TOKSIKOLOGI

dr.Devi Usdiana Rosyidah,

M.Sc.
DEPARTMENT OF PHARMACOLOGY
 TOKSIKOLOGI

Definisi
Ruang lingkup
Sejarah
Toksikokinetik dan toksikodinamik
Toksikologi eksperimental (uji toksisitas akut, uji
toksisitas jangka panjang (subakut&kronik), uji
toksisitas khusus (mutagenik, teratogenik,
karsinogenik)
Toksikologi lingkungan
 Definisi

Toxicology is the study of the adverse effects of chemical

or physical agents on living organisms (Cassaret&Doull,
2008).
The science deal with toxic substances and its effects on
the body. Toxic substance : substance (chemical)may
cause damage on biological system though may cause
disorders or health problems (Ngatidjan, 2012).
Sintesis zat kimia toksikologi tidak hanya mempelajari
sifat-sifat racun, tetapi lebih penting mempelajari
keamanan setiap zat kimia (xenobiotik)yang bisa masuk
ke dalam tubuhtermasuk obat (Darmansyah, 2007,
FKUI)
 LINGKUP TOKSIKOLOGI

Ngatidjan, 2012)
 SEJARAH TOKSIKOLOGI

Paracelcus (1493 -1541)

All substance are poisons, there is none that is
not poison. The right dose differentiates a
poison from a remedy indications
The right dose and indication
differentiate a posion from remedy
Toxicokinetics

Toxicodynamics
 Toksikologi eksperimental

1. Uji toksisitas akut : obat yg digunakan dalam

waktu pendekobat cacing
2. Uji toksisitas jangka panjang : obat yg digunakan
dalam waktu lamaantihipertensi, kontrasepsi
hormonal
3. Uji toksisitas khususantihipertensi, kontrasepsi
hormonal
 Toksikologi eksperimental
UJI TOKSISITAS AKUT LD50

LD50 is the parameter of toxicity(dose that cause death

of 50% animal subject)does not indicate anything if
there is no data or information about the way of
entering the substance into the bodyLD50orally,
perinhalation etc.
Hewan coba
Paling tidak 1 spesies
Biasanya spesies pengerat (mencit atau tikus)
Mencakup kedua jenis kelamin
4-6 kelompok
Tiap kelompok minimal 4 ekor jantan & 4 ekor betina
Spesies bukan pengerat, tiap kelompok minimal 2 ekor
(anjing, babi)
 Perlakuan terhadap hewan coba

Dosis tunggal
Besar dosis bertingkat, ditingkatkan berdasarkan
faktor logaritmik, dengan ratio tertentu misalnya
1,2 ; 1,5 ; atau 2 sampai batas yang masih
memungkinkan untuk diberikan
Cara pemberian sesuai dengan cara penggunaan
di klinik
Ditentukan LD50, yaitu dosis yang menyebabkan
kematian (dosis lethal) pada 50% hewan coba
Perlu dosis yang menyebabkan kematian >50%
hewan coba
Bila tidak dapat ditentukan LD50, maka
diberikan dosis lebih tinggi, dan sampai dosis
maksimal yang masih mungkin diberikan pada
hewan coba
 Pengamatan
Dimulai sejak persiapan
Jangka waktu pengamatan 7-14 hari (dapat lebih lama pada
pemulihan gejala toksik) 24 jam pertama diamati terus
menerus (bantuan video)
Yang diamati:
Kematianbiasanya mulai hari ke-3, dan tingkah laku
hewan ujilihat penyebab kematian
Gejala-gejala klinis terutama yang berkaitan dengan organ
vital (ginjal, hati, hemopoetik)
Hewan yang mati diotopsi
Hewan yang hidup sampai batas akhir pengamatan diotopsi
Hewan yang menunjukkan efek toksik tetapi dikorbankan
bermanfaat untuk diamati terjadi tidaknya pemulihan
Berat badan
Persentase kematian
Patologi organ (makroskopis, mikroskopis)
Analisis statistik dengan metode yang sesuai
 Sholihah E. N, 2012
DOSIS DAN RESPON
 Uji toksisitas jangka panjang

Mengetahui spektrum efek toksik : hubungan

dosis dan toksisitas pada pemberian berulang
dengan jangka waktu lama
Obat diberikan berulang, setiap hari
sepanjang waktu tertentu
Uji subakut/subkronik (1-3 bulan)
Kronik (3-6 bulan)
Akumulasi, toleransi, metabolisme dan
kelainan khusus di organ atau sistem organ
tertentu dapat dipelajari.
 Hewan coba: tikus atau Lama uji toksisitas
mencit jangka panjang
Perlakuan: persiapan didasarkan pada lama
seperti pada uji toksisitas
akut
penggunaan obat
Cara pemberian,
yang akan diuji
frekuensi, interval, lama
pemakaian perlu
dipertimbangkan hal-hal:
Penggunaan empirik
dimasyarakat (untuk
Obat Tradisional)
Rencana maksud
pemanfaatannya kelak
Hasil pengamatan uji
toksisitas akut
 DOSIS

Lazim digunakan 3 peringkat dosis (ditentukan

dengan mempertimbangkan aktivitas farmakologik
dan hasil uji toksisitas akut)
Dosis tertinggi diupayakan yang dapat menimbulkan
efek toksik (perubahan hematologik, biokimia,
anatomi, histolgi) namun mayoritas harus dapat
bertahan hidup.
Dosis paling rendah harus mendekati dosis efektif
sesuai dengan spesies yang digunakan dalam
pengujian
 PENGAMATAN

Tanda-tanda umum diamati setiap hari

Berat badan, makan, minum diamati secara periodik
(misalnya tiap 1 minggu)
Berat badan: sebelum pemberian obat
Gejala-gejala klinis diamati pada hari ke-0 (sebelum obat
diberikan) dan selanjutnya diamati setiap hari.
Berat badan diukur pada saat sebelum obat diberikan
dan selanjutnya diukur tiap 1 minggu, sehingga dapat
dihitung pertambahan rerata berat badan per hari
(ADG= Average Daily Gain).
Jumlah makanan, jumlah minum diukur sebelum obat
diberikan dan selanjutnya diukur tiap 1 minggu, sehingga
dapat diukur rerata jumlah masukan makanan dan
minuman per hari.
 PENGAMATAN
Volume urin dan berat tinja diukur sebelum obat
diberikan dan selanjutnya diukur tiap 1 minggu
(dilakukan juga pengamatan terhadap kualitas
urin dan tinja)
Pemeriksaan darah rutin, kadar kalium, GOT,
GPT, ureum, kreatinin, albumin, globulin, protein
total dilakukan pada hari ke-0, ke-45, dan hari ke-
91.
Pada hari ke-91 semua hewan coba dikorbankan,
diperiksa organ dalamnya secara makroskopis
dan dibuat preparat untuk selanjutnya dilakukan
pemeriksaan histopatologi.
 Uji toksisitas khusus

Mutagenik
Teratogenik
Karsinogenik
 TERATOGENIC properties (+)
aminopterine or amethopterine(folic
acid antagonist) :hidrosephalus,
without fingers, etc.
diethylstilbestrol :cancer ofvagina,
ugtract anomalia.
phenitoin : heartanomalia, hypoplasia
of nail-thalidomide : focomilea
(shorten of limb)
warfarin : hypoplasia of nose, shorten
of finger
vitamin D : aorta stenosis, mental
retardation
 TERATOGENIC properties (suspect)

amphetamine: urogenitalanomalia,
labioschizis dsb.
aspirin : cardiovascular, pelvic bone.-
klorokuin : deafness, retinopathy
kuinin : thrombocytopenia-rokok :
palatoschizis
vitamin D (hypo): hypoplasia of tooth
TERATOGENICITY
Time of exposureembryogenesis (pregnant
mother in early term of pregnancy)
Amount of exposure (dose)different dose
different effect
 MUTAGENICITY

Gen mutation
Changes of genetic code in the DNA
It is not because of gen (DNA)
recombination
May affect somatic cells or sex chromosome
 TOKSIKOLOGI KOMUNITAS

Klasifikasi keracunan :
1. Self poisoningcoba2 untk cari perhatian
2. Attempted suicidebermaksud bunuh diri
3. Accidental poisoningkecelakaan/tidak sengaja
4. Homicidal poisoningtindak kriminal
Gejala keracunan :
1. Kesadaran
2. Respirasi
3. Tekanan darah
4. Kejang
5. Pupil dan efek ekstremitas
6. Bising usus
7. Jantung
8. Lain-lain
 EFEK TOKSIK

1. Fisiologi
2. Biokimia
3. Perubahan struktur sel, jaringan,
organ,organismereversible/irreversible
Organs Potentially suffering from toxicity

LIVER-blood flow:
portal vein(80%)including absorbed substances
from stomach and gut.
liver artery(20%)bring oxygen.
liver as a gate of toxic substances potentially
having damage
KIDNEY :
renal blood flow12,5 L per 100 minutes-urin
production100 mL per 100 minutes excessive water
reabsorption (dramatic increase of filtrate xenobiotic
concentration)
 Toksikologi lingkungan

Plant Animal Drug

toxicity toxicity toxicity

Food Insektisida,
Pollutant
toxicity Herbisida
 Lingkup toxicology

Drugs poisoning (anticoagulant-

heparin/warfarin,paracetamol/acethaminopen,
NSAID, digoxin)
Animals poisoning (snake, black widow, etc)
Plants toxicity
Foods toxicity
Environmental toxicity (pollutans, insectiside,
 Toxication : biotransformation process lead to toxic
metabolite(s) formation which are electrophyle, free
radicals, nucleophyles, redox active reactants.
Detoxication : biotransformation process that
eliminates the ultimate toxicant to prevent its
toxicity.
 DRUGS TOXICITY

Anti coagulant : heparin, warfarin AD : protamine

sulphate, 1% slowly intravenously
Analgesik antipiretik : Paracetamol
(acetaminophen)AD : N-acetylcysteine , Acute
ingestion of : 140 mg/kg in children and 6 g in adult
is potentially toxic
With more toxic agents e.g. Phenylbutazone and
oxyphenbutazone, mefenamic acid, piroxicam, and
massive ibuprofen overdoseacidosis, hepatic
dysfunction, hypoprothrombinaemia, convulsions,
cardiopulmonary arrest, renal failure, coma.
Digoxin, opiat, iron, calcium blocker, lithium
 Animal toxicity
Snake
Arthropods
Insects
Spiders
Scorpions
Ticks

Reptiles
Pit Vipers
Coral Snakes

Venomous
Marine Life
 Food toxicity
Bakteria
* Penyebab umum :
> Campylobacter jejunum (dpt
periodontitis dan Guilain-Barr
syndrom/febrile polyneuritis akut)
> Clostridium perfringens (kuman
cafetaria)
> Salmonella spp. (S. typhimurium
disebabkan krn telur
matang atau patogen yang berasal
dari hewan)
> Escherichia coli O157:H7
enterohemorrhagic (EHEC)
hemolytic -uremic syndrome
Bacillus cereus
> Listeria monocytogenes
> Shigella spp.
> Staphylococcus aureus
> Streptococcus
> Vibrio cholerae
> Vibrio parahaemolyticus
> Vibrio vulnificus
> Yersinia enterocolitis
> Yersinia pseudotuberculosis
 pollutant
Pencemar udara :
Karbonmonoksida (CO)padat lalulintasCOHb
chery red kulit dan mukosa
Oksida belerang (SO2 atau S2O5)peleburan
bijihiritasi sal.respirasiberulangkanker
Oksida nitrogen padat lalu lintas
Ozonpeluncuran roket
Formaldehyde
Partikel
silikat, asbestos asbestosisindustri semen
senyawa organis farmer lung
 Pencemaran tanah dan air

Pestisida insektisida

Pupuk : nitrat; nitrosaminca. hepar ;

fosfatpertumbuhan ganggang hijau,

Deteregent

LogamAs (Arsenikum), Cd (cadmium)kerusakan

tubulus, Hg (hydrargirum)kerusakan tubulus, Pb
(Plumbum), Ni (nickel), Be (berrylium)
PRINSIP TERAPI
KERACUNAN
 CLINICAL STRATEGY FOR TREATMENT
OF THE POISONED PATIENT

Clinical Stabilization
Clinical History in the Poisoned Patient
Physical Examination
Laboratory Evaluation
Radiographic Examination
Prevention of Further Poison Absorption
Enhancement of Poison Elimination
Use of Antidotes in Poisoning
Supportive Care of the Poisoned Patient
 APPROACH TO THE POISONED PATIENT

History; Oral statements concerning details

Call Poison Control Center, read drug labeling
Initial physical examination
Assessment of vital signs
Eye examination
CNS and mental status examination
 APPROACH TO THE POISONED PATIENT

Examination of the skin

Mouth examination
Lab (clinical chemistry and x-ray procedures
Renal function tests
EKG
Other screening tests
 Strategies for Treatment of the
Poisoned Patient

Evaluate and stabilize vital signs

Give supportive therapy, if needed
Determine the type and specifics of the poison
Time of exposure
Determine the presumed current location of the
poison
Determine Volume of Distribution and Ki for the
poison
Strategies for Treatment of the Poisoned
Patient

Use the drug dissociation constant, presumed

pH based on location and the Henderson-
Hasselbach equation to determine the ratio of
ionized to non-ionized poison

Determine the immediate (real time) risk or

hazard for absorption

Intiate body burden reduction procedures or

specific antidotes based on the above
information
Strategies for Treatment of the Poisoned
Patient

If volume of distribution is very large; do not

waste time on any type of dialysis

X-ray for location of enteric coated pills and use

cathartics if in the stomach

Use hypocholesteremics for poisons trapped in

enterohepatic biliary system
 Manajemen Gigitan Ular

Pertolongan pertama
transport ke rumah sakit
pemeriksaan klinik secara cepat dan resusitasi
pemeriksaan klinik teliti dan menyeluruh serta
diagnosis jenis ular
pemeriksaan laboratorium
pemberian anti bisa ular (ABU)
observasi efek pemberian ABU dan penentuan perlu
tidaknya pemberian ABU ulangan
terapi suportif, terapi untuk bagian yang tergigit
rehabilitasi
terapi komplikasi kronik
(Jucket & Hancock ,2002)
 Tindakan pada gigitan ular :
menjauhkan dari tempat kejadian
menjaga agar tetap hangat
meletakkan bagian tubuh yang tergigit lebih
rendah dari jantung
imobilisasi
Pasien gigitan ular harus dikirim ke unit
gawat darurat untuk :
pembersihan luka
pemberian toksoid tetanus
pemberian cairan intravena
pemeriksaan laboratorium
(Jucket & Hancock ,2002).
 Tabel 4: Tingkat keparahan gigitan ular dan terapi
TINGKAT GEJALA / TANDA TERAPI
KERACUNAN KLINIK
0. Tidak keracunan Abrasi, lobang gigitan, Perawatan luka lokal,
nyeri, bengkak ringan tidak perlu ABU

I. RINGAN Nyeri, bengkak, parestesi Jika perlu ABU dapat

perioral bisa muncul diberikan 5 vial

II. SEDANG Nyeri, bengkak, eritema, ABU 5 15 vial

gejala sistemik kadang
muncul, koagulopati ringan
III.BERAT Nyeri berat, bengkak seluruh ABU minimal 15
ekstrimitas, gejala sistemik 20 vial
berat, koagulopati
IV.MENGANCAM Gejala dan tanda yang ABU minimal 25 vial
HIDUP sangat berat, koagulopati
berat
Sumber: Jucket & Hancock (2002)
 Pemeriksaan laboratorium yang
dilakukan
pemeriksaan darah rutin Test mudah:
angka trombosit Test 20 WBCT :
prothrombin time (PT) teteskan beberapa
activated partial-thromboplastin mililiter darah
time (APTT) penderita kedalam
fibrinogen tabung dan
fibrin degradation products dibiarkan 20 menit.
(FDP) Jika dalam waktu 20
elektrolit menit masih cair
blood urea nitrogen (BUN) berarti terdapat
kreatinin serum hipofibrinogenemi
urinalisis akibat racun ular.
 Therapy acute toxicity

Supportive / nonspecific measurements

Specific measurements

inhibits further absorption of toxic substances

increase elimination process

inhibit or antagonize of toxic effects

First aid assessment of ABCD
(airway breathing, brain, circulation,
disability)
cardiopulmonary resuscitation

prevent the progression of

intoxication
keep the victim away from source of
poison
decontamination (wash the area of body
contact, emesis, gastric lavage, laxant)
 Supportive measurements

- Life saving maintenance vital function (heart and lung)

- Remove mucus (from airway)

- Use appropriate suction pump (if necessary)

- Give O2 (as carbogen, CO2 5 %)
- Artificial respiration ( respirator)
- Corticosteroids
(if pneumonitis is the most undesired complication)
 Cardiovascular resuscitation

Trendelenberg position

- Coma position

- Fluid and electrolyte i.v.

- Drugs? Adrenaline?

- Antiarrhythmia?
 Acute intoxication

Specific measurements

inhibit further absorption of suspected toxic agent

emesis, gastric lavage, adsorben, laxants.

increase the elimination of suspected agent

forced diuresis, dialysis, hemoperfusion, acidify or alkalinize of urine

inhibit or antagonize the emerging toxic effects

antidote
 Emesis

An oral intoxication

- Consciousness
- Less than 1 4 hrs.
- The ingested thing was not a corrosive
material or distillated petroleum oil
- a orally route intoxication
 Emesis

Physical stimulation :
(stimulate uvula or pharynx wall)
- Pharmacological stimulation :
* apomorphine subcutaneous injection.
* ipecac (7 g in 100 ml syrup : 30 ml in 100 ml distilled water in adult).
* do not give any salt solution
or any vegetable oil to induce emesis.
 Gastric lavage

Oral intoxication
- Consciousness unconsciousness :
* not shock, delirium or convulsive patients
- 4 hours or less
- Not corrosive material
- Procedure (using a gastric tube)
give 150 - 300 ml saline or water or KMnO4, 37o C,
few minutes aspirated using a syringe. Do again 5
- 10 times the last aspirate leave 30 - 50 g activated
charcoal in the stomach
 Adsorbent

Inhibit gastrointestinal absorption.

(by form a physicochemical bound with toxin)
- Orally
* activated charcoal
* resin (cholestyramine)
* evaporated milk (weak adsorbent)
* kaolin.
- bentonite (for bipyridil intoxication)
 Forced diuresis
Requirement : good heart and kidney function
-Drink water : coconut ( green coconut)
-intravenous ringer / ringer dextrose :
* drops according to the needs.
* monitor the urine production.
* monitor the side effect occurred.
Harmful effect and side effect : lung and
cerebral edema
Contraindication :
* shock
* cardiac or / renal insufficiency
* edema, suspect cerebral edema, convulsion.
 Dialysis

Hemodialysis :(machine dialysis)

-Peritoneal dialysis :
* dialysis fluid 100 - 250 ml (37o C, sterile, isotonic,
iso-pH), intraperitoneal injection
* wait 1/2 -1 hrs aspirate again.
* do again 8 - 12 times.
 Dialysis

Indication :
- life-threatening poisoning (caused by ethanol,
methanol, ethylene glycol, isopropanol)
- substance with small volume distribution
- substance with small MW
- substance (water soluble)
- nonprotein binding (blood and tissue)
 Chemical antidote

Chelators :

EDTA and CaNa2EDTA (edatamil) for Pb, Au and Cd intoxication

BAL (dimercaprol) for As, Pb, Fe, Se, and U intoxication

deferoxamine ? (for Fe intoxication is doubfuly its effectivity may increase absorption)

penicilamine (for Cu, Hg and Zn intoxication)

- KMnO4 (oxidize the alkaloids for alkaloids intoxication)

- Activated charcoal
 Physiological antidote

ethanol (for methanol intoxication)

anticonvulsants (for caffeine intoxication)
atropine (for AChE inhibitor intoxication)
antihistamines (for histamine intoxication)
anticonvulsants (for chlorine intoxication)
naloxone (for morphine intoxication)
acetylcystein (for acetaminophen intoxication)
 FKUI hal 833-841
 Matur
tengkyuuuuu