BAHAN

PENGAWET
Esti Hendardi
Istilah yang berkaitan dengan proses peniadaan
mikroba ( The Pharmaceutical Codex 1994)

DESINFEKSI:
Proses peniadaan mikroba dengan cara mematikan
atau menyingkirkan mikroorganisme mikroba semua
pencemar mikroba vegetatif, tapi tidak menghancurkan
spora bakteri.

Desinfeksi ditujukan untuk permukaan yang mungkin

atau bakal kontak dengan jaringan hidup, atau
membahayakan kesehatan ataupun untuk barang yang
berbahaya.
DESINFEKTAN:
Bahan yang menghancurkan mikroorganisme yang
dapat menimbulkan penyakit pada objek yang mati
atau tidak bernyawa

STERILITAS:
Keadaan mutlak bebas dari semua bentuk
mikroorganisme hidup (freedom from all viable forms of
life). Jadi istilah bahan kimia pensteril bukan sinonim
dari desinfektan.

STERILISASI:
Proses untuk menghasilkan keadaan yang steril yaitu
tidak adanya mikroorganisme yang hidup, termasuk
bentuk sporanya.
STERIL didefinisikan sebagai keadaan yang bebas dari
semua mikroorganisme hidup.

ANTISEPSI: Proses destruksi atau inhibisi

mikroorganisme pada jaringan hidup, mempunyai efek
mengurangi atau mencegah infeksi yang tidak
dikehendaki. Jadi pengertian pengertian antiseptik mirip
dengan desinfektan tetapi digunakan secara langsung
pada jaringan hidup.

Berkaitan dengan mikroorganisme dalam sediaan, USP

membedakan 3 (tiga) istilah yaitu harmfull,
objectionable dan opportunistic.
HARMFULL:
Mikroorganisme atau toksinnya yang dapat
menimbulkan penyakit atau infeksi sehingga
keberadaannya dalam sediaan dapat menimbulkan
akibat serius pada konsumen.
Contoh mikroba yang tidak boleh ada dalam sediaan
(Salmonella species, Escheria coli, Psedomonas
aeruginosa dan Staphylococcus aureus).

OBJECTIONABLE:
Mikroorganisme yang dapat menimbulkan penyakit atau
adanya akan mempengaruhi fungsi obat atau
kerusakan sediaan.
Mikroba objectionable yang sebaiknya tidak terdapat
dalam sediaan: Pseudominas putida, P. maltophilla,
Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Klebsiella sp.,
Actinobacter anitratus, Candida sp dsb.

OPPORTUNISTIC PATOGEN:
Mikroorganisme yang dapat menimbulkan penyakit atau
infeksi pada situasi lingkungan tertentu. Beberapa
mikroba opportunistic termasuk objectionable.
- PENGAWET adalah suatu bahan yang dapat merusak
atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme
yang mengkontaminasi suatu sediaan

PERMENKES RI No 359/Menkes/Per/1990, pengawet

adalah senyawa yang ditambahkan dalam suatu
sediaan untuk mencegah, menghambat, fermentasi,
pengasaman dan peruraian lain yang disebabkan oleh
mikroorganisme.

- Pengawetan adalah penjagaan atau penghambatan

pertumbuhan mikroba/mikroorganisme yang patogen
 KONTAMINASI MIKROBA

Perubahan sifat Tumbuhnya mikroba yang

fisikokimia Membahayakan kesehatan

Pembentukan gas
Hidrolisis
Perubahan warna dan bau
Perubahan pH
Emulsi pecah, dll
Perubahan
Stabilitas
Efektivitas
Toksisitas
Aseptabilitas
PERTIMBANGAN MENAMBAHKAN PENGAWET

1. Ada media pertumbuhan mikroba.

a. Air
b. Nutrisi

2. Akan disimpan dalam waktu relatif lama.

3. Cara pengawetan lain bukan pilihan

4. Bila selama proses ada intervensi mikroba

(individu, bahan, bangunan, udara, air, wadah
dsb)
TUJUAN PENAMBAHAN PENGAWET

1. Meminimalkan pertumbuhan mikroba.

2. Mencegah komplain dari konsumen sebagai akibat

dari sediaan yang rusak yang teramati oleh
pancaindra (pertumbuhan jamur dipermukaan
sediaan, perubahan kejernihan dan viskositas
sediaan, perubahan bau sediaan dll).

3. Menjaga kesehatan dan keamanan konsumen akibat

adanya transmisi penyakit. Sediaan yang tercemar
oleh mikroorganisme walaupun tidak menunjukkan
tanda-tanda kerusakan fisik dapat menimbulkan
infeksi bahkan infeksi yang fatal
FDA menyatakan bahwa beberapa bentuk sediaan
farmasi tidak harus steril namun tidak boleh
tercemar mikroorganisme yang patogen dan kadar
yang non patogenik harus rendah.

Beberapa mikroba yang mutlak tidak boleh ada

dalam sediaan karena efek infeksinya yang serius,
antara lain adalah:
Pseudomonas areuginosa
Stapylococcus aureus
Candida albicans
 SYARAT PENGAWET

1. Berspektrum luas
2. Tercampurkan dengan komponen lain.
3. Tidak berbau
4. Stabil
5. Tidak toksik
6. Tidak iritan dan sensitizer
7. Larut dalam air
8. Efektif dalam dosis kecil
Tabel. Pengawet yang digunakan pada produk farmasi
Pengawet Konsentrasi (%)
Emulsi
Benzalkonium chlorid 0,005- 0,02
Benzethonium chlorid 0,005-0,02
Benzoic acid dan garamnya 0,1-0,3
Cetylpiridinium chlorid 0,01-0,02
Cetyltrimethyl ammonium chlorid 0,01-0,02
Chlorhexidin dan garamnya 0,01-0,1
Chlorobutanol 0,5
P-Chlorometaxylenol 0.05-0,1
lanjutan

Pengawet Konsentrasi
Cresol 0,3-0,5
Imidiazolidinyl urea 0.05-0,5
Parabens: benzyl, butyl, methyl, propyl 0,001-0,2
Phenol 0,2-0,5
Phenylmercuric acetat 0,002-0,005
Pheniylmercuric nitrat 0,002-0,005
Propionic acid and salts 0,125-2
Sorbic acid and salts 0,05-0,2
Thimerosal 0,005-0,02
lanjutan

Pengawet Konsentrasi
Liquids
Benzalkonium chloride 0,004-0,02
Benzoic acid and salts 0,-0,3
Benzyl alcohol 1,0

Chlorobutanol 0,5
Chlorocresol 0,05-0,1
Cetylpyridiumchloride 0,01-0,02
Ethanol 15
Nitromersol 0,001-0,1
Parabens 0,001-0,2
lanjutan

Pengawet Konsentrasi
Phenol 0,2-0,5
-Phenyl phenol 0,005-0,01
-Phenyl phenol 0,2-1
Phenylmercuric acetate/nitrate 0,002-0,005
Sorbic acid and salts 0,05-0,2
Thimerosal 0,001-0,1

Ointments/creams
Benzyl alcohol 1
Parabens 0,001-0,2
lanjutan

Pengawet Konsentrasi

Parenterals
Benzalkonium chloride 0,01
Benzethonium chloride 0,01
Benzyl alcohol 2,0
Chlorobutanol 0,25-0,5
Cresol 0,1-0,3
Chlorocresol 0,3-0,5
P-Hydroxybenzoate esters
Butyl 0,015
Methyl: 0,18
lanjutan

Pengawet Konsentrasi
P-Hydroxypropylbenzoate 0,02
Metacresol 0,1-0,25
Myristylgamma picolinium chloride 0,17
Phenol 0,5
Phenylmercuric nitrate 0,002
Thimerosal 0,01
Tabel Pengawet yang biasa digunakan sediaan cair peroral

Pengawet Konsentrasi (%)

Alcohol 5-20
Benzoic acid 0,2
Methyl paraben ≤0,2
Potasium sorbat 0,2
Propylparabens ≤0,2
Sodium benzoate 0,2
Sorbic acid 0,2
 PERTIMBANGAN PEMILIHAN
PENGAWET

Hal yang harus diperhatikan dalam pemilihan

pengawet adalah:
- Konsentrasi pengawet
- pH
- Rasa.
- Bau
- Kelarutan
 Tabel Persen parabens yang terikat dengan
senyawa makromolekul

Senyawa Nipagin (%) Nipasol (%)

Gelatin 8 11
Methylcellulose 9 13
Polyethylene glycol 16 19
Polyvinylpyrrolidone 22 36
Polyoxyethylene monostearate 45 84
Polyoxyethylene sorbitan 57 86
monolaurate
Polyoxyethylene sorbitan monooleat 57 90
 MEKANISME KERJA PENGAWET

1. Modifikasi permeabilitas membran

mikroorganisme dan lisis membran
2. Lisis dan kebocoran sitoplasma
3. Pengendapan komponen sitoplasma, misal
pengendapan protein: garam klorheksidin
4. Inhibisi metabolisme sel mikroorganisme melalui
interferensi dengan sistem enzim atau inhibisi
sintesis dinding sel, misal senyawa sulfit,
bronopol.
5. Oksidasi komponen sel
6. Hidrolisis
7. Gangguan sintesis asam nukleat misal hidroksi
benzoat
Figure 1. Schematic representation of the mode of action of preservative
acids and their salts. Undissociated molecules permeate cell membrane,
anions accumulate in the cell and disrupt cell functions. Cell energy sources
are depleted in transporting protons from cytoplasm in order to re-establish
pH-balance.
 Tabel: Mekanisme kerja pengawet dan contoh nya
Mekanisme Contoh
-Aksi pada membran Senyawa amonium kuarterner ,
Klorheksidin, fenoksetol, alkohol dan feniletil
alkohol ( lisis dan denaturasi protein)
Fenol: lisis, denaturasi protein

- Enzym SH Senyawa merkuri dan Bronopol,

- Enzim COOH Formaldehid-formaldehid donor
- Sintesa asam nukleat Akridin, hidroksi benzoat

- Denaturasi protein Fenol (oksidasi enzim)

Formaldehid
Asam benzoat, asam borat, p-
hidroksibenzoat
PENGGOLONGAN PENGAWET
Berdasar strukturnya pengawet kimia dikelompokan
atas beberapa golongan utama yaitu:
 Golongan asam dan garamnya (asam benzoat, asam
sorbat)
 Golongan alkohol (benzyl alkohol, bronopol, klorbutanol,
etanol, fenoksietanol, feniletanol) Golongan biguanida
(klorheksidin)
 Golongan hidoksi benzoat (metil hidroksi benzoat, propil,
hidroksi benzoat)
 Golongan merkuri (fenil merkuri nitrat, tiomerosal)
 Golongan fenol (klorokresol, kresol, fenol, o-feilfenol)
 Golongan amonium kuarterner (benzalkonium klorida,
setrimid)
Tabel: Parameter fisikokimia beberapa pengawet

Pengawet Kelarutan pH Konsentrasi

dalam air Optimum pemakaian berat/vol)
-Fenol/alkohol
Klorokesol Rendah 5-8 0,1
Miasida Rendah 3-9 0,05-0,1
Fenosetol Sedang 3-9 0,5-2,0
Benzil alkohol Sedang Diatas 5 1,0-3,0

-Ester paraben Rendah 5-8 0,1-0,2

sesuai
dengan
panjang
rantai

-Fenonip Rendah 5-8 0,5-1,0

-Asam benzoat & Larut Dibawah 5 0,1-0,2

garamnya
-Senyawa Amonium
Kuarterner Larut Diatas 5 0,01-0,1
Setrimida Larut Diatas 5 0,01-0,3
Benzalkonium klorida
 Pengawet Kelarutan pH Konsentrasi
dalam air Optimum pemakaian berat/vol)
- Merkurial
Fenilmerkurinitrat Rendah 3-7 0,001-0,002
Tiomersal Larut 3-7 0,01-0,02

- Klorheksidin glukonat Larut 5-8 0,01-0,1

-Donor formaldehida
Bronopol Larut Dibawah 6 0,01-0,1
Dowicil Larut 4-10 0,02-0,3
Germal Larut 4-10 0,1-0,5

Catatan:
Bronopol: 2-nitro-2 bromo-1, 3-propanediol
Dowicil : 1-(chloroallyl)-3,5,7-triazo-nia adamantane chloride
Germall : N,N-methylene-bis-[N’-(hydroxymethyl)-2,5-dioxo-4-imidazaolidinyl)
-urea]
Phenonip : kombinasi ester p-hydroxybenzoic acid dan phenoxyethanol
Myacide : 2,-4-dichlorobenzyl alcohol
R adalah rasio antara pengawet total dalam fase air terhadap pengawet bebas pada
fase tersebut
 PENGAWET IDEAL

1. Efektif pada konsentrasi rendah dan

mempunyai spektrum yang luas.
2. Larut dalam sediaan pada konsentrasi yang
dibutuhkan
3. Tidak toksik dan tidak menyebabkan
sensitisasi pada konsentrasi yang dibutuhkan
4. Dapat bercampur dengan komponen sediaan
dan bahan pengemas
5. Tidak mempengaruhi warna, bau atau sifat
alir pada sediaan
6. Stabil pada range pH dan temperatur yang
luas
7. Relatif tidak mahal
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
EFEKTIVITAS PENGAWET

1. Derajat keasaman, pH
a. pH pertumbuhan mikroba
b. Derajat disosiasi
2. Interaksi Pengawet & senyawa lain
a. Makromolekul/surfaktan
b. Wadah
3. Partikel padat
4. Kelarutan dan koefisien partisi
5. Konsentrasi dan pengenceran
 PENGAWET CAMPURAN

1. Memperluas spektrum pengawet

2. Mengurangi dosis pengawet
3. Memperkecil koefisien partisi/mencegah
migrasi pengawet ke fasa minyak
4. Potensiasi efek pengawet
Contoh : nipagin dan nipasol
 DISOSIASI dan pH

1. pH pertumbuhan mikroba
2. pH disosiasi, pengawet asam/basa
a. Efektif bentuk tak terdisosiasi
b. Asam benzoat efektif pH 5
 INTERAKSI PENGAWET

1. Makromolekul/Surfaktan
a. Surfaktan kationik
- Efek kuat anti mikroba
- Paling efektif pada C 12-14
b. Surfaktan anionik dan sabun
- Konsentrasi tinggi efek sedang
c. Surfaktan non ionik
- Menurunkan efek pengawet
2. Kemasan
Adsorpsi pengawet oleh wadah, terutama
wadah plastik.
 PARTIKEL PADAT

1. Mekanisme
- Adsorpsi
- Pertukaran ion

2. Tergantung pada
- Sifat partikel
- Tipe pengawet
- pH sistem
- Surfaktan (ditambahkan pengawet
belum partikel dilapisi)
KELARUTAN & KOEFISIEN PARTISI

Mikroba hidup dalam fase air

Misal Nipagin dan Nipasol
- Kelarutan Nipagin dalam air >minyak
- Kelarutan Nipasol dalam minyak >air

KONSENTRASI

Bersifat eksponensial dan spesifik

 SUMBER KONTAMINASI MIKROBA
1. Udara dan air
2. Bahan baku /raw material
3. Peralatan/equipment
4. Manusia/personil
5. Bangunan
6. Formulasi

EVALUASI EFEKTIVITAS PENGAWET

-Dilakukan pada waktu tertentu secara periodik
- Hasil yang didapatkan harus menunjukkan bahwa
sediaan tidak mengandung mikroba yang dipersyaratkan
 CONTOH

Suatu sediaan suspensi diinginkan dibuat dengan

spesifikasi pH 6. Pengawet yang digunakan adalah Na
benzoat. Berapa jumlah Na benzoat yang harus
dtambahkan ?

Cara penyelesaian:
Lihat pH efektivitas Na Benzoat misal di HPE adalah pH
2-5 dengan konsentrasi 0,02-0,5%. Asam benzoat pKa
4,19

Pada pH 5, dengan kosentrasi 0,02% dihitung bentuk

yang tak terionkan dengan rumus Henderson-Hasselbach
 (Terionkan )
pH  pKa  log
(Takterionk an)
(Terionkan )
5  4,19  log
(Takterionk an)
(Terionkan )
0,81  log
(Takterionk an)
(Terionkan )
6,4565 
(Takterionk an)
Terionkan  Takterionk an  0,02
 6,4565 tak terionkan+ 1tak terionkan= 0,02
 7,4565 tak terionkan = 0,02
 Tak terionkan = 0,02/7,4564 = 0,002681
 ==================

 6 = 4,19 + log garam/ 0,002681

 1,81 = log garam / 0,002681
 64,57 =garam / 0,002681
 Garam = 0,002681 x 64,57 = 0,1731
 Garam + asam = 0,1731 + 0,002681
 = 0.1758 %
Bentuk tak terionkan dari Na benzoat adalah 3,0979. 10-3
Jumlah Na benzoat yang harus diambil pada pH 6 adalah

Terion
pH  pKa  log
Takterion
Terion
6  4,19  log
Takterion
Terion
1,81  log
Takterion
Terion
64,5654 
Takterion
 PUSTAKA

1. Lieberman H.A., Rieger M.M/, Banker B.S.,

1996.Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,
Second Ed., Revised and Expanded, Marcel Dekker, Inc.,
New York.

2. Wade A and Weller P.J., 1994. Handbook of

Pharmaceutical Excipients, Second Ed., The
Pharmaceutical Press London.

3. Martin A., Bustamante P., Chun A.H.C., 1993. Physical

Pharmacy, 4th Ed., Lea and Febiger., Philadelphia.