Machine Translated by Google

Jurnal AAPS, Vol. 15, No.2, April 2013 (# 2013)

DOI: 10.1208/s12248-013-9458-6

Artikel Penelitian

Pengaruh Desain Perangkat pada Aerosolisasi Serbuk Kering Berbasis Pembawa

Inhaler—Studi Kasus Aerolizer® Foradile®

Qi Tony Zhou,1 Zhenbo Tong,2 Patricia Tang,1 Mauro Citterio,3 Runyu Yang,2 and Hak-Kim Chan1,4

Diterima 29 Agustus 2012; diterima 17 Januari 2013; diterbitkan online 1 Februari 2013

Abstrak. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki pengaruh desain perangkat Aerolizer® pada
aerosolisasi formulasi penghirup bubuk kering berbasis pembawa (Foradile®). Aerolizer dimodifikasi dengan
mengurangi ukuran saluran masuk udara dan panjang corong menjadi 1/3 dari dimensi aslinya, atau dengan
menambah ruang hampa grid. Aerosolisasi formulasi bubuk dinilai pada impinger cair multi-tahap pada laju
aliran udara 30, 60, dan 100 L/menit. Simulasi gabungan CFD-DEM dilakukan untuk menyelidiki pola aliran
udara dan impaksi partikel. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perilaku aerosolisasi antara perangkat
panjang corong asli dan 1/3. Peningkatan signifikan dalam total FPF dan emisi FPF ditunjukkan saat ukuran
inlet dikurangi, dan hasilnya dijelaskan oleh peningkatan kecepatan udara dan turbulensi dari analisis CFD.
Tidak ada perbedaan signifikan yang ditunjukkan pada total FPF dan FPF yang dipancarkan ketika
kekosongan jaringan meningkat, tetapi lebih banyak obat yang ditemukan disimpan di port induksi dan pada
tingkat yang lebih rendah, corong. Ini didukung oleh analisis CFD-DEM yang menunjukkan tumbukan partikel-
perangkat terutama terjadi di ruang penghirup, dan desain jaringan silang meningkatkan tumbukan partikel-
perangkat pada corong dan port induksi. Ukuran saluran masuk udara dan struktur jaringan Aerolizer®
ditemukan berdampak signifikan pada aerosolisasi bubuk berbasis pembawa.

KATA KUNCI: aerosolisasi; dinamika fluida komputasi; desain perangkat; metode elemen diskrit; inhaler
bubuk kering.

PERKENALAN ditingkatkan untuk formulasi DPI berbasis pembawa (4).

Coates dkk. telah menyelidiki pengaruh struktur kisi, panjang
Aerosol yang dihasilkan oleh inhaler bubuk kering (DPI) corong (5), ukuran saluran masuk (6), dan geometri corong (7)
adalah salah satu bentuk yang paling menjanjikan untuk dari Aerolizer® pada de-aglomerasi bubuk manitol sebagai
mengantarkan agen terapeutik melalui inhalasi ke paru-paru (1). formulasi khusus obat. Studi eksperimental digabungkan dengan
Serbuk DPI biasanya diformulasikan sebagai campuran partikel analisis dinamika fluida komputasi (CFD) digunakan dalam
obat mikron dan pembawa kasar. Selama beberapa dekade rangkaian studi ini untuk mensimulasikan medan aliran yang
terakhir, penelitian ekstensif telah dilakukan untuk mempelajari dihasilkan dalam perangkat dengan tujuan untuk lebih memahami
pengaruh desain formulasi pada aerosolisasi DPI (2). Namun, efek desain perangkat pada deaglomerasi. Baru-baru ini, analisis
CFD
efek desain perangkat pada aerosolisasi DPI jauh lebih sedikit dipelajari juga digunakan untuk menyelidiki pengaruh sifat pembawa
(3).
Performa DPI bergantung pada banyak variabel termasuk pada aerosolisasi (8) dan perbandingan in vitro dari dua perangkat
desain formulasi, pemilihan perangkat, lingkungan, dan inhalasi berbasis kapsul (9) untuk DPI berbasis pembawa.
pasien (3). Desain alat penghirup memainkan peran penting
dalam aerosolisasi formulasi DPI. Namun, analisis CFD hanya dapat mensimulasikan pola aliran
Pengaruh turbulensi udara pada kinerja DPI in vitro bubuk udara dan tidak dapat memperhitungkan interaksi partikel. Baru-
albuterol sulfat berbasis pembawa diselidiki secara eksperimental baru ini, CFD telah berhasil digabungkan dengan metode elemen
menggunakan rig de-aglomerasi bubuk (4). diskrit (DEM) untuk memahami perilaku pengendapan partikel
De-aglomerasi bubuk ditingkatkan sebagai turbulensi udara selama aerosolisasi karena aliran udara dan interaksi partikel
dihitung (10).
1
Investigasi sistemik tentang efek desain perangkat pada kinerja
Grup Penghantaran Obat Tingkat Lanjut, Fakultas Farmasi, Universitas aerosol sistem DPI berbasis operator masih kurang.
Sydney, Sydney, Australia.
2
Sekolah Ilmu dan Teknik Material, Universitas New South Wales,
Dalam penelitian ini, pengaruh struktur kisi, ukuran saluran
Sydney, Australia.
3
R&D dan Industrialisasi, Plastipe SpA, Via 1 Maggio, 8, 23875 Osnago, masuk, dan panjang corong Aerolizer pada aerosolisasi formulasi
DPI berbasis pembawa diperiksa secara eksperimental. Simulasi
Lecco, Italia.
4 CFD-DEM dilakukan untuk memahami medan aliran pada
Kepada siapa korespondensi harus ditujukan. (email:
kim.chan@sydney.edu.au) perangkat inhaler

511 1550-7416/13/0200-0511/0 # 2013 Asosiasi Ilmuwan Farmasi Amerika

Machine Translated by Google

512 Zhou dkk.

efek potensial pada de-aglomerasi bubuk dan impaksi partikel Metode Eksperimental
dengan inhaler dan dinding port induksi. Formulasi bubuk
eformoterol fumarat dihidrat yang dipasarkan (Foradile®) Karakterisasi Sifat Fisiko-Kimia
digunakan dalam penelitian ini karena diproduksi secara komersial
untuk digunakan dengan Aerolizer. Distribusi ukuran partikel serbuk Foradile® diukur dengan
difraksi laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments,
BAHAN DAN METODE Worcestershire, UK) dengan modul serbuk kering Scirocco.
Serbuk disebarkan melalui jendela pengukuran dengan udara
terkompresi (11). D50 (diameter 50% undersize), d10 (diameter
Bahan 10% undersize), dan d90 (diameter 90% undersize) dihitung dari
data distribusi ukuran . Pengukuran dilakukan di
Serupa dengan penelitian kami sebelumnya pada sistem
serbuk obat saja (5,6), Aerolizer telah dimodifikasi untuk (1) rangkap tiga.
mengurangi panjang corong menjadi 1/3 dari aslinya; (2) Pemindaian mikroskop elektron (SEM) digunakan untuk
mengurangi ukuran saluran masuk udara menjadi 1/3 dari aslinya; menyelidiki morfologi partikel serbuk Foradile®.
dan (3) ganti jaring kisi asli dengan jaring kisi silang dengan Sampel ditaburkan pada pita lengket karbon dan dipasang pada
kekosongan yang lebih tinggi (Gbr. 1). Prototipe inhaler asli dan stub SEM, diikuti dengan pelapisan sputter dengan emas (tebal
yang dimodifikasi diproduksi oleh Plastipe SpA (Osnago, Italia) 15 nm) oleh pelapis sputter K550X (Quorum Emitech, Kent, UK).
menggunakan resin stirena akrilonitril butadiena metil metakrilat Gambar diambil menggunakan SEM emisi lapangan (Zeiss Ultra
akhir dengan mesin cetak injeksi (Arburg, Loßburg, Jerman). Plus, Carl Zeiss SMT AG, Oberkochen, Jerman) pada 5 kV.
Modifikasi dilakukan sesuai dengan desain yang diusulkan: (1)
mouthpiece yang lebih pendek diperoleh dengan mengurangi Difraksi serbuk sinar-X (XRD; Shimadzu XRD 6000,
panjang mouthpiece asli menggunakan mesin milling (model Shimadzu Corporation, Kyoto, Jepang) digunakan untuk
LW-2VHT, L&W machine tools Inc, Fenyuan, Taiwan); (2) ukuran mengevaluasi kristalinitas serbuk. Radiasi Cu-Kÿ pada tegangan
yang berbeda dari kisi corong diperoleh dengan menggunakan generator 40 kV dan arus 30 mA digunakan. Data diperoleh
alat pemotong yang dibuat dengan tujuan sederhana, mulai dari dengan menggunakan sudut sinar insiden 1° dan kecepatan
kisi asli dan membuang bagiannya sesuai dengan desain yang pemindaian 2°/menit pada sudut langkah 0,02° dalam rentang 5–
diusulkan; (3) diperoleh ukuran saluran masuk udara yang 80°.
berbeda mulai dari saluran masuk udara standar, pengurangan
dimensinya dengan penambahan resin epoksi secara manual, Aerosolisasi In Vitro
dan pengerjaan ulang menggunakan mesin penggilingan sesuai dengan desain yang diusulkan.
Kapsul Foradile® (Nomor Batch U0021, Novartis Kinerja aerosol in vitro ditentukan oleh impinger cair multi-
Pharmaceuticals Australia Pty Limited, North Ryde, NSW, tahap (Peralatan C, British Pharmaco peia 2012, Copley,
Australia) diperoleh dari apotek. Setiap kapsul mengandung dosis Nottingham, UK) dengan port induksi USP. Semua percobaan
berlabel 12 ÿg eformoterol fumarat dihidrat dan sekitar 24 mg dispersi dilakukan pada suhu sekitar 20±3°C dan kelembaban
laktosa. Metanol (kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) grade) relatif 50±3%. Laju aliran udara disesuaikan menjadi 30, 60, atau
dibeli dari Fisher Scientific (Fair Lawn, New Jersey, USA) dan 100 L/mnt dengan pengukur aliran (Model 3063, TSI Incorporated,
asam asetat dari BDH Laboratory Supplies (Poole, UK). MN, USA). Cut off diameter aerodinamis tahap 1–4 pada laju
aliran 60 L/menit masing-masing adalah 13,3, 6,7, 3,2, dan 1,7
ÿm. Pemotongan

Gambar 1. Diagram perangkat Aerolizer asli dan modifikasi

Machine Translated by Google
Pengaruh Desain Perangkat Inhaler pada Aerosolisasi
diameter tahap impinger pada laju aliran udara yang berbeda dapat
dihitung sebagai berbanding terbalik dengan akar kuadrat dari laju
aliran (12). Waktu dispersi pada laju aliran yang berbeda adalah 8,
4, dan 2,4 detik masing-masing pada 30, 60, dan 100 L/menit,
memungkinkan 2,4 L udara melewati penghirup. Tiga kapsul
Foradile® digunakan tanpa pembersihan perangkat di antara setiap
pengukuran untuk menghasilkan konsentrasi yang cukup untuk
pengujian obat. Pengukuran rangkap tiga dilakukan untuk setiap
perangkat. Obat disimpan di kapsul, badan inhaler, corong inhaler,
port induksi USP, tahap 1-4, dan filter dikumpulkan menggunakan
cairan yang terdiri dari metanol dan air (rasio volumetrik 55:45) (13).
Dosis yang dipancarkan dihitung sebagai persentase obat yang
dipancarkan dari kapsul dan alat penghirup selama aerosolisasi.
Fraksi partikel halus dari total muatan obat (FPF total) dihitung
sebagai persentase partikel obat dengan diameter aerodinamis <5
ÿm dalam aerosol relatif terhadap total obat yang dimuat ke
penghirup. Fraksi partikel halus dari dosis yang dipancarkan (FPF
yang dipancarkan) didefinisikan sebagai persentase partikel obat
<5 ÿm dalam aerosol yang dipancarkan.
Uji Kimia
Kandungan obat eformoterol fumarat dihidrat diuji menggunakan tekanan digunakan. Residu tegangan Reynolds yang dinormalisasi
sistem kromatografi cair kinerja tinggi (Model LC-20, Shimadzu,
Kyoto, Jepang). Sistem HPLC terdiri dari pengontrol CBM-20A,
pompa LC-20AT, detektor UV/VIS SPD-20A, autosampler SIL-20A
HT, perangkat lunak lution LCSo (semua dari Shimadzu, Kyoto,
Jepang) dan LiChrosphere 60 RP-select B kolom (4×125 mm, 5 ÿm,
Merck, Darmstadt, Jerman) (13). Panjang gelombang serapan UV
230 nm digunakan untuk deteksi obat.
Fase gerak terdiri dari metanol, air, dan asam asetat (550:450:1)
(14). Laju alir adalah 1 mL/menit dan waktu retensi 4,9 menit untuk
eformoterol fumarat dihidrat. Sejumlah obat yang diketahui dilarutkan
dalam metanol dan diencerkan dengan pelarut pengumpul metanol
dan air (55:45) ke dalam konsentrasi yang berbeda untuk larutan
kalibrasi. Itu
kurva kalibrasi linier pada rentang konsentrasi 0,05–1 mg/mL (R2
00,9999, n03). Ketepatannya adalah <2% untuk pengulangan
pengambilan sampel dan <0,1% untuk pengulangan injeksi (n06).
Akurasi berada di kisaran 98-102% (n06).
Kandungan laktosa juga diukur menggunakan kromatografi
cair kinerja tinggi (Model LC-20, Shi madzu, Kyoto, Jepang) dengan
detektor indeks bias (RID-10A, Shimadzu, Kyoto, Jepang) dan
kolom Resolve™ C18 (3,9× 150 mm, 5 ÿm, Waters Corporation,
Milford, Massachusetts, AS) pada 1 mL/mnt. Larutan kalibrasi
diproduksi dalam kisaran konsentrasi 0,1–5 mg/mL (R2 00,9996,
n03).
Pemodelan CFD-DEM
Simulasi CFD-DEM dilakukan pada semua kasus termasuk
Aerolizer asli dan modifikasi dengan port induksi UPS. Deskripsi
model CFD-DEM telah dirinci dalam pekerjaan sebelumnya (10,15)
dan hanya diringkas di sini. Dengan memperlakukan proses dispersi
sebagai aliran partikel-cairan, partikel diskrit dan aliran udara
kontinyu dimodelkan masing-masing oleh DEM dan CFD. Dalam
model DEM, gerakan partikel (bermassa mi dan radius
513
Ri) diatur oleh hukum gerak kedua Newton (15). Gaya antar partikel
meliputi gaya kontak, gaya redaman, dan gaya van der Waals.
Gaya lainnya adalah gaya gravitasi dan gaya interaksi partikel-
cairan (15). Perangkat lunak CFD komersial Fluent® digunakan
untuk mensimulasikan aliran fluida yang diatur oleh persamaan
Navier–Stokes. Model tegangan Reynolds diadopsi untuk aliran
turbulen gas karena model tersebut telah terbukti cocok untuk aliran
pusaran (16,17). Model jaring dinamis digunakan untuk memodelkan
kapsul pemintalan. Kopling CFD-DEM dicapai dengan
menggabungkan DEM dengan Fluent® melalui fungsi yang
ditentukan penggunanya. Pada setiap langkah waktu, berdasarkan
medan aliran fluida, DEM menghitung informasi terkait partikel
berdasarkan medan aliran fluida, seperti posisi dan kecepatan
partikel individual, untuk menentukan porositas dan gaya interaksi
partikel-fluida volumetrik dalam sel komputasi individual. CFD
kemudian menggunakan data ini untuk menentukan medan aliran
udara yang kemudian menghasilkan gaya interaksi partikel-cairan
yang bekerja pada masing-masing partikel. Penggabungan gaya
yang dihasilkan ke dalam DEM menghasilkan informasi tentang
gerakan partikel individu untuk langkah waktu berikutnya, dan
proses berlanjut (18).
Dalam simulasi, inlet kecepatan dan kondisi batas outlet
dalam kisaran 10ÿ4 diterapkan sebagai kriteria konvergensi untuk
memastikan konvergensi penuh. Tiga domain grid diuji dalam
perhitungan awal dan perbedaannya kurang dari 5% untuk semua
variabel yang diperiksa, menunjukkan bahwa hasilnya adalah mesh
independen (10).
Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan uji t Student independent
atau one way analysis of variance dengan nilai probabilitas kurang
dari 0,05 yang dianggap beda signifikan.
HASIL
Sifat Fisiko-Kimia
Partikel Foradile menunjukkan bentuk sudut yang tidak
beraturan dengan ujung yang tajam (Gbr. 2). Sebagian besar
partikel (kemungkinan besar laktosa) memiliki diameter dalam
kisaran 30–70 ÿm. Partikel halus dapat diamati pada permukaan
partikel kasar. Puncak XRD (data tidak ditampilkan) menunjukkan
karakteristik laktosa ÿ-monohidrat kristal. Data ukuran partikel
mengkonfirmasi bahwa partikel ini memiliki d50 sebesar 54,4±0,8
ÿm (d1006.4±0,1 ÿm dan d900170.1±4,4 ÿm). Karena konsentrasi
eformoterol fumarat hanya sekitar 0,05% b/b dalam bubuk Foradile,
kontribusinya dapat diabaikan dalam pengukuran XRD dan ukuran
partikel.
Aerosolisasi In Vitro
Mengurangi saluran masuk udara menjadi 1/3 ukuran desain
awal tidak menghasilkan perubahan dosis emisi (p>0,05) pada 60 L/
menit, sedangkan total FPF meningkat secara signifikan dari
17,7±0,5% menjadi 24,3±0,5% dan FPF yang dipancarkan
meningkat secara signifikan dari 22,7±0,9% menjadi 31,3±1,0% (p<0,001; Gbr. 3a).
Peningkatan FPF seperti itu disebabkan oleh lebih sedikit partikel obat
yang disimpan pada tahap 1 sementara lebih banyak obat secara signifikan
Machine Translated by Google

514 Zhou dkk.

Retensi kapsul bubuk di masing-masing perangkat pada 30

L/mnt secara signifikan lebih besar daripada pada 60 dan 100 L/
mnt (p<0,05), tetapi peningkatan laju aliran lebih lanjut dari 60
menjadi 100 L/mnt tidak mempengaruhi retensi kapsul (p>0,05).
Tidak ada perbedaan signifikan dalam retensi kapsul di antara
keempat perangkat pada 30 dan 60 L/menit (p>0,05). Pada 100
L/mnt, retensi kapsul ukuran saluran masuk 1/3 secara signifikan
lebih rendah daripada ketiga perangkat lainnya, tetapi tidak ada
perbedaan signifikan yang teramati di antara perangkat asli, 1/3
mouthpiece, dan cross-grid.

Analisis Model Aliran Medan

Gambar 6a menunjukkan bidang aliran yang disimulasikan

untuk desain yang berbeda. 1/3 mouthpiece dan desain cross-grid
memiliki pola kecepatan yang sama di ruang inhaler dibandingkan
dengan Aerolizer asli pada 60 L/mnt. Sebaliknya, mengurangi
saluran masuk udara menjadi 1/3 ukuran desain aslinya
menghasilkan kecepatan yang jauh lebih tinggi di dalam ruang berputar.
Gambar 6b menunjukkan distribusi spasial laju regangan
skala integral (ISSR) pada Aerolizer asli dan termodifikasi pada
60 L/menit. ISSR adalah ukuran gradien kecepatan melintasi
pusaran skala integral (yang paling energik terjadi dalam aliran
turbulensi) (10), diberikan oleh
ui "
gi ¼ ¼
ð1Þ
l k

di mana ui adalah skala kecepatan integral, l skala panjang

integral, ÿ laju disipasi pusaran turbulensi, dan k energi kinetik
turbulensi. ISSR telah terbukti lebih relevan dengan dispersi
aglomerat (19). Aliran turbulen terdiri dari pusaran yang
menunjukkan ISSR lebih besar memberikan gaya aerodinamis
yang lebih besar pada partikel dan karenanya lebih efektif dalam
Gambar 2. Memindai gambar mikroskop elektron dari partikel Foradile
dispersi bubuk. ISSR memiliki nilai maksimum di dekat kapsul
pemintalan, kisi, dan dinding ruang penghirup (Gbr. 6b).
diendapkan pada tahap impinger 3 dan 4, dan filter menggunakan Serupa dengan profil kecepatan, hanya ukuran saluran masuk 1/3
perangkat ukuran saluran masuk 1/3 (p<0,05; Gbr. 3b). Hasil ini dari desain asli yang menghasilkan ISSR lebih tinggi di dalam ruang
menunjukkan bahwa saluran masuk udara yang lebih kecil meningkatkan penghirup.
pelepasan partikel obat dari permukaan pembawa yang diikuti dengan Gambar 7 menunjukkan kontur kecepatan dan streamline
pengendapan pada tahap impinger yang lebih rendah selama aliran udara dalam desain asli dan cross-grid digabungkan ke
aerosolisasi. Kecenderungan serupa pada aerosolisasi obat diamati port induksi USP. Garis arus adalah keluarga kurva yang secara
pada laju aliran lainnya (30 dan 100 L/menit; Gambar 4 dan 5), kecuali instan bersinggungan dengan vektor kecepatan aliran. Ini
menunjukkan
pada aliran yang lebih tinggi menghasilkan dosis emisi yang lebih tinggi (p<0,05) arah pergerakan elemen fluida pada setiap titik
(Gambar 5a).
Antara perangkat asli dan desain cross-grid, tidak ada waktu. Meningkatkan voidage dari grid ternyata menghasilkan
perbedaan yang signifikan dalam total FPF dan FPF yang aliran yang lebih berputar di corong (5). Studi ini menunjukkan
dipancarkan pada ketiga laju aliran (p>0,05; Gambar 3a, 4a , dan 5a).aliran berputar juga diperpanjang dari corong ke port induksi,
Namun, untuk tahap 1, port induksi dan mouthpiece, ditemukan meskipun dengan kecepatan yang berkurang karena port induksi
perbedaan yang signifikan (p<0,05; Gbr. 3b). Pada 60 L/menit, lebih lebar dari corong.
obat yang disimpan di port induksi lebih dari dua kali lipat untuk
perangkat cross-grid dengan peningkatan dari 12,8±0,8% menjadi
28,6±1,9% (p<0,001). Sebaliknya, pengendapan obat pada tahap DISKUSI
1 untuk cross-grid hanya setengah dari jumlah dibandingkan
dengan perangkat asli dengan pengurangan dari 34,7±3,1% Panjang corong terbukti tidak berpengaruh signifikan
menjadi 19,3±1,8% (p<0,001). Deposisi obat yang sangat terhadap aerosolisasi formulasi DPI berbasis pembawa
ditingkatkan di port induksi bersama dengan pengurangan tahap oleh perangkat Aerolizer. Ini konsisten dengan data CFD yang
1 untuk perangkat lintas jaringan juga ditunjukkan pada laju aliran menunjukkan pola aliran identik dan turbulensi yang dihasilkan
lain 30 dan 100 L/menit (p<0,05). pada alat penghirup ketika panjang corong dikurangi. Temuan ini
Mengurangi panjang corong menjadi 1/3 dari desain asli sesuai dengan laporan sebelumnya (5).
tidak menghasilkan efek yang signifikan pada pola pengendapan
obat dan kinerja aerosol pada setiap laju aliran (p>0,05; Gambar. Pengurangan ukuran saluran masuk udara Aerolizer meningkat
3, 4, dan 5 ). kecepatan udara di dasar inhaler dan turbulensi keseluruhan
Machine Translated by Google

Pengaruh Desain Perangkat Inhaler pada Aerosolisasi 515

Gambar 3. Efek desain Aerolizer pada kinerja aerosol in vitro dan b deposisi aerosol pada setiap
tahap impinger multi-tahap pada 60 L/mnt (n03)

tingkat (Gbr. 6). Kecepatan mengalami peningkatan sebesar 67% ukuran saluran masuk (Tabel I). Peningkatan kecepatan udara,
dari 14,1 menjadi 23,5 m/s dan energi kinetik turbulensi meningkat resistansi perangkat, dan turbulensi keseluruhan berkontribusi pada
297% dari 6,0 menjadi 23,8 J/kg pada laju aliran 60 L/menit ketika pelepasan partikel obat yang ditingkatkan dari permukaan pembawa
ukuran saluran masuk udara dikurangi menjadi 1/3 asli (6). dan peningkatan aerosolisasi obat. Dalam penelitian sebelumnya
Penurunan tekanan di perangkat juga meningkat dengan pengurangantentang
udara bubuk manitol yang hanya mengandung obat, aerosolisasi
Machine Translated by Google

516 Zhou dkk.

Gambar 4. Efek desain Aerolizer pada kinerja aerosol in vitro dan deposisi b aerosol pada setiap
tahap impinger multi-tahap pada 30 L/mnt (n03)

efisiensi menurun setelah mengurangi ukuran saluran masuk
pada laju alir >60 L/menit (6). Hal ini disebabkan oleh pengosongan
prematur sebagian besar bubuk dari kapsul sebelum tingkat
turbulensi berkembang penuh di ruang berputar dari inhaler. Hasil
bahwa efek ini tidak penting dalam penelitian ini menunjukkan
bahwa mekanisme dispersi sistem berbasis pembawa (di mana
partikel obat terlepas dari permukaan pembawa karena meluncur
dan/atau menggelinding dibandingkan dengan sistem manitol
khusus obat di mana aglomerat bubuk pecah menjadi fragmen
yang lebih kecil dan partikel obat primer) kurang sensitif terhadap
waktu pengembangan aliran turbulensi di Aerolizer . Perbedaannya
mungkin tergantung pada gaya antar partikel dalam serbuk
pembawa obat dan interaksinya dengan
Machine Translated by Google

Pengaruh Desain Perangkat Inhaler pada Aerosolisasi 517

Gambar 5. Efek desain Aerolizer pada kinerja aerosol in vitro dan b deposisi aerosol pada setiap
tahap impinger multi-tahap pada 100 L/mnt (n03)

turbulensi dan impaksi di dalam inhaler. Ini akan memerlukan aerosolisasi (21). Dalam penelitian ini, kecepatan udara dan
penyelidikan sistemik di masa depan untuk memberikan pemahaman keseluruhan turbulensi ditemukan lebih penting daripada penurunan
mendalam tentang efek yang diamati. tekanan untuk aerosolisasi DPI berbasis pembawa.
Resistensi perangkat merupakan karakteristik penting dari Misalnya, perangkat asli pada 100 L/mnt menghasilkan penurunan
perangkat inhaler yang menentukan seberapa mudah pasien dapat tekanan perangkat sebesar 3,5 kPa, yang lebih rendah dari nilai
menghasilkan aliran udara tertentu (20). Namun, inhaler dengan perangkat saluran masuk 1/3 pada 60 L/mnt (4,2 Pa). Namun, nilai
resistensi yang lebih tinggi belum tentu memberikan hasil yang lebih efisien
kecepatan udara liniernya (23,5 m/s untuk 1/3 inlet di
Machine Translated by Google

518 Zhou dkk.

Gambar 6. Kontur kecepatan aliran udara (a) dan ISSR (b) pada Aerolizer asli dan modifikasi pada 60 L/mnt

60 L/mnt dan 24,1 m/s untuk yang asli pada 100 L/mnt) dan energi kinetik total FPF dan FPF yang dipancarkan antara perangkat asli pada 100 L/mnt
turbulensi (23,8 J/kg untuk saluran masuk 1/3 pada 60 L/mnt dan 22,4 J/kg dan perangkat saluran masuk 1/3 pada 60 L/mnt. Selain itu, perangkat
untuk yang asli pada 100 L/ min) hampir identik. Yang penting, tidak ada saluran masuk 1/3 pada 30 L/mnt memiliki penurunan tekanan yang identik
perbedaan yang signifikan dalam sebesar 1,0 Pa dengan perangkat aslinya pada 60 L/mnt sementara keduanya
Machine Translated by Google
Pengaruh Desain Perangkat Inhaler pada Aerosolisasi
Gambar 7. Kontur kecepatan (a) dan streamline (b) aliran udara di Aerolizers original dan cross-grid dengan port induksi USP pada 60
L/mnt
kecepatan udara dan energi kinetik turbulensi lebih rendah.
Namun, total FPF dari perangkat saluran masuk 1/3 pada 30 L/mnt
secara signifikan lebih rendah daripada perangkat asli pada 60 L/
mnt (p<0,01). Ini menegaskan kecepatan udara dan energi kinetik
turbulensi menjadi lebih kritis daripada penurunan tekanan
perangkat untuk pelepasan partikel obat dari permukaan pembawa.
Perlu dicatat pasien tertentu seperti orang tua atau anak-anak
mungkin tidak dapat menghasilkan aliran tinggi melalui perangkat
tahan tinggi selama inhalasi. Jika laju aliran yang lebih tinggi
melalui perangkat saluran masuk 1/3 dapat dihasilkan oleh pasien,
efisiensi penghantaran obat dapat ditingkatkan.
Meningkatkan kekosongan grid (perangkat cross-grid) akan
menghasilkan aliran yang lebih berputar di corong dan port induksi
dengan kecepatan udara di dekat corong dan dinding port induksi
meningkat dan lebih tinggi daripada di tengah terowongan udara
(Gbr. .7 ). Ini akan meningkatkan interaksi antara partikel dan
corong penghirup dan dinding port induksi, menyebabkan lebih
banyak obat untuk disimpan di corong dan port induksi. Pada
penelitian sebelumnya menggunakan
Tabel I. Volume Kecepatan Udara Rata-Rata dan Data Penurunan Tekanan untuk Perangkat Asli dan 1/3 Ukuran Saluran Masuk pada Laju Aliran Berbeda
Perangkat asli
30 L/mnt 60 L/mnt
Kecepatan udara (m/s) 6.9 14.1
Penurunan tekanan (kPa) 0,3 1.0
519
mannitol sebagai obat murni tanpa pembawa, perangkat cross-grid
menyebabkan penurunan total FPF (5). Namun hal ini tidak
menyebabkan perubahan signifikan pada total FPF dan FPF yang
dipancarkan di sini untuk sistem berbasis pembawa. Dari data
deposisi in vitro, dapat dihitung bahwa 18% lebih banyak obat
yang terdeposit pada mouthpiece dan port induksi perangkat cross-
grid dibandingkan dengan perangkat aslinya pada 60 L/menit. Di
sisi lain, 16,1% lebih sedikit obat yang disimpan pada tahap 1 dan 2.
Hasil serupa juga dapat diperoleh pada laju aliran 30 dan 100 L/
menit. Kami mendalilkan bahwa partikel obat lolos dari pengendapan
dari corong dan port induksi perangkat asli yang disimpan pada
tahap 1 dan 2, bersama dengan pembawa laktosa. Untuk
mengkonfirmasi hipotesis ini, pengendapan pembawa laktosa pada
setiap tahap impinger cair juga diukur. Gambar 8 menunjukkan
bahwa 25,9% lebih banyak partikel laktosa disimpan di port induksi
untuk perangkat cross-grid sementara 25,3% lebih banyak partikel
laktosa disimpan pada tahap 1 dan 2 untuk perangkat asli.
Mirip dengan pengendapan obat, data ini menunjukkan hal itu
1/3 perangkat ukuran saluran masuk
100 L/mnt 30 L/mnt 60 L/mnt 100 L/mnt
24.1 11.5 23.5 39,5
3.5 1.0 4.2 12,0
Machine Translated by Google
520
Gambar 8. Deposisi laktosa pada setiap tahap impinger multi-tahap pada 60 L/menit (n03)
menggunakan perangkat asli, laktosa lolos dari pengendapan dari
port induksi dan disimpan pada tahap 1 dan 2 sebagai gantinya.
Baik obat maupun laktosa memiliki pola pengendapan yang sama
yang menunjukkan bahwa partikel obat mungkin menempel pada
pembawa laktosa setelah keluar dari ruang berputar di penghirup.
Dengan demikian, pelepasan partikel obat dari permukaan pembawa
terutama terjadi di dalam ruang penghirup dan/atau melalui kisi
sebelum memasuki corong dan port induksi.
Sangat menarik untuk dicatat perbedaan pengaruh desain grid
pada pengendapan partikel antara sistem DPI berbasis obat saja
dan berbasis pembawa. Untuk sistem berbasis pembawa dalam
penelitian ini, partikel obat 18% lebih banyak disimpan di port induksi
untuk perangkat lintas jaringan daripada perangkat asli. Perbedaan
pengendapan obat pada mouthpiece antara kedua alat hanya 2,2%.
Sebaliknya, untuk sistem mannitol yang hanya menggunakan obat,
tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam pengendapan obat di
port induksi tetapi perbedaan mencolok diamati pada corong antara
kedua perangkat (5). Tidak mengherankan bahwa partikel obat
mikron seperti manitol bersifat perekat dan cenderung menempel
pada permukaan penghirup selama aliran udara yang berputar-putar
di corong perangkat jaringan silang. Namun, untuk pembawa laktosa
dengan ukuran partikel yang jauh lebih besar (ukuran partikel rata-
rata ÿ54 ÿm dalam penelitian ini), mereka mungkin tidak mudah
menempel pada corong karena massa yang lebih besar sehingga
momen tum lebih tinggi yang memungkinkan sebagian besar partikel
laktosa untuk memantul dari permukaan selama tumbukan. Saat
aliran udara memasuki port induksi, kecepatannya menurun tetapi
pola aliran udara yang berputar tetap ada (Gbr. 7). Aliran udara
seperti itu dengan kecepatan yang dikurangi memiliki kemampuan
yang lebih kecil untuk membawa partikel pembawa laktosa dari
permukaan port induksi selama interaksi sehingga lebih banyak
partikel laktosa yang diendapkan di port induksi.
Zhou dkk.
Untuk menjelaskan perilaku pengendapan partikel pembawa
selama aerosolisasi, dinamika serbuk diselidiki dari simulasi. Gambar
9 menunjukkan tumbukan dinding pembawa sebagian besar terjadi
di dalam ruang untuk perangkat lintas jaringan dan asli. Kecepatan
impaksi umumnya lebih tinggi di dalam ruang penghirup daripada di
corong dan port induksi. Ini menegaskan pelepasan antara obat dan
partikel pembawa terutama dapat terjadi di dalam bilik. Juga, desain
cross-grid meningkatkan kehilangan impaksi pada corong dan port
induksi. Karena kecepatan impaksi pada port induksi ditunjukkan
jauh lebih rendah daripada di corong, lebih banyak partikel laktosa
disimpan di port induksi daripada memantul dari dinding (Gbr. 9).
Untuk alat Aerolizer, bubuk yang terkandung dalam kapsul
harus dikeluarkan melalui lubang yang dilubangi di setiap ujung
kapsul selama aerosolisasi. Gaya sentrifugal yang dihasilkan oleh
kapsul yang berputar akan mengeluarkan serbuk melalui lubang
kapsul. Ketika aliran udara meningkat, kecepatan putaran kapsul
akan meningkat dari 1.350 rpm pada 30 L/menit menjadi 2.700 rpm
pada 60 L/menit (19), yang meningkatkan gaya sentrifugal sehingga
memudahkan keluarnya serbuk. Retensi kapsul berdampak pada
total FPF dan yang lebih penting, mempengaruhi dosis yang
diberikan kepada pasien. Nilai total FPF dan FPF yang dipancarkan
lebih tinggi ketika laju aliran udara dinaikkan untuk keempat
perangkat yang diperiksa dalam hal ini
studi (p <0,05). Kecepatan udara ditingkatkan dari 6,9 menjadi 14,1
m/s dan energi kinetik turbulensi meningkat dari 0,81 menjadi 6,0 J/
kg ketika laju aliran udara ditingkatkan dari 30 menjadi 60 L/menit
untuk perangkat asli (19) . Pada laju alir yang lebih rendah dari 30 L/
menit, variasi yang lebih besar dalam obat yang tertahan dalam
kapsul ditunjukkan untuk semua perangkat dibandingkan dengan
laju alir yang lebih tinggi (Gbr. 4). Misalnya, koefisien variasi
meningkat dari 0,059 pada 100 L/mnt menjadi 0,395 pada 30 L/mnt
untuk perangkat asli. Seperti efek laju aliran udara pada kaleng pengosongan peran
Machine Translated by Google
Pengaruh Desain Perangkat Inhaler pada Aerosolisasi
Gambar 9. Distribusi spasial tumbukan partikel-dinding pembawa total di inhaler
dan port induksi USP (warna mewakili kecepatan impaksi antara partikel dan
dinding) dari perangkat asli dan perangkat jaringan silang
menjadi lebih signifikan untuk kohesif, bubuk mengalir bebas (22).
KESIMPULAN
Panjang corong didemonstrasikan tidak berpengaruh signifikan
pada aerosolisasi Foradile dari Aerolizer. Hasil simulasi menegaskan
bahwa tidak ada perbedaan mencolok dalam pola aliran udara di
penghirup saat panjang corong dikurangi. Performa aerosol yang
lebih baik ditunjukkan setelah ukuran saluran masuk perangkat
dikurangi. Perbaikan ini dikaitkan dengan peningkatan kecepatan
udara dan tingkat turbulensi. Perangkat cross grid memiliki lebih
banyak pengendapan obat di port induksi karena pola aliran udara
yang berputar-putar di corong yang meluas ke port induksi, yang
dijelaskan karena kecepatan impaksi yang lebih rendah di port
induksi dengan analisis CFD-DEM.
Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam FPF antara yang
asli dan perangkat cross-grid yang menunjukkan pelepasan partikel
obat dari pembawa terjadi terutama di dalam ruang inhaler sebelum
memasuki corong dan port induksi. Analisis CFD-DEM juga
memastikan sebagian besar tumbukan dinding partikel berkecepatan
tinggi terjadi di ruang penghirup. Studi ini mengidentifikasi fitur
desain kritis
521
perangkat Aerolizer yang akan mempengaruhi aerosolisasi
bubuk kering berbasis pembawa.
UCAPAN TERIMA KASIH
Para penulis mengakui fasilitas, dan bantuan ilmiah dan teknis,
dari Fasilitas Penelitian Mikroskopi & Mikroanalisis Australia di Pusat
Mikroskopi dan Mikroanalisis Australia, The University of Sydney.
Studi ini didukung secara finansial oleh Australian Research Council
(hibah DP110105161). Qi (Tony) Zhou adalah Dewan Riset
Kesehatan dan Medis Nasional Australia
(NHMRC) Rekan Karier Awal.
REFERENSI
1.Chan HK. Sistem pengiriman aerosol bubuk kering: arah penelitian saat ini
dan masa depan. J Aerosol Med Depos Clearance Eff Lung. 2006;19(1):21–
7.
2. Zhou Q, Morton DAV. Aspek pengikatan obat-laktosa dalam campuran
perekat: mengendalikan kinerja dalam penghirup bubuk kering untuk
formulasi dengan mengubah permukaan pembawa laktosa. Adv Drug
Deliv Rev. 2012;64(3):275–84.
3. De Boer AH, Chan HK, Price R. Pandangan kritis tentang formulasi obat
berbasis laktosa dan studi perangkat untuk inhalasi bubuk kering: mana
yang relevan dan interaksi apa yang diharapkan?
Adv Drug Deliv Rev. 2012;64(3):257–74.
4. Voss A, Finlay WH. Deaglomerasi aerosol ceutical farmasi bubuk kering.
Farmasi Int J. 2002;248(1–2):39–50.
5. Coates MS, Fletcher DF, Chan HK, Raper JA. Pengaruh desain pada
kinerja penghirup bubuk kering menggunakan dinamika fluida komputasi.
Bagian 1: struktur kisi dan panjang corong. Ilmu Farmasi J.
2004;93(11):2863–76.
6. Coates MS, Chan HK, Fletcher DF, Raper JA. Pengaruh desain pada
kinerja penghirup bubuk kering menggunakan dinamika fluida komputasi.
Bagian 2: ukuran saluran masuk udara. Ilmu Farmasi J. 2006;95(6):1382–92.
7. Coates MS, Chan HK, Fletcher DF, Chiou H. Pengaruh geometri corong
pada kinerja pengiriman aerosol dari penghirup bubuk kering. Res Farmasi.
2007;24(8):1450–6.
8. Donovan MJ, Kim SH, Raman V, Smyth HD. Pengaruh perangkat inhaler
serbuk kering terhadap kinerja partikel pembawa. Ilmu Farmasi J.
2012;101(3):1097–107.
9. Shur J, Lee S, Adams W, Lionberger R, Tibbatts J, Price R.
Pengaruh desain perangkat pada kinerja in vitro dan komparabilitas untuk
inhaler bubuk kering berbasis kapsul. AAPS J. 2012;14(4):667–676.
10. Tong ZB, Zheng B, Yang RY, Yu AB, Chan HK (2012). Investigasi CFD
DEM tentang mekanisme dispersi dalam inhaler bubuk kering komersial.
Teknol bubuk. 2012. doi:10.1016/ j.powtec.2012.07.012.
11. PM Muda, Roberts D, Chiou H, Rae W, Chan HK, Traini D.
Pembawa komposit meningkatkan efisiensi aerosolisasi obat untuk
pengiriman pernapasan. J Aerosol Sci. 2008;39(1):82–93.
12. Menanyakan L, Olsson B. Kalibrasi pada laju aliran yang berbeda dari
impinger cairan bertingkat. Aerosol Sci Technol. 1997;27(1):39–49.
13. Kunyah NYK, Chan HK. Kinerja aerosol in vitro dan keseragaman dosis
antara Foradile (R) Aerolizer (R) dan Oxis (R) Turbuhaler (R). J Aerosol
Med Depos Clearance Eff Lung. 2001;14(4):495–501.
14. Kumon M, Kwok PCL, Adi H, Heng D, Chan HK. Dapatkah produk kombinasi
dosis rendah untuk inhalasi diformulasikan dalam partikel kristal tunggal?
Eur J Pharm Sci. 2010;40(1):16–24.
15. Zhu HP, Zhou ZY, Yang RY, Yu AB. Simulasi partikel diskrit dari sistem
partikulat: perkembangan teoretis.
Kimia Eng Sci. 2007;62(13):3378–96.
16. Wang B, Xu DL, Chu KW, Yu AB. Studi numerik aliran gas-padat dalam
pemisah siklon. Model Matematika Aplikasi. 2006;30(11):1326–
42.
Machine Translated by Google
522
17. Launder BE, Reece GJ, Rodi W. Kemajuan dalam pengembangan
penutupan turbulensi tekanan-Reynolds. Mekanisme Cairan J. 1975;68:537–66. Clearance Eff Lung. 1993;6(2):99–110.
18. Chu KW, Wang B, Yu AB, Vince A. Pemodelan CFD-DEM aliran multifase
dalam siklon medium padat. Teknol bubuk. 2009;193(3):235–47.
19. Coates MS, Chan HK, Fletcher DF, Raper JA. Pengaruh aliran udara
terhadap kinerja penghirup bubuk kering menggunakan analisis komputasi
dan eksperimen. Res Farmasi. 2005;22(9):1445–53.
20. Clark AR, Hollingworth AM. Hubungan antara resistensi penghirup bubuk
dan kondisi inspirasi puncak pada kesehatan
Zhou dkk.
sukarelawan—implikasi untuk pengujian in vitro. J Aerosol Med Depos
21. Srichana T, Martin GP, Marriott C. Inhaler bubuk kering: pengaruh
resistensi perangkat dan formulasi bubuk pada deposisi obat dan laktosa
in vitro. Eur J Pharm Sci. 1998;7(1):73–80.
22. Zhou QT, Armstrong B, Larson I, Stewart PJ, Morton DAV.
Memahami pengaruh flowabilitas bubuk, fluidisasi dan karakteristik de-
aglomerasi pada aerosolisasi bubuk model farmasi. Eur J Pharm Sci.
2010;40 (5):412–21.