Journal reading

Ingeborg M Zomerdijk, Rikje Ruiter, leanne M A Houweling, Ron M C Herings,

Miriam C J M Sturkenboom, Sabine M J M Straus,
Bruno H Stricker
BMJ Open. Vol 4. September 2014
Oleh:
Jovita Jutamulia
(030.11.150)

Pembimbing :
Dr. Sri Primawati Indraswari, Sp.KK, MM, MH

1. European Medicines Agency (EMA). Annex I of the Summary information on a referral opinion following an arbitration pursant to
article 29 of directive 2001/83/EC for isotretinoin. 2003.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/

Salah satu karakteristik isotretinoin yang

diperhatikan adalah potensi teratogeniknya.

perlu

Berdasarkan berbagai hasil penelitian pada hewan dan

manusia, dampak teratogenik isotretinoin sudah terbukti,
sehingga zat ini sudah dikontraindikasikan untuk wanita
hamil sejak pertama beredar di pasaran.
Meskipun demikian, tetap ditemukan dampak anomali
kongenital setelah penggunaan isotretinoin, pertama
tercatat pada tahun 1983.2
2. Rosa FW. Teratogenicity of isotretinoin. Lancet 1983;2:513. .

3. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313:83741.

Mereka menemukan RR (Relative Risk)

sebesar 26 untuk temuan malformasi
kongenital mayor setelah paparan
isotretinoin sistemik pada 10 minggu
pertama setelah konsepsi.3
Pada 50% dari kehamilan yang ditemukan
memiliki kelainan tersebut, wanita hamil
memutuskan untuk melakukan Elective
Termination of Pregnancy (ETOP); dan
20% dari kehamilan sisanya mengalami
abortus spontan dalam trimester
pertama.
3. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313:83741.

Pregnancy Prevention Programme (PPP)

Berlaku di seluruh dunia untuk membantu
mencegah terjadi kehamilan selama penggunaan
isotretinoin sistemik.
Program edukasi untuk pasien mengenai pentingnya
pencegahan
kehamlan
selagi
menggunakan
isotretinoin.
Syarat preskripsi:
Hasil uji kehamilan negatif
Penggunaan kontrasepsi yang tepat
Informed consent dari pasien
Abroms L, Maibach E, Lyon-Daniel K, et al. What is the best approach to reducing birth defects associated with isotretinoin? PLoS
Med 2006;3:e483.

Abroms L, Maibach E, Lyon-Daniel K, et al. What is the best approach to reducing birth defects associated with isotretinoin? PLoS
Med 2006;3:e483.

Kotak 1. Elemen program pencegahan kehamilan (PPP) dengan

isotretinoin European Union
1. Isotretinoin merupakan kontraindikasi pada wanita hamil dan hanya boleh diberikan
pada wanita dalam usia reproduktif yang mengerti mengenai resiko teratogenik dan
kebutuhan untuk kontrol secara teratur
2. Penggunaan kontraseptif efektif yang dihitung 4 minggu sebelum penggunaan
isotretinoin hingga 4 minggu setelah pemberhentian terapi. Setidaknya satu dan
lebih baik 2 form pelengkap untuk kontrasepsi termasuk metode pelindung harus
digunakan
3. Tes kehamilan harus dilakukan sebelum, selama, dan 5 minggu setelah
pemberhentian isotretinoin
4. Isotretinoin hanya boleh digunakan dibawah pengawasan dokter dengan pengalaman
penggunaan isotretinoin sistemik
5. Pemberian resep harus dibatasi hingga 30 hari terapi dan jika diperlukan terapi
lanjutan, maka perlu diberikan resep yang baru

Kotak 1. Elemen program pencegahan kehamilan (PPP) dengan

isotretinoin European Union
6.

Pemberian isotretinoin harus dalam jangka waktu 7 hari setelah pemberian resep.

7.

Program edukasi untuk tenaga medis profesional termasuk pemberi resep dan
apoteker, dan pasien ditujukan untuk memberi merka informasi mengenai resiko
teratogenik dan menumbulkan kewaspadaan dari program pencegahan kehamilan.

5. Schaefer C, Meister R, Weber-Schoendorfer C. Isotretinoin exposure and pregnancy outcome: an observational study of the Berlin
Institute for Clinical Teratology and Drug Risk Assessment in Pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2010;281:2217.
6. Autret-Leca E, Kreft-Jais C, Elefant E, et al. Isotretinoin exposure during pregnancy: assessment of spontaneous reports in France.
Drug Saf 2010;33:65965

8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective cohort
study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526.
9. Crijns HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in comparison with
non-users: a drug utilisation study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606.

Sumber data
Dalam
Dalampenelitian
penelitian
kohort
kohortberbasis
berbasis
populasi
populasiini,
ini,data
data
203.962
203.962kehamilan
kehamilan
dengan
dengan208.161
208.161janin
janin
didapatkan
didapatkandari
dari
PHARMO
PHARMODatabase
Database
Network
Networkdan
dan
Netherlands
NetherlandsPerinatal
Perinatal
Registry
Registry(PRN).
(PRN).

10. Herings RM, Bakker A, Stricker BH, et al. Pharmaco-morbidity linkage: a feasibility study comparing morbidity in two pharmacy
based exposure cohorts. J Epidemiol Community Health 1992;46:13640.

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) index with Defined Daily Doses
(DDDs). http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (accessed 4 Oct 2013).

Netherlands Perinatal
Registry (PRN)
Merupakan catatan nasional yang terdiri dari
pencocokan data antara empat sumber data:
1.Database obstetrik nasional untuk bidan (National
Obstetric Database for Midwives (LVR-1))
2.Database obstetrik nasional untuk ginekologis
(National Obstetric Database for gynaecologists (LVR2))
3.Database obstetrik nasional untuk dokter umum
(National Obstetric Database for general practitioners
(LVR-h))
4.Database neonatus/pediatrik (National Neonatal/
Paediatric Database (LNR))
Stichting Perinatale Registratie Nederland. Grote Lijnen 10 jaar Perinatale Registratie Nederland. Utrecht: Stichting Perinatale
Registratie Nederland, 2011.

Netherlands Perinatal
Registry (PRN)

Dalam catatan ini tercantum:

1.Informasi mengenai perawatan yang
didapatkan sebelum, selama, dan setelah
persalinan
2.Karakteristik dari ibu dan neonatus
3.Hasil 95% kehamilan dari 180.000
kehamilan per tahunnya di Belanda, dengan
usia gestasi paling sedikit 16 minggu
Stichting Perinatale Registratie Nederland. Grote Lijnen 10 jaar Perinatale Registratie Nederland. Utrecht: Stichting Perinatale
Registratie Nederland, 2011.

Netherlands Perinatal
Registry (PRN)

PRN juga mencatat informasi

terdeteksinya anomali kongenital pada:
1.Saat kehamilan
2.Saat persalinan
3.Usia 1 tahun

Stichting Perinatale Registratie Nederland. Grote Lijnen 10 jaar Perinatale Registratie Nederland. Utrecht: Stichting Perinatale
Registratie Nederland, 2011.

Sumber data
Metode validasi penghubung antara PHARMO
dan PRN dijelaskan lebih lengkap di sumber
lain, namun secara garis besarnya data-data
tersebut dicocokkan melalui:

1. Tanggal lahir ibu

dan anak

2. Kode pos mereka

Sumber data

1. European Medicines Agency (EMA). Annex I of the Summary information on a referral opinion following an arbitration pursant to article 29 of
directive 2001/83/EC for isotretinoin. 2003.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Isotretinoin_29/WC500010881.pdf (accessed 2 May 2013).

Contoh: resep tablet 10mg

dan 20mg diberikan pada hari
yang sama, diasumsikan
keduanya diminum pada hari
yang sama untuk mencapai
dosis 30mg harian
1. European Medicines Agency (EMA). Annex I of the Summary information on a referral opinion following an arbitration pursant to article 29 of
directive 2001/83/EC for isotretinoin. 2003.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Isotretinoin_29/WC500010881.pdf (accessed 2 May 2013).

1. European Medicines Agency (EMA). Annex I of the Summary information on a referral opinion following an arbitration pursant to article 29 of
directive 2001/83/EC for isotretinoin. 2003.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Isotretinoin_29/WC500010881.pdf (accessed 2 May 2013).

Interval Paparan Obat

Untuk semua kehamilan (N =

203.962) dengan usia
kehamilan >16 minggu yang
diikutsertakan dalam kohort,
paparan isotretinoin
diperhitungkan berdasarkan
data dispensing isotretinoin
(ATG D10BA01) yang diisi
oleh ibu selama periode 12
bulan sebelum
dan selama kehamilan.

Periode paparan
isotretionin
diperhitungkan
dengan
mempertimbangkan
adanya overlap
antara pemberian.
Paparan pada
seseorang
diperhitungkan
dengan cara :
total unit yang
diberikan
jumlah obat yang
diberikan per hari.

Interval Paparan Obat

Interval Paparan Obat

Interval Paparan Obat

Sebagai tambahan, periode 30 hari

sebelum kehamilan hingga persalinan
dengan periode 30 hari sebelum
kehamilan hingga akhir trimester
pertama dianalisa secara terpisah.

Efek samping pada janin/bayi

Efek samping pada janin/bayi

Bila memungkinkan, anomali kongenital dikategorikan
kedalam sembilan kelompok:
- kelainan dinding abdomen
dan kulit

- kelainan saluran nafas

- kelainan kardiovaskular

- kelainan urogenital

- kelainan sistem digestif

- kelainan muskuloskeletal

- kelainan sistem saraf kelainan kongenital lainnya

- kelainan multiple, sindrom, atau kromosom

Analisa

Analisa

Analisa

Analisa

T-test atau Fisher Exact Test digunakan

untuk mendapatkan nilai p ketika
membandingkan variabel kontinu dengan
variabel kategorikal. Temuan statistik
dianggap bermakna bila nilai p<0,05. Data
yang didapat dianalisa secara statistik
dengan menggunakan SAS V.9.2 (SAS
Institute, Gary, North Carolina, USA)

Pemberian Isotretinoin

Persentase

139 dari 416 pemberian isotretinoin (33,4%) tersebut berlangsung

selama >30 hari penggunaan.

Kalender tahun

Bagan 1. Persentase pemberian isotretinoin yang melebihi

durasi maksimal 30 hari berdasarkan kalender tahun
Bagan 1 memperlihatkan persentase dispensing isotretinoin dalam tahun
sebelum atau selama kehamilan yang melebihi maksimum durasi 30 hari
menurun dalam kalender tahun, dari 50% pada tahun 2001 ke 13% di 2007

Kehamilan yang terpapar isotretinoin

Tabel 1. Deskripsi dari penelitian populasi

Kehamilan yang terpapar isotretinoin

Tabel 1. Deskripsi dari penelitian populasi

 Secara keseluruhan, 51 kehamilan

2.5 (95% CI 1.9 hingga 3.3) per
10.000
kehamilan
berpotensi
terpapar isotretinoin pada 30 hari
sebelum konsepsi atau selama
kehamilan, walaupun sudah ada
PPP.

Jumlah pemberian isotretinoin per

kehamilan bervariasi dari 1 sampai 7,
dengan median 2,5. Interval pemberian
isotretinoin terdapat pada tabel 2.

Kehamilan yang terpapar isotretinoin

Tabel 2. Potensi pemaparan isotretinoin pada kehamilan per interval
pemaparan

Kehamilan yang terpapar isotretinoin

Tabel 2. Potensi pemaparan isoretionion pada kehamilan per interval pemap

 Diantara kehamilan yang diduga terpapar isotretinoinselama-kehamilan (N =45), jumlah hari terpaparnya
bervariasi dari 3 sampai 236 hari, dengan median 63
hari.
Bagan 2 menunjukkan jumlah tertinggi dari wanita
yang diduga terpapar dengan isotretinoin selama
kehamilan, terjadi pada 2006, dengan 3.5 kehamilan
(95% CI 1.7 to 6.4) per 10 000 kehamilan.

N per 10 000 kehamilan

Kehamilan yang terpapar isotretinoin

Kalender tahun
Kemungkinan terpapar isotretinoin selama kehamilan
--- Kemungkinan terpapar isotretinoin 30 hari sebelum atau selama kehamilan

Bagan 2. Pemaparan isotretinoin pada kehamilan per 10 000 kehamilan

(dengan kalender tahun)

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Termasuk di dalamnya adalah 3 kematian

janin dalam kandungan dan dua fetus hidup
dengan kelainan kongenital (tabel 3).

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Tabel 3. OR untuk efek samping fetus dan neonatus dan pemaparan isotretinoin dalam
30 hari sebelum atau saat kehamilan

Fetus yang terpapar

isotretinoin

Selama kehamilan
(N=47)

Fetus
dengan
efek
samping
3

OR (95%
CI)

OR yang
disesuaikan*
(95% CI)

1,5 (0,5-4,8) 1,5 (0,5-4,8)

*Usia maternal dalam kategori (<20, 20-24, 25-29, 30-34, 35)

Termasuk 3 kematian intrauterin
1.Pada minggu 19, potensi pemaparan pertama 29 hari setelah konsepsi
2.Pada minggu 35, potensi pemaparan 10 minggu setelah konsepsi dan
dari minggu 18-32
3.Pada minggu 38, dilaporkan defek septl tidak spesifik; potensi
pemaparan 8 hari pertama setelah konsepsi, selama minggu ke 12-24
dan selama minggu ke 28-38

Tabel 3 OR untuk efek samping fetus dan neonatus dan pemaparan isotretinoin dalam 30
hari sebelum atau saat kehamilan

Fetus yang terpapar

isotretinoin

Fetus
dengan efek
samping

OR (95% CI)

OR yang
disesuaikan* (95%
CI)

30 hari sebelum atau

selama kehamilan
(N=53)

2,3 (0,9-5,8)

2,3 (0,9-5,7)

30 hari sebelum atau

trismester 1 (N=35)

3,7 (1,4-9,5)

3,6 (1,4-9,4)

*Usia maternal dalam kategori (<20, 20-24, 25-29, 30-34, 35)

Termasuk 3 kematian intrauterin
1.Pada minggu 19, potensi pemaparan pertama 29 hari setelah konsepsi
2.Pada minggu 35, potensi pemaparan 10 minggu setelah konsepsi dan dari minggu 18-32
3.Pada minggu 38, dilaporkan defek septl tidak spesifik; potensi pemaparan 8 hari pertama
setelah konsepsi, selama minggu ke 12-24 dan selama minggu ke 28-38
Termasuk 2 infant yang lahir hidup dengan kelainan kongenital mayor
1.Defek neural tube, potensi pemaparan 30 hari sebelum konsepsi, bukan setelah
2.Kelainan kongenital mayor yang tidak spesifik, potensi pemaparan dalam 15 hari pertama
dari 30 hari konsepsi, bukan sesudah

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Diantara kehamilan dengan paparan

isotretinoin (N = 47), 6.4% (95% CI
1.7% ~16.4%) mempunyai dampak buruk
pada janin.
OR untuk dampak buruk pada janin
setelah paparan isotretinoin 30 hari
sebelum atau saat hamil adalah 2.3
(95% CI 0.9 ~ 5.7) setelah dilakukan
penyesuaian untuk umur ibu (tabel 3).

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Dengan hanya membatasi kepada paparan

isotretinoin selama kehamilan, OR yang
telah disesuaikan untuk efek buruk secara
keseluruhan adalah 1.5 (95% CI 0.5 to 4.8).
Jumlah kasus menurut umur ibu terlalu
sedikit untuk dilakukan penyesuaian.

Dampak buruk pada fetus atau neonatus

Penelitian ini menunjukkan bahwa

2 dari 10.000 kehamilan terpapar
oleh isotretinoin, terlepas dari
PPP, yang melarang penggunaan
isotretinoin selama kehamilan.

8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective
cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526.
9. Crijns HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in comparison
with non-users: a drug utilisation study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606.

Walaupun penelitian ini tidak

bertujuan untuk
mengestimasikan resiko
teratogenik dari isotretinoin,
efek samping fetus dan
neonatus yang kemungkinan
berhubungan dengan pemaparan
isotretinoin diobservasi.

8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective
cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526.
9. Crijns HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in comparison
with non-users: a drug utilisation study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606.

8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective cohort
study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526.
9. Crijns HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in comparison with
non-users: a drug utilisation study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606.

Selain itu juga dapat disimpulkan bahwa

wanita usia produktif, yang dalam
pengobatan dengan isotretinoin, tidak
menggunakan kontrasepsi yang sesuai,
karena hanya 59% dari para wanita ini
yang menggunakan kontrasepsi
hormonal.8,9

8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a
retrospective cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526.
9. Crijns HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in
comparison with non-users: a drug utilisation study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606.

14. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, et al. Healthcare professional surveys to investigate the implementation of the isotretinoin Pregnancy
Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug Saf 2013;12:2938.

14. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, et al. Healthcare professional surveys to investigate the implementation of the isotretinoin Pregnancy
Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug Saf 2013;12:2938.

14. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, et al. Healthcare professional surveys to investigate the implementation of the isotretinoin
Pregnancy Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug Saf 2013;12:2938.

14. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, et al. Healthcare professional surveys to investigate the implementation of the isotretinoin
Pregnancy Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug Saf 2013;12:2938.

Penelitian sebelumnya
mengenai penggunaan
isotretinoin dalam kehamilan
pada negara barat lainnya
menunjukkan hasil
pembanding yang
menunjukkan PPP yang tidak
lengkap tidak terbatas di
Belanda.6,15-17

6. Autret-Leca E, Kreft-Jais C, Elefant E, et al. Isotretinoin exposure during pregnancy: assessment of spontaneous reports in France. Drug Saf
2010;33:65965.
15. Berard A, Azoulay L, Koren G, et al. Isotretinoin, pregnancies, abortions and birth defects: a population-based perspective. Br J Clin
Pharmacol 2007;63:196205.
16. Bensouda-Grimaldi L, Jonville-Bera AP, Mouret E, et al. Isotretinoin: compliance with recommendations in childbearing women. Ann Dermatol
Venereol 2005;132:41523.
17. Pinheiro SP, Kang EM, Kim CY, et al. Concomitant use of isotretinoin and contraceptives before and after iPledge in the United States.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:12517.

USA
PPP
iPLEDGE
PPP isotretinoin terbaru yang telah diimplementasikan
sejak 2006 dan lebih tegas daripada PPP EU
iPLEDGE merupakan sistem berbasis internet yang
membutuhkan registrasi dari semua peserta dengan
pembaruan setiap bulan mengenai pemberian resep, tes
kehamilan, penggunaan kontrasepsi, dan pengetahuan
akan resiko.17
17. Pinheiro SP, Kang EM, Kim CY, et al. Concomitant use of isotretinoin and contraceptives before and after iPledge in the United States.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:12517.

iPLEDGE
Skala kehamilan diantara pengguna isotretinoin di USA
dengan iPLEDGE PPP diperkirakan 2,7/1000 terapi dan
tidak berubah dibandingkan dengan PPP sebelumnya
yang dinamakan SMART (System to Manage AccutaneRelated Teratogenicity) sementara hanya sedikit
perubahan pada observasi kontrasepsi.17,18
Tampaknya iPLEDGE juga tidak memberikan keamanan
yang lengkap dan semakin menambah beban terhadap
sistem kesehatan karena tenag media profesional dan
pasien perlu registrasi dan memeriksa informasi setiap
bulan.4
4. Abroms L, Maibach E, Lyon-Daniel K, et al. What is the best approach to reducing birth defects associated with isotretinoin? PLoS Med
2006;3:e483.
17. Pinheiro SP, Kang EM, Kim CY, et al. Concomitant use of isotretinoin and contraceptives before and after iPledge in the United States.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:12517.
18. Shin J, Cheetham TC, Wong L, et al. The impact of the iPLEDGE program on isotretinoin fetal exposure in an integrated health care system.
J Am Acad Dermatol 2011;65:111725.\

Keunggulan dan Batasan Penelitian

Keunggulan dan Batasan Penelitian

Implikasi dan penelitian berikutnya

19. Stichting Perinatale Registratie Nederland. Grote Lijnen 19992012. Urecht: Stichting Perinatale
Registratie Nederland, 2013.

Implikasi dan penelitian berikutnya

Implikasi dan penelitian berikutnya

20. Roaccutane Summary of Product Characteristics. http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h10305.pdf (accessed 3 Jan 2014).

21. Smeets JGE, Grooten SJJ, Bruinsma M, et al. NHG-standard acne. Huisarts Wet 2007;50:25968.
22.Implementatie Bijzonder Kenmerk: Let op zwangerschaps preventieprogramma in Z-index. 2009. https://www.z-index.nl/gstandaard/beschrijvingen/functioneel/wijzigingen/mb/bijzondere-kenmerken/IR%20BK%20Zwangerschapspreventieprogramma%20V-1-1-1.pdf
(accessed 3 Mar 2014).
23. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen/Medicines Evaluation Board (CBG/MEB). Zwangerschapspreventie programmas (ZPP).
http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddelenbew/zwangerschapspreventieprogramma/default.htm (accessed 3 Mar 2014).
24. Commissie Farmaceutische Hulp. Isotretinone: waarschuwingen en voorzorgen. Farmacotherapeutisch kompas. College van Zorgverzekeringen,
2007.

Implikasi dan penelitian berikutnya

7. Crijns I, Straus S, Luteijn M, et al. Implementation of the harmonized EU isotretinoin Pregnancy Prevention Programme: a questionnaire survey among
European regulatory agencies. Drug Saf 2012;35:2732. 8. Teichert M, Visser LE, Dufour M, et al. Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy
Prevention Programme: a retrospective cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data. Drug Saf 2010; 33:31526. 9. Crijns
HJ, van Rein N, Gispen-de Wied CC, et al. Prescriptive contraceptive use among isotretinoin users in the Netherlands in comparison with non-users: a drug
utilisation study.Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:10606. 14. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, et al. Healthcare professional surveys to
investigate the implementation of the isotretinoin Pregnancy Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug Saf 2013;12:2938.
25. Crijns HJ, Straus SM, Gispen-de Wied C, et al. Compliance with pregnancy prevention programmes of isotretinoin in Europe: a systematic review. Br J
Dermatol 2011;164:23844. 26. Fledderus S. Zwangerschapspreventie bij teratogene middelen faalt. Medisch Contact 2012;48:2692. 27. Manders KC, de
Vries LC, Roumen FJ. Pregnancy after isotretinoin use. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157:A6567. 28. Crijns HJ. Teratogene middelen:
zwangerschapspreventie kan beter. 2012. http://www.pw.nl/nieuws/nieuwsberichten/2012/teratogenemiddelen-zwangerschapspreventie-kan-beter (accessed
3 Mar 2014)

Implikasi dan penelitian berikutnya

Oleh karena itu, data setelah 2007 dibutuhkan

untuk menilai apakah perhatian akan PPP
isotretinoin telah meningkat.

Kesimpulan

Terima kasih