya antibodi terhadap HLA Kelas I
berkaitan dengan kasus serius dan fatal pada TRALI.10
Manifestasi klinis dari TRALI oleh Antibodi HLA Kelas I dapat timbul
dengan 2 cara. Yang pertama dengan mengikat leukosit resipien terlebih
dahulu ataupun dapat langsung menyebabkan kerusakan pada sel endotel.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan Strait el al pada tahun 2011 bahwa
kejadian TRALI dapat dihambat ketika terjadi deplesi neutrofil ataupun
trombosit.
b. Antibodi HLA Kelas II (HLA-Class II Antibodies)
HLA Kelas II mengandung komponen antigen D, DR, dan DQ. Sel-sel yang
mengandung HLA Kelas II lebih terbatas dibanding HLA Kelas I. Contoh sel
yang memiliki HLA Kelas II adalah sel limfosit B, sel monosit atau
makrofag, serta limfosit T.12
Antibodi terhadap HLA Kelas II pada kasus TRALI didapatkan pada donor
plasma sekitar 30% hingga 56%. Dibandingkan Antibodi HLA Kelas I,
antibodi terhadap HLA Kelas II berkaitan dengan kasus yang lebih ringan
Refarat Hematologi 5
pada TRALI. Antibodi terhadap HLA Kelas II dapat menyebabkan kasus
TRALI dengan menstimulasi monosit untuk menginduksi jejas endotel.
c. Antibodi HNA (Human Neutrophil Antigen)
Human Neutrophil Antigen (HNA) merupakan antigen dalam bentuk
glikoprotein yang terdapat pada neutrophil. Antibodi terhadap HNA,
terutama HNA-1, HNA-2, dan HNA-3a dan dianggap berkontribusi terhadap
kasus TRALI yang parah dan fatal. Prevalensi antibodi terhadap HNA pada
plasma donor sekitar 3% - 33%.13-14
V. MANIFESTASI KLINIS
Transfusion-Related Acute Lung Injury ditandai dengan gejala dan tanda
dispneu, sianosis, hipotensi, demam (walaupun ini tidak bersifat universal pada
semua pasien) dan edema pulmoner. Gejala dan tanda ini muncul tiba-tiba saat
atau segera setelah dilakukan transfusi. Onset munculnya gejala atau tanda ini
umumnya berada dalam rentang waktu 6 jam dengan tingkat keparahan mulai dari
ringan (demam, mengigil, hipotensi) sampai berat (sianosis, dispneu) yang
membutuhkan ventilasi. TRALI paling sering dikaitkan dengan transfusi Whole
Blood, PRC , tombosit atau Fresh Frozen Plasma. Transfusi dengan volume yang
sangat kecil pun dapat memicu cedera paru-paru6.Untuk mendiagnosis TRALI,
digunakan kriteria berdasarkan Canadian Consensus Conference on the Definition
of TRALI.(tabel 1)
Tabel 1. Krieteria Diagnosis TRALI berdasarkan Canadian Consensus Conference
on the Definition of TRALI
TRALI:
Refarat Hematologi 6
dan/atau gejala klinis lain hipoksis
c. Infiltrat bilateral pada X-Ray
d. Tidak ada bukti hipertensi atrium kiri (seperti tidak ada overload sirkulasi)
2. Tidak ada riwayat Acute Lung Injury yang muncul sebelum dilakukannya
transfusi
3. Berada dalam rentang waktu 6 jam setelah transfusi
4. Tidak ada hubungan temporal terhadap faktor risiko alternatif untuk Acute
Lung Injury
Possible TRALI
1. Acute Lung Injury
2. Tidak ada riwayat Acute Lung Injury yang muncul sebelum dilakukannya
transfusi
3. Berada dalam rentang waktu 6 jam setelah transfusi
4. Hubungan temporal yang jelas terhadap faktor risiko alternative untuk Acute
Lung Injury
Sumber : (Sachs UJ. Recent insights into the mechanism of transfusion-related acute
lung injury).
Refarat Hematologi 7
berdasarkan kadar BNP normal sebelum transfusi dan meningkat setelah
transfusi.
Metode pemeriksaan yang digunakan adalah enzyme immunoassay (EIA).
Tes BNP memiliki sensitifitas 90-97% dan spesifisitas 60-84%.
Nilai rujukan BNP adalah 80-100 pg/ml
3. Ratio Protein Cairan udem/plasma
Ratio protein dan plasma pada cairan oedema sebesar 0.75 atau lebih
menunjukan peningkatan permeabilitas dimana rasio <0.65 sesuai dengan
karakteristik oedema hidrostatik Cairan udem pada TACO merupakan filter
plasma yang rendah protein, sedangkan TRALI kadar proteinnya relatif
lebih tinggi. Cairan udem dapat diambil pada pasien yang menggunakan
intubasi. Penggunaan rasio ini belum dievalusi secara formal, faktor teknis
seperti waktu pengambilan sampel dan hanya dapat dilakukan pada pasien
yang diintubasi menjadi keterbatasan pemeriksaa ini.
VII. RADIOLOGI
Pada pemeriksaan radiologi thorax menggunakan X-Ray, dapat ditemukan
tanda edema pulmoner bilateral yang tidak berkaitan dengan gagal jantung,
dengan bercak infiltrate bilateral, yang secara cepat dapat berkembang menjadi
tampakan “White Out” (Gambar .2)
Refarat Hematologi 8
Gambar 2. Gambaran radiologi
(Sumber : Radiographic manifestations of TRALI, carcano)
VIII. PENATALAKSANAAN
Langkah pertama yang harus dilakukan ketika mencurigai terjadi kasus
reaksi akibat transfusi adalah menghentikan transfusi itu sendiri. Ketika pasien
sudah berada dalam keadaan stabil, maka kejadian tersebut harus segera
dilaporkan kepada unit transfusi darah sehingga evaluasi terjadinya reaksi
transfusi dapat dimulai. Kasus TRALI ditangani secara suportif khususnya
terkait sirkulasi dan respirasi pasien berdasarkan tingkat keparahannya.
Pemberian terapi oksigen hampir selalu diberikan pada pasien TRALI serta
Refarat Hematologi 9
dapat diberikan ventilator jika kasus yang parah. Jika terjadi hipotensi maka
dapat diberikan vasopressor.8
Dengan penanganan suportif yang baik, saturasi oksigen pada pasien TRALI
akan kembali ke saturasi sebelum transfusi dalam rentang waktu 48 – 96 jam
dan gambaran foto polos dada akan kembali normal dalam waktu 96 jam.
Walaupun pada beberapa pasien, penyembuhan akan berjalan lambat dan tetap
mengalami hipoksia dengan infiltrat paru persisten dalam beberapa hari
walaupun fungsi paru telah kembali normal tanpa memberikan sequele9-10
Antibody testing
Antigen compability
testing No clinical TRALI
Product and donor
elimination
Restrictive
transfusion
Supportive therapy
Refarat Hematologi 10
IX. PENCEGAHAN
Penurunan risiko terjadinya TRALI dapat dilakukan dengan beberapa upaya
pencegahan, antara lain :
a. Leukodepleted 2
Leukodepleted adalah suatu teknik untuk menghilangkan leukosit dari
komponen darah menggunakan filter khusus. Teknik ini bertujuan untuk
mengurangi resiko reaksi transfusi, transmisi CMV, mengurangi
kontaminasi bakteri dalam komponen darah dan aloimun HLA.
Leukodepleted dapat dilakukan segera setelah pengumpulan untuk
komponen apheresis atau 48 jam setelah pengumpulan untuk komponen
whole blood .
b. Hemovigilance15
Hemovigilance secara harfiah terdiri atas kata Latin “haema” berarti darah, dan
“vigilans” yang berarti memberikan perhatian khusus. Terdapat beberapa definisi
yang sedikit bervariasi tentang hemovigilance, tetapi secara umum didefinisikan “
seperangkat prosedur yang dilakukan sejak pengambilan darah donor dan
komponen darah sampai dengan pemantauan pasien dengan tujuan untuk
mengumpulkan dan mengevaluasi informasi tentang efek samping yang terjadi
karena penggunaan produk darah dan mencegah kejadian tersebut
Tujuan Sistem Hemovigilance akan dapat meningkatkan keamanan donor
dan pasien dengan :
1. Identifikasi kecenderungan efek samping dan reaksi
2. Menentukan akar penyebab dan peningkatan kesadaran
3. Memberikan bukti untuk pengembangan dan modifikasi prosedur
dalam meningkatkan pelaksanaan
4. Pembimbingan penelitian
5. Bekerja sebagai sistem peringatan cepat dan sistem peringatan dini
untuk risiko yang muncul.
6. Pemantauan tingkat peningkatan pencapaian.
Refarat Hematologi 11
c. Manipulasi produk darah2
Pencucian produk darah dapat menghilangkan semua mediator yang
diduga berhubungan dengan TRALI yang terdapat dalam fraksi plasma.
Akan tetapi tindakan ini mahal, memakan waktu dan mungkin tidak sesuai
dengan batasan waktu yang dimiliki dalam penanganan pasien kritis.
Pengurangan plasma dalam produk seluler telah menunjukan hasil akan
tetapi beberapa kasus TRALI tetap muncul dengan volume plasma yang
kecil.
d. Pemilihan Donor 4
Strategi pencegahan yang banyak diadopsi adalah penggunaan donor
plasma laki-laki. Inggris pada tahun 2003 berhasil mengurangi kejadian
total TRALI dengan strategi ini dimana kasus TRALI menurun dari 15
kasus menjadi 3 kasus. Perlu diingat bahwa tidak semua TRALI yang
dimediasi antibodi disebabkan oleh donor wanita seperti yang
dikemukakan oleh Middleburg dkk.Uji saring cepat untuk menentukan
antibody HLA dan HNA donor wajib dilakukan, walaupun memakan biaya
dan waktu yang sangat besar.
e. Deteksi Antibodi4
Mendeteksi Antibodi HLA dan HNA pada darah donor dapat menghindari
kejadian TRALI. Hal ini telah banyak dilakukan sebagai strategi
pencegahan terhadap TRALI di beberapa center.
Refarat Hematologi 12
X. DIAGNOSA BANDING
Diagnosa banding pasien dengan gejala gagal napas selama ataupun setelah
transfusi masih sering sulit dibedakan karena penampakan gejala klinis.
Rangkuman perbedaan dapat dilihat pada tabel dibawah ini.
XI. PROGNOSIS
Episode TRALI biasanya membaik dalam 48 jam, akan tetapi pada TRALI
berat, infiltrate paru dan hipoksia dapat menetap hingga 7 hari. Tingkat
fatalitas yang berhubungan dengan TRALI masih sangat rendah diperkirakan
sebesar 6-20%. 1
Refarat Hematologi 13
ALGORITMA DIAGNOSIS TRALI
Pem Fisik :
Tekanan Darah menurun
Suhu badan meingkat
Tekanan vena sentral normal
YA Tidak
TACO
Pemeriksaan Lab:
DR : transient akut
Pemeriksaan Radiologi:
leukopenia
BNP < : 20 pg/dL Edema pulmoner
Ratio BNP post /pre transfusi <1.5
bilateral
SaO2 <90%
PaO2/FiO2 <300 mmHg
YA Tidak
TRALI
Refarat Hematologi 14
XII. RINGKASAN
Refarat Hematologi 15
DAFTAR PUSTAKA
Refarat Hematologi 16
Transfer of Donor Leucocyte Antibodies to Transfusion Recipients. Transfus
Med Hemother. 2008; 35:70–72
11. Storch EK, Hillyer CD, Shaz BH. Spotlight on pathogenesis of TRALI : HNA-
3a ( CTL2 ) antibodies Abbreviated title : TRALI : human neutrophil antigens
and antibodies Corresponding author : Beth Shaz , M . D ., New York Blood
Center , 310 East 67 th St ,. 2018
12. Shander A, Popovsky MA. Understanding the Consequences of Transfusion-
Related Acute Lung Injury *. Chest. 2005;128(5):598S-604S.
doi:10.1378/chest.128.5
13. Peters AL, Stein D Van, Vlaar APJ. Antibody-mediated transfusion-related
acute lung injury ; from discovery to prevention. 2015;(April):597-614.
doi:10.1111/bjh.13459
14. Etraszko T. Transfusion-Related Acute Lung Injury (TRALI). Online Publ Can
Blood Serv. 2017.
15. World Health Organization. A Guide to Establishing a National Haemovigilance
system. WHO Library Catalogue-in-Publication Data.2016 p2-45
Refarat Hematologi 17