FORMULASI SEDIAAN Ulya Safrina, S.Farm, M.

Sc, Apt
STERIL
KOMPOSISI SEDIAAN
PARENTERAL
Bahan aktif Bahan Tambahan Bahan pembawa

• Antioksidan • Air
• Pengawet • Non-air
• Buffer • campuran
• Pengkhelat
• Gas inert
• Peningkat kelarutan
(kosolven)
• Surfaktan
• Pengisotonis
BAHAN TAMBAHAN
(EXCIPIENTS)
 Merupakan komponen utama dalam produk obat
 Eksipien adalah senyawa yang ditambahkan kedalam produk obat untuk berfungsi
sebagai zat tertentu sesuai kebutuhan
 Eksipien dapat ditambahkan untuk “increase bulk”, meningkatkan stabilitas,
meningkatkan penghantaran obat dan target obat, memodifikasi keamanan obat dan
profil farmakokinetika
 Terdapat eksipien yang digunakan saat proses pembuatan, tetapi tidak boleh ada
dalam produk obat yang sudah selesai di produksi juga disebut sebagai eksipien
(water for lyophilized products, inert gases in the head space of containers)
CONT’D
 Eksipien disebut sebagai zat yang “inaktif” atau “inert” untuk membedakannya
dari zat aktif.
 Beberapa negara memiliki batasan pada jenis atau jumalah eksipien yang dapat
dimasukkan kedalam formulasi sediaan parenteral
 Contoh: di Jepang, AS, dan Europe  amino mercuric chloride atau thiomersal
dilarang
SEDIAAN STERIL
 Sediaan parenteral adalah sediaan steril yang dimaksudkan untuk pemberian melalui
injeksi, infus, atau implantasi kedalam tubuh manusia atau hewan (Ph. Eur dan BP)
 Hanya preparat steril yang dapat diberikan melalui suntikan kedalam tubuh
 Sediaan parenteral harus steril, bebas pyrogen, bebas partikel partikulat (sediaan
larutan), isotonis, dan pada rute tertentu eksipien tertentu tidak diperbolehkan
 Tidak menambahkan zat pewarna
 Obat yang disuntikkan akan melewati pertahanan alami tubuh  resiko ESO lebih
besar  perlu zat aktif dan eksipien dengan kemurnian yg sangat tinggi
 Eksipien sediaan steril harus dapat disterilisasi akhir atau proses aseptik 
mempengaruhi pilihan eksipien yang tersedia
BAHAN EKSIPIEN YANG
DIGUNAKAN UTK LIOFILISASI

Bulking
agent &
Buffer
lyoprotectant
s
BULKING AGENT &
LYOPROTECTANTS
Bulking agent
• Pembentuk sebagian besar
produk terliofilisasi
• Memberikan struktur yang
memadai
• Digunakan untuk obat dosis
rendah dengan potensi tinggi
• Total konten solid < 2%
Lyoprotectants
• Agen penstabil dan pencegah
degradasi molekul baik
selama pengeringan beku dan
penyimpanan
• Golongan disakarida umum
digunakan (cth: sukrosa &
trehalose)
BERBAGAI EKSIPIEN LAIN
YANG DISARANKAN UNTUK
LIOFILISASI
 Mannitol --> bulking agent
 Laktosa  bulking agent
 Sukrosa  bulking agent
 PEG  meningkatkan viskositas, kosolven
 PVP  solubilizing agent, dispersants
BUFFER
 Kontrol pH penting!  menghindari degradasi obat selama produksi,
penyimpanan, dan rekonstitusi  penambahan agent buffer
 pilihan buffer tergantung pada profil stabilitas pH bahan aktif
 pH stabilitas maks harus diketahui dan dipertahankan
 pemilihan buffer yang sesuai dan konsentrasinya penting  utk molekul yang
sensitif terhadap pH
 Buffer harus tahan terhadap suhu tinggi, tidak mudah menguap  mencegah
penyimpangan pH yang dapat menganggu stabilitas produk
 Buffer yang dapat digunakan untuk produk liofilisasi : asetat, sitrat, tartrat, fosfat,
trietanolamin
BAHAN EKSIPIEN YANG
DIGUNAKAN UNTUK INJEKSI
CAIR

Agen Agen
Pengawet Antioksidan
pengisotonis Pengkhelat
Complexing
Solubilizing &
Buffer
Agent Dispersing
Agent
AGEN PENGISOTONIS
 Formulasi parenteral harus isotonis dengan plasma darah manusia untuk menghindari
kerusakan jaringan
 tubuh manusia terdiri dari cairan dan sel  didalam sel juga terdapat cairan sel yang
dilindungi oleh dinding sel  cairan didalam dan diluar sel terdapat kesetimbangan tekanan
osmotik –> tidak terjadi perpindahan cairan.
 larutan hipotonis  air akan diserap kedalam sel-sel tubuh sampai tekanan osmotic
didalam dan diluar sel sama  sel-sel akan menggembung  sel akan pecah dan
menyebabkan kerusakan permanen.
 larutan hipertonis  air dari dalam sel akan tertarik keluar  sel akan mengkerut.
 Tidak semua obat didosis yang dianjurkan isotonis  butuh pengatur tonisitas
 Agen pengatur tonisitas yang umum digunakan : NaCl, dekstrosa, Manitol.
BAHAN PENGAWET

 Pengawet digunakan jika sediaan tidak dapat disterilkan akhir sehingga harus dibuat aseptis,
sediaan yang disterilkan dengan filtrasi, sediaan dosis ganda tanpa melihat cara sterilisasinya,
dan sediaan yang disterilkan dengan pemanasan suhu 98 -100C 30 menit.
 Contoh : Benzil alkohol, benzalkonium klorida, nipagin, nipasol, fenol
 Sediaan steril yang tidak ditambahkan pengawet : sediaan dosis tunggal volume > 10 ml (vol.
besar); obat suntik penggunaan khusus (intralumbal, intratekal, peridural), dan obat suntik yang
pembawanya sudah bakteriostatik.

TEACH A COURSE 12
BAHAN PENGAWET
ANTIOKSIDAN

 Untuk melindungi sediaan dari oksidasi

 Contoh : asam askorbat, Na bisulfit, Na metabisulfite, Thiourea, ester asam askorbat, BHT

TEACH A COURSE 14
AGEN PENGKHELAT

 Membentuk kompleks dengan ion-ion logam dalam proses formulasi  kompleks larut
dalam pembawa
 tujuan : agar tidak mengganggu proses produksi
 contoh : disodium Edta, disodium calcium edta, tetrasodium edta

TEACH A COURSE 16
SOLUBILIZING AGENT
 Berfungsi untuk membantu dalam melarutkan atau meningkatkan kelarutan obat
 diklasifikasikan kedalam kelompok surfaktan dan kosolven
 surfaktan dapat meningkatn disolusi dengan menurunkan tegangan permukaan zat
obat
 kosolven dapat meningkatkan kelarutan dengan penggunaan yg bersamaan dengan
pelarut lainnya.
COMPLEXING AND
DISPERSING AGENT
 Agen pengkompleksasi kadang digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat
dalam pelarut terutama air
 Siklodekstrin sering ditambahkan untuk melarutkan obat yang bersifat hidrofobik
 Untuk sediaan parenteral, siklodekstrin yang digunakan adalah siklodekstrin yang
dimodifikasi. Contoh: hidroksipropil-b-siklodekstrin, sulfobutileter-b-siklodekstrin
telah banyak digunakan untuk melarutkan dan menstabilkan sediaan injeksi
deksametason, estradiol, IL-2, dan protein lainnya.
BUFFER
 Buffer ditambahkan kedalam formulasi untuk mengatur dan menstabilkan pH 
mengoptimalkan kelarutan dan stabilitas obat
 pH produk  mendekati pH fisiologis tubuh
 Konsentrasi buffer yang digunakan sangat penting
 contoh: Buffer sitrat dapat digunakan dalam rentang 5 – 15 mM, tetapi jika
digunakan pada kons. 50 mM  rasa sakit berlebih saat injeksi SC dan efek toksik
akibat khelasi kalsium dalam darah.
 Kisaran pH buffer fosfat, sitrat, dan asetat adalah kisaran pH yang sesuai untuk
produk parenteral
 Sitrat  buffer dan chelating agent
BAHAN EKSIPIEN YANG
DIGUNAKAN UNTUK
SUSPENSI STERIL

Flocculating/suspending
Wetting agent Solvent system Pengawet
agent

Antioksidan Agen pengkhelat Buffer Agen pengisotonis

SUSPENSI PARENTERAL
 Suspensi parenteral adalah bentuk sediaan yang dapat diberikan untuk obat yang
tidak larut atau sukar larut
 Luas permukaan dispersi obat yang lebih besar dapat membantu untuk
meningkatkan ketersediaan obat untuk diabsorbsi
 Suspensi parenteral memberikan pelepasan yang lebih lama dari sediaan injeksi
FLOCCULATING/SUSPENDING
AGENT
 Pendekatan flokulasi terkontrol menggunakan agen pemflokulasi dari agregat yang
mengendap cepat tetapi dapat dengan mudah menyebar kembali saat pengocokan
(agitasi)
 jumlah agen flokulasi yang sesuai saat ditambahkan akan meningkatkan volume
sedimentasi maksimal dan mencegah pembetukan “cake/caking”
 Elektrolit, surfaktan, dan koloid hidrofil dapat digunakan sebagai agen
pemflokulasi
 Elektrolit dan surfaktan dapat mengurangi gaya tolak menolak antar partikel dan
memungkinkan terbentuknya lok  mempengaruhi tegangan permukaan partikel
 Contoh elektrolit : Potassium / sodium klorida, sitrat, asetat
CONT’D
 Muatan permukaan dapat diukur dengan nilai zeta potensial
 Zeta potensial harus berada pada kisaran 25 mV untuk mendapatkan suspensi non-
caking dengan sedimentasi maksimum.
 Koloid hidrofilik berfungsi dengan cara mempengaruhi gaya tolak menolak antar
partikel dan memberikan penghalang mekanik pada partikel
 Contoh : 25% lar. PVP kombinasi Polisorbat 80 (2%)  penstabil suspensi
serbuk.
CONT’D
Beberapa agen peningkat viskositas juga ditambahkan untuk sediaan suspensi steril,
yaitu :
A. Sodium Carboxymethyl Celulose (Na-CMC)
B. Acacia
C. Gelatin
D. Methyl Cellulose (MC)
E. Polyvinyl pyrrolidone (PVP)
WETTING AGENT
 Bahan pembasah yang umum digunakan adalah surfaktan non-ionik dan pelarut
non aquous seperti gliserin, alkohol, dan propilenglikol
 Berfungsi mengurangi sudut kontak antara permukaan partikel dan larutan,
sehingga dapat membuat sediaan bercampur.
 Surfaktan harus memiliki nilai HLB 7 – 9
 Konsentrasi surfaktan yang dipakai berkisar antara 0,05 – 0,5% tergantung dari
fase padat yang ada dalam suspensi
 Penggunaan surfaktan secara berlebihan dapat menyebabkan busa, menggumpal,
atau rasa/bau yang tidak diinginkan pada produk
SURFAKTAN SEBAGAI
WETTING AGENT
 Lesitin, Polisorbat 20, Polisorbat 80, Pluronic F-68, Sorbitan Trioleat dapat
digunakan sebagai surfaktan dalam suspensi injeksi, cth: Suspensi Na Cefazolin
dalam minyak kacang
 Penambahan Polisorbat 80 > 0,17% dapat menyebakan suspensi mengalami
deflokulasi yang sulit untuk menyebar kembali
SOLVENT SYSTEM
 Sistem pelarut yang digunakan dalam suspensi parenteral diklasifikasikan menjadi pembawa
air dan non air.
 Sistem pelarut yang digunakan sangat bergantung pada kelarutan, stabilitas, dan pelepasan
obat yang diinginkan sesuai karakteristik zat aktifnya.
 Pelarut non air  pelarut dapat bercampur dengan air dan pelarut yang tidak dapat
bercampur dengan air.
 Pelarut air untuk injeksi umumnya merupakan sistem pelarut yang disukai. Tetapi,
penggunaan co-pelarut dapat dilakukan untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas dalam
sediaan parenteral. Contoh: Etanol, Gliserin, Propilenglikol, n-laktamida
 Penggunaan pelarut yang dapat bercampur dengan air dapat menimbulkan ESO, mis: pada
rute IM, co-pelarut seperti propilenglikol, air-etil alkohol, dan PEG 400 dapat menyebabkan
kerusakan otot.
PENGISOTONIS
 Sediaan suspensi parenteral untuk administrasi SC dan IM harus dalam keadaan
isotonis untuk mencegah rasa sakit, iritasi, dan kerusakan jaringan di tempat
pemberian.
 Agen pengisotonis yang dapat digunakan untuk suspensi : dekstrosa dan elektrolit
PRESERVATIVES
 Berfungsi melindungi sediaan parenteral yang dimaksudkan untuk beberapa dosis
(dosis ganda); melindungi produk dari kontaminasi mikroba yang tidak disengaja
selama penggunaan, dan menjaga sterilitas.
 Contoh pengawet yang digunakan untuk sediaan suspensi parenteral: Benzyl
alkohol ( 0,9 – 1,5%); methyl paraben (0,18 – 0,2%); propyl paraben (0,02%);
benzalkonium klorida (0,01 – 0,02%); thiomersal (0,001 – 0,1%).
 Benzalkonium klorida dapat digunakan dalam bentuk sediaan mata & tidak dalam
bentuk sediaan suntik.
 Sifat pengawet yang reaktif secara kimia, stabilitas, dan masalah kompatibilitas,
perlu dievaluasi penggunaanya.
ANTIOKSIDAN &
PENGKHELAT
KRITERIA DALAM MEMILIH
EKSIPIEN
Pengaruh eksipien terhadap
Kompatibilitas eksipien
dengan proses pembuatan, cth:
Kompatibilitas eksipien
keseluruhan kualitas, pengawet dapat diabsorbsi
dengan obat dan wadah
stabilitas, dan efektivitas oleh tabung karet atau filter;
pengemas
produk obat buffer asetat dapat hilang
selama proses liofilisasi

Rute administrasi; cth: USP,

Ph. Eur, BP  tdk boleh ada
Jumlah atau persentase
pengawet utk sediaan suntik Volume dosis; sediaan LVP &
eksipien yang dapat
yang kontak dengan jaringan SVO dosis tunggal atau maks
ditambahkan kedalam produk
otak. Sediaan intraepidural dan vol 15 ml  bebas pengawet
obat
intradural juga bebas
pengawet.

Lama produk digunakan

Sediaan dosis tunggal atau
setelah injeksi dosis ganda
ganda
dibuka
REGULATORY PERSPECTIVE
(INTERNATIONAL
PHARMACEUTICAL
EXCIPIENTS
 COUNCIL – IPEC)
Eksipien baru : perlu dievaluasi keamanannya secara menyeluruh.
 Eksipien yang sudah ada, tetapi baru pertama kali digunakan ke manusia :
harus ada data keamanan pada hewan coba dan eksipien telah digunakan dalam
beberapa rute administrasi lain, bentuk sediaan, dosis yang lebih tinggi, perlu
informasi tambahan.
 Modifikasi atau kombinasi baru dari eksipien yang sudah ada : harus ada
bukti yang menunjukkan interaksi fisika. Tidak ada evaluasi keamanan yang
diperlukan dalam kasus ini.
 Eksipien yang termasuk dalam daftar GRAS (Generally Recognized as Safe)
FDA, bukan berarti dapat digunakan untuk sediaan injeksi.
PEMBAWA SEDIAAN STERIL

AIR UNTUK INJEKSI

Menurut USP, air untuk farmasi dibedakan menjadi air yang dimurnikan (purified water) dan air
untuk injeksi (water for injection).
Purified water : air yang dibuat dari sumber yang memenuhi syarat UU untuk air minum, tidak
mengandung bahan tambahan, konduktivitas tidak melebihi 1,3 uS/cm pada 25C, Total karbon
organik tidak melebihi 500 ppb, kandungan m.o yang diperbolehkan maks 100 CFU/mL.

Water for injection : air yang memenuhi syarat untuk purified water, diperoleh secara destilasi
atau reverse osmosis, kandungan endotoksin maks 0,25 µm, dibuat dengan alat yang sesuai untuk
meminimalkan pertumbuhan mikroba, kandungan m.o yang diperbolehkan maks 0,1 CFU/ml.

TEACH A COURSE 39
 JENIS AIR UNTUK INJEKSI

Bacteriostatic
Sterile water for Bacteriostatic water Sodium chloride for
sodium chloride for Air untuk irigasi Air untuk inhalasi
injection for injection injection
injection
• Jernih • Mengandung 1 • Larutan isotonis • Larutan isotonis • Steril • Air yang
• Steril atau lebih NaCl dalam air NaCl dalam air • Kemasan dosis dimurnikan dengan
• Bebas pyrogen antimikroba • Bebas m.o • Mengandung 1 tunggal destilasi/RO
• Tidak berbau • Dikemas dalam • Ion Na dan Cl atau lebih • Tidak mengandung • Dikemas dalam
• Tidak berwarna vial maks 30 ml maks 154 mEq/L antimikroba antimikroba atau dosis tunggal
• Tidak berasa • Mencantumkan • Dikemas dalam zat tambahan lain • Tidak mengandung
nama dan zat wadah maks 30 ml • Volume maks 1 L antimikroba
• Bebas logam berat,
antimikroba yang • Untuk irigasi • Tidak untuk
cth: Cu, Fe, Pb, dll terkandung pemberian
• pH : 5,0 – 7,0
parenteral

TEACH A COURSE 40
PEMBAWA YANG DAPAT BERCAMPUR DENGAN
AIR

Pembawa yang dapat bercampur dengan air : etil alkohol, polietilena glikol (PEG) dan
propilenglikol.

TEACH A COURSE 41
PEMBAWA BUKAN AIR (OLEA NEUTRALISATA AD
INJECTIONEM)
 Umumnya pembawa bukan air untuk sediaan steril adalah minyak nabati.
 Contoh : minyak kacang (ol. Arachidis), minyak wijen (ol. Sesami), minyak zaitun (ol.
Olivarum0, minyak biji kapas, minyak bunga matahari, dan minyak jagung.
 Minyak harus bersifat netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik. Minyak
mineral tidak dapat digunakan  tidak bisa dimetabolisme oleh tubuh.
 Syarat minyak untuk injeksi menurut FI : harus jernih pada suhu 10C, tidak berbau asing
atau tengik, bilangan asam 0,2 – 0,9; bilangan iodium 79 – 128; bilangan penyabunan 185 –
200; bukan minyak mineral; memenuhi syarat sebagai olea pinguia.
 Penggunaan minyak perlu diperhatikan titik beku dan viskositas  dapat menentukan
kecepatan penyuntikan
 untuk meningkatkan kelarutan, dapat ditambahkan pelarut yang dapat bercampur dengan
minyak. Cth : etiloleat, benzilbenzoat.

TEACH A COURSE 42
REGULATORY PERSPECTIVE
(INTERNATIONAL
PHARMACEUTICAL
EXCIPIENTS
 COUNCIL – IPEC)
Eksipien baru : perlu dievaluasi keamanannya secara menyeluruh.
 Eksipien yang sudah ada, tetapi baru pertama kali digunakan ke manusia :
harus ada data keamanan pada hewan coba dan eksipien telah digunakan dalam
beberapa rute administrasi lain, bentuk sediaan, dosis yang lebih tinggi, perlu
informasi tambahan.
 Modifikasi atau kombinasi baru dari eksipien yang sudah ada : harus ada
bukti yang menunjukkan interaksi fisika. Tidak ada evaluasi keamanan yang
diperlukan dalam kasus ini.
 Eksipien yang termasuk dalam daftar GRAS (Generally Recognized as Safe)
FDA, bukan berarti dapat digunakan untuk sediaan injeksi.
STRATEGI
FORMULASI YANG
DAPAT
DITERAPKAN
CONTOH FORMULA SEDIAAN
STERIL
KELEBIHAN VOLUME DALAM
WADAH
KELEBIHAN VOLUME DOSIS
GANDA
 Perhitungan volume selain yang dianjurkan Farmakope Indonesia untuk
penyaringan dilebihkan 10%
 Catatan : Volume 10 mL  pengisian = 10,5 ml untuk cairan encer ; 10,7
ml untuk cairan kental
PERHITUNGAN FORMULA
INFUS
LATIHAN SOAL
LATIHAN SOAL
LATIHAN SOAL
LATIHAN SOAL
LATIHAN SOAL
TERIMA KASIH