BETA-BLOCKER

Propanolol dan
Turunannya
 Kelompok 4

Nabilla Rizkia Fabelle 10715054 Mevani Prasvika 10715062

Syahnas Shifanurani N. 10715055 M.Tsani Jamil 10715063
Riana Cundasari 10715056 Finni Handayani 10715064
Sherinda Rizky Sabilla 10715057 Nadila Yuliza Widianty 10715065
Sitti Rhomlah Jahja 10715058 Nujaimah 10715066
Aldi Budiman 10715059 Puspa Raksi N.M. 10715067
Erick Rene 10715060 Mutiara Hasanah 10715068
Angelica Aridne 10715061 Syifa Dina Azzahra 10715069
1. JALUR/RUTE SINTESIS
Sintesis propranolol

Kondisi Reaksi :
(a) Ti(OiPr)4, t-BuOOH, (-)-diisopropyl tartarate
(b) MsCl, Et3N, CH2Cl2, -20 C;
(c) 1-naphthol, NaOH
(d) TBAF, THF
(e) isopropyl amine.
Allyl alcohol melalui reaksi Sharpless asymmetric epoxidation
menghasilkan epoxy alcohol (16). The epoxy alcohol (16) diubah
menjadi turunan naphtholxy (18). Senyawa (18) dengan TBAF
membentuk epoxide (19), lalu direaksikan dengan isopropyl amine
(S)-propranolol (1)
Sintesis Naftopidil

Kondisi Reaksi :
(a) (R,R)-salen Co(III)OAc, H2O
(b) isopropyl amine, rt
(c) 1-(2-methoxyphenyl)piperizine, 2-propanol, reflux.
Reaksi pertama yang terjadi yaitu reaksi Jacobsen hydrolytic
kinetic resolution pada epoxide (34) yang menghasilkan chiral
diol (35) dan chiral epoxide (19).
jika chiral epoxide (19) bereaksi dengan isopropyl amine
akan menghasilkan propranolol (1)
Jika chiral epoxide (19) bereaksi dengan 1-(2-
methoxyphenyl)piperizine menghasilkan (S)-naftopidil (2)
Sintesis Metoprolol
 Phenol (52) pada reaksi FriedelCrafts acylation menggunakan
chloroacetylchloride to achieve 2-chloro-1-(4-hydroxyphenyl) ethanone
(53). Lalu direaksikan dengan campuran MeOH/NaOMe pada suhu
ruang yang menghasilkan senyawa (41).

Reaksi hidrogenasi pada senyawa (41) menggunakan 10% Pd-C, 45 psi

selama 4 jam menghasilkan senyawa (50), yang nantinya akan diubah
menjadi senyawa (54) dengan reaksi dengan allyl bromide dan K2 CO3
dalam acetone.

Agar dihasilkan diol (55), maka senyawa (54) dihydroksilasi

menggunakan OsO4 -NMO (N -methyl morpholine-NOxide) dalam
rasio 1:2 campuran acetone/air pada suhu ruang. Reaksi mono-tosylasi
selektif pada senyawa (55) menghasilkan senyawa (56), yang jika
bereaksi dengan methanolic sodium methoxide menghasilkan epoxide
(57) yang akan beraksi dengan iPrNH2 menghasilkan metoprolol
2. MEKANISME SINTESIS
PROPANOLOL
NAFTOPIDIL
METOPROLOL
3. ISOLASI
 ISOLASI PROPANOLOL

Isolasi dilakukan dengan metode kromatografi lapis

tipis
Pembawa : Dichlorimethane methanol (0-3%)
Campuran hasil sintesis dilarutkan di metanol lalu
dipisahkan dengan metode kromatografi lapis tipis.
Pembawa fase diam silika gel dan pembawa fase
gerak adalah metanol. Propranolol merupakan hasil.
Hasil : Padatan putih
ISOLASI NAFTOPIDIL
Produk hasil sintesis dipisahkan dengan
pelarutnya dengan cara penurunan
tekanan
Isolasi dilakukan dengan metode
kromatografi lapis tipis
Pembawa : EtOAc dan Petroleum ether
(60:40)
Hasil : padatan kuning
ISOLASI METOPROLOL
Diisolasi dengan kromatografi lapis tipis
Pembawa : 6% larutan ammonia
Campuran hasil sintesis dilarutkan di
metanol lalu dipisahkan dengan metode
kromatografi lapis tipis. Pembawa fase diam
silika gel dan pembawa fase gerak adalah
metanol. metoprolol merupakan hasil.
4. Pemurnian Propranolol
dengan Menggunakan
Kristalisasi
 Propranolol hydrochloride diidentifikasi sebagai
senyawa campuran rasemat yang harus dilakukan
pemurnian melalui kristalisasi

Kisaran suhu yang digunakan berada pada daerah

dimana kelarutan rasemat jauh lebih tinggi
dibandingkan enantiomernya.
Kristalisasi (R,S)-propranolol hidroklorida
terbentuk pada suhu konstan 15OC dalam 1:2
(v/v) campuran etanol dan aseton.

Campuran metanol dan aseton sebagai ganti

metanol murni yang bekerja sebagai pelarut
kristalisasi karena sesuai dengan kelarutan
propranolol hidroklorida.
 Pertama-tama, melarutkan sejumlah rasemat dalam
pelarut pada suhu 30OC

Setelah itu, larutan didinginan secara perlahan

sampai 15OC

Dari sana akan didapat larutan kristal dan dianalisis

kemurnian produknya.
 Sebagai tambahan, pada awal pemurnian larutan, proses
pemisahan dikontrol oleh faktor lain yaitu derajat super
jenuh pada larutan tersebut

Semakin jenuh suatu larutan kemungkinan besar akan

memberikan enantiomer murni yang cukup banyak

Di sisi lain, jika larutan kurang jenuh akan menyebabkan

kesulitan dalam meningkatkan rendeman produksi
5. TEKNIK SINTESIS
PROPANOLOL
Dari Naphtol
(ALAT/PREPARASI BAHAN)
 1-naphthol (0.05 mol, 7.2 g) direaksikan sebuk KOH 5 gram pada
pelarut DMSO 20 ml kemudian dilakukan pengadukan selama 30 menit
pada suhu kamar. Kemudian ditambahkan epichlorohydrin (0.15 mol, 12 ml)
secara lambat dalam 45 menit and diaduk selama 6 jam. Kemudian
ditambahkan H2O sebanyak 50 ml dan diekstraksi dengan chloroform (275
ml). Lapisan organik diangkat dengan larutan sodium hydroxide (230 ml)
serta air (5100 ml) kemudian ditambahkan anhidrat berupa sodium
sulfate. Kemudian dilakukan evaporasi agar pelarutnya terpisah oleh karena
pemberian tekanan yang rendah dan menyisakan glycidyl--naphthyl ether
4 in 95% yield. Kemudian larutan glycidyl--naphthyl ether 4 (2.0 g, 10
mmol) ditambahkan isopropylamine (20 ml) dan air (1 ml) kemudian
dipanaskan dan diaduk melalui proses reflux selama 24 jam. Kemudian
dievaporasi untuk menghilangkan pelarut dan dihasilkan ()-propranolol
(2.33 g, 90%), yang kemudian dapar dimurnikan melalui proses rekristalisasi
pada pelarut hexane.
 Untuk menghasilkan (S)-propranolol dilakukan dengan cara
mereaksikan glycidyl--naphthyl ether 4 (8 mmol, 1.6 g), L-(+)-tartaric acid
(8 mmol, 1.2 g) dan Zn(NO3)2. 6H2O (4 mmol, 2.37 g) pada DMSO (20 ml)
dan dilakukan pengadukan selama 15 menit. Kemudian ditambahkan
isopropylamine (16 mmol, 1.2 ml) dan kemudian diaduk pada suhu kamar
selama 24 jam. Hasil reaksi kemudian didinginkan dan difiltrasi. Endapan
yang terbentuk dicuci dengan dichloromethane dan kemudian dipulihkan
dengan penambahan larutan aqueous 10% sodium hydroxide (10 ml), dan
kemudian diekstraksi dengan dichloromethane (250 ml). Lapisan organik
ditambahkan air (550 ml) dan anhidrat berupa sodium sulfate. Kemudian
dievaporasi untuk menghilangkan pelarut dan dihasilkan (S)- propranolol
(1.14 g, 55% yield), that showed 89% yang sama dengan 94% yield dari (S)-
isomer secara teoritis.
6. METODE KARAKTERISASI
HASIL ISOLASI
Karakterisasi Propranolol HCl
Spektrum serapan inframerah zat yang telah dikeringkan dan
didispersikan dalam minyak mineral menunjukkan maksimum
hanya menunjukkan panjang gelombang yang sama dengan
panjang gelombang baku pembanding (Propranolol
Hidroklorida BPFI)
Menunjukkan reaksi klorida sesuai dengan uji identifikasi
umum di Farmakope.
Waktu retensi puncak utama propranolol pada kromatogram
larutan uji sama dengan larutan baku standar yang telah
ditetapkan kadarnya.
Uji jarak lebur dan dibandingkan dengan jarak lebur
propranolol (162oC-165oC)
Uji Klorida
Tambahkan ammonium hidroksida 6N pada sampel, saring
Filtrat diasamkan dengan asam nitrat
Tambahkan perak nitrat ke dalam larutan
Positif mengandung klorida jika terbentuk endapan putih yang tidak
larut dalam asam nitrat tetapi larut dalam ammonium hidroksida 6N
yang sedikit berlebih
7. UJI KEMURNIAN
PROPANOLOL
 Penetapan kemurnian propanolol dapat dilakukan
dengan menggunakan Spektrofotometer UV.

Spektrum panjang gelombang yang di gunakan antara

230 nm dan 350 nm. Propanolol dilarutkan dalam
pelarut metanol dengan 0,002% b/v . Apabila panjang
gelombang menunjukkan maksimum pada 290 nm, 306
nm dan 319 nm dengan serapan pada 290 nm
kuranglebih 0,84, pada 306 nm kuranglebih 0,50 dan
pada 319 nm kurang lebih 0,30 maka dapat dikatakan
bahwa propanolol murni.
 Uji Penetapan Kadar (FI IV, 1995)

Pembuatan Sampel Baku Pembanding

Propanolol HCl Propranolol HCl baku pembanding

Di timbang 20 mg Di timbang 20 mg

Dimasukkan ke dalam labu ukur 100 Dimasukkan ke dalam labu ukur 100
mL dan dilarutkan dengan metanol mL dan dilarutkan dengan metanol
hingga 100 mL hingga 100 mL

Pipet larutan sebanyak 5 mL yang Pipet larutan sebanyak 5 mL yang

dimasukkan ke dalam labu ukur 50 dimasukkan ke dalam labu ukur 50
mL dan diencerkan dengan metanol mL dan diencerkan dengan metanol
hingga 50 mL hingga 50 mL
 Larutan diuji Diukur serapan
dengan pada panjang Tentukan kadar
Spektrofotometer gelombang Propanolol HCl
UV maksimum

Hasil uji penetapan kadar propanolol HCl,

semua formula memenuhi persyaratan
kadar tablet propanolol HCl yang
tercantum dalam Farmakope Indonesia
edisi IV yaitu 90,0 - 110,0 %
 Metode Lain

Penetapan kadar Propranolol HCl dalam

sediaan tablet dengan metode Kromatografi
Cair Kinerja Tinggi menggunakan kolom C18
(250 mm x 4,60 mm) dengan fase gerak
metanol - air dan melakukan uji validasi dari
metode tersebut
Sumber
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Dirjen
POM. 709-710 dan 920
H. Eshghi dan H. Porkar Yazdi.2003. A Facile Synthesis Of (S) (-) Propanolol. Zahedan:Journal of
Sciences, Islamic Republic of Iran [Online]
https://jsciences.ut.ac.ir/article_31698_fc043ad01abf1ff8853689fea8048fff. pdf (diakses
pada Rabu, 22 Maret 2017 pukul 19.43)
Saddique,Furqon Ahmad,et.al.2015.Turkish Journal Of Chemistry:Synthetic approaches towards
the synthesis of beta blockers(Betaxolol,metoprolol,sotalol and timolol).Faisalabad:TBITAK
[Online] http://journals.tubitak.gov.tr/chem/issues/kim-16-40-2/kim-40-2-1-1504 -
65.pdf (diakses pada Selasa,21 Maret 2017 pukul 19.00)
Voight, R. 1994. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V. Yogyakarta: Gadjah Mada University
Press
Solomons, T. W. Graham. 2011. Organic Chemistry 10th ed. New Jersey : John Wiley & Sons.
http://shodhganga.inflibnet.ac.in/bitstream/10603/92911/12/12_chapter3.pdf (diakses pada Selasa,
21maret 2017 pukul 21.00)
Fikri 092
Senyawa beta blockeryang mana ? Dan cara kerjanya
Uji kemurnian lewat UV dan spektro
Cara kerja beta blocker, ada ikaan hydrogen yang
sama dengan rseptor beta dan adrenalin attau na,
block efek simpatikus.
Karakterisasi dibandingkan dengan baku pembanding
Uji kemurnian, ada penentuan lewat literature (FI IV)

Azkia 019
Etanol ga murni berapa persen ?
Biasa 96%, teknis
Kalau punya etanol murni bias dipakai ?
Bisa etanol murni sulit didapat, jadi tidak ada di
literature.
Billgerd 022
Sintesis propranolol dari precursor, dapatkan dari mana ???
www.Sigma-Aldrich.com

Tommy 080
Kalau etanol ga murni apa harus dikasih penyerap air atau apa ga ?
Andaru 085
DMSO apa?gunany apa ?

DMSO adalah Dimetil sulfoksida

Memasukkan eter ke senyawa pake epoxy, ada
gugus lainkah ?

Buat eter ga pake epoxy.

Epoxy lebih mudah buat senyawa aktif di
senyawa turunan propranolol. Ada cara lain,
jurnal seorang berkewarganegaraan Jepang.
Yobella 043
Teknik pmurnian propranolol dari rasemat.
Mau ambil yang S atau R ?
Diambil yang S karena S yang aktif.
Frenky 082
Isolasi propranolol bias dari bahan alam?
Penentuan kadar kenapa pake etanol 0.02% ?
Jawaban yang benar
Kadar harus ada agar sesuai buat uji kemurnian.
UV bias diukur pake pelarut apa saja, panjang gelombang apa aja

jawaban kelompok
Belum ditemuka isolasi dari bahan alam. Dari manusia, di hati dan di urin
pasien yang mengkonsumsi propranolol
Etanol 0.002 % b/v
Biar sinar UV tidak terjadi kesalahan pembacaan. Metanol akan nyerap pjg
gelombang dibawah 200 nm