Formulation development

 Pengembangan produk ophthalmic membutuhkan

pendekatan-pendekatan dan skill serta teknik-teknik yg sama
spt bentuk sediaan lain
 Pengemasan bentuk sediaan larutan dalam bentuk multiple
dose lebih popular dibandingkan bentuk salep sebab lebih
menyenangkan dan lebih murah
 Tipe larutan ophthalmic multi dose dalam bentuk simple form
mengandung obat yg dilarutkan dalam buffer isotonik dg
preservative antimikroba
 Tipe ophthalmic gel mengandung zat untuk meningkatkan
viskositas produk. Biasanya komponen ditambahkan dalam
larutan
 Gel yg viskos dikemas dalam kemasan tube. Gel kemasan
rendah dikemas dalam botol plastik jika viskositasnya cukup
rendah utk bisa keluar dalam bentuk tetesan
 Salep mata mengandung obat dalam ukuran micronize yg
didispersikan dalam petrolatum atau basis non aqueous yg
lain serta dg penambahan preservative antimicroba
 Multi dose ophthalmic suspension mengandung suspending
agent
 Pengecilan ukuran partikel sampai ukuran mikrometer dan
submikrometer sangat penting untuk kenyamanan mata,
bioavailabilitas, dispersibilitas dan pharmaceutical elegance.
 Mikronisasi dapat dilakukan dg jet mill atau ball mill untuk
menghasilkan distribusi ukuran partikel yg sempit
Manufacturing consideration
 Kebanyakan produk ophthalmic dibuat dibawah kondisi
aseptis dan diisi ke dalam wadah yg sudah disterilkan
dalam kondisi lingkungan yg steril (aseptic filling) sebab
botol PE densitas rendah tidak stabil bila disterilkan dg
uap panas
 Aqueous ophthalmic solution dibuat dg cara melarutkan
semua komponen dlm semua/sebagian air, kemudian
larutan ini disterilkan dg cara filtrasi. Bila masih perlu
ditambahkan zat tambahan lain, zat tsb. Dpt langsung
ditambahkan dalam kondisi steril dan telah disterilkan
terlebih dahulu. Tahap akhir bila masih perlu
ditambahkan air, ditambahkan air steril
 Aqueous ophthalmic suspension dibuat dg cara yg sama spt
sediaan larutan, tetapi sterilisasi tdk dg cara filtrasi (bahan-
bahan disterilkan sendisi-sendiri), dicampur dlm kondisi
aseptis dan ditambahkan air steril
 Ophthalmic ointment dibuat dg filtrasi steril thd basis salep yg
sudah dilelehkan. Untuk pengadukan & pendispersian
menggunakan steam-jacketed dibawah kondisi steril
Pre formulation
 Research pre formulasi difokuskan pada karakteristik obat
dan bahan tambahan termasuk profil stabilitas dan evaluasi
kompatibilitas antar kompenen formula
Beberapa pertanyaan yg perlu dijawab dalam
rangka pengembangan formula (preformulasi study)
1. Is the drug substance manufactured under cGMP
2. Are there adequate analitycal prosedures
3. What is the molecular structure and molecular weight
4. What is the color, odor, melting point, and particle size,
including shape and distribution
5. Is adequate characteristic by Visible, UV, MS, IR, etc.
6. Does it exhibit optical activity ? Does it exhibit
polymorphism?
7. What is the solubility profile with respect to pH and
dielectric constant?
8. What is the stability profile as function of pH, temperature,
and in presence of oxygen, light, and moisture?
9. What is the compability profile of the drug substance with
commonly used ophthalmic antimicrobial preservatives,
chelating agent, antioxidant, buffers, and viscosity-building
agent.
10. Which method of sterilization : dry heat, ethylene, -
irradiation, etc.
11. Are there any safety concerns or special handling
requirements?
Nontherapeutic components in
aqueous product

Antimicrobial preservatives
 Fungsi: untuk menjaga sterilitas produk setelah pengemas
dibuka dan selama masa penggunaan oleh pasien
 Hanya sedikit preservatif yg diketahui aman dan efektif utk
sediaan ophthalmic
 Contoh: benzalkonium klorida, klorobutanol, timerasol,
polyquat, metil dan propil paraben, fenil etanol serta
kombinasinya
 Sedikitnya preservatif yg dpt digunakan karena stabilitas
fisika-kimia, kompabilitas serta isu keamanan
Buffering agent
 Stabilitas kimia dan kenyamanan pada mata produk
ophthalmic sangat tgt pada pH produk
 Jadi sangat penting utk meminimalkan dekomposisi obat
(stabilitas shelf life) dan memaksimalkan kenyamanan
 pH produk aqueous ophthalmic didesain pada pH 7,4  0,1
(pH natural mata)
 Buffer yg biasa digunakan spt. as. Borat, fosfat, citrat,
bicarbonat, tgt. Pada kompabilitas obat & komponen lain
dalam formula serta target pH
Viscosity-increasing agent
 Fungsi: untuk meningkatkan retention time, reduce the
drainage rate, and enhance ocular bioavailability
 Contoh: HPMC, karbomer, HEC, metilselulosa, polivinil
alkohol
 kekurangan penggunaan viscosity-increasing agent adalah
dapat membentuk lapisan yg keras (Crust) diseputar kelopak
mata dan juga menyebabkan transient blurring of vision
Osmolarity-adjusting agent
 Tujuan: untuk meminimalkan ketidaknyamanan selama
pemakaian
 Cairan lakrimal sama seperti plasma, mempunyai tekanan
osmotik yg sama dg 0,9 % b/v larutan NaCl
 Cara menghitung dan zat yg ditambahkan?
Miscellaneous nontherapeutic agent

1. Antioxidant: digunakan untuk mencegah degeneratif

oksidatif dari obat, spt epineprin dan fenileprin. Contoh:
Na. Bisulfat dan metabisulfat, asetilsistein, as. Askorbat,
Na. Tiosulfat, dg kadar 0,3%
2. Surfactant:
- dibutuhkan untuk mendispersikan obat-obat yang relatif
tidak larut sperti steroid dlm formulasi suspensi
ophthalmic
- Pemilihan surfaktan didasarkan pada kemampuan
menyebabkan iritasi dan toksisitas
- surfakatan nonionik relatif kurang toksik dibandingkan
dg surfaktan kationik dan annionik, sebab surface activity
berasosiasi dg charge separation
- Surfaktan kationik kurang iritatif dibandingkan anionik
- Konsentrasi surfakatn yg digunakan sebaiknya lebih
rendah dari konsentrasi yg disarankan, hal ini utk
mencegah kemungkinan adanya interaksi antara surfaktan
dg preservatif yg berakibat pada penurunan aktivitas
antimikroba
 Contoh: polisobat 80 dan 20; tyloxapol, polioksietilen, ester
asam lemak, dan polaxamers
 Konsentrasi 0,01-0,20%, biasanya 0,1%
Nontherapeutic components in
ophthalmic ointments
 Salep ophthalmic berisi bahan obat yg didispersikan dalam
basis oleaginous seperti white petrolatum, mineral oil dan
basis poliethilen
 Salep basis emulsi juga ada tapi dalam jumlah yg kecil, misal.
Anhydrous lanolin, lanolin, polyoxys40 stearate, PEG 300,
400, cetyl alcohol , dan gliserilmonostearat
 Basis harus tdk mengiritasi mata, dan tdk
mencegah/menghambat difusi obat
 Biasanya mengandung preservatif metil/propil paraben,
feniletil alkohol, phenil merkurik asetat, atau klorobutanol
 Salep ophthalmic yg berisi antibiotik spektrum luas dapat
diformulasikan tanpa preservatif.
Intraocular product
Irrigating solution
Larutan ophthalmic irrigating bentuk
pengembangan dari sterile normal saline, menjadi
berbagai bentuk modifikasi: lactated ringer’s solution,
balanced salt solution, and glutathion-bicarbonate
ringer’s solution ( GBR)
studi yg mendalam tentang Irrigating solution,
disimpulkan sebaiknya mempunyai sifat: pH 7,4  0,6
dan osmolaritas 310  30 mOsm/kg dalam sistem bufer
bicarbonat-fosfat, dg penambahan glukose, glutathione,
dan elektrolit spt. sodium, potasium, calcium, dan
magnesium sebagai komponen yg juga penting.
 Kesulitan yang sering dihadapi dalam pembuatan
Irrigating solution adalah larutannya keruh, misal
inkompatibilitas antara ion calcium dan phosphat dapat
membentuk larutan keruh
 Apabila ada masalah stabilitas, bisa dibuat produk dalam
2 wadah yg terpisah. Final produk dibuat dg reconstitusi
dalam kondisi aseptis untuk digunakan segera
 Beberapa macam obat spt. epinefrin, antibiotik,
carbachol, asetilkholin clorida dan trombin sering
ditambahkan dalam intraocular irrigating untuk
keperluan operasi
 Obat-obat yg mengandung antioksidan, preservatif
antibiotik dan bahan tambahan lain, potensial
menimbulkan kerugian pd sel endothelial ocular
Viscoelastic agent
 Endotheliar cornea merupakan jaringan yg sangat sensitif, shg
harus di protect selama operasi intraocular
 Viscoelastic agent pertama dipasarkan th 1980 dg bahan aktif
sodium hyaluronat. Sekarang ini terdapat berbagai sediaan
Viscoelastic agent dg bahan aktif yg beragam spt. chondroitin
sulfat, HPMC, polyacrylamid,dan kombinasi chondroitin
sulfat dg sodium hyaluronat
 Biasanya dilarutkan dlm larutan aqua fisiologis dan di buffer
 Seleksi Viscoelastic agent tergantung pda prosedur operasi
dan kebutuhan
 Kekurangan dari penggunaan Viscoelastic agent adalah
bertendensi menaikkan/ meningkatkan tekanan intraocular