Pelarut dan Tonisitas

Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril

Indra, M.Si
Farmasetika dan Teknologi Sediaan
Prodi Farmasi STIKes Bakti Tunas Husada
Jenis-jenis pelarut
1. Pelarut Air
2. Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air
3. Pelarut non air yang tidak dapat bercampur dengan
air.
PELARUT AIR
Air merupakan pelarut yang paling banyak
digunakan dalam sediaan injeksi karena sifatnya
yang dapat bercampur dengan cairan fisiologis
tubuh :
a. Air mempunyai harga konstanta dielektrik
yang tinggi sehingga dapat melarutkan
senyawa an-organik seperti elektrolit.
b. Air mempunyai kemampuan membentuk
ikatan hidrogen sehingga air dapat
melarutkan sejumlah senyawa organik
seperti alkohol, aldehid, keton, dll.
Persyaratan Air pro Injeksi
(USP)
1. Harus dibuat segar dan bebas pirogen
2. Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh
lebih dari 10 ppm.
3. pH 5,0 – 7,0
4. Tidak boleh mengandung ion-ion klorida,
sulfat, kalsium, amonium, nitrat, nitrit.
5. Batas logam berat
6. Batas bahan-bahan organik seperti tanin
dan lignin
7. Batas jumlah partikel
Air pro Injeksi Bebas CO2
• CO2 yang bersifat asam lemah mampu menguraikan
garam natrium dari senyawa organik seperti barbiturat
dan sulfonamida kembali membentuk asam lemahnya
yang mengendap.
• Fenobarbital natrium (1:3 bagian air) + CO2 + H2O 
Fenobarbital (endapan) (1:1000 bagian air) + Na2CO3
Air pro Injeksi Bebas CO2
• Sulfadiazin natrium (1:2 bagian air) + CO2 + H2O 
Sulfadiazin (endapan) (sangat sukar larut dalam air) +
Na2CO3
• Aminofilin yang terdiri dari teofilin dan etilendiamin
dengan adanya CO2 dapat menyebabkan terbentuknya
teofilin (endapan) yang kelarutannya 1:120 bagian air
Air pro Injeksi Bebas CO2
• Air pro Injeksi bebas CO2 dibuat dengan jalan
mendidihkan air pro injeksi selama 20-30 menit setelah
air mendidih, lalu dialiri gas nitrogen sambil
didinginkan.
Air pro Injeksi Bebas
Oksigen
• Dibuat dengan jalan mendidikan air pro injeksi
selama 20-30 menit, dihitung setelah air
mendidih, jika dibutuhkan dalam jumlah besar
maka saat pendinginan dialiri gas nitrogen.
• Digunakan untuk melarutkan zat aktif yang
mudah teroksidasi seperti : apomorfin,
klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin,
ergotamin, metilergometrin, proklorperazin,
promazin, promezatin HCl, sulfadimidin,
tubokurarin.
PELARUT NON AIR
Digunakan bila :
1. Zat aktif tidak larut dalam pembawa air
2. Zat aktif terurai dalam pembawa air
3. Diinginkan kerja depo dari sediaan
PEMILIHAN PELARUT NON
AIR
1. Tidak toksis, tidak mengiritasi dan tidak
menyebabkan sensitisasi
2. Dapat tersatukan dengan zat aktif
3. Tidak memberikan efek farmakologi yang
merugikan
4. Stabil dalam kondisi di mana sediaan
tersebut biasanya digunakan
5. Viskositasnya harus sedemikian rupa
sehingga dapat disuntikkan dengan mudah.
PEMILIHAN PELARUT NON
AIR
6. Pelarut tersebut harus tetap cair pada
rentang suhu yang cukup lebar.
7. Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga
dapat dilakukan sterilisasi yang
menggunakan panas.
8. Dapat bercampur dengan air atau cairan
tubuh.
Pada umumnya tidak ada pelarut yang dapat
memenuhi seluruh kriteria di atas, oleh
karena itu biasanya diambil jalan tengah
yaitu dengan memenuhi beberapa kriteria
saja.
PELARUT NON AIR YANG DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR
• Sebagai ko-solven dalam sediaan injeksi untuk
meningkatkan kelarutan suatu obat yang kurang larut
dalam air.
• Meningkatkan stabilitas zat-zat tertentu yang mudah
terhidrolisis, contoh pembuatan injeksi fenobarbital
dengan pelarut yang terdiri dari campuran air, etanol
dan propilen glikol (solutio petit)
PELARUT NON AIR YANG DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR :
1. Etanol
• Banyak digunakan terutama pada injeksi glikosida
digitalis
• Injeksi yang mengandung etanol bila disuntikkan
secara i.m akan menimbulkan rasa nyeri; secara
s.c akan menimbulkan nyeri yang diikuti dengan
anastesia; jika disuntikkan pada daerah yang dekat
syaraf maka dapat mengakibatkan degenerasi
syaraf dan neuritis; secara i.v (tidak disarankan)
harus hati-hati karena pemberian yang terlalu cepat
akan mengakibatkan bahaya pengendapan obat
dalam darah.
2. Propilen glikol
• Banyak digunakan dalam pembuatan sediaan
injeksi senyawa golongan barbiturat, beberapa
alkaloida dan antibiotika.
• Sediaan yang mengandung propilen glikol
dapat menimbulkan rasa nyeri dan iritasi pada
tempat penyuntikan, sehingga perlu
ditambahkan lokal anastetik seperti benzil
alkohol.
3. Polietilen glikol
• Ko solven dalam pembuatan sediaan injeksi
adalah yang mempunyai bobot molekul rendah
(300-400) dan berbentuk cairan.
• Penggunaan kosolven senyawa glikol (propilen
atau polietilen) dalam pembuatan injeksi
senyawa golongan barbiturat dapat
meningkatkan stabilitas senyawa tersebut.
4. Gliserin
• Merupakan cairan yang jernih dan kental, titik
didih tinggi, dapat bercampur dengan air
maupun alkohol dan merupakan pelarut yang
baik untuk beberapa zat.
• Penggunaan dalam dosis tinggi dapat
menimbulkan efek konvulsi dan gejala paralitik
karena kerja langsung gliserin terhadap
susunan syaraf pusat. Pada dosis rendah (5%)
tidak terlihat adanya efek toksik.
PELARUT NON AIR YANG TIDAK
DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR
• Minyak hewan : Tidak digunakan sebagai
pembawa
• Minyak mineral atau parafin cair: tidak boleh
digunakan karena tidak dapat dimetabolisme
tubuh dan dapat menimbulkan tumor atau
reaksi terhadap jaringan
• Minyak tumbuhan :
1. Mudah tengik, karena mengandung asam
lemak bebas terutama asam lemak tidak
jenuh. Untuk mengatasi ketengikan dengan
menambahkan antioksidan (BHA, BHT).
PELARUT NON AIR YANG TIDAK
DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR
2. Sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu
penambahan benzil alkohol 5% untuk anastesi lokal.
3. Jenis minyak tumbuhan yang digunakan harus
dicantumkan dalam etiket.
4. Digunakan untuk injeksi zat aktif : Deoksikortison
asetat, dimerkaprol, nandrolon fenilpropionat,
progesteron, testosteron propionat, propiliodon,
estradiol benzoat, testosteron fenilpropionat.
5. Jenis minyak tumbuhan yang digunakan : ol.
Arachidis, ol. Gossypii, ol. Terebinthinae, Ol. Maydis,
Ol. Sesami, Ol. Olivarum neutral, Ol. Amygdalarum.
PELARUT NON AIR YANG TIDAK
DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR
• Minyak Semi Sintetis : Milgyol-minyak netral
• Ester asam lemak :
1. Menghasilkan larutan yang lebih encer daripada
pembawa minyak sehingga lebih mudah disuntikkan
meski kerja depo yang timbul tidak selama
pembawa minyak.
2. Kadangkala dikombinasi dengan senyawa alkohol
seperti etanol atau benzil alkohol untuk
memperbaiki kelarutan zat aktif.
3. Contohnya adalah etil oleat, isopropil miristat,
polioksilen trigliserida oleat.
ISOTONI
• Jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan
konsentrasi dalam sel darah merah sehingga tidak
terjadi pertukaran cairan di antara keduanya, maka
larutan tersebut dikatakan isotoni (ekivalen dengan
0,9% NaCl)
ISOOSMOTIK
• Jika suatu larutan memiliki tekanan osmosa
sama dengan tekanan osmose serum darah,
maka larutan tersebut dikatakan isoosmotik
(0,9% NaCl memiliki tekanan osmose 6,86
atm)
• Umumnya larutan isoosmotik identik dengan
larutan isotoni, artinya secara fisiologis
(terutama terhadap sel darah merah) memiliki
kondisi yang sama (ekivalen dengan 0,9%
NaCl)
HIPOTONI
• Turunnya titik beku kecil, tekanan osmosenya
lebih rendah dari serum darah menyebabkan
air akan melintasi membran sel darah merah
yang semipermeabel memperbesar volume sel
darah merah dan menyebabkan peningkatan
tekanan dalam sel. Tekanan yang lebih besar
menyebabkan pecahnya sel-sel darah merah.
Peristiwa demikian dikenal dengan Hemolisa.
HIPOTONI
• Jadi, bila larutan hipotonis disuntikkan (mempunyai
tekanan osmosis yang lebih kecil dari cairan tubuh),
maka air akan diserap masuk ke dalam sel tubuh dan
akan mengembang atau dapat terjadi pecah sel.
HIPERTONI
• Turunnya titik beku besar, tekanan osmosenya lebih
tinggi dari serum darah menyebabkan air keluar dari
sel darah merah melintasi membran semipermeabel
mengakibatkan terjadinya penciutan sel-sel darah
merah, peristiwa demikian dikenal dengan nama
Plasmolisa
Hipertoni
• Jadi, bila larutan hipertonis disuntikkan, (tekanan
osmosa lebih tinggi dari cairan tubuh), maka air dari
sel akan ditarik keluar dan sel akan mengkerut.
• Toleransi tubuh : dapat mengimbangi penyimpangan-
penyimpangan isotonis sampai 10%. Larutan yang
hipertonis masih dapat ditolerir oleh tubuh lebih baik.
Isotonis perlu diperhatikan
pada cara-cara penyuntikan :
1. sk, bila tidak isotonis akan menimbulkan sakit, sel-
sel di sekitar penyuntikan dapat rusak (nekrosis),
penyerapan obat menjadi tidak baik.
2. Intra lumbal: bila terjadi perubahan dalam cairan
lumbal, dapat timbul perangsangan pada selaput
otak.
3. Intra vena, bila diberikan infus, bila terlalu jauh
menyimpang dari isotonis ada kemungkinan terjadi
hemolisis. Pada volume kecil, pemberian intra vena,
isotonis tidak terlalu diperhatikan, kecuali pada jumlah
yang besar.
Bahan Pembantu Pengatur
Tonisitas
• NaCl
• Glukosa
• Sukrosa
• KNO3
• NaNO3
METODE PERHITUNGAN
ISOTONI
1. Metode Penurunan Titik Beku
2. Metode Ekivalensi NaCl
3. Metode White Vincent
4. Metode Sprowls
5. Metode Grafik
1. Metode Penurunan Titik Beku
• Turunnya titik beku serum darah atau cairan
lakrimal sebesar -0,52oC; setara dengan
larutan 0,9% NaCl yang isotoni baik terhadap
serum darah maupun air mata.
• Makin besar konsentrasi zat terlarut makin
besar turunnya titik beku, jadi turunnya titik
beku dipengaruhi oleh jumlah molekul atau ion
yang terdapat dalam larutan.
Metode L iso (untuk mencari
∆tb)
• ∆tb = L iso x Berat x 1000
BM x V
• ∆tb : penurunan titik beku
• Liso : harga tetapan; non elektrolit=1,86;
elektrolit lemah = 2; uni univalen=3,4
• BM= berat molekul
• V = volume larutan dalam mL
• Berat = dalam g zat terlarut
Contoh Soal
• Berapa ∆tb dari 1% larutan Na-propionat (BM=96). Na
propionat adalah uni univalen elektrolit; L iso = 3,4
• Jawab :
• ∆tb = 3,4 x 1 x 1000
96 x 100
= 3,4 x 0,104
= 0,35o
Tabel Liso (Lachman Parenteral, vol. 1, 2nd ed., 1992, 211; Physical
Pharmacy 1993, Ed. 4th , 181)
Tipe zat Liso Contoh
Non elektrolit 1.9 Sucrose, glycerin, urea, camphor
Weak elektrolit 2.0 phenobarbital, cocaine, boric acid
Diivalent elektrolit 2.0 Zink sulfat, magnesium sulfat
Univalent elektrolit 3.4 NaCl, cocaine hydrochloride, sodium
Phenobarbital
Uni-divalent elektrolit 4.3 Na sulfat, atropin sulfat
Di-Univalent elektrolit 4.8 Kalsium klorida, kalsium bromida, zink
klorida
Uni-Trivalent elektrolit 5.2 Na-fosfat, sodium citrate
Tri-Univalent elektrolit 6.0 Alumunium klorida, ferric iodide
Tetraborate elektrolit 7.6 Sodium borate, potassium borate
Metode Penurunan Titik Beku
• W = 0,52 – a
b
• W = jumlah (g) bahan pembantu isotoni dalam
100 mL larutan
• a = penurunan titik beku disebabkan oleh 1%
zat dengan kadar zat
• b = penurunan titik beku air yang dihasilkan
oleh 1% b/v bahan pembantu isotoni, jika
NaCl= 0,576
Contoh Soal
• Berapa NaCl yang dibutuhkan untuk membuat
larutan Apomorfin HCl 1%, supaya isotonis
dengan serum darah. ∆tb apomorfin = 0,08
• Jawab :
• W = 0,52 – (0,08 x 1) = 0,76 g
0,576
• Jadi, supaya larutan isotoni maka :
• R/ Apomorfin 1g
NaCl 0,76 g
Aq ad 100 mL
2. Metode Ekivalensi NaCl
• Ekivalensi NaCl = E = adalah jumlah NaCl
yang mempunyai tekanan osmosa yang sama
dengan 1 g zat khasiat, dengan rumus :
• E = 17 Liso
BM
• Misal : ekivalensi NaCl asam borat 0,55 berarti
1 g asam borat dalam larutan memberikan efek
osmotik yang sama dengan 0,55 g NaCl
Metode Ekivalensi NaCl
Cara Menghitung :
1. Tentukan harga E NaCl untuk setiap zat
yang dilarutkan, jika perlu diperbanyak
dengan besarnya konsentrasi zat dalam
larutan.
2. Jumlahkan NaCl yang dibutuhkan untuk
setiap zat terlarut.
3. Tentukan selisih jumlah NaCl diatas
terhadap jumlah NaCl isotoni (0,9%). Selisih
tersebut adalah jumlah NaCl yang harus
ditambahkan untuk mencapai isotoni.
2. Metode Ekivalensi NaCl
4. Jika zat terlarut tidak tersatukan dengan ion klorida
dari NaCl maka zat seperti glukosa, KNO3, NaNO3
dapat digunakan untuk menggantikan NaCl. Jumlah
yang harus ditambahkan merupakan hasil bagi antara
jumlah NaCl yang harus ditambahkan dengan E NaCl
zat-zat tersebut.
Contoh Soal
1. Hitung ekivalensi NaCl dari KCl
Jawab : KCl termasuk dalam tipe 2B (uni-univalen
elektrolit). Lihat tabel, harga Liso = 3,4 BM KCl=
74,55
E = 17 . 3,4 = 0,78
74,55
Jadi 1 g KCl memberikan efek osmotik yang sama
dengan 0,78 g NaCl
Contoh Soal
2. Suatu larutan mengandung 1 g efedrin sulfat dalam
100 mL. Berapa jumlah NaCl yang ditambahkan agar
larutan isotonis?
Berapa jumlah dekstrosa yang ditambahkan untuk
tujuan tersebut?
Diketahui : E efedrin sulfat = 0,23
E dekstrosa = 0,16
Ingat : 1 g efedrin sulfat mempunyai efek osmotik yang
sama dengan 0,23 g NaCl
• Jawab: Efedrin sulfat 1,0 g x 0,23 =0,23 g NaCl
• NaCl yang dibutuhkan agar larutan isotonis (0,9-
0,23)=0,67 g NaCl
• Jadi NaCl yang ditambahkan agar larutan isotonis =
0,67 g
• E dekstrosa = 0,16
• 1 g dekstrosa mempunyai efek osmotik yang
sama dengan 0,16 g NaCl
• 1 g dekstrosa~0,16 g NaCl
• X g dekstrosa~0,67 g NaCl
• X = 0,67 x 1 g dekstrosa
0,16
= 4,1875 g dekstrosa
• Dari hasil diatas dapat digunakan rumus :
X=Y
E
• Dimana X= gram dari zat pengisotoni yang
diperlukan untuk meng’adjust tonisitas
• Y = penambahan jumlah NaCl agar isotonis
• E= gram dari NaCl ekivalen dengan 1 g zat
pengisotoni
Buat 200 mL larutan isotonis thimerosal, BM =
404,84 g/mol. Konsentrasi 1:5000 atau 0,2
g/1000 mL. Liso = 3,4
• Hitung E NaCl thimerosal, jumlah NaCl yang
ditambahkan agar larutan isotonis.
• Diketahui bahwa NaCl berinteraksi dengan
merkuri pada thimerosal yaitu dapat
mengurangi stabilitas dan efektifitas sediaan.
(pengisotoni diganti dengan Propilen glikol)
• Maka diputuskan untuk mengganti NaCl dengan propilen
glikol sebagai zat pengisotoni. Diketahui : Liso propilen
glikol= 1,9 BM=76,09
• Jawab : Hitung dulu E NaCl thimerosal
E = 17. Liso = 17 . 3,4 = 0,143
BM 404,84
• Larutan thimerosal : c=0,2 g/1000 mL
• Akan dibuat 200 mL  jadi 0,04 g/200 mL
• Berat thimerosal agar mempunyai efek osmotik yang
sama dengan 0,143 adalah=
0,04 g thimerosal x 0,143 = 0,0057 g NaCl
• Jumlah NaCl yang ditambahkan agar isotonis Y= 1,8 g
NaCl – 0,0057 = 1,794 g
• NaCl diganti dengan propilen glikol sebagai zat
pengisotoni. Liso propilen glikol= 1,9
BM=76,09
• E = 17 . 1,9 = 0,42
76,09
• Dengan rumus X = Y = 1,794 = 4,3 g
E 0,42
• Jadi propilen glikol yang diperlukan untuk
mengadjust 200 mL larutan thimerosal agar
isotonis adalah 4,3 g
OSMOLARITAS
• Etiket pada larutan yang diberikan secara intra vena
untuk melengkapi cairan, makanan bergizi, atau
elektrolit dan injeksi manitol sebagai diuretika osmotik,
disyaratkan untuk mencantumkan kadar osmolarnya.
• Keterangan kadar osmolar pada etiket suatu larutan
parenteral membantu untuk memberikan informasi
pada dokter apakah larutan tersebut hipo-osmotik, iso-
osmotik, atau hiper-osmotik.
• Satuan kadar osmolar = miliosmol (disingkat
mOsm)= zat terlarut per liter larutan.
• Kadar osmolar ideal dapat ditentukan dengan rumus :
• (Lachman, leon, et all, 1993, Pharmaceutical Dosage
Forms: Parenteral Medications Volume 2, 2nd
edition, New York: Marcell Dekker Inc. hal: 561)

𝐠
𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥𝐞 𝐖𝐞𝐢𝐠𝐡𝐭 𝐨𝐟𝐬𝐮𝐛𝐬𝐭𝐚𝐧𝐜𝐞 𝐋
• = × 𝟏𝟎𝟎𝟎 × 𝐧𝐮𝐦𝐛𝐞𝐫 𝐨𝐟 𝐬𝐩𝐞𝐜𝐢𝐞𝐬 (𝐧)
𝐋 𝐌𝐨𝐥𝐞𝐜𝐮𝐥𝐚𝐫 𝐰𝐞𝐢𝐠𝐡𝐭 𝐠
CONTOH SOAL
Dibuat infus yang mengandung KCl 2,98 g/L dan dekstrosa 42,09 g/L
 Osmolaritas KCl
W = 2,98 g/L
n = K+ + Cl- = 2 ion
BM = 74,55

2,98 g × 1000 × 2
mOsmol/L = = 79,95 mOsmol/L
74,55

 Osmolaritas dekstrosa
n = 1 molekuldekstrosa

42,09 g × 1000 × 1
mOsmol/L = = 212,36 mOsmol/L
198,2
mOsmol/L total adalah = 𝟕𝟗, 𝟗𝟓 + 𝟐𝟏𝟐, 𝟑𝟔 = 𝟐𝟗𝟐, 𝟑𝟏𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥/𝐋
HUBUNGAN ANTARA OSMOLARITA DAN
TONISITAS

Osmolaritas(M osmole / liter) Tonisitas

> 350 Hipertonis
329-350 Sedikit hipertonis
270-328 Isotonis
250-269 Sedikit Hipotonis
0-249 Hipotonis

mOsmol/L total sediaan infus adalah = 𝟕𝟗, 𝟗𝟓 + 𝟐𝟏𝟐, 𝟑𝟔 = 𝟐𝟗𝟐, 𝟑𝟏𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥/𝐋

Kesimpulan,
sediaan infus KCl 2,98 g/L dan dekstrosa 42,09 g/L
tidak perlu penambahan NaCl untuk mencapai isotonis (0,9% NaCl)
 Kapasitas Dapar
Kemampuan tidak berubahnya pH dengan penambahan
sedikit asam atau sedikit basa.

1. Persamaan Handerson-Hasselbach (persamaan untuk buffer)

garam
pH = pKa + log
asam

2. Persamaan Van Slyke untuk kapasitas dapar

Ka [H3 O+ ]
β = 2,3 C
(Ka + H3 O+ )2

ß = Kapasitas dapar, ß = 0,01 – 0,1

C = Konsentrasi total dapar (mol/L)
Ka = Konstanta asam = antilog (-pKa)
[H3O+] = Konsentrasi ion Hidrogen = antilog (-pH)
Contoh perhitungan
• Dalam 1 mL larutan mengandung Ranitidin HCl, pH
stabilitas = 6,7-7,3 di dapar pada pH = 7
• ([H3O+] = 10 -7 )
• Dapar pospat pH = 6 – 8,2
• pKa 1 = 2,21 pKa2 = 7,21 pKa3 = 12,67
• Dapar yang baik jika pH = pKa kurang lebih 1, maka
dipilih H2PO4 dan HPO4
• pKa2 = 7,21 (Ka = .........)
• Catatan : Kapasitas dapar yang umum digunakan
0,01
lanjutan
β= 2,303 C Ka.[H3O+]
{ Ka + [H3O+] }2

0,01 = 2,303 C 6,3 .10-8 . 10-7

(6,3 .10-8+ 10-7)2
C = 0,018 M

pH = pKa + log [ garam ]

[ asam ]

7 = 7,21 + log [ garam ]

[ asam ]
[garam] = 0,62 [asam]
• [asam] + [garam] = 0,018
• 1,62 [asam] = 0,018
•
• [asam] = 1,1 . 10-2 mol/L
• = 1,1 . 10-5 mol/mL ( BM asam KH2PO4 = 141,96 )
• Massa asam = 1,1 . 10-5 X 141,96 = 1,5 mg
•
• [garam] = 0,62 [asam] 6,89 . 10 -3 mol/L = 6,89 . 10 -6 mol/mL
• (BM Na2HPO4 anhidrat = 136,09)
• [garam] = 6,89 . 10-6 X 136,09 = 0,98 mg
• Jadi dapar yang digunakan adalah KH2PO4 1,5 mg/mL dan
Na2HPO4 0,98 mg/mL
Soal pretest
1. Jelaskan definisi sediaan steril dan sediaan
parenteral?
2. Jelaskan alasan sediaan parenteral harus steril?
3. Jelaskan macam-macam sediaan steril?
4. Tuliskan klasifikasi sediaan parenteral/injeksi?
5. Tuliskan spesifikasi ruang bersih dan jelaskan
peruntukannya?
 Thank
you

End