Pelarut dan Tonisitas

TEKNOLOGI DAN FORMULASI SEDIAAN STERIL

Indra, M.Si
Kelompok Keilmuan Farmasetika
Prodi Farmasi, Universitas Bakti Tunas Husada
 Pelarut Air

JENIS-JENIS Pelarut non air yang dapat

PELARUT bercampur dengan air

Pelarut non air yang tidak

dapat bercampur dengan air.
 Air merupakan pelarut yang paling banyak digunakan
dalam sediaan injeksi karena sifatnya yang dapat
bercampur dengan cairan fisiologis tubuh :
a. Air mempunyai harga konstanta dielektrik yang
PELARUT AIR tinggi sehingga dapat melarutkan senyawa an-
organik seperti elektrolit.
b. Air mempunyai kemampuan membentuk ikatan
hidrogen sehingga air dapat melarutkan
sejumlah senyawa organik seperti alkohol,
aldehid, keton, dll.
 Harus dibuat segar dan bebas pirogen

Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari 10

ppm.

PERSYARATAN pH 5,0 – 7,0

AIR PRO INJEKSI Tidak boleh mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium,
amonium, nitrat, nitrit.

(USP) Batas logam berat

Batas bahan-bahan organik seperti tanin dan lignin

Batas jumlah partikel

AIR PRO INJEKSI BEBAS CO 2
CO2 yang bersifat asam
lemah mampu menguraikan
garam natrium dari senyawa
organik seperti barbiturat
dan sulfonamida kembali
membentuk asam lemahnya
yang mengendap.
Fenobarbital natrium (1:3
bagian air) + CO2 + H2O
→ Fenobarbital (endapan)
(1:1000 bagian air) +
Na2CO3
 Sulfadiazin natrium (1:2 bagian air)
+ CO2 + H2O → Sulfadiazin
(endapan) (sangat sukar larut dalam
air) + Na2CO3
AIR PRO INJEKSI
BEBAS CO2 Aminofilin yang terdiri dari teofilin
dan etilendiamin dengan adanya
CO2 dapat menyebabkan
terbentuknya teofilin (endapan) yang
kelarutannya 1:120 bagian air
AIR PRO INJEKSI BEBAS CO 2
Air pro Injeksi bebas CO2 dibuat dengan jalan mendidihkan air pro
injeksi selama 20-30 menit setelah air mendidih, lalu dialiri gas
nitrogen sambil didinginkan.
 Dibuat dengan jalan mendidikan air pro
injeksi selama 20-30 menit, dihitung
setelah air mendidih, jika dibutuhkan
dalam jumlah besar maka saat
pendinginan dialiri gas nitrogen.
AIR PRO INJEKSI
BEBAS OKSIGEN Digunakan untuk melarutkan zat aktif
yang mudah teroksidasi seperti :
apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin,
ergometrin, ergotamin, metilergometrin,
proklorperazin, promazin, promezatin
HCl, sulfadimidin, tubokurarin.
 Digunakan bila :

PELARUT NON • Zat aktif tidak larut dalam

AIR pembawa air
• Zat aktif terurai dalam
pembawa air
• Diinginkan kerja depo dari
sediaan
 Tidak toksis, tidak mengiritasi dan tidak
menyebabkan sensitisasi

Dapat tersatukan dengan zat aktif

PEMILIHAN
PELARUT NON Tidak memberikan efek farmakologi yang
merugikan
AIR Stabil dalam kondisi di mana sediaan
tersebut biasanya digunakan

Viskositasnya harus sedemikian rupa

sehingga dapat disuntikkan dengan mudah.
 Pelarut tersebut harus tetap cair
pada rentang suhu yang cukup
lebar.

Mempunyai titik didih yang tinggi

PEMILIHAN sehingga dapat dilakukan sterilisasi
PELARUT NON AIR yang menggunakan panas.

Dapat bercampur dengan air atau

cairan tubuh.
Pada umumnya tidak ada pelarut yang dapat memenuhi seluruh
kriteria di atas, oleh karena itu biasanya diambil jalan tengah
yaitu dengan memenuhi beberapa kriteria saja.
 PELARUT NON - Sebagai ko-solven dalam sediaan injeksi untuk
meningkatkan kelarutan suatu obat yang kurang larut
AIR YANG DAPAT dalam air.

BERCAMPUR Meningkatkan stabilitas zat-zat tertentu yang mudah

terhidrolisis, contoh pembuatan injeksi fenobarbital

DENGAN AIR dengan pelarut yang terdiri dari campuran air, etanol
dan propilen glikol (solutio petit)
PELARUT NON-AIR YANG DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR :
1. ETANOL
Banyak digunakan terutama pada injeksi glikosida digitalis
Injeksi yang mengandung etanol bila disuntikkan secara i.m akan menimbulkan rasa
nyeri; secara s.c akan menimbulkan nyeri yang diikuti dengan anastesia; jika
disuntikkan pada daerah yang dekat syaraf maka dapat mengakibatkan degenerasi
syaraf dan neuritis; secara i.v (tidak disarankan) harus hati-hati karena pemberian
yang terlalu cepat akan mengakibatkan bahaya pengendapan obat dalam darah.
 Banyak digunakan dalam pembuatan
sediaan injeksi senyawa golongan
barbiturat, beberapa alkaloida dan
antibiotika.

2. PROPILEN
GLIKOL
Sediaan yang mengandung propilen
glikol dapat menimbulkan rasa nyeri dan
iritasi pada tempat penyuntikan,
sehingga perlu ditambahkan lokal
anastetik seperti benzil alkohol.
3. POLIETILEN GLIKOL
Ko solven dalam pembuatan sediaan injeksi adalah yang mempunyai
bobot molekul rendah (300-400) dan berbentuk cairan.
Penggunaan kosolven senyawa glikol (propilen atau polietilen) dalam
pembuatan injeksi senyawa golongan barbiturat dapat meningkatkan
stabilitas senyawa tersebut.
4. GLISERIN

Merupakan cairan yang jernih dan kental, titik didih tinggi,

dapat bercampur dengan air maupun alkohol dan
merupakan pelarut yang baik untuk beberapa zat.

Penggunaan dalam dosis tinggi dapat menimbulkan efek

konvulsi dan gejala paralitik karena kerja langsung gliserin
terhadap susunan syaraf pusat. Pada dosis rendah (5%)
tidak terlihat adanya efek toksik.
PELARUT NON-AIR YANG TIDAK DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR
Minyak hewan : Tidak digunakan sebagai pembawa
Minyak mineral atau parafin cair: tidak boleh digunakan karena
tidak dapat dimetabolisme tubuh dan dapat menimbulkan tumor
atau reaksi terhadap jaringan
Minyak tumbuhan :
1. Mudah tengik, karena mengandung asam lemak bebas terutama
asam lemak tidak jenuh. Untuk mengatasi ketengikan dengan
menambahkan antioksidan (BHA, BHT).
PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR
2. Sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan benzil
alkohol 5% untuk anastesi lokal.
3. Jenis minyak tumbuhan yang digunakan harus dicantumkan dalam
etiket.
4. Digunakan untuk injeksi zat aktif : Deoksikortison asetat,
dimerkaprol, nandrolon fenilpropionat, progesteron, testosteron
propionat, propiliodon, estradiol benzoat, testosteron fenilpropionat.
5. Jenis minyak tumbuhan yang digunakan : ol. Arachidis, ol. Gossypii,
ol. Terebinthinae, Ol. Maydis, Ol. Sesami, Ol. Olivarum neutral, Ol.
Amygdalarum.
PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR
Minyak Semi Sintetis : Milgyol-minyak netral
Ester asam lemak :
1. Menghasilkan larutan yang lebih encer daripada pembawa
minyak sehingga lebih mudah disuntikkan meski kerja depo yang
timbul tidak selama pembawa minyak.
2. Kadangkala dikombinasi dengan senyawa alkohol seperti etanol
atau benzil alkohol untuk memperbaiki kelarutan zat aktif.
3. Contohnya adalah etil oleat, isopropil miristat, polioksilen
trigliserida oleat.
 Jika suatu larutan konsentrasinya sama
besar dengan konsentrasi dalam sel
ISOTONI darah merah sehingga tidak terjadi
pertukaran cairan di antara keduanya,
maka larutan tersebut dikatakan isotoni
(ekivalen dengan 0,9% NaCl)
 Jika suatu larutan memiliki tekanan
osmosa sama dengan tekanan osmose
serum darah, maka larutan tersebut
dikatakan isoosmotik (0,9% NaCl

ISOOSMOTIK memiliki tekanan osmose 6,86 atm)

Umumnya larutan isoosmotik identik
dengan larutan isotoni, artinya secara
fisiologis (terutama terhadap sel darah
merah) memiliki kondisi yang sama
(ekivalen dengan 0,9% NaCl)
 Turunnya titik beku kecil, tekanan
osmosenya lebih rendah dari serum
darah menyebabkan air akan melintasi
membran sel darah merah yang
HIPOTONI semipermeabel memperbesar volume sel
darah merah dan menyebabkan
peningkatan tekanan dalam sel.
Tekanan yang lebih besar menyebabkan
pecahnya sel-sel darah merah. Peristiwa
demikian dikenal dengan Hemolisa.
 Jadi, bila larutan hipotonis disuntikkan
(mempunyai tekanan osmosis yang lebih
HIPOTONI kecil dari cairan tubuh), maka air akan
diserap masuk ke dalam sel tubuh dan
akan mengembang atau dapat terjadi
pecah sel.
HIPERTONI
Turunnya titik beku besar, tekanan osmosenya lebih tinggi dari serum
darah menyebabkan air keluar dari sel darah merah melintasi
membran semipermeabel mengakibatkan terjadinya penciutan sel-sel
darah merah, peristiwa demikian dikenal dengan nama Plasmolisa
HIPERTONI
Jadi, bila larutan hipertonis disuntikkan, (tekanan osmosa lebih tinggi
dari cairan tubuh), maka air dari sel akan ditarik keluar dan sel akan
mengkerut.
Toleransi tubuh : dapat mengimbangi penyimpangan-penyimpangan
isotonis sampai 10%. Larutan yang hipertonis masih dapat ditolerir
oleh tubuh lebih baik.
ISOTONIS PERLU DIPERHATIKAN PADA
CARA-CARA PENYUNTIKAN :
1. sk, bila tidak isotonis akan menimbulkan sakit, sel-sel di sekitar
penyuntikan dapat rusak (nekrosis), penyerapan obat menjadi
tidak baik.
2. Intra lumbal: bila terjadi perubahan dalam cairan lumbal, dapat
timbul perangsangan pada selaput otak.
3. Intra vena, bila diberikan infus, bila terlalu jauh menyimpang dari
isotonis ada kemungkinan terjadi hemolisis. Pada volume kecil,
pemberian intra vena, isotonis tidak terlalu diperhatikan, kecuali pada
jumlah yang besar.
BAHAN PEMBANTU PENGATUR TONISITAS
NaCl
Glukosa
Sukrosa
KNO3
NaNO3
METODE PERHITUNGAN ISOTONI
1. Metode Penurunan Titik Beku
2. Metode Ekivalensi NaCl
3. Metode White Vincent
4. Metode Sprowls
5. Metode Grafik
 Turunnya titik beku serum darah atau
cairan lakrimal sebesar -0,52oC;
setara dengan larutan 0,9% NaCl
yang isotoni baik terhadap serum
1. METODE darah maupun air mata.
PENURUNAN
Makin besar konsentrasi zat terlarut
TITIK BEKU makin besar turunnya titik beku, jadi
turunnya titik beku dipengaruhi oleh
jumlah molekul atau ion yang
terdapat dalam larutan.
METODE L ISO (UNTUK MENCARI ∆TB)
∆tb = L iso x Berat x 1000
BM x V
∆tb : penurunan titik beku
Liso : harga tetapan; non elektrolit=1,86; elektrolit lemah = 2; uni
univalen=3,4
BM= berat molekul
V = volume larutan dalam mL
Berat = dalam g zat terlarut
CONTOH SOAL
Berapa ∆tb dari 1% larutan Na-propionat (BM=96). Na propionat
adalah univalen elektrolit; L iso = 3,4
Jawab :
∆tb = 3,4 x 1 x 1000
96 x 100
= 3,4 x 0,104
= 0,35o
TABEL LISO (LACHMAN PARENTERAL, VOL. 1, 2 ND ED., 1992, 211; PHYSICAL PHARMACY 1993, ED. 4 TH , 181)

Tipe zat Liso Contoh

Non elektrolit 1.9 Sucrose, glycerin, urea, camphor
Weak elektrolit 2.0 phenobarbital, cocaine, boric acid
Divalent elektrolit 2.0 Zink sulfat, magnesium sulfat
Univalent elektrolit 3.4 NaCl, cocaine hydrochloride, sodium
Phenobarbital
Uni-divalent elektrolit 4.3 Na sulfat, atropin sulfat
Di-Univalent elektrolit 4.8 Kalsium klorida, kalsium bromida, zink klorida
Uni-Trivalent elektrolit 5.2 Na-fosfat, sodium citrate
Tri-Univalent elektrolit 6.0 Alumunium klorida, ferric iodide
Tetraborate elektrolit 7.6 Sodium borate, potassium borate
METODE PENURUNAN TITIK BEKU
W = 0,52 – a
b
W = jumlah (g) bahan pembantu isotoni dalam 100 mL larutan
a = penurunan titik beku disebabkan oleh 1% zat dengan kadar zat
b = penurunan titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan
pembantu isotoni, jika NaCl= 0,576
 Berapa NaCl yang dibutuhkan untuk
membuat larutan Apomorfin HCl 1%,
supaya isotonis dengan serum darah.
∆tb apomorfin = 0,08
CONTOH SOAL
Jawab :
W = 0,52 – (0,08 x 1) = 0,76 g
0,576
Jadi, supaya larutan isotoni maka :
R/ Apomorfin 1g
NaCl 0,76 g
Aq ad 100 mL
2. METODE EKIVALENSI NACL
Ekivalensi NaCl = E = adalah jumlah NaCl yang mempunyai tekanan
osmosis yang sama dengan 1 g zat khasiat, dengan rumus :
E = 17 Liso
BM
Misal : ekivalensi NaCl asam borat 0,55 berarti 1 g asam borat
dalam larutan memberikan efek osmotik yang sama dengan 0,55 g
NaCl
METODE EKIVALENSI NACL
Cara Menghitung :
1. Tentukan harga E NaCl untuk setiap zat yang dilarutkan, jika
perlu diperbanyak dengan besarnya konsentrasi zat dalam
larutan.
2. Jumlahkan NaCl yang dibutuhkan untuk setiap zat terlarut.
3. Tentukan selisih jumlah NaCl diatas terhadap jumlah NaCl isotoni
(0,9%). Selisih tersebut adalah jumlah NaCl yang harus
ditambahkan untuk mencapai isotoni.
2. METODE EKIVALENSI NACL
4. Jika zat terlarut tidak tersatukan dengan ion klorida dari NaCl
maka zat seperti glukosa, KNO3, NaNO3 dapat digunakan untuk
menggantikan NaCl. Jumlah yang harus ditambahkan merupakan hasil
bagi antara jumlah NaCl yang harus ditambahkan dengan E NaCl
zat-zat tersebut.
CONTOH SOAL
1. Hitung ekivalensi NaCl dari KCl
Jawab : KCl termasuk dalam tipe 2B (uni-univalen elektrolit). Lihat
tabel, harga Liso = 3,4 BM KCl= 74,55
E = 17 . 3,4 = 0,78
74,55
Jadi 1 g KCl memberikan efek osmotik yang sama dengan 0,78 g
NaCl
CONTOH SOAL
2. Suatu larutan mengandung 1 g efedrin sulfat dalam 100 mL. Berapa
jumlah NaCl yang ditambahkan agar larutan isotonis?
Berapa jumlah dekstrosa yang ditambahkan untuk tujuan tersebut?
Diketahui : E efedrin sulfat = 0,23
E dekstrosa = 0,16
Ingat : 1 g efedrin sulfat mempunyai efek osmotik yang sama dengan
0,23 g NaCl
Jawab: Efedrin sulfat 1,0 g x 0,23 =0,23 g NaCl
NaCl yang dibutuhkan agar larutan isotonis (0,9-0,23)=0,67 g NaCl
Jadi NaCl yang ditambahkan agar larutan isotonis = 0,67 g
E dekstrosa = 0,16
1 g dekstrosa mempunyai efek osmotik yang sama dengan 0,16 g
NaCl
1 g dekstrosa~0,16 g NaCl
X g dekstrosa~0,67 g NaCl
X = 0,67 x 1 g dekstrosa
0,16
= 4,1875 g dekstrosa
Dari hasil diatas dapat digunakan rumus :
X=Y
E
Dimana X= gram dari zat pengisotoni yang diperlukan untuk
meng’adjust tonisitas
Y = penambahan jumlah NaCl agar isotonis
E= gram dari NaCl ekivalen dengan 1 g zat pengisotoni
Buat 200 mL larutan isotonis thimerosal, BM = 404,84 g/mol.
Konsentrasi 1:5000 atau 0,2 g/1000 mL. Liso = 3,4
Hitung E NaCl thimerosal, jumlah NaCl yang ditambahkan agar
larutan isotonis.
Diketahui bahwa NaCl berinteraksi dengan merkuri pada thimerosal
yaitu dapat mengurangi stabilitas dan efektifitas sediaan.
(pengisotoni diganti dengan Propilen glikol)
Maka diputuskan untuk mengganti NaCl dengan propilen glikol
sebagai zat pengisotoni. Diketahui : Liso propilen glikol= 1,9
BM=76,09
Jawab : Hitung dulu E NaCl thimerosal
E = 17. Liso = 17 . 3,4 = 0,143
BM 404,84
Larutan thimerosal : c=0,2 g/1000 mL
Akan dibuat 200 mL → jadi 0,04 g/200 mL
Berat thimerosal agar mempunyai efek osmotik yang sama dengan
0,143 adalah=
0,04 g thimerosal x 0,143 = 0,0057 g NaCl
Jumlah NaCl yang ditambahkan agar isotonis Y= 1,8 g NaCl –
0,0057 = 1,794 g
NaCl diganti dengan propilen glikol sebagai zat pengisotoni. Liso
propilen glikol= 1,9 BM=76,09
E = 17 . 1,9 = 0,42
76,09
Dengan rumus X = Y = 1,794 = 4,3 g
E 0,42
Jadi propilen glikol yang diperlukan untuk mengadjust 200 mL larutan
thimerosal agar isotonis adalah 4,3 g
TABEL LARUTAN ISOTONIC: HAL 2296 FI 2020
OSMOLARITAS
Etiket pada larutan yang diberikan secara intra vena untuk
melengkapi cairan, makanan bergizi, atau elektrolit dan injeksi
manitol sebagai diuretika osmotik, disyaratkan untuk mencantumkan
kadar osmolarnya.
Keterangan kadar osmolar pada etiket suatu larutan parenteral
membantu untuk memberikan informasi pada dokter apakah larutan
tersebut hipo-osmotik, iso-osmotik, atau hiper-osmotik.
Satuan kadar osmolar = miliosmol (disingkat mOsm)= zat terlarut
per liter larutan.
Kadar osmolar ideal dapat ditentukan dengan rumus :
(Lachman, leon, et all, 1993, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications Volume 2, 2nd edition, New York: Marcell Dekker Inc. hal:
561)

𝐠
𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥𝐞 𝐖𝐞𝐢𝐠𝐡𝐭 𝐨𝐟𝐬𝐮𝐛𝐬𝐭𝐚𝐧𝐜𝐞
𝐋
= × 𝟏𝟎𝟎𝟎 × 𝐧𝐮𝐦𝐛𝐞𝐫 𝐨𝐟 𝐬𝐩𝐞𝐜𝐢𝐞𝐬 (𝐧)
𝐋 𝐌𝐨𝐥𝐞𝐜𝐮𝐥𝐚𝐫 𝐰𝐞𝐢𝐠𝐡𝐭 𝐠
 Dibuat infus yang mengandung KCl 2,98 g/L dan dekstrosa 42,09 g/L

❑Osmolaritas KCl

W = 2,98 g/L

n = K+ + Cl- = 2 ion

BM = 74,55

2,98 g × 1000 × 2
mOsmol/L = = 79,95 mOsmol/L
74,55

CONTOH SOAL ❑Osmolaritas dekstrosa

n = 1 molekul dekstrosa

42,09 g × 1000 × 1
mOsmol/L = = 212,36 mOsmol/L
198,2
mOsmol/L total adalah = 𝟕𝟗, 𝟗𝟓 + 𝟐𝟏𝟐, 𝟑𝟔 = 𝟐𝟗𝟐, 𝟑𝟏𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥/𝐋
HUBUNGAN ANTARA
OSMOLARITA DAN Osmolaritas(M osmole /
TONISITAS liter) Tonisitas
mOsmol/L total sediaan infus
adalah = 𝟕𝟗, 𝟗𝟓 + 𝟐𝟏𝟐, 𝟑𝟔 = > 350 Hipertonis
𝟐𝟗𝟐, 𝟑𝟏𝐦𝐎𝐬𝐦𝐨𝐥/𝐋
Kesimpulan,
329-350 Sedikit hipertonis
sediaan infus KCl 2,98 g/L dan
dekstrosa 42,09 g/L
tidak perlu penambahan NaCl untuk 270-328 Isotonis
mencapai isotonis (0,9% NaCl)

250-269 Sedikit Hipotonis

0-249 Hipotonis
 KAPASITAS DAPAR
Kemampuan tidak berubahnya pH dengan penambahan sedikit asam
atau sedikit basa.
1. Persamaan Handerson-Hasselbach (persamaan untuk buffer)

garam
pH = pKa + log
asam
2. Persamaan Van Slyke untuk kapasitas dapar

Ka [H3 O+ ]
β = 2,3 C
(Ka + H3 O+ )2

ß = Kapasitas dapar, ß = 0,01 – 0,1

C = Konsentrasi total dapar (mol/L)
Ka = Konstanta asam = antilog (-pKa)
[H3O+] = Konsentrasi ion Hidrogen = antilog (-pH)
CONTOH PERHITUNGAN
Dalam 1 mL larutan mengandung Ranitidin HCl, pH stabilitas = 6,7-7,3 di
dapar pada pH = 7
([H3O+] = 10 -7 )
Dapar pospat pH = 6 – 8,2
pKa 1 = 2,21 pKa2 = 7,21 pKa3 = 12,67
Dapar yang baik jika pH = pKa kurang lebih 1, maka dipilih H2PO4 dan
HPO4
pKa2 = 7,21 (Ka = .........)
Catatan : Kapasitas dapar yang umum digunakan 0,01
pKa2 = 7,21 (Ka = .........)
So if we calculate the exponential function of the logarithm of x (x>0),

pKa = 7,21
7,21 = -log (Ka)
10−7,21 = 10log(𝐾𝑎)
𝐾𝑎 = 10−7,21 = 6,3 𝑥10−8
LANJUTAN
β= 2,303 C Ka.[H3O+]

{ Ka + [H3O+] }2

0,01 = 2,303 C 6,3 .10-8 . 10-7

(6,3 .10-8+ 10-7)2

C = 0,018 M

pH = pKa + log [ garam ]

[ asam ]

7 = 7,21 + log [ garam ]

[ asam ]

[garam] = 0,62 [asam]

[asam] + [garam] = 0,018
1,62 [asam] = 0,018

[asam] = 1,1 . 10-2 mol/L

= 1,1 . 10-5 mol/mL ( BM asam KH2PO4 = 141,96 )
Massa asam = 1,1 . 10-5 X 141,96 = 1,5 mg

[garam] = 0,62 [asam] 6,89 . 10 -3 mol/L = 6,89 . 10 -6 mol/mL

(BM Na2HPO4 anhidrat = 136,09)
[garam] = 6,89 . 10-6 X 136,09 = 0,98 mg
Jadi dapar yang digunakan adalah KH2PO4 1,5 mg/mL dan Na2HPO4 0,98 mg/mL
 Thank
you

END