Formulasi Sediaan Parenteral

Teknologi Sediaan Steril

Wardiyah, M.Si., Apt

 Formulasi Sediaan Parenteral
Komposisi sediaan parenteral :
1. Zat Aktif
2. Pembawa
 Air
 Pembawa yang bercampur dengan air
 Pembawa bukan air
3. Bahan Tambahan
 Antimicrobials
 Antioxidants
 Buffers
 Bulking agents
 Chelating agents
 Protectants
 Solubilizing agents
 Surfactants
 Tonicity- adjusting agents
Tahap produksi sediaan parenteral
 Zat Aktif
1. Antibiotik
2. Antikanker
3. Insulin
4. Steroid
5. Vaksin
6. Antipiretik
7. Analgesik
8. Antiinflamasi
9. Sediaan parenteral volume besar seperti dekstrosa,
NaCl, Dll
Menurut USP
 Rekomendasi USP
• Batasan mikroba :
- Purified water 100 CFU / ml
- WFI 0,1 CFU / ml

Endotoksin (pirogen) : senyawa organik yang

menimbulkan efek merugikan apabila disuntikkan,
merupakan lipopolisakarida yang dihasilkan untuk
pertumbuhan mikroba atau hasil destruksi mikroba
 Sterile water for injection
• Air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas
dengan cara yang sesuai, tidak mengandung
bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya

• Syarat : jernih, steril, bebas pirogen, tidak

berbau, tidak berwarna, tidak berasa, tdk
mengandung logam-logam berat seperti Cu, Fe,
Pb, zat-zat pereduksi, dan lain-lain,memiliki pH
5,0-7,0
Sterile water for injection
 Bacteriostatic Water for Injection
• Air steril untuk obat suntik yang
mengandung satu atau lebih zat
antimikroba yang sesuai

• Dikemas dalam vial tidak lebih dari 30 ml,

mencantumkan nama dan perbandingan
zat antimikroba yang dikandungnya.
 Sodium Chloride Injection
• Larutan steril dan isotonik NaCl dalam air untuk obat
suntik, tidak mengandung antimikroba.

• Kandungan ion Na dan Cl dalam obat suntik kurang lebih

154 mEq per liter

• Sebagai pembawa steril untuk pembuatan larutan atau

suspensi obat untuk pemberian secara parenteral
Bacteriostatic Sodium Chloride Injection

• Larutan steril dan isotonik NaCl dalam air untuk

obat suntik, mengandung satu atau lebih
antimikroba yang sesuai dan harus tertera
dalam etiket.
• Kadar sodium chloride sebesar 0,9 %
• Dikemas dalam wadah tidak lebih besar dari 30
ml
 Air steril untuk inhalasi
• Dimurnikan secara destilasi atau reverse osmosis
• Disterilkan dan dikemas dalam kemasan tunggal
• Tidak mengandung antimikroba
• Tidak ditujukan untuk pemberian parenteral
 Pelarut yang bercampur dengan air

1. Etil alkohol
2. Polietilen glikol
3. Propilen glikol
 Polietilen glikol
• Nama lain : macrogol
• Sinonim : carbowax, lutrol, polioksietilen glikol
• Rumus umum : HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH
• Sebagai pembawa sediaan parenteral
digunakan PEG 300 dan 400 pada konsentrasi
sampai dengan 30 %
 Propilen glikol
• Synonim : 1,2-dihidroksipropana, metil etil glikol, metil
glikol
• Fungsi : pengawet, disinfektan, humektan, plasticizer,
solvent, stabilizer, kosolven
• Sebagai solvent atau kosolven untuk sediaan parenteral
konsentrasi yang digunakan antara 10 – 60 %
 Pelarut bukan air (minyak)
• Contoh :
o minyak kacang (Oleum arachidis)
o minyak zaitun (Oleum olivarum)
o minyak wijen (Oleum sesami)
o minyak biji kapas
o minyak bunga matahari
o minyak jagung
• Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh
dengan baik
• Disebut : olea neutralisata ad injectionem
• Penggunaan untuk intramuskular dan subkutan, tidak boleh untuk
intravena
• Minyak mineral tidak boleh digunakan  tidak dimetabolisme oleh
tubuh
 Syarat minyak utk injeksi (FI edisi 3 th 1979):

• harus jernih pd suhu 10oC

• tdk berbau asing atau tengik
• bilangan asam 0,2 sampai 0,9
• bilangan iodium 79 sampai 128
• bilangan penyabunan 185 sampai 200
• harus bebas minyak mineral
• harus memenuhi syarat sbg olea pinguia
• Bil. Asam : bil. yang menunjukkan jumlah mg KOH yang
dibutuhkan utk menetralkan as. bebas yang terdpt dalam
1g zat
• Bi. Iodium : bil. yang menunjukkan jml g iodium yg diserap
oleh 100 g zat
• Bil. Penyabunan : bil yg menunjukkan jml mg KOH yg
diperlukan untuk menetralkan as.bebas dan
menyabunkan ester yg terdpt dlm 1 g zat uji.
• Syarat ol. Pingua :
- larut dlm eter, kloroform,
- jernih,
- bernoda pada kertas perkamen.
• Pembuatan olea neutralisata ad injectionem (farmakope
belanda edisi VI th 1958)
campurkan 100 bagian minyak lemak dengan campuran
yang terdiri dari 1 bagian magnesium oksida dan 1
bagian air, dikocok secara intensif, diamkan 24 jam.
Tambahkan 1 bagian natrium sulfat eksikatus, diamkan
24 jam. Saring pada suhu 40 C, sterilkan .
• Pada penggunaan minyak lemak perlu diperhatikan titik beku dan
viskositasnya
• Viskositas akan menentukan kecepatan penyuntikan
• Untuk meningkatkan kelarutan, ditambahkan pelarut yang dapat
bercampur dengan minyak, contoh : etiloleat, benzilbenzoat
• Contoh sediaan :
 haloperidol dekanoat (prodrug ester dekanoat) 50mg dan 100mglml
dalam minyak wijen, secara i.m
 prodrug testosterone enantat 200mg/ml dalam minyak wijen
(Delatestryl), diberikan tiap 2 minggu, secara i.m
 fluvastrant dalam campuran minyak biji jarak, etanol dan benzil
alkohol (Fastodex), secara i.m
BAHAN TAMBAHAN
Tujuan penggunaan bahan tambahan

• Menjaga (mempertahankan) kelarutan

obat
• Menjaga stabilitas fisika dan kimia larutan
• Menjaga sterilitas larutan
• Memudahkan pemberian obat secara
parenteral dengan cara mengurangi rasa
nyeri atau iritasi pada saat penyuntikan
 Zat Pengawet
Digunakan apabila :
• obat suntik tdk dapat disterilkan  secara aseptis.
• obat suntik disterilkan dg penyaring bakteri steril
• dosis ganda, tanpa melihat cara-2 sterilisasinya. Jika tjd infeksi saat
jarum suntik ditusukkan ke tutup karet, maka terbasmi oleh zat tsb.
• disterilkan dg cara pemanasan 98-100oC 30 menit.
– Benzyl alcohol 0.5 – 10 %
– Benzethonium chloride 0.01 %
– Methyl paraben 0.01 – 0.18 %
– Propyl paraben 0.005 – 0.035 %
– Phenol 0.065 – 0.5 %
• Tidak ditambahkan pd obat suntik, bila :
 dosis tunggal melebihi 10 ml (volume besar)
 obat suntik : i.l, i.t, intrasisternal atau peridural (dlm dosis tunggal)
 obat suntik sudah cukup bakteriostatiknya

• Pemakaian klorbutanol pd larutan dlm otoklaf, tidak begitu efektif karena

klorbutanol tdk stabil pd suhu otoklaf, terurai & membentuk HCl bebas.
Klorbutanol OTT dengan : Codein PO4, Papaverin, Ergometrin, Penisillin,
Kinin HCl.

• Nipagin & nipasol lebih bersifat fungistatik, agar bersifat bakteriostatik,

kadar harus di+, tapi sulit karena kelarutannya kecil.

• Fenil merkuri nitrat OTT dg : Cl-, Br- dan I-, ergometrin, homatropin HBr,
scopolamine HBr, atropin dan efedrin.
 Antioksidan
• Untuk melindungi dari oksidasi
• Contoh :
– A) Reducing agent:
» Ascorbic acid 0.02 – 0.1 %
» Sodium bisulphite 0.1 – 0.15 %
» Sodium metabisulphite 0.1 – 0.15 %
» Thiourea 0.005 %
– B) Blocking agents:
» Ascorbic acid esters 0.01 – 0.015%
» BHT 0.005 – 0.02 %
– C) Synergistic:
» Ascorbic acid , Citric acid , Tartaric acid
– D) Chelating agent:
» EDTA- 0.01- 0.075 %
 Buffer
• Digunakan untuk mempertahankan pH sediaan
• Perubahan pH bisa menyebabkan degradasi produk
• Yang biasa digunakan : asetat, sitrat, fosfat
• Pemilihan buffer dipengaruhi oleh K efektivitas,
konsentrasi, dan efek kimiawi pada keseluruhan produk
• Contoh : asam asetat, asam adipat, asam benzoat,
asam sitrat dan asam laktat digunakan pada konsentrasi
0,1 – 5 %
 Chelating Agents
– Digunakan untuk membentuk komplek dengan ion
logam dalam formulasi sehingga ion-ion tesebut
tidak mengganggu selama proses produksi
– Akan terbentuk kompleks yang larut dalam pelarut

Contoh:
– Disodium edetate 0.00368 - .05 %
– Disodium calcium edetate 0.04 %
– Tetrasodium edetate 0.01 %
 Solubilizing agents
 Untuk meningkatkan kelarutan dari obat yang sukar larut
 Yang bekerja dengan cara :
o solubilizers,
o emulsifiers or
o wetting agents

 Contoh :
 Dimethylacetamide,
 Ethyl alcohol
 Glycerin
 Lecithin
 PEG – 40
 castor oil
 PEG – 300
 Polysorbate 20, 40, 80
 Tonicity-adjusting agents
Mengapa harus isotonis ?

Tubuh manusia terdiri dari cairan dan sel-sel,

di dalam sel juga terdapat cairan sel yg
dilindungi dinding sel. Antara cairan didlm
sel dan cairan diluar sel terdapat
keseimbangan tekanan osmosenya,
sehingga tidak akan terjadi perpindahan
cairan dr dalam - keluar maupun sebaliknya.
 Bagaimana bila tidak isotonis?
• Larutan Hipotonis  sel-sel menggembung
karena menyerap air, sel pecah  kerusakan
permanen.
• Lar. hipertonis terhadap cairan tubuh, air dari
dlm sel akan tertarik keluar, dan mengakibatkan
sel akan mengkerut.
• Pengisotonis :
 NaCl 0,9 %
 Glukosa 5,6 %
 KNO3 1,5 %
 Sediaan parenteral yang harus
isotonis :
• intra lumbal : jika terjadi perubahan
tekanan osmose pd cairan lumbal akan
menyebabkan perangsangan pd selaput
otak
• intravena : terutama u/ injeksi berupa
infus, akan mengakibatkan pecahnya sel
darah merah (haemolisa)
• subkutan : bila tidak isotoni akan
menimbulkan sakit, dan sel-sel disekitar
penyuntikan akan rusak, disamping itu
penyerapan obat lambat.
 Cara perhitungan tonisitas
A. Penurunan Titik Beku (PTB)
Jika dua larutan mempunyai titik beku yang sama,
maka kedua lar.tsb adalah isotoni. Titik beku dari
cairan tubuh (darah, air mata) adalah = - 0,52oC

Rumus : B = 0,52 – b1c1

b2
Ket :
B = berat zat penambah dlm g/100 ml
b1 = PTB air zat berkhasiat 1% b/v  F.I
c = berat zat berkhasiat
b2 = PTB air zat tambahan 1% b/v  F.I
• contoh : F.I : PTB
R/ Metadon HCl 10 mg/ml 0,101
mf. sol.isot.c.NaCl ad 10 ml 0,576
Maka : C = 10 mg/ml = 1 g/100 ml = 1 %b/v
B = 0,52 – 0,101 x 1 = 0,73 g /100 ml
0,576
 NaCl utk 10 ml = 10/100 x 0,73 = 0,073 g.
B. Ekivalensi NaCl
• Rumus : V1 = W x E x V
Ket :
V1 = vol yg diperlukan
W = berat obat (g)
E = equivalensi NaCl zat berkhasiat
V = vol utk melarutkan 1 g NaCl shg isotonis

 1/0,9 x 100 ml = 111,1 ml

Jadi rumusnya : V =  ( W x E ) 111,1

• contoh : E NaCL
R/ Morphin HCl 2% 30 ml 0,15
mf. sol.isot.cum NaCl 1,00
 W = 2/100 x 30 = 0,6
maka :
V=  (WxE) 111,1
30 = (0,6x0,15 + w.1,00) 111,1
30 = (9,999 + 111,1w)
111,1w = 30 –9,999  w = 20,001/111,1 = 0,18 g
Jadi : utk membuat 30 ml lar pd R/ di atas mjd isotonis
dibutuhkan :
Morphin HCl = 600 mg
NaCl = 180 mg
Aqua ad 30 ml
Jika pengisotonis digunakan glukosa ( E = 0,16 )
Maka glukosa yg dibutuhkan = 180 mg : 0,16 = 1,125
 Latihan
1. Untuk membuat larutan prokain HCl 1 %
dengan volume 10 ml berapa NaCl yang harus
ditambahkan ?
(PTB : Prokain HCl = 0,179 NaCl = 0, 576)

2. Berapa NaCl yang harus ditambahkan untuk

membuat larutan seng sulfat 300mg/30 ml
(E : 0,15) ?
• 30 = ((0,3 x0,15) + (W NaCl x 1,00)) 111,1
• 30 = (0,045 x 111,1 ) + (111,1 w)
• 30 = 4,9995 + 111,1 w
• 111,1 w = 30 – 4,9995
• W = (30-4,9995)/111,1
• W = 0,225 g
BAHAN TAMBAHAN KHUSUS
 Bahan tambahan untuk suspensi steril

• Injeksi suspensi steril aqueous  problem ?  obat

yang tidak larut dapat terdispersi dengan baik ?
• Distribusi obat sama  dosis obat tepat
• Masalah lain : caking, tambahkan agen pemflokulasi
seperti : benzilalkohol atau fenil etanol
• Agen pensuspensi : CMC-Na, meningkatkan viskositas
dan sebagai koloid pelindung
• Wetting agents : twwn 80, Pluronik F-68, atau sorbitan
trioleat
 Zat tambahan untuk emulsi steril

• Masalah penting dari sediaan emulsi adalah

pertumbuhan ukuran partikel yang dapat
menyebabkan pecahnya emulsi
• Jika ukuran partikel bertambah, maka bisa
melebihi ukuran pembuluh darah.
• Total Parenteral Nutrition (TPN) dibuat dalam
beberapa fraksi yang baru akan dicampurkan
saat akan disuntikkan
 Zat tambahan untuk larutan oftalmik
• Merupakan sediaan topikal, bisa digunakan berbagai bahan tambahan, tapi
perlu diperhatikan resiko hipersensitivitas
• Cairan air mata pH 7,4 sehingga kadang dibutuhkan pendapar seperti
asetat atau fosfat
• Isotonis, agar tidak merangsang membran mukosa mata  terutama untuk
cairan pencuci mata (volume besar)
• Pengawet yang digunakan :
benzalkonium klorida 0,001 % - 0,01%
klorbutanol 0,5 %
fenil merkurinitrat 0,001 % - 0,02 %
metil paraben 0,03 % - 0,1 % dikombinasi dengan propil paraben 0,01%
• EDTA 0,01 % - 0,1% dikombinasi dengan benzalkonium klorida untuk
meningkatkan aktivitas terhadap Pseudomonas aeroginosa
• Peningkat viskositas : metilselulosa, hidroksipropilselulosa, polivinil alkohol.